FI75562C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI75562C
FI75562C FI792356A FI792356A FI75562C FI 75562 C FI75562 C FI 75562C FI 792356 A FI792356 A FI 792356A FI 792356 A FI792356 A FI 792356A FI 75562 C FI75562 C FI 75562C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
het
compounds
group
formula
halogen
Prior art date
Application number
FI792356A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI792356A7 (fi
FI75562B (fi
Inventor
Anton Mentrup
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Ilse Streller
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6045612&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI75562(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI792356A7 publication Critical patent/FI792356A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75562B publication Critical patent/FI75562B/fi
Publication of FI75562C publication Critical patent/FI75562C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

TTSETI KUULUTUSJULKAISU n c C C o
(BJ <11) UTLÄGGNINGSSKRIFT /00 OZ
, (51) Kv.ik7mt.Ci4 C 07 D 235/06, 249/18, 233/56, 233/66, 239/88, 239/96, 413/12
SUOMI-FIN LAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792356 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 27.07*79
Patentti· ja rakiatarihallitua (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 27.07.79
Patent- och registaratyrelsen {41) Tullut julkiseksi - Blivit offentlig 29.01.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.03.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 28.07.78
Saksan 1i ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2833140.0 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Kurt Schromm, Ingelheim, Anton Mentrup, Mainz-Kastel ,
Ernst-Otto Renth, Ingelheim, Armin Fiigner, Gau-Algesheim, I]se Streller, Dörrebach, Saksan 1i?ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-substituoituja heterosyklisiä yhdisteitä - Förfarande för framställning av farmakologisia värdefulla N-substituerade heterocykliska föreningar
Keksinnön kohde on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-substituoituja heterosyklisiä yhdisteitä, joiden kaava (I) on H°v/ V *5 { \-CH-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (Dl R2^ \ I / OH R6 r3 jossa
Het tarkoittaa 'C©n:;; 1¾
Rio 2 75562 “"li®
tai I
-N-z O^"· n on kokonaisluku 1-3, R2 on H, HO, NHS02CH3, NHCORg, NHCONHRg, CH2OH, CH2S02CH3, CONHRg, halogeeni tai CN, R3 on H, halogeeni, CH3 tai OCH3, r2 ja R3 voivat myös yhdessä tarkoittaa . . Il / \
HN HN O tal «N CH
V T v .
• o O
R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3,
Rg on H tai CH3,
RlO on H, CH3 tai fenyyli,
Rll ja R12, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3, R' ja R", jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai fenyyliä, X on CR10 tai N, Z on CH2 tai CO, rasemaatteina, enantiomeereinä, diastereomeerisinä antipodipareina, sekä niiden happoadditiosuoloja.
Uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että 3 75562 a) yleiskaavan (II) mukainen aminoketoni HOv/^\ ?5 Π) V- C-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (II) r2 ° *6 r3 jossa R2 - Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa keskellä sijaitseva typpiatomi ja/tai mukana olevat fenoliset OH-ryhmät voivat olla suojatut hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, pelkistetään vedyllä ja hydraus-katalyyteillä tai pelkistävästi vaikuttavilla hydrideilla sopivassa liuottimessa ja pelkistyksen jälkeen poistetaan hydrogenolyyttisesti vielä mahdollisesti mukana olevat suojaryhmät, tai että b) yleiskaavan (V) mukainen amiini ?* H2N-C-(CH2)n-Het (V) r6 jossa R5, Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pelkistävän aminoinnin olosuhteissa yleiskaavan (VI) mukaisen fenyyliglyoksaalin kanssa }— CO-CHO (VI) *3 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa läsnäolevat £enoliset OH-ryhmät voivat myös olla suojatut 4 75562 hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä ja joka mahdollisesti on puoliasetaalin muodossa, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan hydrogenolyyttisesti, tai että c) poistetaan suojaryhmä(t) yleiskaavan (XI) mukaisista yhdisteistä
Cl ) V-CH - CH2 - N - C - (CH2)n-Het (XI)
Rj oh r6 R3 jossa R3 - Rg, n ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R£ on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R£ on R2, ja jossa ainakin yksi ryhmistä r{ ja R2 tarkoittaa poistettavaa ryhmää, ja että menetelmillä a) - c) saadut yhdisteet erotetaan haluttaessa enantiomeereiksi, mahdollisesti myös diastereomeerisiksi antipodipareiksi, ja että saadut emäkset haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloiksi, saadut happoadditiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa.
Menetelmässä a) käytetään liuottimia, jotka ovat reaktio-olosuhteissa riittävän inerttejä, esimerkiksi alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, ja tavanomaisia hydrauskatalyyttejä, esimerkiksi palladiumia, platinaa, Raney-nikkeliä. Pelkistiminä käyttökelpoisia hydridejä ovat natriumboorihydridi ja muut kompleksiset hydridit tai diboraani. Reaktiolämpötila on välillä noin 0°C ja reaktio-seoksen kiehumislämpötia. Mikäli keskellä sijaitsevissa (sivu-ketjuissa) aminoryhmissä tai substituenteissa HO ja/tai R2 lähtöaineessa on hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, esimerkiksi mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä, niin nämä poistetaan CO-ryhmän pelkistämisen aikana tai tarvittaessa sen jälkeen.
5 75562 Lähtöyhdisteet II saadaan esimerkiksi saattamalla amiini III reagoimaan bromiketonien IV kanssa liuottimissa, kuten asetonitriilissä tai etyyliasetaatissa happoa sitovan aineen, kuten natriumkarbonaatin tai amiiniylimäärän läsnäollessa: r;° w—\ j |5 (X ) )— C-CHo-Br HN - C - (CH~) -Het J i«
R
3 (III) (IV) R merkitsee vetyä tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevaa 1 ryhmää, kuten bentsyyliä, R' on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten bentsyyli, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.
Menetelmässä b) yhdistettä VI voidaan käyttää myös puoliasetaalina, so. kaavan VII mukaisina yhdisteinä
HO H
_CO - C - OH
jKs/ 1 (vii) R 7Γ·/ Oalkyyli R3 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja alkyyli mahdollisesti substituoitu, parhaiten C^-Cg-alkyyliryhmä.
Mahdollisesti välituotteina esiintyvät Schiffin emäkset Vili 6 75562 HO _ R5 CO-CH=N-C - (CH2)n-Het (VIII)
R
3 jossa yksittäiset symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan myös eristää ja sen jälkeen pelkistää.
Pelkistiminä käytetään kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumboo-rihydridiä, tai vetyä hydrauskatalyyttien, kuten platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa.
Jos HO ja/tai R^ merkitsevät fenolisia OH-ryhmiä, joita suojaa hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten bentsyyli, nämä ryhmät poistetaan tavalliseen tapaan mahdollisesti pelkistämisen jälkeen.
Amiinit IV saadaan esimerkiksi siten, että heterosyklit Het-H alkyloi-daan aminoryhmässä kaavan X yhdisteillä fs B - C - <CH2)n - X (χ) R6 X: Kloori, bromi, metyyli- tai tolyylisulfonihapporyhmä; B: Funktionaalinen ryhmä, kuten NOj, dibentsyyliamino tai bentsal-amino, joka voidaan muuntaa aminoryhmäksi hydraamalla katalyytti-sesti tai hydrolysoimalla natriumhydridin läsnäollessa liuottimissa, kuten heksametyylifosforihappotriamidissa, minkä jälkeen funktionaalinen ryhmä B muunnetaan aminoryhmäksi.
Lähtöaineina käytetyt fenyyliglyoksaalit VI tai vastaavat puoliase-taalit VII voidaan saada esimerkiksi hapettamalla asetofenoni IX
75562 7 HO _ (7) )-CO-CH., (IX) •ΪΨ R3 (R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä) seleenidioksidilla vesipitoisessa dioksaanissa ja kiteyttämällä vedestä tai alkoholeista.
Menetelmässä c) suojaryhmät lohkaistaan vedyllä ja hydrauskatalyy-teillä, kuten palladiumilla, platinalla, Raney-nikkelillä, lämpötiloissa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila. Liuottimina käytetään parhaiten alempia alkoholeja, ennen kaikkea metanolia.
