KR840000677B1 - N-치환된 헤테로 사이클렌의 제조방법 - Google Patents

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멘트루프 안톤
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시. 에이치. 베링거 죤
기셀라 벨만
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Abstract

내용 없음.

Description

N-치환된 헤테로 사이클렌의 제조방법
본 발명은 기관지 확장 작용, 진경 작용 및 항-알러지 활성을 나타내는 라세미체, 에난티오머, 부분 입체 이성체성 대장체쌍 형태의 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Het는 다음 그룹을 나타내며
Figure kpo00002
Figure kpo00003
n은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
R1은 H 또는 아실을 나타내며,
R2는 H, R2O, NHSO2R7, NHCOR8, NHCONHR8, NH-CH2-C6H4-R9, CH2OH, CH2SO2R7, CONHR8, 할로겐 또는 CN을 나타내고,
R3는 H, 할로겐, R7또는 OR7를 나타내며, R2및 R3는 함께
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
를 나타내고,
R4는 H를 나타내며,
R5및 R6는 같거나 다르며, H 또는 CH3를 나타내고,
R7은 C1-C4알킬을 나타내며,
R8은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내고,
R9는 H, 산소로 임의 차단된 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 나타내며,
R10은 H, C1-C4알킬, 페닐 또는 피리딜을 나타내고,
R11및 R12는 같거나 다르며, H, CH3, Cl, OCH3를 나타내거나, 함께 메틸렌 디옥시를 나타내며,
X는 CR10또는 N을 나타내고,
Z는 CH2또는 CO를 나타낸다.
본발명에 따라, 다음 일반식(V)의 아민을 환원성 아미노화 조건하에, 임의로는 헤미아세탈 형태의 다음 일반식(VI)의 페닐글리옥살과 반응시킨 뒤, 존재하는 보호그룹을 임의로 가수소분해에 의해 제거하고, 생성된 화합물을 원한다면 에난티오머, 임의로는 또는 부분 입체 이성체성 대장체 쌍으로 분리하고, 원한다면 수득된 염기를 산부 가염으로, 수득된 산부 가염을 유리 염기 또는 다른 산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 라세미체, 에난티오머, 부분 입체 이성체성 대장체 쌍 형태의 상기 일반식(I) 화합물 및 그의 산부 가염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R2, R3, R5, R6, Het 및 n은 전기한 바와 같고,
일반식(VI)에서, 존재하는 경우의 페놀성 OH 그룹은 가수소 분해에 의해 분리될 수 있는 보호 그룹으로 보호될 수 있다.
상기한 제조방법에서 화합물(IV)에 관해 그의 헤미-아세탈 형태, 즉 일반식(VII) 화합물을 사용할 수도 있다.
Figure kpo00007
상기식에서
R1, R2및 R3은 전기한 바와 같고 알킬은 임의 치환된, 바람직하게는 C1-C6알킬 라디칼을 나타낸다.
중간체 화합물로 쉬프 염기(VIII)가 존재할 수도 있다.
Figure kpo00008
상기식에서 각각의 부호는 전기한 바와 같다.
상기 중간체 화합물은 분리해내 환원시킬 수 있다. 환원제로 착수소화물, 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨, 또는 백금, 팔라듐 또는 래니니켈 같은 수소화 촉매 존재하의 수소를 사용할 수 있다.
R1O 및/또는 R2가 가수소분해에 의해 분리될 수 있는 벤질 같은 그룹에 의해 보호된 페놀성 OH 그룹을 나타내는 경우에, 이들 그룹은 필요하면 환원 후에 통상적 방법으로 제거한다.
아민(V)은 예를 들어 헤테로사이클렌 Het-H를 아미노 그룹 상에서 일반식(X) 화합물로 알킬화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서
X는 염소, 브롬, 메틸-또는 토실 설폰산 라디칼을 나타내며,
B는 NO2, 디벤질아미노 또는 벤잘아미노 그룹 같은 작용성 그룹을 나타내는데, 이들은 헥사메틸인산 트리아미드 같은 용매중 수소화 나트륨 존재하에 촉매적 수소화 또는 가수분해한 후 작용성 라디칼 B를 아미노 그룹으로 전환시키므로써 아미노 그룹으로 전환될 수 있다.
출발물질 역할을 하는 페닐글리옥살(VI) 또는 상응하는 헤미-아세탈(VII)은 예를 들어 수성디옥산 중에서 일반식(IX)의 아세토페논을 이산화 셀레늄으로 산화하여 물 또는 알콜로 결정화시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서 R1, R2및 R3는 전기한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 약제로 사용될 수 있다. 이들은 특히 기관지 확장, 진경 및 항-알러지 작용을 가지고 있어 기관지염 및 천식 및 담마진, 결막염, 고초열 및 감기에 사용하며, 또한 산전긴장감 등에 자궁근육 이완제로 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 신규 화합물은 고혈압, 말초 혈관계질환 및 심부정맥 같은 심장 혈관제 장해의 치료제로 적절하다.
또한, 위-분비 억제 활성 및 중추신경계에 대한 1차적인 항 우울 작용에 대해 언급해야 한다.
특히, 기관지 확장 작용은 강력하고 지속적인 반면에 심장 및 골격근에 대한 2차적인 효과는 극히 약하다는 점을 강조할 만하다.
R2가 CONHR8과 대등한 일반식(I) 화합물은 혈압강하 활성을 나타내는 반면에 나머지 화합물은 상기한 중 다른 활성을 보인다.
본 화합물의 치료용량은 사용 화합물, 사용 조건, 투여 형태 및 국소 적용이 아닌 경우에는 또한 체중과 관계된다.
성인에 대한 일반적인 1일 용량은 사용 용도에 따라 다음과 같다.
기관지 확장 : 경구 2-20mg, 흡입 0.1 내-1.5mg, 피하주사 0.2-1.5mg 자궁 진경작용 : 경구 10-50mg, 주사제 0.1-1mg을 함유한 10ml용 앰플, 혈관 확장 : 경구 20-100mg, 근육 주사 20-40mg ; 혈압강하제 : 경구 200-1800mg
투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 칼셉제, 정제, 제피정, 액제, 현탁제, 산제, 크림제, 연고제, 유제 및 분무제 등의 통상적 약학 제형으로 제조한다. 폐투여의 경우, 입자 직경이 0.5 내지 7μm인 분말을 바람직하게는 에어로솔로써 흡기 및 임으로는 부가적인 프로펠란트 기체에 의해 기관지 부분으로 도입시킨다.
비경구 투여시에는 멸균 등장수용액 형태가 바람직하며, 로션제, 크림제, 연고제, 유제 및 분무제는 국소적용에 적절하다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 다음 데이타로 입증된다.
1. 기관지경련 완화 작용
본 시험은 우레탄으로 마취시킨 기니아픽을 사용한다. 본 화합물을 정맥내 및 경구 투여한 후 아세틸콜린-유도 기관지 경련에 대한 영향을 체혈량 측정법에 의해 조사하였다. 또한 심박수를 모니터한다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
본 발명에 따른 화합물은 정맥주사 및 경구 활성간에 밀접한 연관 관계를 보인다. 동시에 심박수에 미치는 영향은 적다. 또한 독성은 매우 낮아 상당한 치료 스펙트럼을 보인다. 예를 들어 상기 표의 5)번 화합물의 마우스에 대한 LD50값은 정맥주사시, 20mg/kg이며 경구투여시 330mg/kg이다.
2. 자궁 이완 작용
자궁 이완 작용은 마취시킨 쥐에 대해 실험하였다. 자궁 이완 작용에 있어 정맥주사시의 ED50(시험동물의 50%가 반응을 나타냄)값을 μg/kg 단위로 나타내며, ED50값에서의 심박수의 증가(바람직하지 못함) 역시 측정한다. 대조화합물로 페노테롤을 사용한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기 결과로부터 본 발명 화합물을 자궁 이완 작용의 ED50용량으로 투여할 때 시판품인 페놀테롤에 비해 심박수 증가율이 훨씬 낮음을 알 수 있다.
제형 실시예
Figure kpo00015
각 경질 젤라틴 캅셀당 본 발명에 따른 활성물질 0.5mg과 입자직경이 0.5 내지 7μm인 락토스 19.5mg을 사용한다.
본 발명에 따른 활성물질을 공지 활성 물질과 혼합할 수도 있다. 예를 들어 기관지 확장을 위해서는 테오필린, 부교감 신경차단제(예, 이프라트로피움 브로마이드), 분비물 용해제(예, 브로모헥신), 근육 경련 완화제(예, 파파베린), 코르티코스테로이드, 항-알러지제와 병용할 수 있다. 자궁 이완제로 사용시 코르티코이드와의 병용이 가능하다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음 실시예로 상세히 설명된다. 표에 주어진 수율은 이론치에 대한 백분율을 나타낸다.
[실시예 1]
Figure kpo00016
9.3g의 2,5-디클로로-4-하이드록시페닐글리옥살 수화물, 7.25g의1-(3-아미노-3-메틸부틸) 벤즈이미다졸 및 100ml의 알콜을 40-50℃에서 3시간 교반한다. 이 용액을 냉각하고, 8g의 수소화 붕소 나트륨을 조금씩 가해 혼합하여 실온에서 3시간 교반한다. 수소화 붕소 나트륨의 분해를 위해 100ml의 메탄올을 가한 후 혼합물을 10시간 정지시키고 감압하에 용매를 증발시키고 잔사를 200ml의 물에 용해하여 농염산으로 산성화한다. 융점이 180-183℃인 9.5g의 1-(2,5-디클로로-4-하이드로페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴-2-메틸-2-부틸아미노]-에탄올 디하이드로클로라이드·1H2O를 분리한다. 수율은 이론치의 50.4%이다.
[실시예 2]
Figure kpo00017
14.4g의 2'-벤질옥시-5'-(1-옥소-2-하이드록시-2-에톡시-에틸)-메탄설폰아닐리드, 7g의 1-(3-아미노-3-메틸부틸)-벤즈이미다졸 및 150ml의 알콜을 50℃로 3시간 가열하고 9.2g의 수소화 붕소나트륨을 조금씩 가해 혼합한다. 이 용액을 실온에서 12시간 유지시킨 후, 감압하에 회전증발기 상에서 알콜을 제거하고 잔사를 200ml의 물 및 500ml의 에틸아세테이트로 용해한다. 교반하면서 농염산으로 수소화 붕소 나트륨을 분해하고 빙냉한 후, 혼합물을 수성 암모니아로 알킬리화하고 에틸아세테이트층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하여 회전 증발기 상에서 증발시킨다. 잔사를 200ml의 알콜에 용해하고, 6.3g의 옥살산으로 산성화하고 침전된 2'-벤질옥시-5'-[1-하이드록시-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에틸]-메탄 설폰아닐리드 디옥살레이트(융점 185 내지 187℃)를 추출한다. 이 화합물로부터 수성암모니아에 의해 염기(융점 65 내지 70℃)를 제조하고, 250ml의 메탄올 중에서 정상 조건하에 팔라듐 옥탄을 촉매로 하여 수소화시켜 융점이 170 내지 173℃인 2'-하이드록시-5'-[1-하이드록시-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에틸]-메탄설폰아닐리드8g (이론치의 81%) 수득하는데, 이의 포르메이트의 융점은 161 내지 164℃이다.
[실시예 3]
Figure kpo00018
200ml의 알콜에 용해한 15.2g의 1-(2-플루오로-4-벤질옥시페닐)-1-옥소-2-하이드록시-2-에톡시에탄을 8.2g의 1-(3-아미노-3-메틸부틸)-벤즈이미다졸과 혼합하여 50℃에서 3시간 교반한다. 이를 냉각하여, 4g의 수소화 붕소 나트륨과 혼합하여 실온에서 6시간 교반한다. 무기성분을 추출한 후 모액을 증발시키고, 잔사를 200ml의 알콜에 용해하여 7.2g의 옥살산으로 산성화하여, 침전된 1-(2-플루오로-4-벤질옥시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노] 에탄올 디옥살레이트(융점 184 내지 188℃)를 추출한다. 수성 암모니아에 의해 디옥살레이트로부터 염기(융점 85 내지 88℃)를 제조한다.
이 화합물을 250ml의 메탄올 중에서 팔라듐 목탄을 촉매로 하여 6바아 압력 및 약 30℃에서 수소화하여 융점이 151 내지 153℃인 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]-에탄올을 수득하는데, 이의 포르메이트 융점은 157-159℃이다.
염기의 에탄올 용액에 계산량의 메탄설폰산을 가해 융점이 178 내지 179℃인 메탄설포네이트를 수득한다. 마찬가지로, 융점이 205℃인 디하이드로클로라이드를 제조한다. 수성 아세토니트릴 중 염기로부터 계산량의 농염산에 의해 융점이 177℃인 디하이드로클로라이드 사수화물을 수득한다. 마찬가지로, 수성 에탄올 중에서 융점이 207-208℃인 설페이트 수화물을 수득한다.
상기 실시예와 유사한 방법으로 다음 표에 나열된 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024

Claims (1)

  1. 일반식(V)의 아민을 환원성 아미노화 조건하에 일반식(VI)의 페닐 글리옥살 또는 그의 헤미-아세탈과 반응시키거나, 생성물을 가수소분해하여 보호그룹을 제거시킴을 특징으로 하여 일반식(I) 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서 Het는 다음 그룹을 나타내며,
    Figure kpo00026
    n은 1 내지 3의 정수를 나타내고, R1은 H 또는 벤질을 나타내며, R2는 H, R2O, NHSO2R7, NHCOR8, NHCONHR8, CH2OH, CH2SO2R7, CONHR8할로겐 또는 CN을 나타내고, R3는 H, 할로겐 R7또는 OR7을 나타내거나, R2및 R3는 함께
    Figure kpo00027
    를 나타내고, R5및 R6는 같거나 다르며, H 또는 CH3를 나타내며, R7은 C1-C4알킬을 나타내고, R8은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내며, R10은 H, C1-C4알킬을 나타내고, R11및 R12는 같거나 다르며, H, CH3를 나타내며, X는 CR10또는 N을 나타내고, Z는 CH2또는 CO를 나타낸다.
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