NO151364B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO151364B
NO151364B NO792485A NO792485A NO151364B NO 151364 B NO151364 B NO 151364B NO 792485 A NO792485 A NO 792485A NO 792485 A NO792485 A NO 792485A NO 151364 B NO151364 B NO 151364B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optionally
compounds
alkyl
general formula
hydrogenolytically
Prior art date
Application number
NO792485A
Other languages
English (en)
Other versions
NO792485L (no
NO151364C (no
Inventor
Kurt Schromm
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Armin Fuegner
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6045612&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO151364(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO792485L publication Critical patent/NO792485L/no
Publication of NO151364B publication Critical patent/NO151364B/no
Publication of NO151364C publication Critical patent/NO151364C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive forbindelser slik som definert i kravene.
Ved fremgangsmåte a) anvendes oppløsningsmidler som
under reaksjonsbetingelsene er tilstrekkelig inerte, f.eks. alkoholer så som metanol og etanol, og vanlige hydrogeneringskatalysatorer som f.eks. palladium, platina og Raney-nikkel. Hydrider som kan anvendes som reduksjonsmiddel, er natriumborhydrid og andre komplekse hydrider, eller diboran. Reaksjons-temperaturen ligger mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. Hvis den sentrale (i sidekjeden) aminogruppe eller substituentene R 10 og/eller R2 i utgangsmaterialet inneholder en hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe,
f.eks. en eventuelt substituert benzylgruppe, fjernes denne under eller om nødvendig efter reduksjonen av CO-gruppen.
Utgangsmaterialene med formel II får man f.eks. ved omsetning av aminer III med bromketoner IV i slike oppløsningsmidler som acetontril eller etylacetat i nærvær av et syreoppfangende middel så som natriumkarbonat eller aminoverskudd:
Forbindelser med formel I er ikke tidligere beskrevet.
I Tysk offentliggjørelsesskrift 1 643 224 er det riktignok angitt en generell formel hvor alkylgruppen R^ som er bundet til nitrogenatomet i sidekjeden/ kan være substituert med heterocykliske ringer med minst ett heteroatom. Arten av de heterocykliske ringer er imidlertid ikke nærmere definert, og som eksempel er bare angitt en morfolinogruppe. Det finnes ingen henvisning til de hovedsaklig dicykliske heterocykliske grupper som det er tale om ifølge fore-liggende oppfinnelse. Av forbindelsene som er kjent fra dette offentliggjørelsesskrift, er et N-tert.^butylderivat (Salbutamol) i handelen som bronkolytisk middel. De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har ved forsøk vist seg å være bedre enn dette kjente produkt.
Tysk offentliggjørelsesskrift 2 238 504 angår beslektede forbindelser med /3-blokkerende virkning. De oppviser 1-fenoksy-2-ol-3-amino-strukturen som er typisk for mange Ø-blokkere. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser imidlertid en Ø-mimetisk virkning. En overføring av struktur/virkningsforholdet fra offentliggjørelsesskriftet til de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er således ikke mulig.
I tysk offentliggjørelsesskrift 2 135 678 er det nevnt forbindelser som istedenfor den heterocykliske rest i de nye forbindelser med formel I inneholder en substituert fenylring. Det er ikke noe holdepunkt for at en slik fenylrest skulle være ekvivalent med en heterocyklisk rest.
R^' betyr R^ eller en hydrogenolytisk avspaltbar rest så som benzyl, R<1> betyr H eller en hydrogenolytisk avspaltbar rest så som benzyl, og de øvrige symboler er som ovenfor definert.
Ved fremgangsmåte b) kan forbindelsen med formel VI også anvendes i form av et halvacetal, dvs. i form av forbindelser med formelen
hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og alkyl betyr en eventuelt substituert alkylrest fortrinnsvis inneholdende 1-6 karbonatomer.
De Schiffske baser VII, som eventuelt opptrer som mellomprodukter:
hvor de enkelte symboler er som ovenfor angitt, kan også isoleres og derefter underkastes reduksjon.