Lähtöaineet XI voidaan valmistaa menetelmillä a) tai b). Eräs lisämahdollisuus on, että yhdisteissä XII
jR' f5 ([ J V-CH-CH^-N- C - (CH-) -Het (XII) i, R3 jossa n, Het, R', R^ ja Rg - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R" on ryhmän R£ eli ryhmän NH-CONH-Rg, NHCORg, NHS02CH3 tai CH2OH, CONHRg (esim. (XXX^Hg) esivaihe, esivaiheet muunnetaan tavanomaisilla menetelmillä vastaaviksi ryhmiksi R2.
Siten voidaan yhdisteistä XII, kun R£ on NH2, saada kaliumsyanaatilla yhdisteitä XI, joissa Rj on NHCONH2, tai yhdisteillä (RgC0)20 yhdisteitä, joissa R^ on NH-CORg. Yhdisteistä, joissa R" on COOC2Hg, saadaan pelkistämällä litiumalumiinihydiridillä yhdisteitä XI, joissa R2 on CH2OH, saattamalla Kagoimaan amiinien H2NRg kanssa yhdisteitä XI, joissa R2 on CONHRg.
75562
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa OE-A 16 43 224 on kuvattu yhdisteitä, joiden yleisessä kaavassa sivuketjun typpiatomiin liitetty alkyyliryhmä R3 voi olla substituoitu heterosyklisellä renkaalla jossa on vähintään yksi heteroatomi. Heterosyklisen renkaan laatua ei kuitenkaan tarkemmin ole kuvattu ja esimerkkinä on kuvattu ainoastaan morfoliinoryhmä. Minkäänlaista mainintaa tästä julkaisusta ei löydy bisyklisistä heterosykliryhmistä, joita keksinnön mukaan valmistetaan. Tämän saksalaisen hakemuksen mukaisista yhdisteistä on N-tert.-butyylijohdannainen (Sal-butamol) kaupallinen bronkolyytti. Kuten seuraavista vertailu-kokeista ilmenee ovat kuitenkin keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet tehokkaampia kuin tämä tunnettu kaupallinen tuote.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 22 38 504 kuvataan kaavan I mukaisia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä, joilla on β-salpaava vaikutus ja niillä on tällaisille β-salpaajille tyypillinen 1-fenoksi-2-oli-3-amino-rakenne. Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on sitä vastoin β-mimeettinen vaikutus. Tästä julkaisusta ei siis voida vetää minkäänlaisia johtopäätöksiä hakemuksessamme esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuuksista.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 21 35 678 kuvataan yhdisteitä, joissa heterosyklisen ryhmän tilalla käytetään substituoitua fe-nyylirengasta. Ei ole mitään syytä olettaa, että tällainen fe-nyyliryhmä olisi ekvivalentti keksinnössä käytettyjen hetero-syklisten ryhmien kanssa.
Saksalaisessa julkaisussa DE-A1 26 09 645 kuvataan heterosyklisiä substituoituja fenyylietanoliamiineja. Ne sisältävät heterosyklisen ryhmän, jonka kaava on 9 75562 R. R, >i. . ¥ I N\ 1*2 Vs 0 -N / jossa R-| ja R2 tarkoittavat erilaisia substituentteja. Näiden tunnettujen yhdisteiden vaikutusprofiili on kuitenkin epäedullisempi kuin keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden, kuten jäljempänä esitetyistä vertailukokeista ilmenee.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden erilaiset heterosykliset ryhmät johtavat yhdisteisiin, joilla on tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna huomattavasti parempi farmakologinen vaikutusprofiili.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina. Niillä on erityisesti bronkolyyttinen, spasmolyyttinen ja antiallergeeninen vaikutus, ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää bronkitiksessa ja astmassa, urtikariässä, konjuktivitiksessä, heinäkuumeessa ja kylmetty-missairauksissa ja edelleen uteruslihaksiston relaksantteina, esimerkiksi synnytysvaivoissa. Uudet yhdisteet sopivat sitä paitsi kardiovaskulaaristen häriöiden, kuten korkean verenpaineen, perifeeristen verisuonisairauksien ja sydämen arrytmian hoitoon.
Maininnanarvoisia ovat lopuksi mahan eritykseen kohdistuva ehkäisevä vaikutus ja - ennen kaikkea antidepressiivinen - vaikutus keskushermostojärjestelmään.
Huomattava on myös voimakas ja kauan säilyvä bronkolyyttinen vaikutus, johon liittyy vain vähäinen sivuvaikutus sydämeen ja luuston lihaksistoon.
10 75562
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on CONHRq, vaikuttavat verenpainetta alentavasti, kun taas muilla yhdisteillä on muut annetut vaikutukset.
Uusien yhdisteiden edullinen vaikutussuhde käy ilmi seuraavista tiedoista 1. Bronkospasmolyysi
Vaikutus tutkittiin marsuilla uretaani-narkoosissa. Intrave-nöösin ja oraalisen antamisen jälkeen määritettiin vaikutus asetyylikoliini -bronkospasmiin pulssin tilavuusmittauksella. Sitä paitsi kontrolloitiin sydämen lyöntitaajuus.
Yhdiste ED50 Bronkolyysi μg/kg sivu/n:o_intravenöösisti oraalisesti Resorptiosuhde 22/1 0,8 34 43 22/2 1,8 66 37 23/1 1,0 33 33 23/2 7,6 190 25 25/3 3,2 84 26 27/2 4,1 43 11 27/4 1,8 22 12 33/4 1,7 24 14 34/1 1 ,1 37 34 34/3 0,9 14 16 34/4 1,2 7,6 6,3 36/4 0,09 5,4 60 37/2 0,9 28 31
Esim. 6 3,6 7 1,9
Esim. 8 0,20 11 55
Esim. 10 _0,27_16_59
Yhdiste C* ÖTÖ9 19 2ΪΊ
Salbutamol** 9,2 1000 109 * Saksalaisen hakemusjulkaisun DE-A1 26 09 645 yhdiste C, 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-J^4-(bentsimidatsolinoni-(2)-yyli)-2-metyyli-2-butyyliamino) -etaani ★* 4-[2-(tert.-butyyliamino)-1-hydroksi-etyyli]-2-hydroksime-tyylifenoli
Uusilla yhdisteillä on merkittävä intravenöösin ja oraalisen vaikutuksen välinen suhde. Samanaikaisesti vaikutus sydämen lyöntitaa- juuteen on vähäinen. Sitä paitsi toksisuus on niin alhainen, että terapeuttinen leveys on huomattava; esimerkiksi esimerkin 6 mukai sella yhdisteellä LD50 hiirillä on i.v. 29 mg/kg, p.o. 330 mg/kg.
11 75562
Edellä esitetyistä koetuloksista ilmenee, että tunnetuilla vertai-luyhdisteillä ei ole yhtä edullinen vaikutusprofiili kuin keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla yhdisteillä, joilla lisäksi on hyvä tokolyyttinen vaikutus.
2. Uterusrelaksaatio
Uterusrelaksaatio tutkittiin narkotisoiduilla rotilla. Määritettiin uterusrelaksaation intravenöösi EDso-arvo jig/kg (tutkituista eläimistä reagoi 50 %) sekä sydämen lyöntitaajuuden (ei-toivottu) kasvu EDso-arvoilla. Vertailuyhdiste on fenoteroli.
Uterus- Sydämen lyönti- relaksaatio Sydämen lyönti- taajuuden kasvu Yhdiste ED50 [jag/kgJ taajuuden kasvu fenoteroliin sivu/n;o_i.v._fiskua/min 3_verrattuna 21 /1 074 24 ÖT67 21/2 0,76 18 0,50 21/5 0,64 21 0,58 22/1 0,44 23 0,64 23/5 0,5 18 0,50 27/3 0,12 12 0,33 32/2 0,72 27 0,75 33/2 0,82 19 0,53 33/3 0,16 34 0,94 34/3_0,23_33_0,92
Fenoteroli* 0,45 36 1,00 * 5-Ql -hydroksi-2-CC2-(4-hydroksifenyyli)-1-metyylietyyli] -aminojetyylij -1,3-bentseenidioli
Keksinnön mukaan valmistettu yhdiste nostaa siten uterusrelaksaation ED5Q-arvolla huomattavasti vähemmän sydämen lyöntitaa-juutta kuin kaupallinen fenoteroli-tuote.
