FI75562B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75562B FI75562B FI792356A FI792356A FI75562B FI 75562 B FI75562 B FI 75562B FI 792356 A FI792356 A FI 792356A FI 792356 A FI792356 A FI 792356A FI 75562 B FI75562 B FI 75562B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- het
- compounds
- group
- formula
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
TTSETI KUULUTUSJULKAISU n c C C o
(BJ <11) UTLÄGGNINGSSKRIFT /00 OZ
, (51) Kv.ik7mt.Ci4 C 07 D 235/06, 249/18, 233/56, 233/66, 239/88, 239/96, 413/12
SUOMI-FIN LAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792356 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 27.07*79
Patentti· ja rakiatarihallitua (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 27.07.79
Patent- och registaratyrelsen {41) Tullut julkiseksi - Blivit offentlig 29.01.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.03.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 28.07.78
Saksan 1i ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2833140.0 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Kurt Schromm, Ingelheim, Anton Mentrup, Mainz-Kastel ,
Ernst-Otto Renth, Ingelheim, Armin Fiigner, Gau-Algesheim, I]se Streller, Dörrebach, Saksan 1i?ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-substituoituja heterosyklisiä yhdisteitä - Förfarande för framställning av farmakologisia värdefulla N-substituerade heterocykliska föreningar
Keksinnön kohde on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-substituoituja heterosyklisiä yhdisteitä, joiden kaava (I) on H°v/ V *5 { \-CH-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (Dl R2^ \ I / OH R6 r3 jossa
Het tarkoittaa 'C©n:;; 1¾
Rio 2 75562 “"li®
tai I
-N-z O^"· n on kokonaisluku 1-3, R2 on H, HO, NHS02CH3, NHCORg, NHCONHRg, CH2OH, CH2S02CH3, CONHRg, halogeeni tai CN, R3 on H, halogeeni, CH3 tai OCH3, r2 ja R3 voivat myös yhdessä tarkoittaa . . Il / \
HN HN O tal «N CH
V T v .
• o O
R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3,
Rg on H tai CH3,
RlO on H, CH3 tai fenyyli,
Rll ja R12, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3, R' ja R", jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai fenyyliä, X on CR10 tai N, Z on CH2 tai CO, rasemaatteina, enantiomeereinä, diastereomeerisinä antipodipareina, sekä niiden happoadditiosuoloja.
Uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että 3 75562 a) yleiskaavan (II) mukainen aminoketoni HOv/^\ ?5 Π) V- C-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (II) r2 ° *6 r3 jossa R2 - Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa keskellä sijaitseva typpiatomi ja/tai mukana olevat fenoliset OH-ryhmät voivat olla suojatut hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, pelkistetään vedyllä ja hydraus-katalyyteillä tai pelkistävästi vaikuttavilla hydrideilla sopivassa liuottimessa ja pelkistyksen jälkeen poistetaan hydrogenolyyttisesti vielä mahdollisesti mukana olevat suojaryhmät, tai että b) yleiskaavan (V) mukainen amiini ?* H2N-C-(CH2)n-Het (V) r6 jossa R5, Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pelkistävän aminoinnin olosuhteissa yleiskaavan (VI) mukaisen fenyyliglyoksaalin kanssa }— CO-CHO (VI) *3 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa läsnäolevat £enoliset OH-ryhmät voivat myös olla suojatut 4 75562 hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä ja joka mahdollisesti on puoliasetaalin muodossa, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan hydrogenolyyttisesti, tai että c) poistetaan suojaryhmä(t) yleiskaavan (XI) mukaisista yhdisteistä
Cl ) V-CH - CH2 - N - C - (CH2)n-Het (XI)
Rj oh r6 R3 jossa R3 - Rg, n ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R£ on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R£ on R2, ja jossa ainakin yksi ryhmistä r{ ja R2 tarkoittaa poistettavaa ryhmää, ja että menetelmillä a) - c) saadut yhdisteet erotetaan haluttaessa enantiomeereiksi, mahdollisesti myös diastereomeerisiksi antipodipareiksi, ja että saadut emäkset haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloiksi, saadut happoadditiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa.
Menetelmässä a) käytetään liuottimia, jotka ovat reaktio-olosuhteissa riittävän inerttejä, esimerkiksi alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, ja tavanomaisia hydrauskatalyyttejä, esimerkiksi palladiumia, platinaa, Raney-nikkeliä. Pelkistiminä käyttökelpoisia hydridejä ovat natriumboorihydridi ja muut kompleksiset hydridit tai diboraani. Reaktiolämpötila on välillä noin 0°C ja reaktio-seoksen kiehumislämpötia. Mikäli keskellä sijaitsevissa (sivu-ketjuissa) aminoryhmissä tai substituenteissa HO ja/tai R2 lähtöaineessa on hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, esimerkiksi mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä, niin nämä poistetaan CO-ryhmän pelkistämisen aikana tai tarvittaessa sen jälkeen.
5 75562 Lähtöyhdisteet II saadaan esimerkiksi saattamalla amiini III reagoimaan bromiketonien IV kanssa liuottimissa, kuten asetonitriilissä tai etyyliasetaatissa happoa sitovan aineen, kuten natriumkarbonaatin tai amiiniylimäärän läsnäollessa: r;° w—\ j |5 (X ) )— C-CHo-Br HN - C - (CH~) -Het J i«
R
3 (III) (IV) R merkitsee vetyä tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevaa 1 ryhmää, kuten bentsyyliä, R' on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten bentsyyli, ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.
Menetelmässä b) yhdistettä VI voidaan käyttää myös puoliasetaalina, so. kaavan VII mukaisina yhdisteinä
HO H
_CO - C - OH
jKs/ 1 (vii) R 7Γ·/ Oalkyyli R3 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja alkyyli mahdollisesti substituoitu, parhaiten C^-Cg-alkyyliryhmä.
Mahdollisesti välituotteina esiintyvät Schiffin emäkset Vili 6 75562 HO _ R5 CO-CH=N-C - (CH2)n-Het (VIII)
R
3 jossa yksittäiset symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan myös eristää ja sen jälkeen pelkistää.
Pelkistiminä käytetään kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumboo-rihydridiä, tai vetyä hydrauskatalyyttien, kuten platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa.
Jos HO ja/tai R^ merkitsevät fenolisia OH-ryhmiä, joita suojaa hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten bentsyyli, nämä ryhmät poistetaan tavalliseen tapaan mahdollisesti pelkistämisen jälkeen.
Amiinit IV saadaan esimerkiksi siten, että heterosyklit Het-H alkyloi-daan aminoryhmässä kaavan X yhdisteillä fs B - C - <CH2)n - X (χ) R6 X: Kloori, bromi, metyyli- tai tolyylisulfonihapporyhmä; B: Funktionaalinen ryhmä, kuten NOj, dibentsyyliamino tai bentsal-amino, joka voidaan muuntaa aminoryhmäksi hydraamalla katalyytti-sesti tai hydrolysoimalla natriumhydridin läsnäollessa liuottimissa, kuten heksametyylifosforihappotriamidissa, minkä jälkeen funktionaalinen ryhmä B muunnetaan aminoryhmäksi.
Lähtöaineina käytetyt fenyyliglyoksaalit VI tai vastaavat puoliase-taalit VII voidaan saada esimerkiksi hapettamalla asetofenoni IX
75562 7 HO _ (7) )-CO-CH., (IX) •ΪΨ R3 (R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä) seleenidioksidilla vesipitoisessa dioksaanissa ja kiteyttämällä vedestä tai alkoholeista.
Menetelmässä c) suojaryhmät lohkaistaan vedyllä ja hydrauskatalyy-teillä, kuten palladiumilla, platinalla, Raney-nikkelillä, lämpötiloissa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila. Liuottimina käytetään parhaiten alempia alkoholeja, ennen kaikkea metanolia.
Lähtöaineet XI voidaan valmistaa menetelmillä a) tai b). Eräs lisämahdollisuus on, että yhdisteissä XII
jR' f5 ([ J V-CH-CH^-N- C - (CH-) -Het (XII) i, R3 jossa n, Het, R', R^ ja Rg - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R" on ryhmän R£ eli ryhmän NH-CONH-Rg, NHCORg, NHS02CH3 tai CH2OH, CONHRg (esim. (XXX^Hg) esivaihe, esivaiheet muunnetaan tavanomaisilla menetelmillä vastaaviksi ryhmiksi R2.