Som reduksjonsmiddel anvendes komplekse hydrider, fortrinnsvis natriumborhydrid, eller hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer så som platina, palladium eller Raney-nikkel. Hvis R^O og/eller R2 betyr fenoliske OH-grupper
som foreligger beskyttet med en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, f.eks. benzyl, fjernes disse grupper hvis nødvendig efter reduksjonen på vanlig måte.
Aminene med formel IV kan f.eks. fremstilles ved at de heterocykliske forbindelser Het-H alkyleres på aminogruppen med forbindelser med formel X:
hvor R,., Rg og n har de ovenfor angitte betydninger,
X betyr klor, brom eller en metyl- eller tolylsulfonsyrerest, og B betyr en funksjonell gruppe så som N02, dibenzylamino eller benzalamino, som ved katalytisk hydrogenering eller hydrolyse kan omdannes til en aminogruppe, i nærvær av natrium-hydrid i oppløsningsmidler så som heksametylfosforsyretriamid, og derefter overføres den funksjonelle rest B til aminogruppen.
Fenylglyoksalene VI resp. de tilsvarende halv-acetaler som anvendes som utgangsmaterialer, kan f.eks. fremstilles ved oksydasjon av acetofenonene IX:
hvor R^, R2 og R3 er som ovenfor angitt, med selendioksyd i vandig dioksan og krystallisasjon fra vann eller alkoholer.
Ved fremgangsmåte c) skjer avspaltningen av beskyttelses-gruppene med hydrogen og hydrogeneringskatalysatorer så som palladium, platina eller Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis lavere alkoholer, særlig metanol.
Utgangsmaterialene XI kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene a) eller b). En annen mulighet består i at de forbindelser med formel XII:
hvor n, Het, R', R^' og R^ til Rg har de ovenfor angitte betydninger, og R2" betyr forstadier for R2' lik NH-CONH-Rg, NHCORg, NHS02R7, NH-CH2-C6H4-Rg (f .eks. NH2) eller lik
CH2OH, CONHRg (f.eks. COOC2H5), omvandles forstadiene til de tilsvarende grupper R2<1> ved vanlige metoder.
Således kan man fra forbindelser med formel XII hvor R2" er NH2, med kaliumcyanat fremstille forbindelser med
formel XI med R2<1> lik NHCONH2 eller med (RgCO)20 forbindelsene med R ' lik NH-CORQ. Forbindelser med R " lik COOC_Hc gir ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid forbindelser med formel XI med R2<1> lik CH2OH, ved omsetning med aminer H,,NRg forbindelser med formel XI med R2<1> lik CONHRg.
De nye forbindelser kan anvendes som legemidler.
De har særlig bronkolytisk, spasmolytisk og antiallergisk virkning og kan således anvendes ved behandling av bronkitt og astma, ved neslefeber, konjunktivitt, høyfeber og forkjølelses-sykdommer, og dessuten som relakserende midler for livmor-muskulaturen, f.eks. ved problemer før fødsel. Dessuten er de nye forbindelser egnet til behandling av kardiovaskulære forstyrrelser, så som forhøyet blodtrykk, perifere karsykdommer og hjertearytmier.
Dessuten kan nevnes den hemmende virkning på mave-sekresjonen og den - spesielt antidepressive - virkning på sentralnervesystemet.
Her skal fremheves den sterke og langvarige bronkolytiske virkning som bare er forbundet med liten bivirkning på hjerte og skjelettmuskulaturen.
Forbindelsene med formel I med R2 lik CONHRg virker blodtrykksenkende, mens de øvrige forbindelser har de andre angitte virkninger.
Den terapeutiske dose er avhengig av den anvendte forbindelse, arten av sykdomstilstanden, administreringsformen og også kroppsvekten, hvis ikke en lokal anvendelse benyttes.
For voksne kommer følgende dosering pr. dag i betraktning: Til bronkolyse, oralt 2-20 mg, inhalativt 0,1-1,5 mg,
subkutant 0,2-1,5 mg. Til uterusspasmolyse: oralt 10-50 mg, som infusjonsløsning 0,1-1 mg i ampuller med 10 ml løsning.