Keksinnön mukaisia menetelmiä selvitetään lähemmin seuraavissa esimerkeissä. Saannot taulukoissa tarkoittavat saantoa toreetti-sesta prosentteina.
12
Menetelmä 1 - 75562
Esimerkki 1 H°- <^Vcn-ffl2 - m - 0)2 - ch2 - ch2 - x 2 HC1 30.5 g 2-bromi-p-bentsyylioksiasetofenonia ja 35 g 1-amino-propyyli-bentsimidatsolia sekoitetaan 150 ml:ssa asetonitriiliä 1 tunti 30 - 40°C:ssa. Hydrobromidin erottamisen jälkeen emäliuos tehdään happameksi 12 g: 11a maleiinihappoa ja saostunut a-/3- (1-bentsimi-datsolyyli) -propyyli-amino/-4-bentsyylioksiasetofenoni-maleinaatti (sulamispiste 145 - 148°C) erotetaan imulla. Tästä valmistetaan vesipitoisella ammoniakilla emäs, joka pelkistetään na triumboori-hydridillä 200 ml:ssa alkoholia 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/3-(1-bentsimidatsolyyli)-propyyliamino/-etanoliksi (sulamispiste 83 - 85°C).
Kun 7 g tätä yhdistettä 100 ml:ssa metanolia hydrataan katalyytti-sesti käyttämällä katalyyttinä 1 g palladiumhiiltä, saadaan 4,5 g 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/3-(1-bentsimidatsolyyli)-propyyliamino/-etanolia (sulamispiste 146 - 148°C, saanto 83 % teoreettisesta), tämä dihydrokloridi sulaa 184 - 185°C:ssa.
Esimerkki 2 / Γ-ΜΗ
N — N
CH - CH2 - NH - CH2 - CH, - CH2 - /1 χ /"Λ nhs03H OH / \ '-f 17.5 g 2-bentsyylioksi-5-bromiasetyyli-salisyyliamidia, 17,6 g l-(3-aminopropyyli)-lH-bentstriatsolia, 6 g natriumkarbonaattia ja 150 ml etyyliasetaattia refluksoidaan 1,5 tuntia. Orgaanisten ainesosien erottamisen jälkeen emäliuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 13 75562 ml:aan asetonitriiliä ja tehdään happameksi 5 g:11a oksaalihappoa. Saostunut 1-/3- (3-karbamoyyli-4-bentsyylioksi-£3-okso-fenetyyli-amino)-propyyli/-l-H-bentstriatsoli-oksalaatti erotetaan imulla, muunnetaan ammoniakilla emäkseksi (sp. 186 - 188°C) ja pelkistetään 100 ml:ssa etanolia natriumboorihydridillä l-(3-karbamoyyli-4-bBntsyylioksi-$-hydroksifenetyyliamino)-propyyli/-1-H-bentstriatsoliksi .
Kun 6 g tätä yhdistettä 100 ml:ssa metanolia hydrataan 6 barin paineessa ja 40°C:ssa palladiumhiilellä, saadaan 3 g 1-/3-(3-karbamoyyli-4,β-dihydroksifenetyyliamino)-propyyli/-1-H-bentstriatsolia (sp.
154 - 155°C, saanto 77,5 % teoreettisesta), jonka syklamaatin sulamispiste on 165°C.
Esimerkki 3 0 C-NH, / nu \ r~ ch - ch2 - nh - ch2 - ch2 - ch2 - n N=.o OH )“·? ° <*3 12,9 g 5-bromiasetyylisalisyyliamidia, 15,45 g 1-(3-bentsyyliaminopro-pyyli)-3-metyyli-kinatsoliini-2,4-dionia, 6 g natriumkarbonaattia ja 300 ml asetonitriiliä keitetään 1,5 tuntia refluksoiden. Epäorgaanisen ainesosan erottamisen jälkeen emäliuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 500 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 12 ml bentsyy-likloridia ja hydrataan 6 barin paineessa ja 60°C:ssa palladiumhiili-katalyytillä. Sen jälkeen kun vetyä on kulunut 2 moolia, hydraus keskeytetään ja eristetään muodostunut l-/3-(3-karbamoyyli-£-okso-4-hydroksifenetyyliamino)-propyyli/-3-metyyli-kinatsolin-2,4-dioni-hydrokloridi (sp. = 253°C, hajoaa).
Kun 13 g tätä yhdistettä 250 ml:ssa metanoli/vesiseosta 1:1 hydrataan katalyyttisesti 6 bar paineessa ja 50°C:saa palladium-katalyytillä saadaan 8 g l-/3-karbcunoyyli-4-^-dihydroksifenetyyliamino)-propyyli/-3-metyyli-kinatsolin-2,4-dioni-hydroklöridia, jonka sulamispiste on 220 - 221°C. Saanto: 61,5 % teoreettisesta.
75562 14 o o 5 | TI ΙΠ3 m CN VO ε o
O O O r- (U VO
Λ CO (N M ΓΗ
® M I I I
"2 t σν m· co oo 5 00 vo ld
JS ^ M MM rH
3 H
Ui
M
C 0 0 I
„ m o» a O tn to m a a <n -h m <u «so «s s «s OM x: cm x: χ: 3 2 MK M ui «jo wEo m χ sna a x ™ m o 3a
x a M -H 3 «J
15 cm x k x cm k
00 M LO O
00 VO VO 00 o .. -p C G ~ M «S tfp M «S '—' +> en
M
o------ (0
M
ί o β β 9.
tn I \ 1 ' le/ •H I z c\j cm z-x «S _/ n: x i v zr-7 o <_> cm 3 ι ι i x
g CM CM CM O
X X X 1
g o oo O CM
O) i i i X
-H CM CM CM CO O CO
X X X XXIX
x O (_> O O -0-0 M III» 0 x x x a: 1 z z z z M l l l l
tn CM CM CM CM
O K X X X
o o o o
C , I I I
*<U xx xx cnocx xx 4J 0-0 0-0 X 0-0 0-0
f I rO sO ."6 O
W « . O O 3= O O
X X X X
15 75562 <υ μ
CO
•H
d, vo O O vo vo o) m m* oo vo -H i—I H H Ή Ή
g I II II
«Jm* r- oo co o- rH (_) in co t" vo t"
30 rH rH rH rH rH
CO
I I -h
-H (0 G
| β I I ItJ -H
I -H 0 -H Ή CO CO -H
MOr -H 30 -H Ai E
(0 d) . Qj QJ W0< Ό <DCd rH g (fl rH -H Οι Λ -3 ·*-· o jc <e e rt edo o γη o 3 χιό έο rdx: p cu 1—1 3 cu
rn ,* 0u (0 Ή 3 Oi A! W CU
m x K CU -PC 3 (d >1 -H «
* -h (d <u o Sxl co CX
rH Oi (N x: 2 **-1 O <o O O vn
νβ 00 VO 00 VO
O
-p e —
(d dP
rt ^ co
0 O «y" Q S
1 z I z O a/ ZX CVJ
L* JU '«s, Vo s I I 3= I '
CJ CM O CO CM
XX· XX
O O CM O c_> I I X · '
CO CVJ O CM CM
XX· X X
co o co ro o en cj coococooco
XIX XIX X X IX X IX
O -0-0 O - - O - O O O -0-0 O -0-0
III II
X X X X X
z z z z z
III II
CM CJ CO CJ CJ
xxx XX
* o o o o o III I ·
XX XX CO XX XX CO x X
ro 0-0 o-o X 0-0 0-0 X o-o
1 SjO O ίΟ O i-O
o o o o o
XXX XX
16
Menetelmä 2
Esimerkki 4 75562
Cl /—/ “3 ,Γ7 OH C„3 WX2HC1I¥ 9/3 g 2,5-dikloori-4-hydroksifenyyligluoksaalihydraattia/ 7,25 g 1- (3-amino-3-metyyli-butyyli)bentsimidatsolia ja 100 ml alkoholia sekoitetaan 3 tuntia 40 - 50°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään, siihen lisätään annoksittain 8 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Natriumboorihydridin hajottamiseksi lisätään 100 ml metanolia, minkä jälkeen panoksen annetaan seistä 10 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Eristetään 9,5 g 1-(2,5-dikloori-4-hydrofenyyli)-2-/4-(1-bentsimidatsolyyli)- 2- metyyli-2-butyyliamino/-etanoli-dihydrokloridia (x 1 vesi), joka siilaa 180 - 183°C:ssa. Saanto on 50,4 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 nhso2ch3 v=/ ' ^1Jxhcv
OH CH3 X0H
14,4 g 2'-bentsyylioksi-5'-(l-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etyyli)-metaanisulfonanilidia, 7 g 1-(3-amino-3-metyyli-butyyli)-bentsimidatsolia ja 150 ml alkoholia kuumennetaan 3 tuntia 50°C:ssa, minkä jälkeen lisätään annoksittain 9,2 g natriumboorihydridiä. Liuosta pidetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen alkoholi poistetaan alipaineessa pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa 200 ml vettä ja 500 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun natrium- 17 75562 boorihydridi on hajotettu väkevällä suolahapolla samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen säädetään liuos alkaliseksi vesipitoisella ammoniakilla, etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan alkoholia, tehdään happameksi 6,3 g: 11a oksaalihappoa ja erotetaan saostunut 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-bents-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-metaanisulfonani-lidi-dioksalaatti (sp. 185 - 187°C). Tästä yhdisteestä valmistetaan emäs (sp. 65 - 70°C) vesipitoisella ammoniakilla. Kun tämä yhdiste (sp. 65 - 70°C) hydrataan katalyyttisesti 250 ml:ssa metanolia normaaliolosuhteissa palladiumhiili-katalyytillä, saadaan 8 g 2'-hydroksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(l-bentsimidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-metaanisulfonanilidia (sp. 170 - 173°C, saanto: 81 % teoreettisesta), jonka formiaatin sulamispiste on 161 - 164°C.
Esimerkki 6
F
Οί3 ΗΘ-Α \ -CH - CH2 - nh - c - CH2 - CH2 - N j| OH CH3
x HCOOH
8,2 g 1-(3-amino-3-metyyli-butyyli)-bentsimidatsolia lisätään liuokseen, jossa on 15,2 g 1-(2 — fluori-4-bentsyylioksifenyyli)-l-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etaania 200 ml:ssa alkoholia, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään, siihen lisätään 4 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Panos jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan alkoholia, tehdään happameksi 7,2 g:11a oksaalihappoa ja saostunut 1-(2 — fluori-4-bentsyylioksifenyyli)-2-/4-(l-bentsimidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etanoli/-dioksa-laatti (sp. 184 - 188°C) erotetaan imulla. Emäs (sp. 85 - 88°C) valmistetaan dioksalaatista vesipitoisella ammoniakilla.
18 75562
Kun tämä yhdiste 250 ml:ssa etanolia hydrataan katalyyttisesti 6 bar paineessa noin 30°C:ssa palladiumhiili-katalyytillä, saadaan 1-(2-fluori-4-hydroksifenyyli)-2-/4-(1-bentsimidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etanolia (sp. 151 - 153°C), jonka formiaatin sulamispiste on 157 - 159°C.
Kun emäksen etanoliliuokseen lisätään laskettu määrä metaanisulfoni-happoa, saadaan metaanisulfonaatti, sp. 178 - 179°C. Hydrokloridi valmistetaan vastaavasti, sp. 205°C.
Dihydrokloridi-tetrahydraatti, sp. 177°C, saadaan emäksestä vesipitoisessa asetonitriilissä ja lasketusta määrästä väkevää suolahappoa.
Analogisesti päästään sulfaatti-hydraattiin, sp. 207 - 208°C, vesipitoisessa etanolissa.
v 19 .
75562 u « o *2 <υ » jj to ra
Cfl O ϊ(0 (T :3 O
,_j oo E r~ 6 r^· <ti
rv r—I <1) H d Ή rH
to oo I I II
. (N oo ro r- <H m1 co g rH I"- (N f'· r- Γ- oo
(Jj i—I i—< rH rH iH rH
rH
3
Ui -h ra o
C -H OM
i tdi (d K
i rH m -h x: ra 3 0 rae (d h •h ra cu M -h s-t
(d -H Cr d -H '3 X
(d -3 3 3 -3 £ 3
rH Id0 <d Λ OidO E O
O P CU (d -H Ή 4-1 CU Cu 3 3 CU -Ρβ ,Χ Ή CU XOr (Λ 3(d 0)0 >,33 3 S x; S ή m tn si cm x tn un M Ä en tn σι O r-* oo in r·»
P
.. e — e 3 <#> •H 3 ^ H Ui
-P
•H
0 ---—-- ra
•H
p d +» > /ΓΛ " ^ o /“Λ s *Q-scxX « =K, ra i o · i-x Λ / •h cm cm T z-* 3 a: x k A i o
,X o o Z O CM
3 i i il E CM CM CM o _ X X X '
e o O O CM
dl I IX
•H CM CM CM CO O CO
-X I I I X I I
Λί o O O O -0-0
JH I I II
d X X X X
6 z z z z
•h I I II
ra CM CM CM CM
*d m x x x o o o o
dl I II
0) CO X X CO X x . xx XX
P x 0-0 X 0-0 CO 0-0 co 0-0 1 I Ιό Ιό :x> » 73 5 o I z T x T X .
W « o o o o
X X XX
75562 20 * 0{ w to m to +J ·2 tm ae ao
« 6 6 E E
® <D 0) <u , vd vo m cm mvD ro ro dnu 155 ®r- Γ' σ\ co ,η
60 rHH iHiH 1—I i“H r-trH I
J3 ' » Il il II cm nro r- 00 ro O'-ι vo
,5 νοσν 00 vo r-'t"· σ\ co H
W ΉιΗ Ή Ή H H r-Hf-H
O
. Λ I o, • 0 Ή Oi 2 cu c ίο ·* & s x:
1 ^ _ S -H
1 Ή O J- to c „ » a & -h m 5 2 •d ? & λ c a> -h «2 u s o -h x:e 2 5 λ m -h os ' f 2 6 o -h k ai r-t u-(
W hj Oh iH ^ H
2 21 «Λ Oh ^<Ή (ti >l3 OS »S -H s toto
S JC O λ « X VJ
co ro un ro o q co σ' co σ> un +1 S _ S <#> w ^
-S- 'ä B B sP
ΙΟΙ · 1
CM CM CM CM O
ST 3= 31 3= I
00 O O CM
Il I I X
CM CM CM CM O
X X XXI
ro O ro ro o ro ro o ro ro O ro cm
XIX XIX XIX XIX X
o -0-0 o -0-0 o -0-0 o -0-0 o
Il III
XX XXX
r z z z z il ti·
esi CM CM CM CM
I X X X X 3= 00 000 1 1 1 ro 1 ro 1 • XX XX xxxxxxxx 0-0 0-0 0-0 O 0-0 O 0-0
I o o -p SO SO
00 00
XX X X
75562 21 υ o <JJ . . to · to -p -π -n ad -n at to (0 (Ο E <Ö Ε Η JS JS Ο) JS 01 (¾
toto Ο Ο Ο cn Μ· ΓΗ CN Ή ιΗ V0 CO OVD
ECS <Ν CN rl rl N rl
It) I I I II II
H n* oo oo oo σν o ia 3 cm O O LO cn O vo
tn (N (N CN rH rH (N rH
I I
It) to IÖ rH -rl rH O (0
Oi 3 I JS I
3-riO too Itiö ιΰο 30 tn * Q4 ou ή o, ή o, *04 X04 00c 304 004 -Hlö (0 3 ιΟ 3 Π) 3iÖ o5js in js wjs S* tnjs m 00 00 σι vo cm S 10 °0 en
O
-P
e —
(Ö <JP
IÖ tn f\ l" 1¾ SP co 00 I IX I 1
CM CM O CM CM
X X 1 X
o o cm o o I I X · 1
CM CM O CM CM
-I- T- I X X
co (j ro co o co cm co o m noen
—t~ 1 -r; XlX X XIX XlX
C_J -0-0 o -0-0 o o -0-0 o -0-0 III·' X X 3= = = z z Z z z
I I I I I
CM CM CM CM CM
~r- -r x X 3Z
o O O o o III·'
XX XX XX XX cn X X
CO 0-0 0-0 0-0 0-0 x 0-0 *0 Ä Φ ΪΦ S, 1 0 0 E 2 2 Ä x rc 3: » se ^ 75562 22 u Ο ϋ)
.. 05 aO
® ·Λ £ m e 0) te 0)
H
o* o ® O' -n 01 q vo σ\ rr vo r- ro "0 00 IT> rHiHi-t h ί
g H H i—I I I I
ro l I i r- m vo lo ’j r-~ rj* m ro vo t~~ 'a· ^ Γ>- VO H f-H f—I iH Csl
M ,-H r-l i—I
* i i
•H -H
Il cc
(0 O -H O I -h -H
| <4-1 Dl M Dl tn -H -H
λ; ή Di φ a -h ro <u ro <u 0 ro g e ro o h <h rH £ Hl £ Λ JS <N ro λ 2« oo-H-H x ro roorc E o go C Ή C e .X M Dl Dl kj Oi CQJiro-H in .C 0 Di H X Di X Di t^ro-H «--h 0 ro ro ro ui n g ή Di SxJX <n .e (N£ m en M "
(S, O O rs CVJ
rs. m vo oo to
O
P
e ~ ro dP ro “ en
CO 6 β E> D
I I I I I
CVJ CVJ CVJ C\J CM
x x x x x o O o o o
I I I I I
CVJ CVJ CVJ cvl CVJ
X X X X X
CO C_J ro CO O CO CO O CO co o to CO O CO
XIX XIX XIX XIX XIX
u -o-o o -0-0 O -0-0 O -0-0 O -0-0
I I I I I
X X X X X
Z Z z z Z
I I I I I
CVJ CVJ CVJ CVJ CVJ
X X X X X
O O O O o
I I I I I
. XX CO x X XX XX XX
0-0 X 0-0 o-o 0-0 0-0
s οώ °*iQ -ό ό zO
ro 3C I I O l I I
ro o o o o o
«X X X X X
75562 23 01 B) 01 01 Ο) :π3 :π3 :iö «Ο +j ε e e e 01 αΐ Q) Q) d) Ή · CU -n O «joo 'S· in«N «ιί· 01 (ί N 00 Γ" Γ~ tO ΙΟ Γ' 00
-r-| f~^ Γ\Ι H H iH rH rH r—I rH
SOI II I II II
ίοΟΓ'ΟΟ m in ro HO cn iH no η oo r-~ r-~ ie m r-~ oo
Zi IN CN rH rH »H r—1 r—i r—i |—I
en o i a o -h a ai c (0 a o <ö λ
(Ö +J (0 -H
i i x: φ m g
•H -H -H 01 -H X -H
fö c C C(0H<U-h rH I -H -H -H -H £ 0 -rl o -rl o -HO -H (N -H O m d .* a <ua aia <u \ h h uh tn λ: a h a h a h i-h +> m ^ •Hlö lölö (ölö Ιί H >1 3 κ xl s x: S-c sxc tn oi CJ O CO tn c\l o S § to § (#> (Ö in Q Q 6 5 P D t> f ? CM I CJ CM ~
5 x~ 5 S S
I O I I 1 CM ^ ^ o ro x° en u en coo cocoo co -τ-1-r* ro o en χ ι χ x X χιχ 5 -ό-ο χ . x o -o-(_> o -o-o o -o-o , o -o-o · ' ' X ' — Ξ 5 f = =f f * CM - ~ ~ ^ X N X 1 ?; O X o o o I O I I 1
-EX I X X XX CO X X
0-0 X X o-O - 0-0 X 0-0 Jäa =p° £Q p ip £ x o o o o X X X ^ 75562 24 α> •Ρ
M
-H
ft σι σι O οο co oo in VO r-
•H rH iH rH (H
ε i i i i nj U vo m oo m HO oo m in r~
3 rH H rH rH
CO
m I
H I 0) O -H I -H ·Η 3 Cj -rl (0 0) CO -H M JZ <u fH O (0 O (0 o > 0) ft (Oft M ft Γ-H ft ε ft 3 ft <Η Λ Hl 3 (0 3 (0
S A ft A S A X
in
A
»-η oo O 00 ^ ^
-P
c
<TJ
<0 dP CO
S Q Q
5 L* L-t I I '
CVJ CM CSJ
z z z O t_> o I I t
CM CVJ CM
Z Z Z
mom moon moon z I z z I z z I z O -0-0 O -0-0 O -0-0
I I I
z z z z z z
I I I
CM CM CM
z z z o o o
I mi I
z z me z z z z o-o zo o-o o-o U. I O o ' < 5 Ό °iX) ca n) * I o z z ιβ o o « z z 75562 25 U in · ω Ο :td ·γί ad ε ό ε α> α> λ <υ 4-> ϋ) <Τι ο 00 00 ΙΟ ΙΟ Η ΙΟ Γ~ 00 Η 00 00 ρ, γΗ »—1 γΗ CN Ή «Η
W I II II I
-η Γ"* co νο m ld m g VO VO 00 fH 00 00
fo r—I i-H i-H CN i”H »H
rH
3 en
*»H
I Ή
04 O
(0 C I O I
Λ id <0 Dj (0 (d Ή -Ρ Ή CX <—l
rH C d) O <0 O
O -H P Λ P
D -h cm m o -h m o W (U \ Dj M Dj rH rH X Dj Λί X Dj ro O <d -H id SDjX <n x; ds in £ in m m * co «nj r- co ^
O
P
C ~ id op id ^ co
CO CO
ft ft ft s L-' M -> Lji
* , I O t X I
CM CM CM CJ CM
PC X =C P= o o o <-> il 11
CM CM CM <M
X PC X X
co o co co o co co o co co o co a; ι x xix χιχ χ·χ (j -0-0 O -0-0 o -o-o O -0-0 • I ' 1 XX X =1= z z Z z
Il ' 1
CM CM CM CM
XX xx • o o o o
I I CO I I
X X XX XXX XX
O-o 0-0 o 0-0 0-0
o L Ll_ I CM I U. I
i PÖL. t) IO O
X X T * ' o o o X X x 0) 26 75562 e <0 « § Ί§ ϋ 1 . δ
0 W ·η rH
« h * S 5 s
+1 C\ CO H I
“ Τ' τ' «o oo v * I O u") tj*
ft σι CM 00 CM rH
W 00 00 rH rH
H I—t I—I
i—I
3
W
I I
(0 (0 yj Ή ·Η S 2 Ό 3 3 Ä w W O (0 o
Cu m a x ft 3 a rt 3 rt
w Λ S X
o 10
-P
q ^ PO CM CM
rt dP οι σι po rt ~ co PO PO I I o ,o ^ o 'cm 'cm 'cm /T\ II I \=/ 0 o o 1 I t
CM CM CM
II I
poopo pocjco co o ro
III III III
O -0-0 O - O - C_> O -0-0
I I I
I I I
j as 2= ==
1 I I I
CM CM CM
II I
PO o o o
Il I '
Oli II II
. CM 0-0 0-0 0-0 S ^-ö 5-0-s" Ό rt i i o · &S o o o
II I
75562 27
M
U «en g O . «flj aö qj 5 Φ Φ m m
(N vo (N
m cm m in σν vo i-h h h ή r~ vo vo m ro <n li D<H rH i—I rH iH I om
“ ' ' ' Il o SS
•HO in ro voro M iHrH
g r~ vo vo m ro rs
•ο Ή iH iH r—I rH
3 cn - « * m *ö ·Η rH ^ o.5 § Λ § '
3 go »0 CO MO CO
WM0< & -HOj Oi -HQj 5 C C g (ö nj g<0 S .C csx3 »3.C es .c <xl o O m
+J ^ m co N
g £ S ” ® ω ui en _ 00 00 n* 0 0 w vr 7 H r
P =k g" I-2 P
aT1 > *n *N =f 8 ö ö o cf
CM 'cm cm cm ffiCM
κ% g ro ro g rci ro S ro ro o ro ro o ro g-vf-S g-4-B g_4-g S-4-B B-4-g a4 aT1 se0 a™ af* • „ δ v m v «f v aTs® κ a aaa aa aa I ίφ ‘O ί-ό L$ 5 o d 9 9 ! § 35 K ä i JC i k 28
Menetelmä 3 75562
Esimerkki 7
j_NH
- CH2 - NH - CH2 - CH2 - CH2 - N Vo
O
x HCOOC
15,5 g l-{-/2-hydroksi-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-bentsyylietyyli-amino/-propyyli}-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolonia (sp. 119- 121°C) liutoetaan 250 mitään metanolia, ja bentsyyliryhmä poistetaan 60°C:ssa ja 6 bar paineessa lisäämällä palladium-katalyyttiä.
Kun vetyä on kulunut 2 moolia, tydraus keskeytetään, jolloin saadaa 8 g l-{3-/2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-etyyliamino/propyyli}- 1,2,3,4-tetrahhydro-4-kinatsolonia, jonka formiaatin sulamispiste on 174 - 176°C. Saanto on 61,5 % teoreettisesta.
Esimerkki 8 O
II
NHC-NH, \ “3 H0 \ / ~ CH " CH2 " NH “ c" CH2 - CH2N X H2S04
OH CH3 N
16 g 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(l-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-asetanildiia dioksalaatin sulamispiste 160 - 163°C), 18,5 g kaliumhydroksidia 80 ml alkohlolia ja 15 ml vettä keitetään 24 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen eristetään muodostunut 1-(3-amino-4-bentsyylioksifenyyli)-/4-(1-imidätsolyyli)- 2-metyyli-2-butyyliamino/-etanoli trioksalaattina (sulamispiste 95 -100°C). Vesipitoisen ammoniakin avulla valmistetaan tästä emäs, joka saatetaan reagoimaan kaliumsyanaatin kanssa l-{2'-bentsyylioksi- 29 75562 5'-/l-hydroksi-2-/4-(imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/etyyli/-fenyyli}-ureaksi (sulamispiste 142- 143°C). Kun 5,1 g tätä yhdistettä 100 ml:ssa metanolia hydrataan katalyyttisesti palladiumhiili-kata-lyytillä, saadaan 3,5 g 1—{2'-hydroksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatso-lyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-fenyyli}-ureaa, jonka sulfaatin sulamispiste on 243 - 244°C. Saanto on 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 0 λ C"NHCH3 CH3 HO - NH - C - CH2 - CH2 - N—j| OH CH-, N x HoS0 .
3 2 4 8,5 g 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-4-butyyliamino/-etyyli/-bentsoehappometyyliesteriä (di-oksalaatin sulamispiste 156 - 158°C) hydrataan normaaliolosuhteissa 100 mltssa metanolia palladium-katalyytillä. Kun vetyä on kulunut 1 mooli, katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuokseen lisätään 15 ml monometyyliamiinia. 2 päivän kuluttua liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 15 ml alkoholia ja 15 ml vettä, ja tehdään happameksi 2 g:11a väkevää rikkihappoa. Eristetään 4,5 g 5-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-N-metyyli-salisyyliamidisulfaattia, sulamispiste 263 - 265°C (hajoaa). Saanto on 52 % teoreettisesti.
i 30 75562
Esimerkki 10
CH OH
2 CH
H0 \ / CH " CH2 “ NH - C - CH2 - CH2 - N -jl
OH CH3 t'J
x c6h5cooh 13,5 g 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-4-butyyliamino/-etyyli/-bentsoehappometyyliesteriä (di-oksalaatin sulamispiste = 156 - 158°C) 200 ml:ssa tetrahydro-furaania pelkistetään 6 g:11a litiumalumiinihydridiä 1-(3-hydroksi-metyyli-4-bentsyylioksifenyyli)-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyylicunino/etanoliksi, jonka dioksalaatti sulaa 144 - 146°C:ssa. 10 g:sta dioksalaattia valmistetaan emäs vesipitoisella ammoniakilla ja emäs hydrataan 100 ml:ssa metanoliä palladium-katalyytillä. Saadaan 4,5 g 1-(3-hydroksimetyyli-4-hydroksifenyyli)-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etanolia (sp. = 135 - 137°C), jonka bentsoaatin sulamispiste on 150 - 152°C. Saanto on 83 % teoreettisesta.
0 31 75562 O)
+J
to -H -n
& (O
to Ä no -H <n n n EU vo cm i—i
rt O Ή I I
r-H Π I rH VO
D CO 00 CM (N
Ui «H VT) CM Γ-Ι
i-H
-H
I G
o -h mi
(0 04 M O rt) -H
ή a -h (O a to c o nj to m a x g jg a> g «o <y -h m -h > 3 x: x: g
.* Ή O -H O (O O
Λ Ή ft X rH m a -h x a λ λ: -h a
05 X (0 -H >i 3 (O
(N χ: oi en to x: LO 00 * Λ CM O O «Mi 0 to «a- to m
P
e (0 (0 en e C3 /3 +J I x '«m I == 1 x S , V · » C o o o o R !·
rt CVJ cvj cm CM
s χ ΐ I __ -C
o ro ro u ro ro o ro ro o ro (rt 113: ac i ac :n « :n 3:13: I (j . (j. (j o »O "U o-o-o 0-0-0 * i * * ΐ > Z Z z z (0 II'·
Jj CM CM CM CM
a: x x x (rt O O e-> c_> rA II··
>-| XX XX COXX XX
Q) 0-0 CM 0-0 X 0-0 0-0 to CM· x · ' °JL X ' I s °!-Ö "-Ö °I0 &Ö •o rt · · ' · e rt o o o o
< * X X X X
32 75562 u 0 0 ·ό “ •P BS {§
3 * . . 8 S
f s si s s r e 7 7 φ ^ ή Γ- J fM Λ m Λ 4 3 *lj ΙΛ t^· T3<
^ 1-1 >H <H rH iH
-----J_ i I (0 o H ” hi ft o tJ 2 a * I Λ § 5 is 7 7S 0)0 ro o b m 0^0« Q. uo vij £ 2 8· x a 3 ä 7
w τί 2 <0 3m CM S
^ Ä N JC SÄ £ tn *k
00 O rv. .-H
dP CO CO Γ"
O
P
c rt (ö w ft ft CO [> \jr L-s
II X X
CM CM O <-> X X 11
o O CM CM
Il XX
CM CM O O
XX > 1
n u n ro o co cm ‘'J
x i x xtx x x o -o-u o -o-o o <-> i · * 1
XX XX
XX XX
il · 1
CM CM CM CM
XX x X
c_> O o o I I I ·
XX XX XX X X
ro o-o 0-0 0-0 CO o-o sJ0 ,xX ό ift 2 i x · · S o O o
” X XX
75562 33 * u to ο κο
m S
QJ 0)
4J VD
a) KO o· m KO m- H rH 00 <N 00 CT\
Q) I Ή CM «H rH
W ΙΓ» | Il I
•H VO CM n CO CO
f Ή 00 CM 00 en
-H CM rH rH
f—I
3 en ca in
-Hl -H II
o cu m -h -h 3 o .e i cc CO MO <0 O «30 «300 -3¾ 30) -HO) (04-10, e O) 30. 00. -P -H O.
<l> <0 3(0 3(0 <1)3(0 «x: S x: en .e Scoä
LD
*> r*T σν £ O 00 00
4J
e (0 <0 en sö 3 -3- .g.