Siten voidaan yhdisteistä XII, kun R£ on NH2, saada kaliumsyanaatilla yhdisteitä XI, joissa Rj on NHCONH2, tai yhdisteillä (RgC0)20 yhdisteitä, joissa R^ on NH-CORg. Yhdisteistä, joissa R" on COOC2Hg, saadaan pelkistämällä litiumalumiinihydiridillä yhdisteitä XI, joissa R2 on CH2OH, saattamalla Kagoimaan amiinien H2NRg kanssa yhdisteitä XI, joissa R2 on CONHRg.
75562
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa OE-A 16 43 224 on kuvattu yhdisteitä, joiden yleisessä kaavassa sivuketjun typpiatomiin liitetty alkyyliryhmä R3 voi olla substituoitu heterosyklisellä renkaalla jossa on vähintään yksi heteroatomi. Heterosyklisen renkaan laatua ei kuitenkaan tarkemmin ole kuvattu ja esimerkkinä on kuvattu ainoastaan morfoliinoryhmä. Minkäänlaista mainintaa tästä julkaisusta ei löydy bisyklisistä heterosykliryhmistä, joita keksinnön mukaan valmistetaan. Tämän saksalaisen hakemuksen mukaisista yhdisteistä on N-tert.-butyylijohdannainen (Sal-butamol) kaupallinen bronkolyytti. Kuten seuraavista vertailu-kokeista ilmenee ovat kuitenkin keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet tehokkaampia kuin tämä tunnettu kaupallinen tuote.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 22 38 504 kuvataan kaavan I mukaisia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä, joilla on β-salpaava vaikutus ja niillä on tällaisille β-salpaajille tyypillinen 1-fenoksi-2-oli-3-amino-rakenne. Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on sitä vastoin β-mimeettinen vaikutus. Tästä julkaisusta ei siis voida vetää minkäänlaisia johtopäätöksiä hakemuksessamme esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuuksista.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 21 35 678 kuvataan yhdisteitä, joissa heterosyklisen ryhmän tilalla käytetään substituoitua fe-nyylirengasta. Ei ole mitään syytä olettaa, että tällainen fe-nyyliryhmä olisi ekvivalentti keksinnössä käytettyjen hetero-syklisten ryhmien kanssa.
Saksalaisessa julkaisussa DE-A1 26 09 645 kuvataan heterosyklisiä substituoituja fenyylietanoliamiineja. Ne sisältävät heterosyklisen ryhmän, jonka kaava on 9 75562 R. R, >i. . ¥ I N\ 1*2 Vs 0 -N / jossa R-| ja R2 tarkoittavat erilaisia substituentteja. Näiden tunnettujen yhdisteiden vaikutusprofiili on kuitenkin epäedullisempi kuin keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden, kuten jäljempänä esitetyistä vertailukokeista ilmenee.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden erilaiset heterosykliset ryhmät johtavat yhdisteisiin, joilla on tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna huomattavasti parempi farmakologinen vaikutusprofiili.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina. Niillä on erityisesti bronkolyyttinen, spasmolyyttinen ja antiallergeeninen vaikutus, ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää bronkitiksessa ja astmassa, urtikariässä, konjuktivitiksessä, heinäkuumeessa ja kylmetty-missairauksissa ja edelleen uteruslihaksiston relaksantteina, esimerkiksi synnytysvaivoissa. Uudet yhdisteet sopivat sitä paitsi kardiovaskulaaristen häriöiden, kuten korkean verenpaineen, perifeeristen verisuonisairauksien ja sydämen arrytmian hoitoon.
Maininnanarvoisia ovat lopuksi mahan eritykseen kohdistuva ehkäisevä vaikutus ja - ennen kaikkea antidepressiivinen - vaikutus keskushermostojärjestelmään.
Huomattava on myös voimakas ja kauan säilyvä bronkolyyttinen vaikutus, johon liittyy vain vähäinen sivuvaikutus sydämeen ja luuston lihaksistoon.
10 75562
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on CONHRq, vaikuttavat verenpainetta alentavasti, kun taas muilla yhdisteillä on muut annetut vaikutukset.
Uusien yhdisteiden edullinen vaikutussuhde käy ilmi seuraavista tiedoista 1. Bronkospasmolyysi
Vaikutus tutkittiin marsuilla uretaani-narkoosissa. Intrave-nöösin ja oraalisen antamisen jälkeen määritettiin vaikutus asetyylikoliini -bronkospasmiin pulssin tilavuusmittauksella. Sitä paitsi kontrolloitiin sydämen lyöntitaajuus.
Yhdiste ED50 Bronkolyysi μg/kg sivu/n:o_intravenöösisti oraalisesti Resorptiosuhde 22/1 0,8 34 43 22/2 1,8 66 37 23/1 1,0 33 33 23/2 7,6 190 25 25/3 3,2 84 26 27/2 4,1 43 11 27/4 1,8 22 12 33/4 1,7 24 14 34/1 1 ,1 37 34 34/3 0,9 14 16 34/4 1,2 7,6 6,3 36/4 0,09 5,4 60 37/2 0,9 28 31
Esim. 6 3,6 7 1,9
Esim. 8 0,20 11 55
Esim. 10 _0,27_16_59
Yhdiste C* ÖTÖ9 19 2ΪΊ
Salbutamol** 9,2 1000 109 * Saksalaisen hakemusjulkaisun DE-A1 26 09 645 yhdiste C, 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-J^4-(bentsimidatsolinoni-(2)-yyli)-2-metyyli-2-butyyliamino) -etaani ★* 4-[2-(tert.-butyyliamino)-1-hydroksi-etyyli]-2-hydroksime-tyylifenoli
Uusilla yhdisteillä on merkittävä intravenöösin ja oraalisen vaikutuksen välinen suhde. Samanaikaisesti vaikutus sydämen lyöntitaa- 11 75562 juuteen on vähäinen. Sitä paitsi toksisuus on niin alhainen, että terapeuttinen leveys on huomattava; esimerkiksi esimerkin 6 mukaisella yhdisteellä LD50 hiirillä on i.v. 29 mg/kg, p.o. 330 mg/kg.
Edellä esitetyistä koetuloksista ilmenee, että tunnetuilla vertai-luyhdisteillä ei ole yhtä edullinen vaikutusprofiili kuin keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla yhdisteillä, joilla lisäksi on hyvä tokolyyttinen vaikutus.
2. Uterusrelaksaatio
Uterusrelaksaatio tutkittiin narkotisoiduilla rotilla. Määritettiin uterusrelaksaation intravenöösi EDso-arvo jig/kg (tutkituista eläimistä reagoi 50 %) sekä sydämen lyöntitaajuuden (ei-toivottu) kasvu EDso-arvoilla. Vertailuyhdiste on fenoteroli.
Uterus- Sydämen lyönti- relaksaatio Sydämen lyönti- taajuuden kasvu Yhdiste ED50 [jag/kgJ taajuuden kasvu fenoteroliin sivu/n;o_i.v._fiskua/min 3_verrattuna 21 /1 074 24 ÖT67 21/2 0,76 18 0,50 21/5 0,64 21 0,58 22/1 0,44 23 0,64 23/5 0,5 18 0,50 27/3 0,12 12 0,33 32/2 0,72 27 0,75 33/2 0,82 19 0,53 33/3 0,16 34 0,94 34/3_0,23_33_0,92
Fenoteroli* 0,45 36 1,00 * 5-Ql -hydroksi-2-CC2-(4-hydroksifenyyli)-1-metyylietyyli] -aminojetyylij -1,3-bentseenidioli
Keksinnön mukaan valmistettu yhdiste nostaa siten uterusrelaksaation ED5Q-arvolla huomattavasti vähemmän sydämen lyöntitaa-juutta kuin kaupallinen fenoteroli-tuote.
Keksinnön mukaisia menetelmiä selvitetään lähemmin seuraavissa esimerkeissä. Saannot taulukoissa tarkoittavat saantoa toreetti-sesta prosentteina.