For karutvidelse kan man gi oralt 20-100 mg, i form av løsninger for intramuskulær injeksjon 20-40 mg, til blodtrykksenkning oralt 200-1800 mg.
For preparatfremstilling fremstilles av de nye forbindelser de vanlige galeniske preparater, f.eks. kapsler,
tabletter, dragéer, oppløsninger, suspensjoner, pulvere, kremer, salver, emulsjoner eller spraypreparater. For pulmonal administrering bringes fortrinnsvis pulver med en partikkel-størrelse 0,5 til 7 ym som aerosol med pusteluften, eventuelt også med ytterligere drivgasser, til bronkialområdet.
Den parenterale anvendelse skjer fortrinnsvis i form av sterile, isotoniske, vandige oppløsninger, mens det for lokal anvendelse særlig anvendes losjoner, kremer, salver, emulsjoner og spraypreparater.
De gunstige virkningsforhold for de nye forbindelser illustreres ved hjelp av de følgende data.
1. Bronkospasmolyse
Virkningen ble undersøkt på marsvin i uretan-narkose. Ved hjelp av kroppsplethysmografi ble innvirkningen på acetyl-cholin-bronkospasme bestemt efter intravenøs og oral administrering. Dessuten ble hjertefrekvensen kontrollert.
De nye forbindelser viser et utmerket forhold mellom intravenøs og oral virkning. Innvirkningen på hjertefrekvensen er samtidig liten. Dessuten er toksisiteten så lav at de har en betydelig terapeutisk bredde. F.eks. er for forbindelsen ifølge eksempel 6 LD5Q på mus i.v. 29 mg/kg, p.o. 330 mg/kg.
2. Livmoravspenning
Livmoravspenningen ble undersøkt på narkotiserte rotter. Man bestemte den intravenøse ED,-q for livmoravspenningen i pg/kg (50% av de undersøkte dyr reagerer) og dessuten den (uønskede) økning av hjertefrekvensen ved ED^Q-verdien. Sammenligningsforbindelse er fenoterol
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bevirker således ved administrering av ED^q for livmoravspenning en betydelig lavere økning i hjertefrekvensen enn handelsproduktet fenoterol.
De nye forbindelser kan også anvendes i kombinasjon
med kjente aktivstoffer; for bronkolytisk anvendelse f.eks. sammen med teofylliner, parasympatolytika (f.eks. ipratropium-bromid), sekretolytika (f.eks. bromheksin), muskulotrope spasmolytika (f.eks. papaverin), kortikosteroider,og anti-allergika. Når det gjelder de livmoravspennende midler, er bl.a. kombinasjoner med kortikoider mulig.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere i de følgende eksempler. Utbytteangivelsene i tabellene er % av det teoretiske.
Til fremgangsmåte 1
Eksempel 1
30,5 g 2-brom-p-benzyloksyacetofenon og 35 g 1-amino-propylbenzimidazol omrøres i 150 ml acetonitril i 1 time ved 30-40°C. Efter fraskillelse av hydrobromidet surgjøres moderluten med 12 g maleinsyre, og det utfelte a-[3-(1-benzimidazolyl)-propyl-amino]-4-benzyloksyacetofenon-maleinat (sm.p. 145-148°C) avsuges. Med vandig ammoniakk fremstilles derefter basen som reduseres med natriumborhydrid i 200 ml alkohol til 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-[3-(1-benzimidazolyl)-propylamino]-etanol (sm.p. 83-85°C).
Ved katalytisk hydrogenering av 7 g av denne forbindelse
i 100 ml metanol med 1 g palladiumkull som katalysator får man 4,5 g 1-(4-hydroksyfenyl)-2-[3-(1-benzimidazolyl)-propylamino]-etanol (sm.p. 146-148°C, utbytte 83% av det teoretiske), hvis dihydroklorid smelter ved 184-185°C.
Eksempel 2
17,5 g 2-benzyloksy-5-bromacetyl-salicylamid, 17,6 g 1-(3-aminopropyl)-lH-benztriazol, 6 g natriumkarbonat og 150 ml etylacetat tilbakeløpsbehandles i 1,5 timer. Efter fraskillelse av de uorganiske bestanddeler inndampes moderluten, residuet oppløses i 100 ml acetonitril og surgjøres med 5 g oksalsyre. Det utfelte 1-[3- (3-karbamoyl-4-benzyloksy-8-okso-fenetylamino)-propyl]-1-H-benztriazol-oksalat avsuges, overføres med vandig ammoniakk til basen (sm.p. 186-188°C) og reduseres i 100 ml etanol med natriumborhydrid til 1- (3-karbamoyl-4-benzyloksy-6-hydroksyfenetylamino)-propyl]-1-H-benztriazol.
Ved hydrogenering av 6 g av denne forbindelse i 100 ml metanol ved 6 bar trykk og 40°C under tilsetning av palladiumkull får man 3 g 1-[3-(3-karbamoyl-4,B-dihydroksyfenetylamino)-propyl]-1-H-benztriazol (sm.p. 154-155°C, utbytte 77,5% av det teoretiske), hvis cyklamat smelter ved 16 5°C.
Eksempel 3
12,9 g 5-bromacetylsalicylamid, 15,45 g l-(3-benzyl-aminopropyl)-3-metyl-kinazolin-2,4-dion, 6 g natriumkarbonat og 300 ml acetonitril kokes i 1,5 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avsugning av de uorganiske bestanddeler inndampes moderluten, residuet oppløses i 500 ml metanol og hydrogeneres efter tilsetning av 12 ml benzylklorid ved 6 bar og 60°C med palladiumkull som katalysator. Efter opptagelse av 2 mol hydrogen opparbeides reaksjonsblandingen, og det dannede l-[3-(3-karbamoyl-3-okso-4-hydroksyfenetylamino)-propyl]-3-metyl-kinazolin-2,4-dion-hydroklorid (sm.p. = 253°C, spaltn.) isoleres.
Ved katalytisk hydrogenering av 13 g av denne forbindelse i 250 ml metanol/vannblanding 1:1 ved 6 bar trykk, 50°C med palladium som katalysator, får man 8 g 1- [ 3-karbamoyl-4-B-dihydroksyfenetylamino)-propyl]-3-metyl-kinazolin-2,4-dion-hydroklorid hvis smeltepunkt er 220-221°C. Utbytte: 61,5% av det teoretiske.
Til fremgangsmåte 2 Eksempel 4
9,3 g 2,5-diklor-4-hydroksyfenylglyoksalhydrat,
7,25 g 1-(3-amino-3-metyl-butyl)benzimidazol og 100 ml alkohol omrøres i 3 timer ved 40-50°C. Derefter avkjøles oppløsningen, tilsettes porsjonsvis 8 g natriumborhydrid og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av 100 ml metanol for spaltning av natriumborhydridet får reaksjonsblandingen stå i 10 timer, oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk,
residuet oppløses i 200 ml vann og surgjøres med kons. saltsyre. Det isoleres 9,5 g 1-(2,5-diklor-4-hydrofenyl)-2-[4-(1-benz-imidazolyl )-2-metyl-2-butylamino]-etanol-dihydroklorid x 1 vann som smelter ved 180-183°C. Utbyttet er 50,4% av det teoretiske.
Eksempel 5
14,4 g 21-benzyloksy-51 -(l-okso-2-hydroksy-2-etoksy-etyl)-metansulfonanilid, 7 g 1-(3-amino-3-metyl-butyl)-benzimidazol og 150 ml alkohol oppvarmes i 3 timer til 50°C og tilsettes porsjonsvis 9,2 g natriumborhydrid. Oppløsningen holdes i 12 timer ved romtemperatur, derefter fjernes alkoholen under redusert trykk på en såkalt Rotavapor, og residuet oppløses med 200 ml vann og 500 ml etylacetat. Efter spaltning av natriumborhydridet under omrøring med kons. saltsyre under isavkjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med ammoniakk, etylacetat-fasen fraskilles, tørres med natriumsulfat og inndampes på Rotavapor.
Residuet oppløses i 200 ml alkohol, surgjøres med 6,3 g oksalsyre, og det utfelte 2<1->benzyloksy-5'-[l-hydroksy-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etyl]-metansulfonanilid-dioksalat (sm.p. 185-187°C) avsuges. Fra denne forbindelse fremstilles basen (sm.p. 65-70°C) med vandig ammoniakk. Ved katalytisk hydrogenering av denne forbindelse (sm.p. 65-70°C) i 250 ml metanol under normalbetingelser med palladiumkull som katalysator får man 8 g 2'-hydroksy-51 -[l-hydroksy-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]-etyl]-metansulfonanilid (sm.p. 170-173°C, utbytte 81% av det teoretiske), hvis formiat smelter ved 161-164°C.
Eksempel 6
15,2 g 1-(2-fluor-4-benzyloksyfenyl)-l-okso-2-hydroksy-2-etoksy-etan, oppløst i 200 ml alkohol, tilsettes 8,2 g 1- (3-amino-3-metyl-butyl)-benzimidazol og omrøres i 3 timer ved 50°C. Derefter avkjøles oppløsningen, tilsettes 4 g natriumborhydrid og omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 3. Residuet opp-løses i 200 ml alkohol og surgjøres med 7,2 g oksalsyre, og det utfelte 1-(2-fluor-4-benzyloksyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2- metyl-2-butylamino]-etanol-dioksalat (sm.p. 184-188°) avsuges. Fra dioksalatet fremstilles basen (sm.p. 85-88°C) med vandig ammoniakk.
Ved katalytisk hydrogenering av denne forbindelse i
250 ml metanol ved 6 bar trykk med palladiumkull som katalysator ved ca. 30°C, får man 1-(2-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]-etanol (sm.p. 151-153°C), hvis formiat smelter ved 157-159°C.
Ved tilsetning av den beregnede mengde metansulfonsyre til oppløsningen av basen i etanol får man metansulfonatet,
sm.p. 178-179°C. På tilsvarende måte fremstiller man hydro-kloridet, sm.p. 205°C. Fra basen i vandig acetonitril og den beregnede mengde konsentrert saltsyre, får man dihydroklorid-tetrahydratet, sm.p. 177°C. Analogt får man i vandig etanol sulfat-hydratet, sm.p. 207-208°C.
Til fremgangsmåte 3 Eksempel 7
15,5 g 1-(3-[2-hydroksy-2-(4-benzyloksyfenyl)-benzyletyl-amino]-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinazolon (sm.p. = 119-121°C) oppløses i 250 ml metanol og debenzyleres ved 60°C, 6 bar trykk under tilsetning av palladium som katalysator. Efter opptagelse av 2 mol hydrogen opparbeides hydrogeneringsproduktet, hvorved man får 8 g 1-(3-[2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino]-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinazolon, hvis formiat smelter ved 174-176°C. Utbyttet er 61,^5% av det teoretiske.
Eksempel 8
15 g 2'-benzyloksy-51 -[l-hydroksy-2-[4-(1-imidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]-etyl]-acetanilid (sm.p. for dioksalatet 160-163°C), 18,5 g KOH, 80 ml alkohol og 15 ml vann kokes i 24 timer under tilbakeløpskjøling, og derefter isoleres den dannede 1- (3-amino-4-benzyloksyfenyl)-2-[4-(1-imidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]-etanol som trioksalat (sm.p. = 95-100°C). Med vandig ammoniakk fremstiller man av dette basen, som man omsetter med kaliumcyanat til 1- (21-benzyloksy-51-[l-hydroksy-2-[4-(1-imidazolyl)-2- metyl-2-butylamino]-etyl]-fenyl)-urinstoff (sm.p. 142-143°C).
Ved katalytisk hydrogenering av 5,1 g av denne forbindelse i 100 ml metanol med palladiumkull som katalysator får man 3,5 g 1-(2'-hydroksy-5'-[l-hydroksy-2-[4-(1-imidazolyl)-2-metyl-2-butyl-amino]-etyl]-fenyl)-urinstoff, hvis sulfat smelter ved 243-244°C. Utbyttet er 70% av det teoretiske.
Eksempel 9
8,5 g 2'-benzyloksy-5'-[l-hydroksy-2-[4-(1-imidazolyl)-2-metyl-4-butylamino]-etyl]-benzoesyremetylester (sm.p. for dioksalatet 156-158°C) hydrogeneres under tilsetning av palladium som katalysator i 100 ml metanol under normalbetingeIser, efter opptagelse av 1 mol hydrogen frafiltreres katalysatoren, og til oppløsningen settes 15 ml monometylamin. Efter 2 dager avdestilleres oppløsningsmidlet, residuet oppløses med 15 ml alkohol og 15 ml vann og surgjøres med 2 g kons. svovelsyre.
Det isoleres 4,5 g 5-[l-hydroksy-2-[4-(1-imidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]-etyl]-N-metyl-salicylamid-sulfat med smeltepunkt 263-265°C (spaltn.). Utbyttet utgjør 52% av det teoretiske.
Eksempel 10
13,5 g 2'-benzyloksy-51 -[l-hydroksy-2-[4-(1-imidazolyl)-2-metyl-4-butylamino]-etyl]-benzoesyremetylester (sm.p. for dioksalatet = 156-158°C) reduseres i 200 ml tetrahydrofuran med 6 g litiumaluminiumhydrid til 1-(3-hydroksymetyl-4-benzyloksy-fenyl)-2-[4-(1-imidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]-etanol, hvis dioksalat smelter ved 144-146°C. Fra 10 g dioksalat fremstilles med vandig ammoniakk basen, og denne hydrogeneres med palladium som katalysator i 100 ml metanol. Man får 4,5 g 1-(3-hydroksy-metyl-4-hydroksyfenyl)-2- [4- (1-imidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]-etanol (sm.p. = 135-137°C), hvis benzoat smelter ved 150-152°C. Utbyttet er 83% av det teoretiske.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser med den generelle formel hvor Het betyr
    n betyr et helt tall fra 1 til 4; R^ betyr H eller acyl;
    R2 betyr H, R^, NHS02R?, NHCORg, NHCONHRg, NH-CH^CgH^Rg, CH2OH, CH2S02R?, CONHRg, halogen eller CN; R^ betyr H, halogen, R7 eller OR^,
    idet R2 og R^ sammen også kan bety
    R4 betyr H, CH3 eller C E^ }
    Rc- og Rg, som kan være like eller forskjellige) betyr H eller CH^; R? betyr C^C^alkyl;
    Rg betyr H eller C^C^alkyl;
    Rg betyr H, C^-C^ alkyl eller C^-C^ alkoksy som eventuelt er avbrutt av oksygen;
    R10 betyr H, C^-^ alkyl eller f enyl;
    <R>ll°^ R12' som ^an være Uke eller forskjellige, betyr H, CH3, Cl eller OCH3;
    X betyr CR1Q eller N;
    Z betyr CH2 eller CO,
    i form av racemater, enantiomerer, diastereomere antipodepar og syreaddisjonssaltene derav,
    karakterisert ved at a) et aminoketon med den generelle formel
    hvor R, til Rg, Het og n har de ovenfor angitte betydninger,
    og hvor det sentrale nitrogenatom og/eller eventuelt fore-liggende fenoliske OH-grupper kan være beskyttet med hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, reduseres i et egnet opp-løsningsmiddel med hydrogen eller hydrogeneringskatalysatorer eller med hydrider som virker reduserende, og eventuelt fjernes ennu tilstedeværende beskyttelsesgrupper hydrogenolytisk efter reduksjonen, eller b) for fremstilling av slike forbindelser med formel I hvor R^ betyr hydrogen, omsettes et amin med den generelle formel
    hvor R^, Rg, Het og n har de ovenfor angitte betydninger, under betingelsene for reduktiv aminering, med et fenylglyoksal med den generelle formel
    hvor R^, R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, og hvor eventuelt tilstedeværende fenoliske OH-grupper også kan være beskyttet ;med;'hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper , eventuelt'^i form vav et halvacetal, og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes hydrogenolytisk,
    eller c) fra en forbindelse med den generelle formel
    hvor R3 til Rg, n og Het har de ovenfor angitte betydninger,
    og R' betyr H eller en hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, R^' betyr R^ el ler en hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, og R2' betyr R2, idet R^ i denne sammenheng skal erstattes med R^', og minst én av restene R^' og R2<1> betyr en gruppe som skal fjernes, fjernes beskyttelsesgruppen(e),
    og de i henhold til a) til c) erholdte forbindelser separeres eventuelt i enantiomerene, eventuelt også i de diastereomere antipodepar, og eventuelt overføres erholdte baser til syreaddisjonssalter, erholdte syreaddisjonssalter til de frie baser eller til salter med andre syrer.
NO792485A 1978-07-28 1979-07-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte heterocykliske forbindelser NO151364C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782833140 DE2833140A1 (de) 1978-07-28 1978-07-28 Neue n-substituierte heterocyclen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO792485L NO792485L (no) 1980-01-29
NO151364B true NO151364B (no) 1984-12-17
NO151364C NO151364C (no) 1985-03-27

Family

ID=6045612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792485A NO151364C (no) 1978-07-28 1979-07-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte heterocykliske forbindelser

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4378361A (no)
EP (1) EP0008653B2 (no)
JP (1) JPS5520783A (no)
AT (1) ATE1193T1 (no)
AU (1) AU528003B2 (no)
CA (1) CA1132550A (no)
DE (2) DE2833140A1 (no)
DK (1) DK155737C (no)
ES (3) ES482898A1 (no)
FI (1) FI75562C (no)
GR (1) GR69973B (no)
IE (1) IE48603B1 (no)
IL (1) IL57916A (no)
MX (1) MX5654E (no)
NO (1) NO151364C (no)
NZ (1) NZ191149A (no)
PH (1) PH20085A (no)
PT (1) PT69991A (no)
YU (1) YU42309B (no)
ZA (1) ZA793861B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
US4517310A (en) * 1981-07-28 1985-05-14 Berlex Laboratories, Inc. N-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-1H-benzimidazole-1-butanamine and use thereof as a cardiotonic agent
FR2523965B1 (fr) * 1982-03-24 1985-09-27 Bellon Labor Sa Roger (benzimidazolyl-1)-1, n-((hydroxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 hydroxy-2 ethyl) amino-3 butane et ses sels a activite b-adrenergique, leurs applications therapeutiques, et procede pour les preparer
US4460581A (en) * 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3325875A1 (de) * 1983-07-18 1985-01-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue 1-phenylimidazolidin-2-on-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US4617311A (en) * 1985-05-17 1986-10-14 Eli Lilly And Company Antiasthmatic method
US4626368A (en) * 1985-12-10 1986-12-02 Mobil Oil Corporation Benzotriazole derivatives and organic compositions containing same
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
US4956382A (en) * 1987-02-07 1990-09-11 Pfizer Inc. Sulfonamide anti-arrhythmic agents
US5003076A (en) * 1988-10-12 1991-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Benzotriazole derivatives and chiral derivatization reagents for carboxylic acids thereof
US5104892A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 American Home Products Corporation Substituted benzimidazole derivatives possessing Class III antiarrhythmic activity
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6031109A (en) * 1993-06-22 2000-02-29 Knoll Aktiengesellschaft Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
DK1447400T3 (da) * 2001-10-25 2008-12-08 Asahi Kasei Pharma Corp Bicyklisk forbindelse
US7217724B2 (en) * 2002-06-12 2007-05-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Indole, indazole, and benzazole derivative
US20040127733A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004001413A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
CA2552871A1 (en) * 2004-02-14 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel, sustained-action beta-2-agonists and their use as medicaments
US7405232B2 (en) 2004-02-14 2008-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting beta-2 agonists and their use as medicaments
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004045648A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007093608A1 (de) * 2006-02-16 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP2351742A4 (en) 2008-10-09 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corp indazole
EP2345644A4 (en) 2008-10-09 2012-03-21 Asahi Kasei Pharma Corp INDAZOLE COMPOUND
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US10955148B2 (en) 2017-03-16 2021-03-23 Therma-Stor, Llc Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils
US11668476B2 (en) 2017-03-16 2023-06-06 Therma-Stor LLC Heat modulation dehumidification system
US10168058B2 (en) * 2017-03-16 2019-01-01 Therma-Stor LLC Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils
US10921002B2 (en) 2017-03-16 2021-02-16 Therma-Stor LLC Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils in a single coil pack
US11573016B2 (en) 2017-03-16 2023-02-07 Therma-Stor LLC Water cooled dehumidification system
US11573015B2 (en) 2017-03-16 2023-02-07 Therma-Stor LLC Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils
US10845069B2 (en) * 2017-03-16 2020-11-24 Therma-Stor LLC Dehumidifier with multi-circuited evaporator and secondary condenser coils

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE643224C (de) * 1933-12-23 1937-04-05 Siemens Schuckertwerke Akt Ges Einrichtung zum Loeschen von Wechselstromunterbrechungslichtboegen
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
DE1934037A1 (de) * 1969-07-04 1971-01-07 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0144704B2 (no) 1989-09-29
MX5654E (es) 1983-12-01
FI75562C (fi) 1988-07-11
DK317679A (da) 1980-01-29
ES482897A1 (es) 1980-04-16
IE791424L (en) 1980-01-28
ZA793861B (en) 1981-03-25
NZ191149A (en) 1982-08-17
CA1132550A (en) 1982-09-28
FI75562B (fi) 1988-03-31
FI792356A (fi) 1980-01-29
ES482888A1 (es) 1980-04-16
EP0008653A1 (de) 1980-03-19
US4581367A (en) 1986-04-08
JPS5520783A (en) 1980-02-14
IL57916A (en) 1983-10-31
GR69973B (no) 1982-07-22
PH20085A (en) 1986-09-24
DE2963105D1 (en) 1982-08-05
DE2833140C2 (no) 1991-06-27
PT69991A (de) 1979-08-01
IL57916A0 (en) 1979-11-30
US4378361A (en) 1983-03-29
AU4930379A (en) 1980-01-31
ES482898A1 (es) 1980-04-16
US4647563A (en) 1987-03-03
AU528003B2 (en) 1983-03-31
EP0008653B1 (de) 1982-06-16
NO792485L (no) 1980-01-29
DK155737B (da) 1989-05-08
YU183179A (en) 1983-12-31
EP0008653B2 (de) 1988-05-04
NO151364C (no) 1985-03-27
IE48603B1 (en) 1985-03-20
YU42309B (en) 1988-08-31
ATE1193T1 (de) 1982-07-15
DE2833140A1 (de) 1980-02-07
DK155737C (da) 1989-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO151364B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte heterocykliske forbindelser
US4460581A (en) (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
JP4212117B2 (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
US4343800A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3[(heterocyclic-substituted alkyl)-amino]propanes and salts thereof
CA1329937C (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines
US3536713A (en) N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
EP0775118B1 (en) Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
EP0049779B1 (en) 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FI80024C (fi) Foerfarande foer framstaellning av heteroaryloxipropanolaminer avsedda till anvaendning vid behandling och foerebyggande av hjaert- och blodomloppssjukdomar.
US5274118A (en) Process for preparing (2R)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine
KR840000677B1 (ko) N-치환된 헤테로 사이클렌의 제조방법
JPS5838237A (ja) 新規のプロピレン−ジアミン誘導体の製造方法
US4434174A (en) Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
DE69609707T2 (de) Phenoxyethylamin-derivate mit hoher affinität fur den 5-ht1a-rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US4042713A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-(2-alkyl-3,4-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanol-(1) and method of use