3C ' ' ° ' ° O CM CNJ _T° i x X 3= 5 O o o _|cM ^ 'cm CO o CO cooco cooco -« T | x m I X 31 * 31 O o -0-0 o -0-0 O -0-0 I ' ' i S z f f I t I 1 CM CM cm CV) X X X —
o o <-> O
I ' CO I 1 _ xx xx xxx z CO 0-0 0-0 o 0-0 0-0
Γ» O Ϊό sQ
2 i A · o O
Λ ^ x 3: 3; 75562 34 υ o +>
CO
-H OI
Λ oo ae H oo O
n co g r- co oo
Ή r—I <U (N H iH
e i i i i ro vo r-~- vo vo vo
•H CO (M i—t 00 (N
3 rH r-H (N M iH
CO
H O
c i a o -h a «W C ro H 0 10 £
_ 3 ft I (0 -H
<0 to ft -W « G
H -h (0 β x -h -H
O β J2 ·Η d) rl 1)1 3(00 (0 -HO ÄgQ) cotoft rH aift o ro > u ft O ή ft γη m
0)(0 3 (0(0 AJ H H
£ X CO S Λ >1 3 ____ co w χ
LO CO LO CM
<#> en oo < ^
O
4J
β (0 (0
CO
ro ft Yx) ft ft o< zx O =r ^ z 2 z—^ CM Z—^ Z-^ i o X 1 1
CM O CM CM
X I XX
O CM O O
I X · 1
CM O CM CM
X I X X
co o ΓΟ CM CO O CO CO O CM
X I X X X · X X ( X
O -0-0 O O -0-0 O -0-0 I ( I 1
XX XX
z z z z
II I I
CM CM CM CM
XX XX
* o o o o
Il · ·
XX XX CM X X XX
o-o co o-o x o-o o-o f ft «ft -ift Ift (0 * 1 1 ' MJ o o o o * X x x x 35 75562 u to
O co »O
«g e <u ε <υ -p d) ro tO KO o* O· ro
-H oi o- ro rr o· iH
CL in ro (N .H CN |
to rl H II I O
H I I in oi ro ro
E O o- ro o* -¾1 .H
(0 in ro oi «H oi <H i—I i—t 3
W
I -H
nj t a> ui
Ή Φ I I O (U
OO -PO -HO C0O> 3 mo ^ a -p ix w -pft Λ ft Ai Oj ΕΟ,Γ-Ι C Dj ·Η (0 -H (0 φ ra
<D <d a Λ oi x; CQÄX
CQ Λ di> ro O o oo o- "=r
O 4J
c (tJ rd ω β
0 0 D
1 i 1 1
CM CM OJ CM
X X 3: 3= o o o <-> I I < 1
CM CM CM CM
^ 3C X X
ro o ro co O ro ro o ro ro o ro x ι x χιχ χιχ χιχ O -0-0 O -0-0 O -0-0 o - <—> - o tl · 1 X X X x
z z z Z
I I l 1
CM CM CM CM
X X X X
o O o o I I · * , xx XX cm x x ro x x o-o ro o-o X o-o X o - o s 10 ~iÖ °10 °’i-Ö 3 O i i · · 1
ro o o O O
5*5 X X X X
Jb 75562 u * ° « 0) ·£ " S 3 ” ! s l Ϊ 2 5 H 10 oo £
§ ^ H rH
•H 3 CO
0 Q.
a (0
(0 I -C
I—I I ,li Ό § M 5 , 0 » « J O -HO -H o g £ ga <ua ,* a ? IS4 ^24 ·* °* x oj ,? 2 5 10 Ή (0 «£ »£ P£ χ cnx ir> •k <#> io CO to Ό oo vo Is" ^
-P
c (0 m to
S S o Q
L> [> o o z-' == 11' ' cm cm cm tvi
τ- χ X X
o o o o 11' ' .
CVJ CM 00 0°
-r~ ~τ~ X I
<v) ο oo oooro ro o co rooco
ΤΠΙΖ χ | X X I X X ' X
o -0-0 o -0-0 O -0-0 o -0-0 11' ' x = 5 |Ξ Z z z 2 ll* 1 CM CM CM 00 x x . x 1
Goo o 11' 1 CM X X x x roxz ?;5 Q X 0-0 0-0 X 0-0 0-0 -1 -10 ¢0 Ό =Op I I I I ' O O o o x I x 3: 37 75562
o" TT
η) Ί· jj r~ £ -H u .2 i 0 U ™ g
n O
^ -h m f—i
P
en i * «5 3 o 5 o rl XJ 3
rn iö o m O
1/3 s-ι a a 3 ex x Λ p as <0
S Λ <N P
dP O
r» vo
O
•M
e fö fl to V ft U L* I i
CM CM
3: x 0 o i i cvj evi n: x ro o ro ro o ro χ·χ χιχ <_> -o-o O -0-0
I I
X X
z z 1 i
CM CM
. X = ro ro i i x x x x x o
000-0 O-X
CM O · O I
I IX) PO
M I Xi o o
X X

Claims (1)

  1. 38 75562 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-substituoituja heterosyklisiä yhdisteitä, joiden kaava (I) on J y—CH-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (I), r2 OH r6 r3 jossa Het tarkoittaa 0 -N XSy- R, . O® i ° Ri° Rl0'· iOl ΤΤΪ tai -N-Z n on kokonaisluku 1 - 3, R2 on H, HO, NHS02CH3, NHCORg, NHCONHRg, CH2OH, CH2S02CH3, CONHRg, halogeeni tai CN, R3 on H, halogeeni, CH3 tai OCH3, R2 ja R3 voivat myös yhdessä tarkoittaa II ^ \ HN o HN 0 HN CH V7 ' Y tai V o o 75562 39 r5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3, Rö on H tai CH3, RlO on H, CH3 tai fenyyli, R11 3a r12^ jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3, R' ja R", jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai fenyyliä, X on CR10 tai N, Z on CH2 tai CO, rasemaatteina, enantiomeereinä, diastereomeerisinä antipodipareina, sekä niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen aminoketoni H0VrS\_ '5 ((jV- C-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (II) r2 ^ Rg r3 jossa R2 - Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa keskellä sijaitseva typpiatomi ja/tai mukana olevat fenoliset OH-ryhmät voivat olla suojatut hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, pelkistetään vedyllä ja hydraus-katalyyteillä tai pelkistävästi vaikuttavilla hydrideilla sopivassa liuottimessa ja pelkistyksen jälkeen poistetaan hydrogenolyyttisesti vielä mahdollisesti mukana olevat suojaryhmät, tai että b) yleiskaavan (V) mukainen amiini *?5 H2N-C-(CH2)n-Het (V) R6 jossa R5, Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pelkistävän aminoinnin olosuhteissa yleiskaavan (VI) mukaisen fenyyliglyoksaalin kanssa 40 75562 H0 C( J CO-CHO (VI) R3 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa läsnäolevat fenoliset OH-ryhmät voivat myös olla suojatut hydrogeno-lyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä ja joka mahdollisesti on puoliasetaalin muodossa, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan hydrogenolyyttisesti, tai että c) poistetaan suojaryhmä(t) yleiskaavan (XI) mukaisista yhdisteistä -V Rl R5 £^)\— CH - CH2 - N - C - (CH2)n-Het (XI) R^ ' OH R6 r3 jossa R3 - Rg, n ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä ja R'^ on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R'2 on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R' on R2, ja jossa ainakin yksi ryhmistä r{ ja R2 tarkoittaa poistettavaa ryhmää, ja että menetelmillä a) - c) saadut yhdisteet erotetaan haluttaessa enantiomeereiksi, mahdollisesti myös diastereomeerisiksi antipodipareiksi, ja että saadut emäkset haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloiksi, saadut happoadditiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa. 41 Paten tkrav 7 5 5 6 2 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla N-substi-tuerade heterocykliska föreningar enligt formeln (I) H0 >5 f() V- CH-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (I); r2 oh r6 r3 där Het avser O O® *”6® 'CX:: eller -N- Z ? 0 w n är heltal 1-3, R2 är H, HO, NHS02CH3, NHCORg, NHCONHRq, CH2OH, CH2S02CH3, CONHRq, halogen eller CN, R3 är H, halogen, CH3 eller OCH3, R2 och R3 kan tillsammans ocksa avse h! i H\ / V ' Y eller 1 " o o R5 och Rg, som kan vara likadana eller oiikä, är H eller CH3, 42 R8 är H eller CH3, 7 55 62 RlO är H, CH3 eller fenyl, Rll och R12» som kan vara likadana eller olika, är H eller CH3, R' och R", som kan vara likadana eller olika, avser väte eller fenyl, X är CRio eller N, Z är CH2 eller CO, som racemater, enantiomerer, diastereomera antipodpar, samt syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att a) en aminoketon enligt den allmänna formeln (II) ?5 J V- C-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (II) r2 6 »6 «3 där R2 - Rg, Het och n avser detsamma som ovan och där kväveatomen i mitten och/eller närvarande fenoliska OH-grupper kan vara skyddade med hydrogenolytiskt avspjälkbara skyddsgrupper, reduceras med väte och hydreringskatalyter eller med hydrider som verkar redu-cerande i lämpligt lösningsmedel och efter reduceringen avlägsnas de ännu närvarande skyddgrupperna hydrogenolytiskt, eller att b) en amin enligt den allmänna formeln (V) H2N-C-(CH2)n-Het (V) k där R5, Rg, Het och n avser detsamma som ovan, omsätts i reducerande amineringsförhällanden med en fenylglyoxal enligt den allmänna formeln (VI) xov- CO-CHO (VI) r2 R3
FI792356A 1978-07-28 1979-07-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar. FI75562C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782833140 DE2833140A1 (de) 1978-07-28 1978-07-28 Neue n-substituierte heterocyclen
DE2833140 1978-07-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI792356A7 FI792356A7 (fi) 1980-01-29
FI75562B FI75562B (fi) 1988-03-31
FI75562C true FI75562C (fi) 1988-07-11

Family

ID=6045612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI792356A FI75562C (fi) 1978-07-28 1979-07-27 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4378361A (fi)
EP (1) EP0008653B2 (fi)
JP (1) JPS5520783A (fi)
AT (1) ATE1193T1 (fi)
AU (1) AU528003B2 (fi)
CA (1) CA1132550A (fi)
DE (2) DE2833140A1 (fi)
DK (1) DK155737C (fi)
ES (3) ES482898A1 (fi)
FI (1) FI75562C (fi)
GR (1) GR69973B (fi)
IE (1) IE48603B1 (fi)
IL (1) IL57916A (fi)
MX (1) MX5654E (fi)
NO (1) NO151364C (fi)
NZ (1) NZ191149A (fi)
PH (1) PH20085A (fi)
PT (1) PT69991A (fi)
YU (1) YU42309B (fi)
ZA (1) ZA793861B (fi)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
US4517310A (en) * 1981-07-28 1985-05-14 Berlex Laboratories, Inc. N-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-1H-benzimidazole-1-butanamine and use thereof as a cardiotonic agent
FR2523965B1 (fr) * 1982-03-24 1985-09-27 Bellon Labor Sa Roger (benzimidazolyl-1)-1, n-((hydroxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 hydroxy-2 ethyl) amino-3 butane et ses sels a activite b-adrenergique, leurs applications therapeutiques, et procede pour les preparer
US4460581A (en) * 1982-10-12 1984-07-17 Boehringer Ingelheim Kg (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3325875A1 (de) * 1983-07-18 1985-01-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue 1-phenylimidazolidin-2-on-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US4617311A (en) * 1985-05-17 1986-10-14 Eli Lilly And Company Antiasthmatic method
US4626368A (en) * 1985-12-10 1986-12-02 Mobil Oil Corporation Benzotriazole derivatives and organic compositions containing same
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
US4956382A (en) * 1987-02-07 1990-09-11 Pfizer Inc. Sulfonamide anti-arrhythmic agents
US5003076A (en) * 1988-10-12 1991-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Benzotriazole derivatives and chiral derivatization reagents for carboxylic acids thereof
US5104892A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 American Home Products Corporation Substituted benzimidazole derivatives possessing Class III antiarrhythmic activity
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6031109A (en) * 1993-06-22 2000-02-29 Knoll Aktiengesellschaft Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US7271190B2 (en) 2001-10-25 2007-09-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds as β3 adrenoceptor agonist
CN1675180A (zh) * 2002-06-12 2005-09-28 住友制药株式会社 吲哚、吲唑和氮茚衍生物
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20040127733A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004001413A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
CA2552871A1 (en) * 2004-02-14 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel, sustained-action beta-2-agonists and their use as medicaments
US7405232B2 (en) 2004-02-14 2008-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting beta-2 agonists and their use as medicaments
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004045648A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2642239A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases
WO2010041568A1 (ja) 2008-10-09 2010-04-15 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール誘導体
KR20110050734A (ko) 2008-10-09 2011-05-16 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 인다졸 화합물
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US10955148B2 (en) 2017-03-16 2021-03-23 Therma-Stor, Llc Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils
US10168058B2 (en) * 2017-03-16 2019-01-01 Therma-Stor LLC Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils
US11668476B2 (en) 2017-03-16 2023-06-06 Therma-Stor LLC Heat modulation dehumidification system
US10845069B2 (en) * 2017-03-16 2020-11-24 Therma-Stor LLC Dehumidifier with multi-circuited evaporator and secondary condenser coils
US12320545B2 (en) 2017-03-16 2025-06-03 Therma-Stor LLC Serial superheat control for a dehumidification system
US11573016B2 (en) 2017-03-16 2023-02-07 Therma-Stor LLC Water cooled dehumidification system
US11573015B2 (en) 2017-03-16 2023-02-07 Therma-Stor LLC Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils
US12339034B2 (en) 2017-03-16 2025-06-24 Therma-Stor LLC Parallel evaporator coils for superheat control for a dehumidification system
US10921002B2 (en) 2017-03-16 2021-02-16 Therma-Stor LLC Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils in a single coil pack

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE643224C (de) * 1933-12-23 1937-04-05 Siemens Schuckertwerke Akt Ges Einrichtung zum Loeschen von Wechselstromunterbrechungslichtboegen
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
DE1934037A1 (de) * 1969-07-04 1971-01-07 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
BE787103A (fr) * 1971-08-04 1973-02-02 Pfizer Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IE48603B1 (en) 1985-03-20
YU42309B (en) 1988-08-31
ES482888A1 (es) 1980-04-16
IL57916A0 (en) 1979-11-30
MX5654E (es) 1983-12-01
DK155737B (da) 1989-05-08
PH20085A (en) 1986-09-24
DK317679A (da) 1980-01-29
NZ191149A (en) 1982-08-17
DE2833140C2 (fi) 1991-06-27
ES482898A1 (es) 1980-04-16
NO151364B (no) 1984-12-17
ATE1193T1 (de) 1982-07-15
JPS5520783A (en) 1980-02-14
AU4930379A (en) 1980-01-31
DE2963105D1 (en) 1982-08-05
CA1132550A (en) 1982-09-28
NO151364C (no) 1985-03-27
US4378361A (en) 1983-03-29
DK155737C (da) 1989-10-30
AU528003B2 (en) 1983-03-31
EP0008653B1 (de) 1982-06-16
YU183179A (en) 1983-12-31
FI792356A7 (fi) 1980-01-29
IE791424L (en) 1980-01-28
US4647563A (en) 1987-03-03
DE2833140A1 (de) 1980-02-07
FI75562B (fi) 1988-03-31
EP0008653A1 (de) 1980-03-19
ZA793861B (en) 1981-03-25
GR69973B (fi) 1982-07-22
IL57916A (en) 1983-10-31
ES482897A1 (es) 1980-04-16
US4581367A (en) 1986-04-08
PT69991A (de) 1979-08-01
EP0008653B2 (de) 1988-05-04
NO792485L (no) 1980-01-29
JPH0144704B2 (fi) 1989-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75562C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar.
DE3486043T2 (de) Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen.
DE3780263T2 (de) Imidazopyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
KR100485018B1 (ko) 디페닐우레아 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
US4343800A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3[(heterocyclic-substituted alkyl)-amino]propanes and salts thereof
US4663453A (en) Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepines having dopamine receptor activity
CA1134827A (en) Heterocyclic oxypropanolamine derivatives
EP1608628A2 (en) Histone deacetylase inhibitors
IE44246B1 (en) Etherified hydroxy-benzodiheterocyclic compounds
IE911251A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
JPS6193183A (ja) ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体
US3536713A (en) N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
JP2005524620A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する環状ウレア誘導体
JPS60239458A (ja) 新規化合物およびそれを含有する抗不整脈剤医薬組成物
AU752543B2 (en) Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors
US5486517A (en) Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents
JPS62289568A (ja) ベンズイミダゾール―２―スルホンアミド、イミダゾピリジン―２―スルホンアミド誘導体およびその製法
IE49526B1 (en) Phenyl piperazine derivatives,their preparation and antiagressive medicines containing them
US4723003A (en) Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines
US4723007A (en) Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines
KR880001719B1 (ko) 1,4,9,10-테트라하이드로-피라졸로[4,3-e]-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-온의 제조 방법
HU199835B (en) Process for producing benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4761412A (en) Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines useful for the treatment of psychoses
EP0071950B1 (de) Neue Heteroaryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20050176724A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives possessing affinity at 5ht-1 type receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN