JPS5838237A - 新規のプロピレン−ジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、第一に心臓病において冠貫流増進用ならびに
抗不整脈用薬剤として使用しうる治療上有利な性質を有
する新規のプロピレンジアミン誘導体ならびにそれらの
塩に関するものである。

ジフェニル−プロピルアミン誘導体が有益な治療性を有
することは知られている。〔アルツナイミツテルーフオ
ルシュング（ムｒｇｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　−Ｆｏｒａｃ
ｈｕｎｇ　）、第１０巻、＠５６９．５７６゜５８６ペ
ージ、１９６０年；ムｒａｈ＝Ｐｈａｒｍ、第２９５巻
、第１９６ページ１９６２年：　Ｊ、　Ｍ・ｄ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、第７巻、第６２６ページ、１９
６４年〕。しかしこれらのイビ合物の塩は水に難溶性で
あるので、これらは注射の目的に対してはきわめて制限
されて使用される。

サラに、ペキン、ベンジウムエチレンジアミンー紡導体
は冠拡張性の、また！エネタミンージヒドロクロリＰプ
ロピレン−ジアミン誘導体は鎮痙性の効能を有すること
が知られている。

一般式 （式中ムおよびＢは水素原子、アシル−、アルキル−１
またはア−）ルキル基を意味し、ＲおよびＲ１はアルキ
ル−、アリール−またはアラルキル基を意味するか、ま
たはＲおよびＲ１は連接する炭素原子とともにシクロア
ルキル基を形成する） ヲ有スる、６，３−ジフエ・ニル−プロピル基を含有す
る新規のプロピレン−ジアミン誘導体ならびにそれらの
塩は、冠拡張性詔よび抗不整脈性効能を有することが見
いだされた。そのほかＫこれらは低い毒性で局部麻酔−
および抗アドレナリン作用を有する。これらの特に有利
な性質は、無機詔よび有機酸によって作られるそれらの
塩の易溶性およびそれらのすぐれた吸収性である。さら
に一般式（１）の化合物およびこれらの塩は、次の方法
によって製造できることが見いだされた；すなわち、 （１））　　一般式 のハロゲン化物化合物を、一般式 （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し、ム、Ｒおよ
びＲ１は上記の意味を 有し、 Ｂは水素原子、アルキル−または アラルキルＩを意味する） のアミンと、有機溶媒および酸結合剤の存在下に反応さ
せるか、または （ｅ）　　一般式 のア、ミンを、一般式 ！−（ＯＨ，）　、−Ｍ−ＯＨ〈（■）　　　Ｒ１ （これらの式中Ｘはハロゲン原子を、 ムは水素原子、アルキル−または アラルキル基を意味し、 Ｂ、ＲおよびＲ１は上記の意味を 有する） のハロゲン化物化合物と、有機溶媒および酸結合剤の存
在下に反応させるか、または （ａ）　　一般式 のハロゲン化物化合物を、一般式 八　　　　　　　３ （これらの式中Ｘはハロゲン原子を、 ムは水素原子、アルキルーオたは アラルキル基を意味し、 Ｂ％旦およびＲ１は上記の意味を 有する） のジアミンと、有機溶媒および酸結・合剤の存在下に反
応させるか、または （４１）　　一般式 のジアミンを一般式 （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し、ム、Ｒおよ
びＲ１は上記の意味を 有する） のハロゲン化物化合物と、有機溶媒および酸結合剤の存
在において反応させる。

（ｇｌ　　一般式 のジフェニルアセトニトリルを一般式 Ａ　　　　　　　　Ｂ （ただし式中Ｘはハロゲン原子を、 ＡおよびＢはアルキ〃−またはアラ ルキル基を意味し、 ＲおよびＲ１は上記の意味を有する） のハロゲン化物−化合物と酸結合剤の存在に、ｌ’て反
応させ、そののちニトリル基を生成物中で水素原子に転
化するか、または （ｈｌ　　一般式 （ただし式中Ｑはヒドロ′キシル基またはハロゲン原子
を意味し、 ＲおよびＲ１は上記の意味を有し、 ムおよびＢは水素原子、アルキル− またはアラルキル基を書味する） のアミンまたはそれらの塩またはそれらの１−フ二二ル
ー１．２−フルケニルーアミン誘導体ヲ、フリーデル−
クラフッ反応によってベンゼンと、有利なのは加温下で
反応させ、所望によりこのようにして得られた一般式（
１）の化合物はその化合物中で基Ａおよび（または）Ｂ
を相互に変換でき、および（または）得られた化合物を
無機−または有機酸によってそれらの塩に変換できる。

一般式（１）のジアミン化合惣は、６．３−ジフェニル
−プロぎルアミンをアクリルニトリルと反応させて、は
とんど理論量で調製することができる。このようにして
得られた、３−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ
）−プロピオニトリル（Ａ＝Ｈ）は所望の場合にはアシ
ル化される（ム＝アシル基）。

方法（１））、（Ｃ）、（＋１）および（ｅ）において
は、溶媒としてエーテル、クロロホルム、ベンゼン、ア
セトン、アルコールまたは有利にジメチルホルムアミド
を使用することができる。反応は加熱によって促進され
る。

反応の間に遊離するハロゲン化水素酸を結合するのに、
通常の無機塩基、たと、えば炭酸カリウムがたいていの
場合適しているが、しかし反応を酸結合剤として過剰の
アミンの存在においても実施することができる。ムおよ
び（または）Ｂがベンジル基を意味する場合には、これ
らを接触的水素添加によって、はとんど理論収量をもっ
て水素原子に変換することができる。水素添加は有機溶
媒中、たとえばアルコールまたは氷酢酸中で酸化白金−
またはパラジウム触媒を用いて実施できる。

Ａおよび（または）Ｂが、アシル基を意味する場合して
行なうと目的にかなっている。

一般式（ＩＶ）の化合物は、ジフェニル−プロｔルア？
ント、β、ω−ヒドロキシーハロゲンーアルカンとの反
応によって、次いでハロゲン基によるヒドロキシル基の
置換によって作られる。実施に際して、α−（ジフェニ
ル−プロピルアミノ）−−−ヒドロキシ−プロパンの７
ミノ基を一時的にベンジル基で保護すると有利である。

一般式（ｆｆ）のジアミンは、適当に置換されたアミノ
−プロピオン酸−二）ＩＪルの接触的水素添加によって
、またはドイツ国特許第８８２，０９２号に従ってプロ
ピレン−１，６−ジアミンと相応するカルボニル誘導体
との還元的縮合によって製造できる。

方法（ｇ）による反応は、通常の酸結合剤の存在下で実
施されうる；初めにシアン基によって置換された一般式
（Ｄの誘導体が作られ、このものから既知の方法にょる
ニトロ基の除去および水素原子への置換ののち、一般式
（１）の化合物が得られる。

有利な方法として、酸結合剤として壜よびニトリル基の
除去のためにも同様にナトリウムアミドを使用し、この
ような２反応段階を不活性溶媒、たとえばベンゼン中で
実施するというように行なってもよい。

方法（ｈ）はスイス国特許第４５８，３５２号に従って
行なわれる。反応をフリーデル−クラフッ型の触媒、た
とえば塩化アルミニウムをもって、溶媒の沸点で実施す
るのが目的にかなっている。溶媒としてベンゼン自体ま
たはほかの不活性溶媒を使用しうる。反応はまた、一般
式（ＸＩＶ）の適当な化合物から水またはハロゲン化水
素酸の分離によって調製されうる１−フェニル−１，２
−フルケニルーアミン誘導体から出発して実施されうる
。

出発材料として反応に役だつ一般式（ＸＩＶ）の化合物
は、６−フェニル−６−ヒトロキシーゾロビルアミンと
アクリルニトリルとの反応によって得られる１−フ゛エ
ニルー１−ヒドロ中シー３−（２−シアノ−エテルアミ
ノ）−プロパンを接触的に還元し、得られるプロピレン
ジアミンを相応するカルボニル化合物とともに還元的縮
合を行なわせるという方法でたやすく調製されうる。ｑ
がハロゲン原子を意味する場合には、得られたアミノア
ルコールのヒドロキシル基をハロゲン化剤、たとえば塩
化チオニルによって置換することを行なうことができる
。

ヒドロキシル基の置換は、ハロゲン化水素酸−フリープ
ルークラフッ反応によって生ずる−にょつ【も行なうこ
とができる。

一般式（１）の化合物内でムおよび（または）Ｂは相互
に変換できる。変換は既知の方法によって実現されるが
、例えばムおよび（才たは）Ｂが水素原子を意味する場
合、これらはアシル化剤ならひに酸無水物またはハロダ
ン化酸によって、酸結合剤の存在下に、有利には第三ア
ミン（トリエチルアミン、キリシン）の存在下に、アシ
ル基に変換できる。アシル化にさいして、不活性の有機
溶媒、たとえばベンゼンを使用できるが、アシル化剤は
また溶媒としても役たつ（たとえば無水酢酸）。

さらにムおよび（または）Ｂが水素原子を意味する場合
には、水素原子はアルキル−またはアラルキル−ハロゲ
ン化物によって、アルキル−、アクルキルー硫酸塩によ
って、または類似の化合物によってアルキル−またはア
ルキル化用 る。この反応は有機溶媒中で酸結合剤（たとえば炭酸ア
ルカリ、炭酸水素アルカリ）の存在下に実施するのが目
的にかなうが、アルキル化用の塩基も酸結合剤として役
立つ。溶媒としてアルコール、アセトンまたはジメチル
ホルムアミドが有利に使用できる。また、一般式の化合
物中でさおよび（または）Ｂがアシル基を意味する場合
には、これらは水性の酸との煮沸によって水素原子に変
換できる。酸として塩酸を使用すると好都合である。ベ
ンジル基は通常の方法で水素原子に変換できる。

上記の方法によって製造された一般式（１）の化合物か
ら、既知の方法で有機−および無機酸、たとえば塩酸、
硫酸、リン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、マ
レイン酸、ニコチン酸またはフマル酸によって塩を作る
ことができる。

本発明による一般式（１）の化合物およびそれらのない
、治療上適合した、有機または無機の担体を含有する治
療薬・剤の形で使用することができる。

薬剤は固形錠剤、薄膜被覆を施した錠剤、糖衣錠、腸内
溶剤、丸薬、カプセル、液状懸濁液、溶液、乳濁液の形
に成形される。担体としてタルク、でんぷん、ゼラチン
、水およびポリアルキレングリコールを使用できる。薬
剤は場合によっては、たとえば湿潤−１乳化−および懸
濁化剤、浸透圧の変化を促進する塩および緩衛剤、崩壊
促進物質のようなほかの助剤および（ｔたは）ほかの治
療上有効な物質を含んでもよい。

本方法の詳細を次の実施例で明らかにするが、しかし本
発明をこれらの実施例に制限するものではない。

実施例１ （ａ）Ｎ　−（３，３−ジフェニルプロピル）−ゾロぎ
し／’−１＋　３−ジアミ；／　８０．５　ｇおよびフ
ェニルアセト７４０．２ｆｉをペンゼ１５０〇−中に溶
かして、水分離のために分留管を付けて４時間沸騰する
まで加熱する。ぺｙ＋Ｐンを留去したのち、残留物をエ
タノール５００ｄに採シ、８チハラジウムー炭素−触媒
１０Ｉによって温度７０℃および圧力的１０Ｘ１０００
パールで水素添加した（継続時間約５時間）。ろ過およ
び塩酸−エタノールで酸性にしたのち、冷蔵庫内で冷却
した。ふたたびろ過して乾燥したのち、Ｎ−（３，３−
ジフェニルプロピル）−「−（１−フェニルプロピル−
２）−７’ロピレ／−１，６−ジアミ／−ジ塩酸塩１ａ
、　１１３ｇを得た。融点：２３６−２３７℃。

試験管内で化合物１ａの冠拡張（拡張する）効力をモル
モットの２ンｒルドル７心臓につ９てプレニルアミンお
よびパパベ、す／と比較シて次表に示す。

１ａ　　　５０　　１５　　５１．５±６．５　　　２
．７±０．５１００　　１１　　５４．３±７３　　　
２．５±０．４５００　　　４　　８４．５±１９．３
　　　６．０±０．５プレニルアミン　　　５０　　１
４　　３６．４±６．４　　　２．１±０．４１００　
　１０　　５１．８±６．８　　　　１．＋５±０．４
５００４　　　　　−　　　　　　　−パパペリン　　
　　　５０　１４　　２１．６±６．７°　　　１．５
±０．６１００　　１１　　２６．４±３．１　　　　
１．４±０．２５００　　　４　　５７．１±１２．０
　　　２．７±０．６上の結果から明からように、化合
物１ａは効力の強さおよびその持続時間に関して比較と
して役立つ・薬剤よシも著しく有利であったが、そのこ
とはまたそれらがプレニルアミンのようになんら心臓障
害をひき起こさないことによって示された。

ニー　シュＡ／ツ（Ｎ１ｅｓｃｈｕｌｚ　）　（１９５
５年）による生体実験で、１ａ：　ＥＤ５０−１．９２
　（１，２０−３，０７）１１９　／　ＫＰ　ｉ、ｖ、
　；プレニル７ミン：ＥＤｓｏ　　＝２．５　５　　　
（１，５０−４，３４）　　露ｙ　　／　ｈ　　１　、
ｖ。

であった。

ローンｙ　（Ｌａｗｓｏｎ　）（１９’６８年）による
抗不整脈効力は、１ａ：　ＥＤ３ｏ　＝２５．５　（１
９，９−３２，６）Ｑ　／　ＫＰ　ｓ、ｃ、；プレニル
アミ７　：　ＥＤ５゜＝８４．０（６１，７−１１４−
３）■／Ｋｇ　ｓ　、ｃ、であった。

ハツカネズミにおける坑アドレナリン作用を、アドレナ
リン１．ｖ、有効量のうち致死量（ＬＤｌｏｏ）の生き
残シによって測定した；　’ｌａ：ＥＤ５゜＝４８（３
２，２−７０，６’）　１１９７　ＫＰ　ｓ、ｃ、；プ
レニルアミン：ＥＤ、。＝２１．０　（１１，８−５７
，３）　ｍｙ／ＫＬｆ８、Ｃ１であった。

化合物１ａの局部麻酔作用をレクイール（Ｒｅｑｕｉｅ
ｒ　）（１９２３年）に従ってそルモットの角膜につい
て実験した。動＊ＳＯ％についての有効濃度：　０．！
＋　８　（０，３１−０，４６）％。

プレニルアミンの有効（同等の効果を招来する）濃度：
　０．２　（０，１３−０，３２’）　ｆｂであった。

（ｂ）３−（３，３−ジフェニルゾロビルアミノ）−ゾ
ロぜオ／酸−ニトリル５３ｇをアンモニアを含む（アン
モニア０．０８ＩＩ／ｍ）エタノール５Ｑ（１＋ｊ中で
、２ネーニツケルー触媒２０９によって温度７０℃、圧
力約１０Ｘ１０００パールで水素添加した（継続時間約
４時間）０冷却したのち、反応混合液を真空中で濃縮し
て、Ｎ−（５＋３−ジフェニルプロピル）−プロピレン
５３．ｆが残留した０エーテルに溶かして２０℃で塩酸
−エタノールを添加したのち、ジ塩酸塩がはとんど理論
量で生成した。融点：２４７−２４８℃。

（Ｃ）３．り一ジフェニルゾｐビルアミン２１１．３ｇ
にアクリル酸−二トリル５３．１１を、か睡まぜて冷却
しながら５０分以内に添加した。５時間環境温度で、お
よび５時間水浴上でかきまぜ、次いで真空中で蒸留した
。３−（３，５−ジフェニルプロピルアＺ））−フロピ
オン酸ニトリル２４３９を得た。沸点（１ｍＨｇ）：１
９５−１９７℃。融点：５４℃０ 実施例２ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−フロピ離のため
に分留管を付けて４時間沸騰するまで加熱した。ベンゼ
ンを留去したのち、残留物を、水１−をメタノール３０
ｗＪ中に含むＳＳ中で２５−３５℃でかきまぜなからホ
ウ化水素ナトリウム１．５Ｉｉと４０分間反応させた。

次ｉで混合液を湿層６５℃に４時間放置した。メタノー
ルを留去して残留物を水性塩酸に溶解した。エーテルで
抽出したのち、水性部分をアルカリ性にしてべ／ゼンで
抽出し、溶液を乾燥したのちペンゼ／を留去した。Ｎ　
−（ｓ　＊　ｓ−ジフェニルプロピル）−ぜ−（１−フ
ェニル−ゾロビル−２）−フロピレン−１，６−ジアｔ
７６．９１が残留した。該塩基３．８６Ｆからマレイン
酸２．５２　ｇによってシマレイン酸塩が生ずる；融点
＝２１５℃。

実施例３ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−フロぎシン−１
，３−ジアミン１３．４Ｎおよびアセトフェノン６、Ｃ
９をベンゼン８０１中に溶かして、該溶液を４時間煮沸
加熱した。ペンゼ／の留去ののち、残留物をエタノール
２００ｄ中に採シ、温度８０℃および圧力約１５Ｘ１０
００パールで、８−パラジウム−炭素触媒５０５Ｆによ
って水素添加した（継続時間約２４時間）。ろ過および
蒸発ののち、塩酸−エタノールの添加によってＮ−（３
゜６−シフエニルーゾシビル）−Ｎ’−（１−フェニル
エチル）−プロ、ｔレンー１．３−シア電／−ジ塩酸塩
１９．５ＩＩを得た。融点：２２３−２２５℃。

実施例４ Ｎ−（３，３−ジフェニルフａヒル）−フロピレン−１
，６−ジアミン１５．４ｊＦおよびシクロヘキサノン４
．９Ｎをベンゼン８０−中に溶かして、該溶液を４時間
煮沸加熱した。ベンゼンの留去後、残留物をエタノール
２００ｄ中に採夛、温度８０℃、圧力的１　ｏｘｉ　ｏ
ｏｏパールで８９６バッジウムー炭素触媒・５ｇで水素
添加した。ろ過および蒸発ののち残留物からＮ−＜３．
５−ジフェニルフロビル）−Ｎ’−シクロヘキシル−プ
ロピレン−１゜３−ジアミン−ジ塩酸塩１６１を得た。

融点：２６０℃。

実施例・５ （ａ）Ｎ−（３，３−ジフェニルデｐぎル）−Ｎ−（６
−りｐルプロピル）−ぺ／シルア建ン６８１１１−フェ
ニル−２−アミノーゾロパ／１３．５Ｆおよび炭酸カリ
ウム１５１を、ジメチルホルムアミド１００１中でかき
まぜらがら１６時間温度７０℃に加熱した。ろ過したの
ち、溶媒を真空中で留去した。残留物を氷酢酸１００１
中に溶かして７０℃および圧力的！１Ｘ１０００パール
で酸化白金０．５ｇの添加によって水素添加したご水素
吸収が終了したのち（約６時間）、メタノール１００−
で希釈し、ろ過して溶媒を留去した。残留物を濃塩酸５
０−とともに４時間水浴上でカロ熱し、次ｉで蒸発させ
た。エタノールから残留物の再結晶化ののち、２３４−
一ゾ四ビルーＮ′−１−７エニルゾ四ｆルー２）−プロ
ピレン−１，３−ジアミ／−ジ塩酸塩を得た。

（１：＋）３．３−ジフェニルプロぎルアば２８４．５
２１１デタノール１０１ｊおよび炭酸水素ナトリウム４
２Ｉの混合液を、沸騰温度で約１時間の間３−クロルゾ
ロパノール３７．８　Ｆと混合して、これを気体の発生
が終了するまで加熱沸騰させた。冷却したのち、ろ過お
よび濃縮し、残留物を蒸留した。この方法で３−１．３
−ジフェニルゾロぎルア建ノ）−フロパノール−１６２
Ｆを得た；沸点（１ｍＨｇ　）：　２０５−２１０℃。

（ｃ）３−（３，５−ジフェニルプロピルアミノ）−プ
ロパノ−ルー１　９０ＩＩ、塩化ぺ／ジル４０ＩＩ、工
ｐノール１５０−および炭酸カリウム２４Ｆの混合液を
、かきまぜながら気体の発生の終了するまで加熱沸騰さ
せた。冷却したのちろ過して、ろ液を真空中で濃縮した
。残留物をクロルホルム１５〇−中に溶かして、塩化チ
。

オニル８０１とともに゛１時間煮沸し、反応消滅ののち
さらに２時間沸騰するまで加熱した。溶媒および過剰の
塩化チオニルを留去したのち、残留する塩化物−塩酸塩
を水に溶かし、溶液を冷却しながらアルカリ性にした。

エーテルで抽出して、溶液を乾燥したのちろ過してエー
テルを留去した。油状形で残留するＮ−（３，３−ジ・
クエニルプロｔル’）−Ｎ−（３−クロルゾロビル）−
べ／ジルアミ／（１０２Ｆ）を直ちにさらに処理した。

実施例６ （ａ）’Ｎ−（１−フェニル−プロピル−２）−Ｎ−（
３−／ロループロｔルー１）−ぺ／ジルアミン３０Ｆ、
３．３−ジフェニルプロピルアミン２１！および炭酸カ
リウム１５Ｉｉを、ジメチルホルムアミド８〇−中でか
きまぜながら１６時間、７０℃に暖めた。ろ過した後溶
媒を留去（真空中で）シ、残留物を氷酢酸９０−中に採
り、温度７０℃および圧力的３Ｘ１０００パールで約８
時間、酸化白金０．５１によって水素の吸収が終了する
まで水素添加した。次いでメタノール１００ｄで希釈し
て、溶媒を留去した。

残留物を濃塩酸、５ＱｉＩｊとともに４時間加熱した。

次いで真空中で水浴上で濃縮し、残留物をメタノールか
ら２回再結晶化させた。２３５−２３６℃で融解するＮ
−（３，３−ジフェニルフロビル）−Ｎ’−（１−ｙエ
ニループロビル−２）−ゾロピレン−１，３−ジアミン
−ジ塩酸塩を得た。

伽）わが国特許第Ａ９８１３号（１９６７年）に従って
調製したＮ−（１−フェニル−プロピル−２）−３−ア
ミノ−ゾロパノール−１６５ｙ５塩化ベンジル４０ｇ、
エタノール１５ｏ１および炭酸カリウム２４ＩＩを、気
体発生の終了するまで沸騰させて加熱し、冷却した溶液
をろ過、真空中で蒸発させた。残留物をクロロホルム１
６０−中に溶解させて塩化チオニル８０ｇと１時間反応
させ（暖める）て、アメリカ合衆国薬局方特許第２，６
００，３０１号に記載された方法と同様に、水浴上で気
体発生の終了するまで暖めた。溶媒および塩化チオニル
過剰量を留去したのち、残留した塩を水に移して、氷冷
しながらアルカリ性にしてエーテルで抽出した。

エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過してエーテ
ルを留去した。粗製のＮ−（’ｌ−フェニルーゾロビル
ー２）−Ｎ−（３−クロル−１−ゾロビル）−ベンジル
アミン（８０ＩＩ）が油状形で残留した。これを直ちに
さらに処理した。

実施例７ Ｎ−（１−フェニル−プロピル−２）−３−アミノ−プ
ロピオン酸−二トリル（フランス国特許第１，４５８，
４２３．号によって調製される）　１８．８９をビリジ
ｙ５ＱＩｊ中に溶かして、溶液をかきまぜながら最高４
０℃の温度で塩化アセチル８Ｉと反応させた。さらに１
時間４０℃でか！まぜ、次いで真空中で溶媒を留去した
。残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液５０−です夛つ
ぶした。次いでろ過して乾燥したのち、粗製のアセチル
誘導体をエタノール１００ｄ中で２ネーニツケル触媒ｘ
１ｏｏｐバール下で水素添加した（継続時間約６時間）
０６過および溶媒の留去によってＮ−（１−フェニルー
ゾロピル−２）−Ｎ−アセチルーゾｔｉｖ’レン−１：
３−ジアミ／が残留し、これをジメチルホルムアンド１
００−に溶かす。炭酸カリウム１０ｇおよび３．６−シ
フエニループロビルクロリド２６Ｉの添加ののち、温度
６０℃でか！まぜながら１４時間加熱した。冷却後真空
中で蒸発させ、残留物を１０％塩酸溶−＊１００１１Ｊ
とともに１６時間沸騰させながら加熱した。塩酸を留別
して残留物をエタノールから再結晶化させた。

２３４−２３＜Ｓ℃で融解するＮ−（３，３−ジフェニ
ルプロピル）−Ｎ’−（１−フェニル−７ｏ　ｔルー２
）−ｆｔ＝１’レン−１，３−ジアンンーシ塩酸塩を得
る。

実施例８ ３−（３，３−ジフェニルプロピルーアｉ））−プロｔ
オン酸−ニトーリル２６．４１１をｉ氷酢酸３０ｍに溶
かして、該溶液を１２時間放置したのち氷上に注いだ。

析出する油をすりつぶすことによって無水酢酸はばらば
らになる。６時間かきまぜて、次いでペンゼ／で抽出し
た。ベンゼン溶液を５％炭酸ナトリウム溶液で振出し、
次いで乾燥、ろ過してベンゼンを真空中で留去した。残
留物をエタノール２５０ｍ１に溶かして、ラネーニッケ
ル触媒１５ｇによって温度７０℃および圧力約１０ｘ１
ｏｃｔｏバールで水素添加した（継続時間約５時間）。

ろ過してアルコールを留別し、得九Ｎ−（６，３−ジフ
ェニル−ゾロビル）−Ｎ−アセチル−プロピレン−１，
３−ジアミ／（３１，９）をジメチルホルムアミｒ１０
０−に溶かした。炭酸カリウム１０ｇおよび１−７エエ
ルー２−クロルゾロパフ１５．７１を添加したのち、７
０℃で１８時間かきまぜた。ろ通抜溶液を真空中で浪縮
して残留物を塩酸（１０％）１００Ｉｊとともに１４時
間沸騰させながら加熱そして塩酸を留去した。残留物を
エタノールから再結晶化させて、２５５−２６６℃で融
解するＮ−（３，３−ジフェニル−ゾロぎルーＮ／　−
１−フェニループ■ビル−２）−ゾロピレン−１，３−
シアζノージ塩酸塩を得た〇実施例９ Ｎ−（３，３−ジフェニル□ゾ四鷺ル）−Ｎ−アセチル
−プロピレン−１，３−ジアミン３１１Ｉおよびフェニ
ルアセトン１３．４Ｆをぺ／デフ８０ｍとともに、水′
分離のために分留管を取シっけて４時間沸騰させながら
加熱した。ベンゼンを留別して残留物を、メタノール５
０−および水１−の溶液中でホウ化水素ナトリウム４ｙ
によって、かきまぜながら温度２５−３５℃で４−間水
素添ヵロした。メタノールを留去し、水５Ｑｄの添加の
のちＮ−＜５．５−ジフェニル−ゾルビル）−Ｎ−７セ
チルーＮ’−（１−フェニルーゾロリルー２）−ゾロピ
レン−１，３−ジアミン４０１を油状形で得た。次いで
１５時間１０％塩酸と沸騰させながら加熱し、塩酸の留
去およびエタノールから再結晶化ののち、２５５−２５
６℃で融解するＮ−（６，３−ジフェニルプロピル）−
Ｎ’−（１−フェニル−ブー−ルー２）−プｐビレｙ−
１＊ｓ−ジアオ／−ジ塩酸塩を得る。

実施例１０ ３．３−ジフェニルフ四−オンアルデヒド（Ｊ。

Ｍｅ　ｄ　、Ｃｈ１３ｍ　、＋　　第７巻、第６２３ペ
ージ、１９６４年、によって調製した）１ｏ、５ＩＩお
よびＮ−（１−フェニル−ゾロぎルー２）−１＋３−ｒ
ロビレ／−ジアミン（ドイツ国特許第８８２，０９２号
によって調製した）　９．６１をエタノール１００Ｍに
溶かして６０分間沸騰するまで加熱し、′次いで圧力約
１０Ｘ１０００バールでパラジウム−炭！触媒によって
水素添加した。水素吸収が終了したのちろ過して溶峰を
留去し、残留物をエーテルに溶かした。塩酸−エタノー
ルで塩を形成させてエタノールから再結晶化させた。こ
の方法でＮ−（３゜６−ジフェニルプロピル）−Ｎ’−
（１−７エニループロビルー２）−７’ロビレン−１，
３−ジアミン−ジ塩酸塩を得る；融点：２３５−２３６
℃。

実施例１１ ６．６−ジフェニルプロピオンアルデヒド２１ｙおよび
Ｎ−（１−７エニループロぎルー２）−Ｎ−アセチル−
プロピレン−１，３−ジアミ／２３．４９をエタノール
１８ｏ１に溶かして４０分間沸騰させながら加熱した。

水２ＩＩｌを添加したのち、かきまぜなから３０−３５
℃で４時間、ホウ化水素す）　ＩＪウム４Ｉで水素添加
した。アルコールを留去し、残留したＮ−（３，３−ジ
フェニル−プロピル）−Ｎ’−（１−７エニループロビ
ルー２）−Ｎ’−７セチループロｔし／−１，３−ジア
ミンを１０％塩酸２００１７とともに１６時間沸騰させ
ながら加熱した。塩酸を留別して残留物をエタノールか
ら再結晶化させた。２３４−２３５℃で融解するＮ−（
３，３−ジフェニル−プルビル）−Ｎ’−（１−フェニ
ル−プロピル−２）−プロピレン−１，３−ジアミン−
ジ塩酸塩を得た。

実施例１２ Ｎ−（１−フェニル−プロピル−２’）−Ｎ−（３−ク
ロル−１−プロピル）−ベンジル−アミン３０ｇ、ぺ／
ジルアミン１０．７１！および羨酸力ＩＪ　’）　ム３
０　ｇを、ジメチルホルムアミド８０ＪＩｌ中で１６時
間７０℃に暖めて、次いで同温度で１時間内にかきまぜ
なから２−クロルエタノール７．１ｙを滴力ｎした。か
きまぜをさらに５時間続けてろ過し、残留物をベンゼン
で洗ってろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロロホル
ム１５０１１７に洛かして、塩化チオニル２０１といっ
しょにして還流しながら反応の完結稜１時間まで加熱し
た。水浴上での蒸発のの魁残留する塩を水に溶かして、
溶液を水冷下でアルカリ性にしてエーテルで抽出した。

次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、エーテ
ルを留去したＯＮ−ベンジル、−Ｎ−（１−フェニル−
プロピル−２）　−Ｎ’−ぺ／ジルーＮ’−（２−クロ
ルエテル）−プロピレン−１゜６−ジアミ／を油状形で
得る。

該油２１．７ｇをぺ／ゼン１００１ｊＫ溶かし、溶液に
かきまぜながらジンエニルアセトニトリル９．７ｇおよ
びナトリウムアミ、ド２．５Ｉを添加し、次いで２時間
沸騰させながら・加熱した。冷却すのち水を混合してベ
ンゼン層を乾燥したのち濃縮して、残留物をエーテルに
溶かした。水性塩酸によってＮ−（１−フェニル−プロ
ピル−２）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３，３−ジフェニ
ル−６−クアノープロｔルー、１　）−Ｎ’−ベンジル
−プロピレン−１，ろ−ジアミンージ塩酸塩を生成させ
、次いでエタノールから再結ム化させた。

上記のジ塩酸塩１０ｇを水に溶がして冷却しながらアル
カリ性にし、溶液をベンゼン１００１１１で抽出した。

硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してろ液をナトリウムア
ミド１０ｇとともに２時間沸騰するまで加熱した。冷却
したのちろ過して、ベンゼンを真空中で留去し、残留物
を氷酢酸５Ｑｉｕに溶かした。次いで酸化白金触媒０．
１９の添加によ、って、圧力約３Ｘ１０００バールおよ
び温度７０℃下で水素の吸収が終了するまで（約５時間
）水素添加した。次いでメタノール５９ｍで希釈し、ろ
過して溶媒を留去した。残留物を水浴上で濃塩酸２０ｊ
Ｌ７！といっしょにして３時間加熱した。塩酸の留別後
残留瞼をエタノールから再結晶化して、２５５−２５６
℃で融解するＮ−（３，３−ジフェニル−ゾロビル）−
Ｎ’−（１−フェニ、ｓ、　−フロピルー２）−プロピ
レン−１，３−１’アミンージ塩酸塩を得た。

実施例１６ ３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル７ン７１５．
１ｇを４０℃でかきまぜながら蒸留したアクリルニトリ
ル５．４１と混合し、次ｉで混合物を温度８０℃に５時
間保ったｑ得られた粗製の１−フェニル−１−ヒドロキ
シ−３−（２−シアノ−エチルアミン）−プロパンを２
％アンモニア−アルコール１００ｄに溶かして、ラネー
ニッケル触媒５ｙの添加ののち６０℃、圧力約１０　Ｘ
１０００バールで水素添加した。水素吸収の終了ののち
（約６時間）、冷却した溶液をろ過し、減圧にして濃縮
した。残留するＮ−（３−７二二ルー６−ヒドロキシー
プ四ビル−１）−ゾロビレ”　−１。

６−ジアミンをベンゼン５Ｑｄ中に溶かし、溶液にフェ
ニルアセトン１４．５Ｆを添加した。溶液を１時間煮沸
して、ベンゼンを留去したのち残留物をメタノール５０
１ｊｌＣ溶かした。次ｉで水２ｄを添加して３０−４０
℃で２時間かきまぜなからホウ化水素ナトリウム６．５
１と反応させた。溶媒を留去し、残留物をエーテル中に
取って該溶液をろ遇した。次ｉでアルコール性塩酸で酸
性にして結晶状Ｆ）Ｎ−（３−フェニル−３−ヒｒロキ
シープロビル−１）−Ｎ’−（１−フェニル−ゾロ−ル
ー２）−ｆ　ｏピレン−１，′５−ジアオンージ塩酸塩
を得九。この方法で得た粗製の塩を・ベンザｙ１Ｑ（１
＋ｊ中に懸濁して、塩化チオニル４０−と３０分間かＩ
ｔぜながら反応させ、懸濁液をなお１時間４０℃に保っ
た。水流ポンプによって濃縮し、残留物をベンゼン１０
０ｄ中に溶かした。塩化アルミニウム２０Ｉ！の添加の
のち、１時間５５−６０°Ｃで反応させた。反応混合液
を、反応を完結させるためにさらに２時間沸騰させなが
ら加熱して、冷却したのち塩酸−氷上にそそφだ。ベン
ゼン層から分離して、ベンゼンを水で洗った。いっしょ
にした水性抽出液を氷冷しながら強アルカリ性にしてエ
ーテルで抽出し、エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
した。塩酸−アルコールで酸性にしたのち、２５０−２
５４℃で融解するＮ−（３，３−ジフェニループ冒ｔル
）−Ｎ’−（ｉ−フェニル−ゾロ−ルー２）−ゾ四ｔレ
ンー１．３−ジアミ／−ジ塩酸塩を得た。エタノールか
ら再結晶化すると、融点は２”、５−２３６℃に上昇し
た。

本発明は特許請求の範囲の方法を要旨とするが次の実施
態様を包含する。

（１）　　？！媒として有利にはアルコール、アセト／
、ベンゼンまたはジメチルホルムアＺドを使用すること
を特徴とする特許請求の範囲（ｂ）法、（ｃ）法、（ｄ
）法および（、）法の方法。

（２）　　酸結合剤として無機塩基、有利には炭酸カリ
ウムまたは過剰に使用される一般式（Ｖ）の塩基を使用
することを特徴とする特許請求の範囲（ｂ）法、（ｃ）
法、（ｄ）法、（ｅ）法の方法。

（３）酸結合剤としておよびニトリル基の除去のために
もナトリウムアミドを使用することを特徴とする特許請
求の範囲伝）法の方法。

（４）一般式（１）の化合物を塩酸、硫酸、す／酸、酒
石酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、ニコチ
ン酸またはフマル酸と反応させ、それによって相当する
塩に変換させることを特徴とする特許請求の範囲の方法
。

（５）活性物質として一般式（Ｉ）の化合物またはそれ
らの塩が不活性の、治療上適合ルた固体または液体の、
無機また社有機の希・釈剤または担体と、所望の場合に
社ほかの添加物と、また場合によってはほかの治療上有
効な化合物と混合されておシ、そして治療上の使用に対
して適合した形、有利には錠剤、カプセル、薄膜被覆を
施した錠剤、糖衣錠、腸内溶解糖衣錠、丸薬、溶液、懸
濁液、顆粒ま九はプレミックスの製剤形であることを特
徴とする組成物。

代理人　洩　村　　　晧 外み名 第１頁の続き ０発　明　者　ギョルギイ・レスッコブスッキイ ハンガリア国ブタペスト２ポロ シャドゼレグ・ウトヤ４４ ０発　明　者　エルツゼベト・モルナールハンガリア国
スッオドリゲト・ ドナイブアソル５ 手続補正書 昭和５７年７月１６日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１０５６７５　　号２、発明の名称 新規のプロぎレンージアミン誘導体の製造方法３、補正
をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 昭和　　年　　月　　口 ８、補正の内容　　別紙のとおり ９、添付書類の目録　　　同時に審査請求書を提出して
あります。

（１）特許請求の範囲を別紙のとおりに訂正する。

（２）明細書、１３頁１行〜１４頁下から８行の「（ｇ
）一般式・・・・・・・・・加温下で反応させ、」を削
除する。

（３）　　同書、１６頁下から５行〜１８頁９行の「方
法（ｇ）による反応は、・・・・・・・・・行なうこと
ができる。」を削除する。

（４）同書、２１頁１行〜１６行の「実施例１・・・・
・・・・・２３６〜２！ｉ７℃」を削除する。

（５）同書、２１頁下から４行の「化合物１＆の」を「
化合物１’（Ｎ−（３１３−ジフェニルプロぎル）−Ｎ
’−（１−フェニルプロピル−２）−プロピレン−１，
′５−ジアミンージ塩酸塩〕の」に訂正する。

（６）同書、２４頁３行〜２５頁２行の「伽）３−（３
−６−ジフェニルプロピルアミノ）・・・・・・・・・
融点＝５４℃」を削除する。

（力　同書、２５頁３行〜２７頁５行の実施例２゜３お
よび４の全文を削除する。

（８）同書、２７頁６行の「実施例５」を１例１」に訂
正する。

（９）同書、２９頁１２行の「実施例６」を「例２」に
訂正する。

Ｑｌ同書、り１０頁１１ｆｆｉのｒわが国特許第９８１
５号（１９１５７年）」を「特公昭４２−９８１！１号
公報」に訂正し、同頁末行の「薬局方」を削除する。

αυ　同書、３１頁１０行の「実施例７」を１例５」に
訂正する。

ａり　　同書、３２頁下から４行の「実施例８」を１例
４」に訂正する。

σ（至）同書、５４頁２行の「実施例９」を１例５」に
訂正する。

Ｉ　同書、５５頁１行〜！＋６頁１３行の実施例１０及
び１１の全文を削除する。

ａ９　　同書、６６頁１４行の「実施例１２」を１例６
」に訂正する。

（１ｅ　　同書、３９頁１行〜４１頁２行の実施例１５
の全文を削除する。

αη　同書、４１頁１５〜１５行の「（３）酸結合剤と
して・・・・・・・・・（ｇ）法の方法。」を削′除す
る。

舖　同書、４１頁下から５行のｒ　（４）　Ｊをｒ　（
３）　Ｊに訂正する。

員　同書、４２頁１行のｒ　（５）　Ｊをｒ　（４）　
Ｊに訂正する。

２、特許請求の範囲 一般式 （ただし式中人およびＢは水素原子、アシル、アルキル
またはアラルキル基を意味し、 ＲおよびＲ１はアルキル、アリール またはアラルキル基を意味するか１ あ′るいは ＲおよびＲ１はそれらと結合してい る炭素原子とともにシクａアルキル 基を形成する） で示される新規なプロピレン−ジアミン誘導体およびそ
れらの塩の製造方法であって、 （′ｂ）一般式 のハａｌ”ン化物化合物を一般式 のアミン （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し１ム、Ｒおよ
びＲ１は上記の意味を 有し、 Ｂは水素原子、アルキルまたはフ ラルキル基を意味する） と有機溶媒および酸結合剤の存在下に反応させ２または （０）　　一般式 のアミンを一般式 のハロゲン化物化合物 （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し、人は水素原
子、アルキルまたはア ラルキル基を意味し、 Ｂ、ＲおよびＲ１は上記の意味を 有する） ５ゝ　　と、有機溶媒および酸結合剤の存在下に反応さ
せる、または （ａ）　　一般式 のハロゲン化物化合物を一般式 ム　　　　　　　　　Ｂ のジアミン （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し１人は水素原
子、アルキル、または アラルキル基を意味し、 Ｂ、ＲおよびＲ１は上記の意味を 有する） と、有機溶媒および酸結合剤の存在において反応させる
、または （・）一般式 のジアミンを一般式 のハロゲン化物化合物 （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し、ム、Ｒおよ
びＲ１は上記の意味を 有する） と、有機溶媒および酸結合剤の存在下に反応させ、そし
て所望によりこれらの方法で得られた一般式（Ｉ）の化
合物中で基ムおよび（または）Ｂを相互に変換させ、そ
して（または）得られた化合物を無機−または有機酸に
よってそれらの塩に変換することを特徴とする特許

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （ただし式中人およびｉは水素原子、アシル−、アルキ
   ル−またはアラルキル基を意 味し、 ＲおよびＲ１はアルキル−、アリー ル−またはアラルキル基を意味する か、あるいは ＲおよびＲ１はそれらと結合してい る炭素原子とともにシクロアルキル ｉを形成する） で示される新規なゾロピレン−ジアミン誘導体およびそ
   れらの塩の製造方法であって、 （１））　　一般式 のハロ）ｆ７化物化合物を一般式 のアミン （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し、ム、Ｒおよ
   びＲ１は上記の意味を 有し、 Ｂは水素原子、アルキル−または アラルキル基を意味する） と有機溶媒および酸結合剤の存在下に反応させるかまた
   は （Ｃ１一般式 のアミンを一般式 のハロゲン化物化合物 （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し、Ａは水素原
   子、アルキル−または アラルキル基を意味し、 Ｂ、ＲおよびＲ１は上記の意味を 有する） と、有機溶媒および酸結合剤の存在下に反応させるか、
   または （匈　一般式 のハロゲン化物化合物を一般式 のジアミン （これらの１式中Ｘはハロゲン原子を意味し、ムは水素
   原子、アルキル−１また はアラルキル基を意味し、 Ｂ、Ｒ詔よびＲ１は上記の意味を 有する） と、有機溶媒および酸結合剤の存在において反応させる
   か、または （・）一般式 のジアミンを一般式 のハロゲン化物化合物 （これらの式中Ｘはハロゲン原子を意味し、ム、Ｒおよ
   びＲ１は上記の意味を 有する） と、有機溶媒および酸結合剤の存在下に反応させ、（ｇ
   ）　　一般式 のジフェニルアセトニトリルを一般式 ム　　　　　　　　　Ｂ （ただし式中Ｘはハロゲン原子を、 ムおよびＢはアルキル−またはアラ ルキル基を意味し、 ＲおよびＲ１は上記の意味を有する） のハロゲン化物−化合物と酸結合剤の存在において反応
   させ、そののちニトリル基を生成物中で水素原子に転化
   ２するか、または （ｈ）　　一般式 （ただし式中ｑはヒドロキシル基またはハロゲン原子を
   意味し、 ＲおよびＲ１は上記の薄味を有し、 ムおよびＢは水素原子、アルキルー またはアラルキル基を意味する） のアミンまたはそれらの塩ｔたはそれらの１−フェニル
   −１，２−アルケニル−アミン誘導体をフリーデル−ク
   ラフッ反応によってベンゼンと、有利には加温して反応
   させ、そして所望によりこれらの方法で得られた一般式
   （１）の化合物中で基ムおよび（または）Ｂを相互に変
   換させ、そして（または）得られた化合物を無機−また
   は有機酸によってそれらの塩に変換することを特徴とす
   る方法。