12
Menetelmä 1 - 75562
Esimerkki 1 H°- <^Vcn-ffl2 - m - 0)2 - ch2 - ch2 - x 2 HC1 30.5 g 2-bromi-p-bentsyylioksiasetofenonia ja 35 g 1-amino-propyyli-bentsimidatsolia sekoitetaan 150 ml:ssa asetonitriiliä 1 tunti 30 - 40°C:ssa. Hydrobromidin erottamisen jälkeen emäliuos tehdään happameksi 12 g: 11a maleiinihappoa ja saostunut a-/3- (1-bentsimi-datsolyyli) -propyyli-amino/-4-bentsyylioksiasetofenoni-maleinaatti (sulamispiste 145 - 148°C) erotetaan imulla. Tästä valmistetaan vesipitoisella ammoniakilla emäs, joka pelkistetään na triumboori-hydridillä 200 ml:ssa alkoholia 1-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-/3-(1-bentsimidatsolyyli)-propyyliamino/-etanoliksi (sulamispiste 83 - 85°C).
Kun 7 g tätä yhdistettä 100 ml:ssa metanolia hydrataan katalyytti-sesti käyttämällä katalyyttinä 1 g palladiumhiiltä, saadaan 4,5 g 1-(4-hydroksifenyyli)-2-/3-(1-bentsimidatsolyyli)-propyyliamino/-etanolia (sulamispiste 146 - 148°C, saanto 83 % teoreettisesta), tämä dihydrokloridi sulaa 184 - 185°C:ssa.
Esimerkki 2 / Γ-ΜΗ
N — N
CH - CH2 - NH - CH2 - CH, - CH2 - /1 χ /"Λ nhs03H OH / \ '-f 17.5 g 2-bentsyylioksi-5-bromiasetyyli-salisyyliamidia, 17,6 g l-(3-aminopropyyli)-lH-bentstriatsolia, 6 g natriumkarbonaattia ja 150 ml etyyliasetaattia refluksoidaan 1,5 tuntia. Orgaanisten ainesosien erottamisen jälkeen emäliuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 13 75562 ml:aan asetonitriiliä ja tehdään happameksi 5 g:11a oksaalihappoa. Saostunut 1-/3- (3-karbamoyyli-4-bentsyylioksi-£3-okso-fenetyyli-amino)-propyyli/-l-H-bentstriatsoli-oksalaatti erotetaan imulla, muunnetaan ammoniakilla emäkseksi (sp. 186 - 188°C) ja pelkistetään 100 ml:ssa etanolia natriumboorihydridillä l-(3-karbamoyyli-4-bBntsyylioksi-$-hydroksifenetyyliamino)-propyyli/-1-H-bentstriatsoliksi .
Kun 6 g tätä yhdistettä 100 ml:ssa metanolia hydrataan 6 barin paineessa ja 40°C:ssa palladiumhiilellä, saadaan 3 g 1-/3-(3-karbamoyyli-4,β-dihydroksifenetyyliamino)-propyyli/-1-H-bentstriatsolia (sp.
154 - 155°C, saanto 77,5 % teoreettisesta), jonka syklamaatin sulamispiste on 165°C.
Esimerkki 3 0 C-NH, / nu \ r~ ch - ch2 - nh - ch2 - ch2 - ch2 - n N=.o OH )“·? ° <*3 12,9 g 5-bromiasetyylisalisyyliamidia, 15,45 g 1-(3-bentsyyliaminopro-pyyli)-3-metyyli-kinatsoliini-2,4-dionia, 6 g natriumkarbonaattia ja 300 ml asetonitriiliä keitetään 1,5 tuntia refluksoiden. Epäorgaanisen ainesosan erottamisen jälkeen emäliuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 500 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 12 ml bentsyy-likloridia ja hydrataan 6 barin paineessa ja 60°C:ssa palladiumhiili-katalyytillä. Sen jälkeen kun vetyä on kulunut 2 moolia, hydraus keskeytetään ja eristetään muodostunut l-/3-(3-karbamoyyli-£-okso-4-hydroksifenetyyliamino)-propyyli/-3-metyyli-kinatsolin-2,4-dioni-hydrokloridi (sp. = 253°C, hajoaa).
Kun 13 g tätä yhdistettä 250 ml:ssa metanoli/vesiseosta 1:1 hydrataan katalyyttisesti 6 bar paineessa ja 50°C:saa palladium-katalyytillä saadaan 8 g l-/3-karbcunoyyli-4-^-dihydroksifenetyyliamino)-propyyli/-3-metyyli-kinatsolin-2,4-dioni-hydroklöridia, jonka sulamispiste on 220 - 221°C. Saanto: 61,5 % teoreettisesta.
75562 14 o o 5 | TI ΙΠ3 m CN VO ε o
O O O r- (U VO
Λ CO (N M ΓΗ
® M I I I
"2 t σν m· co oo 5 00 vo ld
JS ^ M MM rH
3 H
Ui
M
C 0 0 I
„ m o» a O tn to m a a <n -h m <u «so «s s «s OM x: cm x: χ: 3 2 MK M ui «jo wEo m χ sna a x ™ m o 3a
x a M -H 3 «J
15 cm x k x cm k
00 M LO O
00 VO VO 00 o .. -p C G ~ M «S tfp M «S '—' +> en
M
o------ (0
M
ί o β β 9.
tn I \ 1 ' le/ •H I z c\j cm z-x «S _/ n: x i v zr-7 o <_> cm 3 ι ι i x
g CM CM CM O
X X X 1
g o oo O CM
O) i i i X
-H CM CM CM CO O CO
X X X XXIX
x O (_> O O -0-0 M III» 0 x x x a: 1 z z z z M l l l l
tn CM CM CM CM
O K X X X
o o o o
C , I I I
*<U xx xx cnocx xx 4J 0-0 0-0 X 0-0 0-0
f I rO sO ."6 O
W « . O O 3= O O
X X X X
15 75562 <υ μ
CO
•H
d, vo O O vo vo o) m m* oo vo -H i—I H H Ή Ή
g I II II
«Jm* r- oo co o- rH (_) in co t" vo t"
30 rH rH rH rH rH
CO
I I -h
-H (0 G
| β I I ItJ -H
I -H 0 -H Ή CO CO -H
MOr -H 30 -H Ai E
(0 d) . Qj QJ W0< Ό <DCd rH g (fl rH -H Οι Λ -3 ·*-· o jc <e e rt edo o γη o 3 χιό έο rdx: p cu 1—1 3 cu
rn ,* 0u (0 Ή 3 Oi A! W CU
m x K CU -PC 3 (d >1 -H «
* -h (d <u o Sxl co CX
rH Oi (N x: 2 **-1 O <o O O vn
νβ 00 VO 00 VO
O
-p e —
(d dP
rt ^ co
0 O «y" Q S
1 z I z O a/ ZX CVJ
L* JU '«s, Vo s I I 3= I '
CJ CM O CO CM
XX· XX
O O CM O c_> I I X · '
CO CVJ O CM CM
XX· X X
co o co ro o en cj coococooco
XIX XIX X X IX X IX
O -0-0 O - - O - O O O -0-0 O -0-0
III II
X X X X X
z z z z z
III II
CM CJ CO CJ CJ
xxx XX
* o o o o o III I ·
XX XX CO XX XX CO x X
ro 0-0 o-o X 0-0 0-0 X o-o
1 SjO O ίΟ O i-O
o o o o o
XXX XX
16
Menetelmä 2
Esimerkki 4 75562
Cl /—/ “3 ,Γ7 OH C„3 WX2HC1I¥ 9/3 g 2,5-dikloori-4-hydroksifenyyligluoksaalihydraattia/ 7,25 g 1- (3-amino-3-metyyli-butyyli)bentsimidatsolia ja 100 ml alkoholia sekoitetaan 3 tuntia 40 - 50°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään, siihen lisätään annoksittain 8 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Natriumboorihydridin hajottamiseksi lisätään 100 ml metanolia, minkä jälkeen panoksen annetaan seistä 10 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Eristetään 9,5 g 1-(2,5-dikloori-4-hydrofenyyli)-2-/4-(1-bentsimidatsolyyli)- 2- metyyli-2-butyyliamino/-etanoli-dihydrokloridia (x 1 vesi), joka siilaa 180 - 183°C:ssa. Saanto on 50,4 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 nhso2ch3 v=/ ' ^1Jxhcv
OH CH3 X0H
14,4 g 2'-bentsyylioksi-5'-(l-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etyyli)-metaanisulfonanilidia, 7 g 1-(3-amino-3-metyyli-butyyli)-bentsimidatsolia ja 150 ml alkoholia kuumennetaan 3 tuntia 50°C:ssa, minkä jälkeen lisätään annoksittain 9,2 g natriumboorihydridiä. Liuosta pidetään 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen alkoholi poistetaan alipaineessa pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa 200 ml vettä ja 500 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun natrium- 17 75562 boorihydridi on hajotettu väkevällä suolahapolla samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen säädetään liuos alkaliseksi vesipitoisella ammoniakilla, etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan alkoholia, tehdään happameksi 6,3 g: 11a oksaalihappoa ja erotetaan saostunut 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-bents-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-metaanisulfonani-lidi-dioksalaatti (sp. 185 - 187°C). Tästä yhdisteestä valmistetaan emäs (sp. 65 - 70°C) vesipitoisella ammoniakilla. Kun tämä yhdiste (sp. 65 - 70°C) hydrataan katalyyttisesti 250 ml:ssa metanolia normaaliolosuhteissa palladiumhiili-katalyytillä, saadaan 8 g 2'-hydroksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(l-bentsimidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-metaanisulfonanilidia (sp. 170 - 173°C, saanto: 81 % teoreettisesta), jonka formiaatin sulamispiste on 161 - 164°C.
Esimerkki 6
F
Οί3 ΗΘ-Α \ -CH - CH2 - nh - c - CH2 - CH2 - N j| OH CH3
x HCOOH
8,2 g 1-(3-amino-3-metyyli-butyyli)-bentsimidatsolia lisätään liuokseen, jossa on 15,2 g 1-(2 — fluori-4-bentsyylioksifenyyli)-l-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etaania 200 ml:ssa alkoholia, ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen liuos jäähdytetään, siihen lisätään 4 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Panos jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan alkoholia, tehdään happameksi 7,2 g:11a oksaalihappoa ja saostunut 1-(2 — fluori-4-bentsyylioksifenyyli)-2-/4-(l-bentsimidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etanoli/-dioksa-laatti (sp. 184 - 188°C) erotetaan imulla. Emäs (sp. 85 - 88°C) valmistetaan dioksalaatista vesipitoisella ammoniakilla.
18 75562
Kun tämä yhdiste 250 ml:ssa etanolia hydrataan katalyyttisesti 6 bar paineessa noin 30°C:ssa palladiumhiili-katalyytillä, saadaan 1-(2-fluori-4-hydroksifenyyli)-2-/4-(1-bentsimidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etanolia (sp. 151 - 153°C), jonka formiaatin sulamispiste on 157 - 159°C.
Kun emäksen etanoliliuokseen lisätään laskettu määrä metaanisulfoni-happoa, saadaan metaanisulfonaatti, sp. 178 - 179°C. Hydrokloridi valmistetaan vastaavasti, sp. 205°C.
Dihydrokloridi-tetrahydraatti, sp. 177°C, saadaan emäksestä vesipitoisessa asetonitriilissä ja lasketusta määrästä väkevää suolahappoa.
Analogisesti päästään sulfaatti-hydraattiin, sp. 207 - 208°C, vesipitoisessa etanolissa.
v 19 .
75562 u « o *2 <υ » jj to ra
Cfl O ϊ(0 (T :3 O
,_j oo E r~ 6 r^· <ti
rv r—I <1) H d Ή rH
to oo I I II
. (N oo ro r- <H m1 co g rH I"- (N f'· r- Γ- oo
(Jj i—I i—< rH rH iH rH
rH
3
Ui -h ra o
C -H OM
i tdi (d K
i rH m -h x: ra 3 0 rae (d h •h ra cu M -h s-t
(d -H Cr d -H '3 X
(d -3 3 3 -3 £ 3
rH Id0 <d Λ OidO E O
O P CU (d -H Ή 4-1 CU Cu 3 3 CU -Ρβ ,Χ Ή CU XOr (Λ 3(d 0)0 >,33 3 S x; S ή m tn si cm x tn un M Ä en tn σι O r-* oo in r·»
P
.. e — e 3 <#> •H 3 ^ H Ui
-P
•H
0 ---—-- ra
•H
p d +» > /ΓΛ " ^ o /“Λ s *Q-scxX « =K, ra i o · i-x Λ / •h cm cm T z-* 3 a: x k A i o
,X o o Z O CM
3 i i il E CM CM CM o _ X X X '
e o O O CM
dl I IX
•H CM CM CM CO O CO
-X I I I X I I
Λί o O O O -0-0
JH I I II
d X X X X
6 z z z z
•h I I II
ra CM CM CM CM
*d m x x x o o o o
dl I II
0) CO X X CO X x . xx XX
P x 0-0 X 0-0 CO 0-0 co 0-0 1 I Ιό Ιό :x> » 73 5 o I z T x T X .
W « o o o o
X X XX
75562 20 * 0{ w to m to +J ·2 tm ae ao
« 6 6 E E
® <D 0) <u , vd vo m cm mvD ro ro dnu 155 ®r- Γ' σ\ co ,η
60 rHH iHiH 1—I i“H r-trH I
J3 ' » Il il II cm nro r- 00 ro O'-ι vo
,5 νοσν 00 vo r-'t"· σ\ co H
W ΉιΗ Ή Ή H H r-Hf-H
O
. Λ I o, • 0 Ή Oi 2 cu c ίο ·* & s x:
1 ^ _ S -H
1 Ή O J- to c „ » a & -h m 5 2 •d ? & λ c a> -h «2 u s o -h x:e 2 5 λ m -h os ' f 2 6 o -h k ai r-t u-(
W hj Oh iH ^ H
2 21 «Λ Oh ^<Ή (ti >l3 OS »S -H s toto
S JC O λ « X VJ
co ro un ro o q co σ' co σ> un +1 S _ S <#> w ^
-S- 'ä B B sP
ΙΟΙ · 1
CM CM CM CM O
ST 3= 31 3= I
00 O O CM
Il I I X
CM CM CM CM O
X X XXI
ro O ro ro o ro ro o ro ro O ro cm
XIX XIX XIX XIX X
o -0-0 o -0-0 o -0-0 o -0-0 o
Il III
XX XXX
r z z z z il ti·
esi CM CM CM CM
I X X X X 3= 00 000 1 1 1 ro 1 ro 1 • XX XX xxxxxxxx 0-0 0-0 0-0 O 0-0 O 0-0
I o o -p SO SO
00 00
XX X X
75562 21 υ o <JJ . . to · to -p -π -n ad -n at to (0 (Ο E <Ö Ε Η JS JS Ο) JS 01 (¾
toto Ο Ο Ο cn Μ· ΓΗ CN Ή ιΗ V0 CO OVD
ECS <Ν CN rl rl N rl
It) I I I II II
H n* oo oo oo σν o ia 3 cm O O LO cn O vo
tn (N (N CN rH rH (N rH
I I
It) to IÖ rH -rl rH O (0
Oi 3 I JS I
3-riO too Itiö ιΰο 30 tn * Q4 ou ή o, ή o, *04 X04 00c 304 004 -Hlö (0 3 ιΟ 3 Π) 3iÖ o5js in js wjs S* tnjs m 00 00 σι vo cm S 10 °0 en
O
-P
e —
(Ö <JP
IÖ tn f\ l" 1¾ SP co 00 I IX I 1
CM CM O CM CM
X X 1 X
o o cm o o I I X · 1
CM CM O CM CM
-I- T- I X X
co (j ro co o co cm co o m noen
—t~ 1 -r; XlX X XIX XlX
C_J -0-0 o -0-0 o o -0-0 o -0-0 III·' X X 3= = = z z Z z z
I I I I I
CM CM CM CM CM
~r- -r x X 3Z
o O O o o III·'
XX XX XX XX cn X X
CO 0-0 0-0 0-0 0-0 x 0-0 *0 Ä Φ ΪΦ S, 1 0 0 E 2 2 Ä x rc 3: » se ^ 75562 22 u Ο ϋ)
.. 05 aO
® ·Λ £ m e 0) te 0)
H
o* o ® O' -n 01 q vo σ\ rr vo r- ro "0 00 IT> rHiHi-t h ί
g H H i—I I I I
ro l I i r- m vo lo ’j r-~ rj* m ro vo t~~ 'a· ^ Γ>- VO H f-H f—I iH Csl
M ,-H r-l i—I
* i i
•H -H
Il cc
(0 O -H O I -h -H
| <4-1 Dl M Dl tn -H -H
λ; ή Di φ a -h ro <u ro <u 0 ro g e ro o h <h rH £ Hl £ Λ JS <N ro λ 2« oo-H-H x ro roorc E o go C Ή C e .X M Dl Dl kj Oi CQJiro-H in .C 0 Di H X Di X Di t^ro-H «--h 0 ro ro ro ui n g ή Di SxJX <n .e (N£ m en M "
(S, O O rs CVJ
rs. m vo oo to
O
P
e ~ ro dP ro “ en
CO 6 β E> D
I I I I I
CVJ CVJ CVJ C\J CM
x x x x x o O o o o
I I I I I
CVJ CVJ CVJ cvl CVJ
X X X X X
CO C_J ro CO O CO CO O CO co o to CO O CO
XIX XIX XIX XIX XIX
u -o-o o -0-0 O -0-0 O -0-0 O -0-0
I I I I I
X X X X X
Z Z z z Z
I I I I I
CVJ CVJ CVJ CVJ CVJ
X X X X X
O O O O o
I I I I I
. XX CO x X XX XX XX
0-0 X 0-0 o-o 0-0 0-0
s οώ °*iQ -ό ό zO
ro 3C I I O l I I
ro o o o o o
«X X X X X
75562 23 01 B) 01 01 Ο) :π3 :π3 :iö «Ο +j ε e e e 01 αΐ Q) Q) d) Ή · CU -n O «joo 'S· in«N «ιί· 01 (ί N 00 Γ" Γ~ tO ΙΟ Γ' 00
-r-| f~^ Γ\Ι H H iH rH rH r—I rH
SOI II I II II
ίοΟΓ'ΟΟ m in ro HO cn iH no η oo r-~ r-~ ie m r-~ oo
Zi IN CN rH rH »H r—1 r—i r—i |—I
en o i a o -h a ai c (0 a o <ö λ
(Ö +J (0 -H
i i x: φ m g
•H -H -H 01 -H X -H
fö c C C(0H<U-h rH I -H -H -H -H £ 0 -rl o -rl o -HO -H (N -H O m d .* a <ua aia <u \ h h uh tn λ: a h a h a h i-h +> m ^ •Hlö lölö (ölö Ιί H >1 3 κ xl s x: S-c sxc tn oi CJ O CO tn c\l o S § to § (#> (Ö in Q Q 6 5 P D t> f ? CM I CJ CM ~
5 x~ 5 S S
I O I I 1 CM ^ ^ o ro x° en u en coo cocoo co -τ-1-r* ro o en χ ι χ x X χιχ 5 -ό-ο χ . x o -o-(_> o -o-o o -o-o , o -o-o · ' ' X ' — Ξ 5 f = =f f * CM - ~ ~ ^ X N X 1 ?; O X o o o I O I I 1
-EX I X X XX CO X X
0-0 X X o-O - 0-0 X 0-0 Jäa =p° £Q p ip £ x o o o o X X X ^ 75562 24 α> •Ρ
M
-H
ft σι σι O οο co oo in VO r-
•H rH iH rH (H
ε i i i i nj U vo m oo m HO oo m in r~
3 rH H rH rH
CO
m I
H I 0) O -H I -H ·Η 3 Cj -rl (0 0) CO -H M JZ <u fH O (0 O (0 o > 0) ft (Oft M ft Γ-H ft ε ft 3 ft <Η Λ Hl 3 (0 3 (0
S A ft A S A X
in
A
»-η oo O 00 ^ ^
-P
c
<TJ
<0 dP CO
S Q Q
5 L* L-t I I '
CVJ CM CSJ
z z z O t_> o I I t
CM CVJ CM
Z Z Z
mom moon moon z I z z I z z I z O -0-0 O -0-0 O -0-0
I I I
z z z z z z
I I I
CM CM CM
z z z o o o
I mi I
z z me z z z z o-o zo o-o o-o U. I O o ' < 5 Ό °iX) ca n) * I o z z ιβ o o « z z 75562 25 U in · ω Ο :td ·γί ad ε ό ε α> α> λ <υ 4-> ϋ) <Τι ο 00 00 ΙΟ ΙΟ Η ΙΟ Γ~ 00 Η 00 00 ρ, γΗ »—1 γΗ CN Ή «Η
W I II II I
-η Γ"* co νο m ld m g VO VO 00 fH 00 00
fo r—I i-H i-H CN i”H »H
rH
3 en
*»H
I Ή
04 O
(0 C I O I
Λ id <0 Dj (0 (d Ή -Ρ Ή CX <—l
rH C d) O <0 O
O -H P Λ P
D -h cm m o -h m o W (U \ Dj M Dj rH rH X Dj Λί X Dj ro O <d -H id SDjX <n x; ds in £ in m m * co «nj r- co ^
O
P
C ~ id op id ^ co
CO CO
ft ft ft s L-' M -> Lji
* , I O t X I
CM CM CM CJ CM
PC X =C P= o o o <-> il 11
CM CM CM <M
X PC X X
co o co co o co co o co co o co a; ι x xix χιχ χ·χ (j -0-0 O -0-0 o -o-o O -0-0 • I ' 1 XX X =1= z z Z z
Il ' 1
CM CM CM CM
XX xx • o o o o
I I CO I I
X X XX XXX XX
O-o 0-0 o 0-0 0-0
o L Ll_ I CM I U. I
i PÖL. t) IO O
X X T * ' o o o X X x 0) 26 75562 e <0 « § Ί§ ϋ 1 . δ
0 W ·η rH
« h * S 5 s
+1 C\ CO H I
“ Τ' τ' «o oo v * I O u") tj*
ft σι CM 00 CM rH
W 00 00 rH rH
H I—t I—I
i—I
3
W
I I
(0 (0 yj Ή ·Η S 2 Ό 3 3 Ä w W O (0 o
Cu m a x ft 3 a rt 3 rt
w Λ S X
o 10
-P
q ^ PO CM CM
rt dP οι σι po rt ~ co PO PO I I o ,o ^ o 'cm 'cm 'cm /T\ II I \=/ 0 o o 1 I t
CM CM CM
II I
poopo pocjco co o ro
III III III
O -0-0 O - O - C_> O -0-0
I I I
I I I
j as 2= ==
1 I I I
CM CM CM
II I
PO o o o
Il I '
Oli II II
. CM 0-0 0-0 0-0 S ^-ö 5-0-s" Ό rt i i o · &S o o o
II I
75562 27
M
U «en g O . «flj aö qj 5 Φ Φ m m
(N vo (N
m cm m in σν vo i-h h h ή r~ vo vo m ro <n li D<H rH i—I rH iH I om
“ ' ' ' Il o SS
•HO in ro voro M iHrH
g r~ vo vo m ro rs
•ο Ή iH iH r—I rH
3 cn - « * m *ö ·Η rH ^ o.5 § Λ § '
3 go »0 CO MO CO
WM0< & -HOj Oi -HQj 5 C C g (ö nj g<0 S .C csx3 »3.C es .c <xl o O m
+J ^ m co N
g £ S ” ® ω ui en _ 00 00 n* 0 0 w vr 7 H r
P =k g" I-2 P
aT1 > *n *N =f 8 ö ö o cf
CM 'cm cm cm ffiCM
κ% g ro ro g rci ro S ro ro o ro ro o ro g-vf-S g-4-B g_4-g S-4-B B-4-g a4 aT1 se0 a™ af* • „ δ v m v «f v aTs® κ a aaa aa aa I ίφ ‘O ί-ό L$ 5 o d 9 9 ! § 35 K ä i JC i k 28
Menetelmä 3 75562
Esimerkki 7
j_NH
- CH2 - NH - CH2 - CH2 - CH2 - N Vo
O
x HCOOC
15,5 g l-{-/2-hydroksi-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-bentsyylietyyli-amino/-propyyli}-l,2,3,4-tetrahydro-4-kinatsolonia (sp. 119- 121°C) liutoetaan 250 mitään metanolia, ja bentsyyliryhmä poistetaan 60°C:ssa ja 6 bar paineessa lisäämällä palladium-katalyyttiä.
Kun vetyä on kulunut 2 moolia, tydraus keskeytetään, jolloin saadaa 8 g l-{3-/2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-etyyliamino/propyyli}- 1,2,3,4-tetrahhydro-4-kinatsolonia, jonka formiaatin sulamispiste on 174 - 176°C. Saanto on 61,5 % teoreettisesta.
Esimerkki 8 O
II
NHC-NH, \ “3 H0 \ / ~ CH " CH2 " NH “ c" CH2 - CH2N X H2S04
OH CH3 N
16 g 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(l-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-asetanildiia dioksalaatin sulamispiste 160 - 163°C), 18,5 g kaliumhydroksidia 80 ml alkohlolia ja 15 ml vettä keitetään 24 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen eristetään muodostunut 1-(3-amino-4-bentsyylioksifenyyli)-/4-(1-imidätsolyyli)- 2-metyyli-2-butyyliamino/-etanoli trioksalaattina (sulamispiste 95 -100°C). Vesipitoisen ammoniakin avulla valmistetaan tästä emäs, joka saatetaan reagoimaan kaliumsyanaatin kanssa l-{2'-bentsyylioksi- 29 75562 5'-/l-hydroksi-2-/4-(imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/etyyli/-fenyyli}-ureaksi (sulamispiste 142- 143°C). Kun 5,1 g tätä yhdistettä 100 ml:ssa metanolia hydrataan katalyyttisesti palladiumhiili-kata-lyytillä, saadaan 3,5 g 1—{2'-hydroksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatso-lyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-fenyyli}-ureaa, jonka sulfaatin sulamispiste on 243 - 244°C. Saanto on 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 0 λ C"NHCH3 CH3 HO - NH - C - CH2 - CH2 - N—j| OH CH-, N x HoS0 .
3 2 4 8,5 g 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-4-butyyliamino/-etyyli/-bentsoehappometyyliesteriä (di-oksalaatin sulamispiste 156 - 158°C) hydrataan normaaliolosuhteissa 100 mltssa metanolia palladium-katalyytillä. Kun vetyä on kulunut 1 mooli, katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuokseen lisätään 15 ml monometyyliamiinia. 2 päivän kuluttua liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 15 ml alkoholia ja 15 ml vettä, ja tehdään happameksi 2 g:11a väkevää rikkihappoa. Eristetään 4,5 g 5-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etyyli/-N-metyyli-salisyyliamidisulfaattia, sulamispiste 263 - 265°C (hajoaa). Saanto on 52 % teoreettisesti.
i 30 75562
Esimerkki 10
CH OH
2 CH
H0 \ / CH " CH2 “ NH - C - CH2 - CH2 - N -jl
OH CH3 t'J
x c6h5cooh 13,5 g 2'-bentsyylioksi-5'-/l-hydroksi-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-4-butyyliamino/-etyyli/-bentsoehappometyyliesteriä (di-oksalaatin sulamispiste = 156 - 158°C) 200 ml:ssa tetrahydro-furaania pelkistetään 6 g:11a litiumalumiinihydridiä 1-(3-hydroksi-metyyli-4-bentsyylioksifenyyli)-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyylicunino/etanoliksi, jonka dioksalaatti sulaa 144 - 146°C:ssa. 10 g:sta dioksalaattia valmistetaan emäs vesipitoisella ammoniakilla ja emäs hydrataan 100 ml:ssa metanoliä palladium-katalyytillä. Saadaan 4,5 g 1-(3-hydroksimetyyli-4-hydroksifenyyli)-2-/4-(1-imidatsolyyli)-2-metyyli-2-butyyliamino/-etanolia (sp. = 135 - 137°C), jonka bentsoaatin sulamispiste on 150 - 152°C. Saanto on 83 % teoreettisesta.
31 0 75562 O)
+J
to -H -n
& (O
to Ä no -H <n n n EU vo cm i—i
rt O Ή I I
r-H Π I rH VO
D CO 00 CM (N
Ui «H VT) CM Γ-Ι
i-H
-H
I G
o -h mi
(0 04 M O rt) -H
ή a -h (O a to c o nj to m a x g jg a> g «o <y -h m -h > 3 x: x: g
.* Ή O -H O (O O
Λ Ή ft X rH m a -h x a λ λ: -h a
05 X (0 -H >i 3 (O
(N χ: oi en to x: LO 00 * Λ CM O O «Mi 0 to «a- to m
P
e (0 (0 en e C3 /3 +J I x '«m I == 1 x S , V · » C o o o o R !·
rt CVJ cvj cm CM
s χ ΐ I __ -C
o ro ro u ro ro o ro ro o ro (rt 113: ac i ac :n « :n 3:13: I (j . (j. (j o »O "U o-o-o 0-0-0 * i * * ΐ > Z Z z z (0 II'·
Jj CM CM CM CM
a: x x x (rt O O e-> c_> rA II··
>-| XX XX COXX XX
Q) 0-0 CM 0-0 X 0-0 0-0 to CM· x · ' °JL X ' I s °!-Ö "-Ö °I0 &Ö •o rt · · ' · e rt o o o o
< * X X X X
32 75562 u 0 0 ·ό “ •P BS {§
3 * . . 8 S
f s si s s r e 7 7 φ ^ ή Γ- J fM Λ m Λ 4 3 *lj ΙΛ t^· T3<
^ 1-1 >H <H rH iH
-----J_ i I (0 o H ” hi ft o tJ 2 a * I Λ § 5 is 7 7S 0)0 ro o b m 0^0« Q. uo vij £ 2 8· x a 3 ä 7
w τί 2 <0 3m CM S
^ Ä N JC SÄ £ tn *k
00 O rv. .-H
dP CO CO Γ"
O
P
c rt (ö w ft ft CO [> \jr L-s
II X X
CM CM O <-> X X 11
o O CM CM
Il XX
CM CM O O
XX > 1
n u n ro o co cm ‘'J
x i x xtx x x o -o-u o -o-o o <-> i · * 1
XX XX
XX XX
il · 1
CM CM CM CM
XX x X
c_> O o o I I I ·
XX XX XX X X
ro o-o 0-0 0-0 CO o-o sJ0 ,xX ό ift 2 i x · · S o O o
” X XX
75562 33 * u to ο κο
m S
QJ 0)
4J VD
a) KO o· m KO m- H rH 00 <N 00 CT\
Q) I Ή CM «H rH
W ΙΓ» | Il I
•H VO CM n CO CO
f Ή 00 CM 00 en
-H CM rH rH
f—I
3 en ca in
-Hl -H II
o cu m -h -h 3 o .e i cc CO MO <0 O «30 «300 -3¾ 30) -HO) (04-10, e O) 30. 00. -P -H O.
<l> <0 3(0 3(0 <1)3(0 «x: S x: en .e Scoä
LD
*> r*T σν £ O 00 00
4J
e (0 <0 en sö 3 -3- .g.
3C ' ' ° ' ° O CM CNJ _T° i x X 3= 5 O o o _|cM ^ 'cm CO o CO cooco cooco -« T | x m I X 31 * 31 O o -0-0 o -0-0 O -0-0 I ' ' i S z f f I t I 1 CM CM cm CV) X X X —
o o <-> O
I ' CO I 1 _ xx xx xxx z CO 0-0 0-0 o 0-0 0-0
Γ» O Ϊό sQ
2 i A · o O
Λ ^ x 3: 3; 75562 34 υ o +>
CO
-H OI
Λ oo ae H oo O
n co g r- co oo
Ή r—I <U (N H iH
e i i i i ro vo r-~- vo vo vo
•H CO (M i—t 00 (N
3 rH r-H (N M iH
CO
H O
c i a o -h a «W C ro H 0 10 £
_ 3 ft I (0 -H
<0 to ft -W « G
H -h (0 β x -h -H
O β J2 ·Η d) rl 1)1 3(00 (0 -HO ÄgQ) cotoft rH aift o ro > u ft O ή ft γη m
0)(0 3 (0(0 AJ H H
£ X CO S Λ >1 3 ____ co w χ
LO CO LO CM
<#> en oo < ^
O
4J
β (0 (0
CO
ro ft Yx) ft ft o< zx O =r ^ z 2 z—^ CM Z—^ Z-^ i o X 1 1
CM O CM CM
X I XX
O CM O O
I X · 1
CM O CM CM
X I X X
co o ΓΟ CM CO O CO CO O CM
X I X X X · X X ( X
O -0-0 O O -0-0 O -0-0 I ( I 1
XX XX
z z z z
II I I
CM CM CM CM
XX XX
* o o o o
Il · ·
XX XX CM X X XX
o-o co o-o x o-o o-o f ft «ft -ift Ift (0 * 1 1 ' MJ o o o o * X x x x 35 75562 u to
O co »O
«g e <u ε <υ -p d) ro tO KO o* O· ro
-H oi o- ro rr o· iH
CL in ro (N .H CN |
to rl H II I O
H I I in oi ro ro
E O o- ro o* -¾1 .H
(0 in ro oi «H oi <H i—I i—t 3
W
I -H
nj t a> ui
Ή Φ I I O (U
OO -PO -HO C0O> 3 mo ^ a -p ix w -pft Λ ft Ai Oj ΕΟ,Γ-Ι C Dj ·Η (0 -H (0 φ ra
<D <d a Λ oi x; CQÄX
CQ Λ di> ro O o oo o- "=r
O 4J
c (tJ rd ω β
0 0 D
1 i 1 1
CM CM OJ CM
X X 3: 3= o o o <-> I I < 1
CM CM CM CM
^ 3C X X
ro o ro co O ro ro o ro ro o ro x ι x χιχ χιχ χιχ O -0-0 O -0-0 O -0-0 o - <—> - o tl · 1 X X X x
z z z Z
I I l 1
CM CM CM CM
X X X X
o O o o I I · * , xx XX cm x x ro x x o-o ro o-o X o-o X o - o s 10 ~iÖ °10 °’i-Ö 3 O i i · · 1
ro o o O O
5*5 X X X X
Jb 75562 u * ° « 0) ·£ " S 3 ” ! s l Ϊ 2 5 H 10 oo £
§ ^ H rH
•H 3 CO
0 Q.
a (0
(0 I -C
I—I I ,li Ό § M 5 , 0 » « J O -HO -H o g £ ga <ua ,* a ? IS4 ^24 ·* °* x oj ,? 2 5 10 Ή (0 «£ »£ P£ χ cnx ir> •k <#> io CO to Ό oo vo Is" ^
-P
c (0 m to
S S o Q
L> [> o o z-' == 11' ' cm cm cm tvi
τ- χ X X
o o o o 11' ' .
CVJ CM 00 0°
-r~ ~τ~ X I
<v) ο oo oooro ro o co rooco
ΤΠΙΖ χ | X X I X X ' X
o -0-0 o -0-0 O -0-0 o -0-0 11' ' x = 5 |Ξ Z z z 2 ll* 1 CM CM CM 00 x x . x 1
Goo o 11' 1 CM X X x x roxz ?;5 Q X 0-0 0-0 X 0-0 0-0 -1 -10 ¢0 Ό =Op I I I I ' O O o o x I x 3: 37 75562
o" TT
η) Ί· jj r~ £ -H u .2 i 0 U ™ g
n O
^ -h m f—i
P
en i * «5 3 o 5 o rl XJ 3
rn iö o m O
1/3 s-ι a a 3 ex x Λ p as <0
S Λ <N P
dP O
r» vo
O
•M
e fö fl to V ft U L* I i
CM CM
3: x 0 o i i cvj evi n: x ro o ro ro o ro χ·χ χιχ <_> -o-o O -0-0
I I
X X
z z 1 i
CM CM
. X = ro ro i i x x x x x o
000-0 O-X
CM O · O I
I IX) PO
M I Xi o o
X X
Claims (2)
- 75562 38 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita N-substituoituja heterosyklisiä yhdisteitä, joiden kaava (I) on J y—CH-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (I), r2 OH r6 r3 jossa Het tarkoittaa 0 -N XSy- R, . O® i ° Ri° Rl0'· iOl ΤΤΪ tai -N-Z n on kokonaisluku 1 - 3, R2 on H, HO, NHS02CH3, NHCORg, NHCONHRg, CH2OH, CH2S02CH3, CONHRg, halogeeni tai CN, R3 on H, halogeeni, CH3 tai OCH3, R2 ja R3 voivat myös yhdessä tarkoittaa II ^ \ HN o HN 0 HN CH V7 ' Y tai V o o 75562 39 r5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3, Rö on H tai CH3, RlO on H, CH3 tai fenyyli, R11 3a r12^ jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai CH3, R' ja R", jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai fenyyliä, X on CR10 tai N, Z on CH2 tai CO, rasemaatteina, enantiomeereinä, diastereomeerisinä antipodipareina, sekä niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen aminoketoni H0VrS\_ '5 ((jV- C-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (II) r2 ^ Rg r3 jossa R2 - Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa keskellä sijaitseva typpiatomi ja/tai mukana olevat fenoliset OH-ryhmät voivat olla suojatut hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, pelkistetään vedyllä ja hydraus-katalyyteillä tai pelkistävästi vaikuttavilla hydrideilla sopivassa liuottimessa ja pelkistyksen jälkeen poistetaan hydrogenolyyttisesti vielä mahdollisesti mukana olevat suojaryhmät, tai että b) yleiskaavan (V) mukainen amiini *?5 H2N-C-(CH2)n-Het (V) R6 jossa R5, Rg, Het ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pelkistävän aminoinnin olosuhteissa yleiskaavan (VI) mukaisen fenyyliglyoksaalin kanssa 40 75562 H0 C( J CO-CHO (VI) R3 jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa läsnäolevat fenoliset OH-ryhmät voivat myös olla suojatut hydrogeno-lyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä ja joka mahdollisesti on puoliasetaalin muodossa, ja mahdollisesti läsnäolevat suojaryhmät lohkaistaan hydrogenolyyttisesti, tai että c) poistetaan suojaryhmä(t) yleiskaavan (XI) mukaisista yhdisteistä -V Rl R5 £^)\— CH - CH2 - N - C - (CH2)n-Het (XI) R^ ' OH R6 r3 jossa R3 - Rg, n ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä ja R'^ on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R'2 on H tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R' on R2, ja jossa ainakin yksi ryhmistä r{ ja R2 tarkoittaa poistettavaa ryhmää, ja että menetelmillä a) - c) saadut yhdisteet erotetaan haluttaessa enantiomeereiksi, mahdollisesti myös diastereomeerisiksi antipodipareiksi, ja että saadut emäkset haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloiksi, saadut happoadditiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa. 41 Paten tkrav 7 5 5 6
- 2 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla N-substi-tuerade heterocykliska föreningar enligt formeln (I) H0 >5 f() V- CH-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (I); r2 oh r6 r3 där Het avser O O® *”6® 'CX:: eller -N- Z ? 0 w n är heltal 1-3, R2 är H, HO, NHS02CH3, NHCORg, NHCONHRq, CH2OH, CH2S02CH3, CONHRq, halogen eller CN, R3 är H, halogen, CH3 eller OCH3, R2 och R3 kan tillsammans ocksa avse h! i H\ / V ' Y eller 1 " o o R5 och Rg, som kan vara likadana eller oiikä, är H eller CH3, 42 R8 är H eller CH3, 7 55 62 RlO är H, CH3 eller fenyl, Rll och R12» som kan vara likadana eller olika, är H eller CH3, R' och R", som kan vara likadana eller olika, avser väte eller fenyl, X är CRio eller N, Z är CH2 eller CO, som racemater, enantiomerer, diastereomera antipodpar, samt syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att a) en aminoketon enligt den allmänna formeln (II) ?5 J V- C-CH2-NH-C-(CH2)n-Het (II) r2 6 »6 «3 där R2 - Rg, Het och n avser detsamma som ovan och där kväveatomen i mitten och/eller närvarande fenoliska OH-grupper kan vara skyddade med hydrogenolytiskt avspjälkbara skyddsgrupper, reduceras med väte och hydreringskatalyter eller med hydrider som verkar redu-cerande i lämpligt lösningsmedel och efter reduceringen avlägsnas de ännu närvarande skyddgrupperna hydrogenolytiskt, eller att b) en amin enligt den allmänna formeln (V) H2N-C-(CH2)n-Het (V) k där R5, Rg, Het och n avser detsamma som ovan, omsätts i reducerande amineringsförhällanden med en fenylglyoxal enligt den allmänna formeln (VI) xov- CO-CHO (VI) r2 R3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2833140 | 1978-07-28 | ||
| DE19782833140 DE2833140A1 (de) | 1978-07-28 | 1978-07-28 | Neue n-substituierte heterocyclen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792356A FI792356A (fi) | 1980-01-29 |
| FI75562B true FI75562B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75562C FI75562C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=6045612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792356A FI75562C (fi) | 1978-07-28 | 1979-07-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4378361A (fi) |
| EP (1) | EP0008653B2 (fi) |
| JP (1) | JPS5520783A (fi) |
| AT (1) | ATE1193T1 (fi) |
| AU (1) | AU528003B2 (fi) |
| CA (1) | CA1132550A (fi) |
| DE (2) | DE2833140A1 (fi) |
| DK (1) | DK155737C (fi) |
| ES (3) | ES482898A1 (fi) |
| FI (1) | FI75562C (fi) |
| GR (1) | GR69973B (fi) |
| IE (1) | IE48603B1 (fi) |
| IL (1) | IL57916A (fi) |
| MX (1) | MX5654E (fi) |
| NO (1) | NO151364C (fi) |
| NZ (1) | NZ191149A (fi) |
| PH (1) | PH20085A (fi) |
| PT (1) | PT69991A (fi) |
| YU (1) | YU42309B (fi) |
| ZA (1) | ZA793861B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3026534A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-03-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung |
| US4517310A (en) * | 1981-07-28 | 1985-05-14 | Berlex Laboratories, Inc. | N-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]-1H-benzimidazole-1-butanamine and use thereof as a cardiotonic agent |
| FR2523965B1 (fr) * | 1982-03-24 | 1985-09-27 | Bellon Labor Sa Roger | (benzimidazolyl-1)-1, n-((hydroxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 hydroxy-2 ethyl) amino-3 butane et ses sels a activite b-adrenergique, leurs applications therapeutiques, et procede pour les preparer |
| US4460581A (en) * | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| DE3325875A1 (de) * | 1983-07-18 | 1985-01-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-phenylimidazolidin-2-on-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3434271A1 (de) * | 1984-09-19 | 1986-03-20 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US4617311A (en) * | 1985-05-17 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Antiasthmatic method |
| US4626368A (en) * | 1985-12-10 | 1986-12-02 | Mobil Oil Corporation | Benzotriazole derivatives and organic compositions containing same |
| GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
| US4956382A (en) * | 1987-02-07 | 1990-09-11 | Pfizer Inc. | Sulfonamide anti-arrhythmic agents |
| US5003076A (en) * | 1988-10-12 | 1991-03-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzotriazole derivatives and chiral derivatization reagents for carboxylic acids thereof |
| US5104892A (en) * | 1989-12-11 | 1992-04-14 | American Home Products Corporation | Substituted benzimidazole derivatives possessing Class III antiarrhythmic activity |
| GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6031109A (en) * | 1993-06-22 | 2000-02-29 | Knoll Aktiengesellschaft | Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| ATE497948T1 (de) | 2001-10-25 | 2011-02-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Bicyclische verbindungen |
| JPWO2003106418A1 (ja) * | 2002-06-12 | 2005-10-13 | 住友製薬株式会社 | インドール、インダゾール、およびベンズアゾール類 |
| DE10251170A1 (de) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20040127733A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004001413A1 (de) * | 2004-01-09 | 2005-08-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
| CA2552871A1 (en) * | 2004-02-14 | 2005-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel, sustained-action beta-2-agonists and their use as medicaments |
| US7405232B2 (en) | 2004-02-14 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long acting beta-2 agonists and their use as medicaments |
| DE102004021779A1 (de) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004045648A1 (de) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE102005052127A1 (de) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005052101A1 (de) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005052102A1 (de) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1986644A1 (de) * | 2006-02-16 | 2008-11-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| AU2009301798B2 (en) | 2008-10-09 | 2012-03-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole compound |
| CN102171191A (zh) | 2008-10-09 | 2011-08-31 | 旭化成制药株式会社 | 吲唑衍生物 |
| US20100222404A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-09-02 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivative dihydrochloride |
| US10955148B2 (en) | 2017-03-16 | 2021-03-23 | Therma-Stor, Llc | Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils |
| US10845069B2 (en) | 2017-03-16 | 2020-11-24 | Therma-Stor LLC | Dehumidifier with multi-circuited evaporator and secondary condenser coils |
| US10921002B2 (en) | 2017-03-16 | 2021-02-16 | Therma-Stor LLC | Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils in a single coil pack |
| US11573016B2 (en) | 2017-03-16 | 2023-02-07 | Therma-Stor LLC | Water cooled dehumidification system |
| US11573015B2 (en) | 2017-03-16 | 2023-02-07 | Therma-Stor LLC | Split dehumidification system with secondary evaporator and condenser coils |
| US11668476B2 (en) | 2017-03-16 | 2023-06-06 | Therma-Stor LLC | Heat modulation dehumidification system |
| US10168058B2 (en) * | 2017-03-16 | 2019-01-01 | Therma-Stor LLC | Dehumidifier with secondary evaporator and condenser coils |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE643224C (de) * | 1933-12-23 | 1937-04-05 | Siemens Schuckertwerke Akt Ges | Einrichtung zum Loeschen von Wechselstromunterbrechungslichtboegen |
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
| GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
| DE1934037A1 (de) * | 1969-07-04 | 1971-01-07 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions |
| GB1301134A (en) * | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
| BE787103A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-02 | Pfizer | Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant |
| DE2609645A1 (de) * | 1976-03-09 | 1977-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Aminoalkylheterocyclen |
| DE2644833A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-20 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-07-28 DE DE19782833140 patent/DE2833140A1/de active Granted
-
1979
- 1979-07-21 DE DE7979102580T patent/DE2963105D1/de not_active Expired
- 1979-07-21 EP EP79102580A patent/EP0008653B2/de not_active Expired
- 1979-07-21 AT AT79102580T patent/ATE1193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-25 GR GR59690A patent/GR69973B/el unknown
- 1979-07-26 YU YU1831/79A patent/YU42309B/xx unknown
- 1979-07-26 JP JP9554779A patent/JPS5520783A/ja active Granted
- 1979-07-26 MX MX798253U patent/MX5654E/es unknown
- 1979-07-27 DK DK317679A patent/DK155737C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 ES ES482898A patent/ES482898A1/es not_active Expired
- 1979-07-27 ES ES482897A patent/ES482897A1/es not_active Expired
- 1979-07-27 AU AU49303/79A patent/AU528003B2/en not_active Ceased
- 1979-07-27 NO NO792485A patent/NO151364C/no unknown
- 1979-07-27 NZ NZ191149A patent/NZ191149A/xx unknown
- 1979-07-27 IL IL57916A patent/IL57916A/xx unknown
- 1979-07-27 PT PT69991A patent/PT69991A/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 ZA ZA00793861A patent/ZA793861B/xx unknown
- 1979-07-27 ES ES482888A patent/ES482888A1/es not_active Expired
- 1979-07-27 CA CA332,719A patent/CA1132550A/en not_active Expired
- 1979-07-27 FI FI792356A patent/FI75562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE1424/79A patent/IE48603B1/en not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-22 US US06/285,713 patent/US4378361A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-16 PH PH26501A patent/PH20085A/en unknown
-
1982
- 1982-11-23 US US06/443,912 patent/US4581367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-12-09 US US06/806,692 patent/US4647563A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75562B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-substituerade heterocykliska foereningar. | |
| JP5091913B2 (ja) | キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用 | |
| KR100485018B1 (ko) | 디페닐우레아 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| EP1608628A2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
| US4663453A (en) | Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepines having dopamine receptor activity | |
| OA12938A (en) | Indole derivatives as beta-2 agonists. | |
| WO2005009975A2 (en) | Benzimidazole derivatives as mek inhibitors | |
| IE911251A1 (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
| JP2005524620A (ja) | ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する環状ウレア誘導体 | |
| US3536713A (en) | N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof | |
| JPS60239458A (ja) | 新規化合物およびそれを含有する抗不整脈剤医薬組成物 | |
| US6103766A (en) | Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors | |
| EP0015615B1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| US5486517A (en) | Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents | |
| US4665083A (en) | Iminothiazolidine derivatives | |
| HU199835B (en) | Process for producing benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI80024C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heteroaryloxipropanolaminer avsedda till anvaendning vid behandling och foerebyggande av hjaert- och blodomloppssjukdomar. | |
| US3933836A (en) | Pyridinylidene guanidines | |
| US4761412A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines useful for the treatment of psychoses | |
| US20050176724A1 (en) | Piperidine and piperazine derivatives possessing affinity at 5ht-1 type receptors | |
| WO1995021844A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles | |
| JPH01139563A (ja) | ウレア誘導体 | |
| US2998421A (en) | Guanroevo compounds and method of | |
| PT78421B (en) | Dopaminergic carbostyrils and a process for preparing therm | |
| FI70706B (fi) | 4-aminopyrazolidinderivat till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av n-(4-pyrazolidinyl)bensamider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |