CS225004B1 - The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline - Google Patents
The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS225004B1 CS225004B1 CS753747A CS374770A CS225004B1 CS 225004 B1 CS225004 B1 CS 225004B1 CS 753747 A CS753747 A CS 753747A CS 374770 A CS374770 A CS 374770A CS 225004 B1 CS225004 B1 CS 225004B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- carbon atoms
- radical
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- COJUFTPDAUTQSJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazol-3-amine Chemical class NC1NNC=C1 COJUFTPDAUTQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- -1 diphenylalyl Chemical group 0.000 abstract description 50
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BTKUVAFAEJMOIG-UHFFFAOYSA-N 3-(butylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCNCCC(O)=O BTKUVAFAEJMOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWZRXXJJOCTIJA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC1=CCNN1 CWZRXXJJOCTIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)C1=CC=CC=C1 IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYHEVKQOZBZPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-diphenylpropylamino)propanenitrile Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCNCCC#N)C1=CC=CC=C1 MYYHEVKQOZBZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVIGJZCAXUNHE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-diphenylpropylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 RGVIGJZCAXUNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGJZFUWYCGSBCO-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propanamide Chemical compound NC(=O)CCNCC1=CC=CC=C1 GGJZFUWYCGSBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFMGDTYKKZYSE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amine Chemical class NC1=NNCC1 KMFMGDTYKKZYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUKUOKDYGWMSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-3h-pyrazol-3-amine Chemical class NC1CCN=N1 LYUKUOKDYGWMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
- G03C5/00—Photographic processes or agents therefor; Regeneration of such processing agents
- G03C5/26—Processes using silver-salt-containing photosensitive materials or agents therefor
- G03C5/29—Development processes or agents therefor
- G03C5/30—Developers
- G03C5/3028—Heterocyclic compounds
- G03C5/3035—Heterocyclic compounds containing a diazole ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3-amino-Z^-pyrazolinu obecného vzorce
- R-N—CHo
I 2 i A NHR4 kde R znamená alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, případně substituovaný halogenem, po případě fenylovými nebo alkylovými nebo naftylovými skupinami, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, případně substituovaný halogenem, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo nitroskupinou.
R4 znamená atom vodíku, acetylový, piperidinopropionový, benzoylový nebo salicylový zbytek.
Výroba probíhá mezi sloučeninami obecného vzorce r-nh-cho-ch~-c-nhq
2 n 2
N л 4OR4 kde R a R4 mají shora uvedený význam s anhydridem nebo chloridem nebo esterem kysliny obecného vzorce 5 r5-o-r6 kde R2 je alkanoylová skupina, případně substituovaná a R5 je alkylová skupina 8 1 až 6 atomy uhlíku.
22500$
Předmětem vynálezu je·způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-A2-pyrazolinu. Většina sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je nová.
Je známo, že z derivátů 3-amino-zl -pyrazolinu se s výhodou používá ve fotografCckám a farmaceutickém průmslu. Tyto sloučeniny se až dosud získávaly.jedinou metodou s několika obměnami tak, že se beta-kyanoetlhrt-hydraziny poddooily intaamoleCulármímu uzavření kruhu.
Tento známý způsob je popsán v řadě pubbikací a patentových spisů, například v patentovém spisu US 2 726 248, briselých patentovým spisech 776 322 a 679 <78, Žurn. obíčee* chim. 26, str. 3 132 (1956), 29. str. 498 (1959), Ann. Chim. (Řím), 56, str. 332 (1966),
C. A. 6ž, str. 2 244b, Chám. Ber. £8, str. 3 377 (1965), Chem. Soc. (Londýn), 1954. str.
408, 1955 str. 3 470.
Společným rysem výše uvedených způsobů je, že se vazba N-N2 pyridinového kruhu vytváří před posledním stupněm syntézy. Tento způsob však není zcela jednoznačný. U reakcí, kde se používá arylhydrazinů a alkylnitrilů nebo jejich derivátů, jsou oba atomy dusíku hydrazilové skupiny reaktivní a proto aiůže doc]^i^í^<^1t současně ke dvěma reakcím. Tím mohou být požadované 1-lгyl-3-вmino-Δí£-pyrezoinnové . sloučeniny znečištěny 1-lryl-5-aminjpyrθzdiny. Poměr mnnoství těchto dvou isomerů mfiže být ovlivněn hodnotou pH (Helv. Chim. Acta 41. str. 306 /1958/; Ber. 98. str. 3 357. /1965/).
Aby se oddtrlnill možnost dvojí reakce, vytvářela se v některých případech hydraznoový skupina nitro sací a redukcí aryl-( ^ky methyl) aminu, získaného reakcí arommtického aminu ' s akkylnitrleem patentové spisy 757 840 e 776 322).
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 3-amino-A -pyrazolinu obecného vzorce I
R-N—CH3
I I
VCH2
I Δ
NHR4 (I) kde
R znamená alkylový zbytek s 1 až 7 atomy Uhíku, popřípadě tubstituovlný nejméně jedním atomem halgenu, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, popřípadě subs tipovanými alkylc^ou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo naftylovou skupinou, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy Uilíku v kruhu, nebo fenylový či naftylový zbytek, popřípadě tubstituovlný azylovou skupinou s 1 až 2 atomy Uilíku, alkoχytkupinou s 1 . až 2 atomy Uulíku, nitooskupinou nebo atomem halogenu, a
R4 znamená atom vo^:íku, lcetyljvý, pipčridinjprjpijnyljvý, prjpijnyljvý, tonzoylový nebo salicylcwý zbytek, a jejich sod, vyznnauUjcí se tím, že se sloučenina obecného ' vzorce II r-nh-ch2-ch 2-C-NH2 2 I 2 (II)
OR kde R a r4 mmaí výSe uvedený význam, nebo její sůl nechá reagovat s antydridem či chlorddem kyseliny jakožto acylačním činideem, nebo esterem . kyseliny obecného vzorce III
R5-0-R6 (III) kde
R znamená alkanoylovou skupinu se 2 až Θ atomy uhlíku, popřípadě substituovanou morfollryylovým, /.pyrrolidinyovvým nebo piperidinyovvým zbytkem, nebo benzylovou skupinu, a
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a _ je*li to žádoucí - takto získaná stouíenina obecného vzorce I, kde r4 znamená vodíty se podrobí N-aceyaci, popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde r4 znamená výše uvedený ^^^ý zbytek, dnsαcyltjn, čímž se získá s^^enina rbecnéh . vzorce 3 kde R4 znamená vodík, nebo se takto získaný produkt popřípadě přemění ve svou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve třech tautcimerních formách. Vyyález se týká přípravy všech těchto tautomerních forem.
V obecném vzorci I symbol R znamená popřípadě substituooaný alkylový zbytek, dále cykloalknlový zbytek nebo popřípadě substituovaný fenylový či nafty!ový zbytek, přičemž R nemůže znamenat nesubstituovcmý fenylový zbytek.
Žn(anená--i symbol R alkylový zbytek, má tento alkylový zbytek 1 až 7 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jako je například methylový,' ethylový, propylový, isrpropnlrvý, isoSttylový atd. zbytek. Na alkyl-ový zbytek může být vázán nejméně jeden substituent, jako jsou atomy halogenů, například phloru nebo bromu, jedna nebo dvě fnnnlroé skupiny popřípadě suSstituoocné alkylový mi skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo . naftylová skupina. Zvláště výhodnými suSstitrovarými alkylovými zbytky ve významu symbolu R jsou difninlθlknlooé zbytky. Na fenylový nebo naftylový zbytek může být vázán nejméně jeden substituent, jako jsou atomy halogenů, například chloru nebo bromu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo elkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku. t
Výraz cykloalkylový zbytek, jak se používá v této ' přihlášce, znamená zbytky obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v kruhu, jeko je cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek.
OObzláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty deriváty, kde R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s 5 až 6 atomy uhlíku, dif^enyl alkylový zbytek, nitrofenylový zbytek, mety yfenylový, benzylový nebo dimethoxyfenethylový nebo fenylový ztytek a r4 znamená aentnlooý, prrpipnnlroý, tenzorový nebo Sntа-piperddiropropionnlrvý zbytek.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být adiční soli s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, brrmovodíkoolu, sírovou, dusičnou atd.) nebo s organickými kyselinami (například s kyselinou octovou, mléčnou, vinnou, maleinovou, fum^aOvou, nikotinovou atd.).
OObzláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou tyto deriváty:
1-(p-nitrrfenyl)зЗ-aminr-Δ -pyrazolin»
1r(p-tolyl)-3-smino-Δ -pyrazolin,
1-(3, 3-difennlprrpnl)-Зn8шinr-Д -pyrazolin,
1-benzyl-3-amino-A -pyrazolin,
Ь-Г2-( 3, ^dimethDyfenyl^eth^] -3-amino-A^^^zoU^.
1 -c^^^x^^-amino-A -pnrazi^lii,
1-n-butnl-3-amiir-Δ -pyrazolin, aceVlový derivát !-(3,3-difninlpropyl)---8mdno-Δ2-pnrazoldit,
Seta-pipnrddinopropioilnlový derivát 1-(3,3-difennlprrpyn)-3-aimino-Д -pyrazolinu, p
derivát 1-(3,3-difniyl-prrpyl)-3-amincoΔ-pnrazώliit, odvozený od kyseliny sali^^vé, a^^lový derivát 1-Ьпп2у1-3-9^^-^ -pyrazolinu, acetylový derMt 1- [2-í 3» 4-dimeehoχynerny)-nthyl] -3-aminr-Δ2-pnrazóldit, oce^loví derivát 1 -ncyrheilnxy--3-ir-no-Δ -pyrazolinu, a^^ylový derivát 1-i-Sutyl-'3-вmiir-Δ -pyrazolinu a jejich soli.
Při způsobu podle vynálezu se amidoximy obecného vzorce II nebo jejich soli nechají reagovat з derivátem kyseliny, kterým je Ьий enhydrid či chlorid kyseliny jakožto acylační činidlo nebo ester kyseliny. Nechají-li se sloučeniny obecného vzorce II reagovat e anhydridem či chloridem kyseliny, odštěpí ee při reakci molekula R^-OH. Znamená-li R^ acylový zbytek, může představovat alkanoylový zbytek (například alkanoylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku nebo jeho substituovaný derivát, jako je acetyl nebo propionyl), aroylový zbytek (například se 6 až 20 atomy uhlíku nebo jeho substituovaný deriváty, jako je benzoyl), alkylsulfonylový zbytek (jako je mesylový zbytek) nebo arylsulfonylový zbytek (jako je fenylsulfonylový nebo p-tesylový zbytek). Reakce se výhodně provádí zahříváním amidoxinu obecného •rzorce II s acylačním činidlem v organickém rozpouštědle. Acylačním činidlem jsou výhodně anhydridy nebo chloridy kyselin, jako například acetanhydrid, benzoylchlorid, ethylchlorformiát, chlorid kyseliny p-toluensulfonové atd.
Použije-li se při reakci amidoximu nebo její soli obecného vzorce II s derivátem kyseliny esteru kyseliny obecného vzorce III, provádí se tato reakce výhodně v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu nebo alkoholátu kovu alkalických zemin. Reakce se s výhodou provádí při zvýšené teplotě, zejména při teplotě 50 až 120 °C. S výhodou se reakce provádí v alkoholickém prostředí.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I kde R^ znamená vodík, se mohou přeměnit v příslušné acylové deriváty, N-acylace se může provádět o sobě anámými acylačními postupy, výhodně za použití halogenidů kyselin, zejména chloridů kyselin, nebo anhydridů kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená acylovou skupinu, se mohou přeměnit v příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená vodík. Reakce se může provádět za použití o sobě známého desacylačního postupu. S výhodou se postupuje tak, že se acylový derivát obecného vzorce I podrobí reakci se zásadou. Pro tento účel se může vhodně použít hydroxidů alkalických kovů, jako je hydroxid sodný. Reakce se může provádět výhodně v přítomnosti organického rozpouštědla. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou alifatické alkoholy, jako je ethanol.
Amidooximová výchozí sloučenina obecného vzorce II se může získat v dobrém výtěžku tím, že se nitril obecného vzorce IV
R1 R2 I I R-MH-C - C-CN (IV)
I I H H kde
2
R, R a R mají výše uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem. Nitrily obecného vzorce IV se opět mohou získat známými postupy, například tak, že se příslušný amin nechá reagovat s akrylonitrilem nebo beta-halogennitril s aminem.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R* znamená vodík se mohou podrobit N-acylaci.
Reakce se provádí o sobě známými postupy, výhodně 28 použití halogenidů kyselin. Tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená acylový zbytek organické karboxylové kyseliny.
Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit .ve své soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Tvorby soli je možno dosáhnout o sobě známými postupy, s výhodou tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I v přítomnosti organického činidla s ekvivalentním mriožstvím příslušné kyseliny.
* 2
Způsob podle vynálezu umožňuje získat cenné deriváty 3-ат1по-Д -pyrazolinu a může se snadno provádět v průmyslovém měřítku. Způsob se zásadně liší od známých postupů, protože vazba Ν-Ng pyrazolinového kruhu se vytváří během posledního cyklizačního stupně.
Vynniez rovněž popisuje farmaceutické prostředky, obsahující Jako účinnou složku nejméně .Jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl spolu s vhodnými inertními tuhými nebo kapalnými nosiči a/nebo excipienty. Jako nosičů je možno použít mmstku, škrobu, uhhičitanu draselného, uhhičitanu hořečnatého, síranu hořečnatého, polyethylen glykolů, vody atd . Prostředky mohou mít tuhou formu, například tablety, pilulky, povlečené pilulky, tobolky, nebo kapalnou formu, například suspenze, em^].ze nebo injekční přípravky. Prostředky se připravují o so.bě známými postupy farmaceutického průmmslu.
Farmmccutické prostředky, obsah^ící účinné látky získané způsobem podle vynálezu, se kromě Jižných účinků i účinky ne centrální nervovou soustavu a ar.ti spamodickými účinky, jak vyplývá z níže uvedené tabulky.
| Sloučenine | Potenciace anestézie, dosažené i.v. dávkami thiobιвrbitsгáts+ (my*, p.o) · | Inhibice křečí vyvolaných elektrckýým šokem na myvích, ED5C ' | Inhibice nikotinové ·toxicity, ED-0 | ^výšení prahové hodnoty křečí, vyvolaných 200 mg/kg striclninu |
| A | 100 mg/kg, velmi silné výrazné, více než trojnásobné prodloužení oproti kontrole | 24,6 mg/kg | 31,4 mg/kg | + 41 žé |
| В | 200 mg/kg, neúčinná | 100 mg/kg | ' 00 mg/kg | -26 % |
| C | 200 mg/kg, neúčinná | 100 mg/kg | 1 00 · mg/kg | -8,4 % |
| D | toxická látka, kterou nebylo možno vyzkonuet, zvířata hynou nebo trpí třesem, nebo chronickými křečemi, pouSijeeli se vyšší dávky než 20 m^pkg |
A = hydrochlorid 1-(3,3-difenylpropyl)-3amino-A -ρyrczolinu В = tydrochlorid 1 -cyklohexyl-3-sm^o- ;ý-pyrazolinu
O
C = hydíOchorid 1-benzyl-3A-amino-A‘'-pyrazolinu
D = hydrocW.or^ 1-(ρ-tolyl)--cmmino~A2-pyrczolinu + ) skupiny po 10 myích
Některé ze sloučenin vzorce I jsou vhodné pro poušití jako fotografické vývojky ve fotografckkém průmyyiu.
V^niez Je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však Jeho rozsah nijak neomezují.
Příklad 1
1,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny beta-fenyaaminopropionoyé se rozpustí v 1C · ml pyridinu, načež se za míchání a chlazení tak, že teplota nepřekročí 20 °C, přidá 2,1 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se zahřívá na vodní lázni po 3 hodiny, načež se pyridin oddessiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidají 4 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu · sodného a 5 ml 96% ethanolu. Vyloučený krystalický produkt se odsaje a promuje vodou do nei^t^iráílní reakce. Po překrystalování z ethanolu se získá 1,06 g 1-fenyl2 o *
-3-amino-zl -pyrazolinu o bodu tání 168 až 169 C, což odpovídá výtěžku 66 %.
P ř í k la d 2
26,5 g (01182 molu) beta-fenylaminopropyyiioiirils se rozpustí ve 150 ml ethanolu, načež se přidá roztok 28,6 g hyárochloriůvL hydroxylarinu, 30,4 g kyselého Uihičianu sodného a 50 ml vody. Reakční směs se zatriřívá pod zpětným chladičem po 8 hodin, načež se alkohol odčldesiluje a ke zbyPu se přičlá 20° ml vody. ' Škrábáním na sUny ntáoty vznikne olejový produkt, který brzy vylcrlstaltje, čímž se získá 26,2 g amidoximu· kyseeiny ietl-fdnylaminjprjpionové s výtěžkem 80 %. Bod tání této sljtue^:iny je 88 až 92 °C který se nemění přelk*ystalováním ze směěi (1:1) ethylacetátu a petrjldthert. ,
Analýza; C^H^N^O vypočteno: C 60,30, H 7,32, N 23,45 %, nalezeno: , C 60,6 H 7,33 , N 23,7 56.
Příklady 3 a 4
Způsobem popsaným v příkladu 2 se získají tyto sloučeniny:
| Příkl. čís. | Niiril vzorce IV | Amidoxim vzorce II | Bod tání °C |
| 3 | 3- (p-nl. trosní-lino )proppooÍtril | amidoxim kyseliny 3-(p-nňtroainilCno)propionové | 130 až 135 (z vody) |
| 4 | 3-í p-methyVLnilino)p^c^P^pc^oííi^íL | amidoxim kyseliny 3-(p-me ицаппПпю)propionové | 100 (z octanu ethylnetého |
Příklad 5
Směs 1,99 g (0,0062 molu) 1-(3,3-difenylpropyy)-3-amino-Aí-pyrazolin-acetyoového derivátu, 20 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml 96% ethanolu se zahřívá k varu po 3 hodiny. Čirý žlutý roztok se ochladí, načež se vyloučené jehličkové krystaly odsají, promyjí vodou do neutrální reakce a vysuší pod intračervenou lampou. Získá se tak -1,61 g . ^U^-dfen^v^r^yD-^-amino-A^-^yrazoli-nu o bodu tání 159 až 161 °C s výtěžkem 92 %. Po překrystalování se bod tání zvýSí na 163 až 165 °C.
Analýza pro C^qR21N3 vypočteno: C 77,37, H7,50, N 15,13%; nalezeno: C77J7, H7 7,42 , N 153,4 56.
Vzniklá zásada se přemění v dihySrochloгiS pomocí ethanolu- obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou. Bod tání je 160 °C, který se nemění překrystalováním z ethanolu obsahuJícího kyselinu chlorovodíkovou.
Annlýza pro C1qH23N3C12 vypočteno: Cl 20,10 C 61,40 H 6,58 N11,92 % nalezeno: . CL 20,33 c 61,54 H 6,50 N 11,86 %.
P ř í k 1 ad y6 až 10
Způsobem popsaným v příkaadu se získej níže uvedené sloučeniny:
Příkl.
Acylový derivát vzorce I
Aminoderivát vzorce I
Bud tání °C beta-piperidinoproplonylový derivát 1-í3,3-difenylpropyl)-З-атхпо-д^-ругагоИпи acetylový derivát 1-benzyl-3-amino-42-pyrazolinu acetylový derivát 1-[2-(3,4-
-dimethoxyfenyl)-ethyl] -3-amino-A2-pyre2olinu acetylový derivát 1-cyklohexyl-
-3-amino-A -pyrazolinu acetylový derivát
1-n-butyl-3-amino-A2pyrazolinu
| l-(3,3-difenylpropyl)-3-amino-Д^-pyrazolin | 163 až 165 (z 96% ethanolu) |
| 1-benzyl-3- amino-A2-pyrazolin | 73 až 80 _ (z cyklohexanu); hydrochlorid 238 (z bezvodého ethanolu) |
| 1-[2-(3.4-dimetho- xyfenyl)*ethylJ-3-emino-A -pyrazolin | 158 až 160 (z octanů ethylnatého); hydrochlo rid 182 až 185 (z 96% ethanolu) |
| 1-cyklohexyl-3-amino-Δ^-pyrazolin | 86 až 88 (z cyklohexanu); hydrochlorid 233 (z bez vodého ethanolu) |
| 1-n-butyl-3-amino-A2-pyrazblin | 65 až 70 (z petrol etheru); hydrochlo rid 147 (z bežvodého ethanolu) |
Příklad 11
Ke 24 g (0,08 molu) amidoximu kyseliny beta-(3,3-dlfenylpropylamino)-propionové se přidá roztok 19,92 g ethylacetátu (0,24 molu) a 350 ml bezvodého ethanolu a horká směs se vlije do roztoku ethylátu sodného, připraveného z 1,84 g sodíku a 50 ml bezvodého ethanolu. Reakční směs se zahřívá к varu po 8 hodin, načež sc alkohol oddestiluje, ke zbytku se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a odpaří. Ke zbývajícímu žlutému oleji (21,6 g) s<' přidá 20 ml ethanolu. 1,7 g amidoximu výchozí látky se vyloučí ve formě krystalů o bodu tání 157 až 160 °C. Stáním se z vodné fáze vyloučí další množství (4,15 g) amidoximu výchozí látky o bodu tání 157 až 160 °C. Alkoholický filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající pryskyřičný produkt vyskrýstaluje škrábáním na stěnu o
nádoby. Získá se tím, 19,3 g acetylového derivátu 1-( 3, 3-difenylpropyl)-3-amino-A -pyrazolinu o bodu tání 88 až 92 °C s výtěžkem 75 %.
Příklady 12 až 17
Způsobem popsaným v příkladu 11 se získají níže uvedené sloučeniny;
| Příkl. číslo | Výchozí látka | Výchozí ester vzorce III | Konečný produkt vzorce I | Bod tání °C |
| 12 | amidoxim kyseliny | ethylester | beta-piperidino- | 119 až 120 |
| 3-(3,3-difenylpropy1)- | kyseliny beta- | propionový derivát | (ze směsi octr | |
| aminopropionové | piperidinopro- | 1-(3> 3-difenylpro- | nu ethylnaté- | |
| pionové | pyl)-3-amino-A2-py- | ho z petrol- | ||
| razolinu | etheru | |||
| 13 | amidoxim kyseliny | ethylester | derivát kyseliny | 178 |
| 3—(3,3-difenylpropyl)- | kyseliny | salicylové a | (z iso- | |
| eminopropionové | salicylové | 1-(3,3-difenyl- | propanolu) | |
| propyl)-3-amino- | ||||
| -A^-pyrazolinu | ||||
| 14 | amidoxim kyseliny | ethylacetát | acetylový derivát | 145 (ze směsi |
| 3-benzylnminopro- | 1-benzyl-3-amino- | benzenu a cyk- | ||
| pionové | -Δ -pyrazolinu | lohexanu) |
‘.‘»04
| Příkl. číslo | Výchozí látka | Výchozí ester vzorce III | Konečný produkt vzorce I | Bod tání °C |
| 15 | amidoxim kyseXiny 3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl) -ethyl]-minoprópionové | ethylacetát | acetylový derivát 1-(2-(3,4-eimethoxyfenyl) ethyl^]-^;-emii^r^c^· -A2-pyrazolinu | 115 (z ethylecetátu) |
| 16 | amidoxim kyseliny 3-cyklohexylaminopropionové | ethylacetát | acetylový derivát l-cyklohexfl-3-amino-42-pyrraolinu | 130 až 132 (ze smmsi sthrlacstáts a peeroletheru) |
| 17 | amidoxim kyseliny 3-n-butylaminopropionové | ethylacetát | acetylový derivát l-n-butyl-3aamino -д2-ρrraz-linu | 63 až 65 (z petr-lsths ru) |
Příklad' 18
26,44 g (0,1 molu) beta-(3,3-difeiylpropylamino)propioniťrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu, a k získanému roztoku se přidá roztok 14 g hydrochloridu hydroxylamiou, 16,8 g kyselého uhličitanu sodného a 50 ml vody. Reakční směs se zahřívá k varu na vodní lázni po 4 hodiny, načež se alkohol oddestiluje za sníženého tlaku, z vodného přebytku se přidá 200 mi vody, vyloučený produkt se -deiltosjs, pro^je vodou a vysuěí. Získá se tím, 29 g surového amidoximu kyseliny beta-(3,3-eifenylpropylamino)po-pion-vé o bodu tání 155 až 158 °C s výtěžkem 97 % Surový produkt se může bez čištění pouužt pro další reakci. Překrystalováním z ethanolu se bod tání zvýší na 158 až 160 °C.
Annlýza: CjgHgjNjO vypcčteno N 14,13 % nalezeno N 13,97 %
Získaná směs se může přemměOt v eihyerpchlorie o bodu tání 209 až % 211 °C sa pouužtí ethanolu obsahnuícího kyselinu chlorovodíkovou.
Annlýza pro c18h25ci2n3o
| vypočteno: | C 58,40, | H 6,81, | N | 1,35, | CL | 19,15 | % |
| nalezeno: | C 58,42, | H 7,00, | N | H.17, | CL | 19,02 | %. |
| P ř í k 1 a | a y 19 | až 22 |
se získají níže uvedené sloučeniny:
Způsobem uvedeným v příkladu
| Příkl. čís. | Výchozí oitril vzorce IV | Získaný amidoxim vzorce II | Bod tání °C |
| 19 | 3-12-(3,4-dimethoxyf einfl P ethrl}aminopr-pion^rH | amidoxim kyseliny 3- [2-(3,4-dime thoxy fenyl) ethylyerninopropionové | 108 až 110 (z stOylacstátu) |
| 20 | 3—benzz Ι^Ιηο^poo i oni trii | amid-xim kyseliny 3-benzylaminopr-pionové | Oydrlchloгie 167 |
| 21 | 3-cyklohexylaminopropiooitril | amidoxim kyseliny 3-crkl-hsχrl-aminoρropion-vé | 119 (z vody) |
| 22 | 3-n-buf у Ιθιιι mnoor op i oni trri | amidoxim kyseliny 3-n-butylaminoprůpionové | 82 až 85 (ze ethylacetátu a peto-Let0eru) |
Příklad 23
Ke 211,3 g (1,0 molu) 3,3-difenylpropylaminu se za míchání a chlazení vodou přidá během eii I hodiny 53,1 g (1,0 molu) Bkrylooiirilu a roztok se zahřívá na vodní lázni asi 8 hodin. Získaný viskózní roztok (264 g) se ochladí. Škrábáním o stěny nádoby se získá v dobrém'výtěžku beta-(3,3-difenylpropilaminooppooionitril o bodu tání 54 °C a bodu varu
| 195 až 197 . °C/0,1 torru. ní. | Surový nitril se muže použít pro další zpracování bez přečiště- | ||
| Analýza pro: | C13H2CN2: | ||
| vypooteno: | C 82,10 H | 7,67 | N10,64 % |
| nalezeno: | C 81,96 li | 7,44 | N 10,56 ». |
P ř í . k 1 ad 24
2,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny beta-(3,3-SifenyPirpyy0am0noIpropionové se rozpustí v 15 ml bezvodého pyridinu, načež se za míchání a chlazení vodou přikape při teplotě místnosti 2,1 g (0,011 molu) chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá na vodní lázni po 3 hodiny, načež se pyridin oddesltluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá eměs 10 ml 1-N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml 96;ó ethanolu. V^oučené krystaly se oddiiHrují, promují vodou a vysuší. Získá se tak 2,0 g 1»(3>3-eifenylprspyl)зЗamino-A2-ρyrazsl·iou o bodu tání 159 až 161 °C s výtažkem 72 %.
Příklad 25
Způsobem popsarým v příkladu 2, se z nitrilu kyseliny 3-(p-chlsranil0noPpoppSonové získá amidoxim kyseliny 3-(p-cllsranilinsIpropionové.
Příklad 26
K roztoku 34,3 g (0,144 molu) nitrilu kyseliny Opdsdecylamioorrorionové ve 120 ml
96% ethanolu se přidá roztok 20,8 g hydrochloridu hydroxylaminu a 25,2 g kyselého uhličitanu sodného. Směs se zahřívá po 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají, promni vodou a vysuší. Zíeká se tak 28 g (0,103 molu) amidoximu kyseliny 3-(n-dodecylaminlo)prroriooové o bodu tání 85 až 88 °C.
Příklad 27
86,7 g (0,45 molu) nitrilu kyseliny 3-(bsra-nafl;laamnnorioopSonsvé se rozpustí ve 400 ml 96$ ethanolu a k roztoku se přidá roztok 65 g hydrochloridu hydroxylaminu a 80 g kyselého uhličitanu sodného ve 200 ml vody. Směs se zahřívá po.8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají a .^^om^y^í vodou. Překrystalováním se získá 94,2 g (0,^11 molu) amidoximu kyseliny 3-(bsra-naďlyamlino)-psopSonsvé o bodu tání 148 až 150 °C. Produkt je zbarvený. Výtěžek činí 92 %.
Příklad 28
V 15 ml bezvodého pyridinu se rozpětí 2,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny beta-(3,3difeoylpropyaaminoPrrspisnsvé a při teplotě se k roztoku za chlazení vodou přidá
1,55 g (0,11 molu) benzylchlsriSu. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá po 2 hodiny na vodní lázni, načež se pyridin sdSssSilujs za sníženého tlaku. Po přidání 10 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se zbytek zahřívá po 20 hodin pod zpětným chladičem, načež se vyloučené krystaly odsají a promy^. Vyyušením krystalů se získá 1,5 g (0,054 molu) 1-(3,3-sifsnylpiOpyl)-3-amiosp42ppyrazslinu o bodu tání 157 až I60 °C. Výtěžek činí 54 %.
Příklad 29
V 15 ml bezvodého pyridinu se rozpustí 2,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny bete-(3,3-diferylpropylRminójpropionové a k získanému roztoku se při teplotě místnoti ze chlazení vodou přidá 1,19 g (0,011 molu) esteru kyseliny chlorraravenní. Reakční směs se ponechá stát 24 hodiny, načež se pyridin· odddssiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml 2 N vodného roztoku h/droxidu sodného a směs se zahřívá k varu po 8 hodin. Vyloučené krystaly se odssjí, promyjí ε vysuší. Získá se 1,7 g (0,068 milid) 1-(3,3-diferylpropyl)-3-amino-A2-pyrazolinu o bodu tání 158 až 160 °C. Výtěžek činí 68 %.
Příklsd 30
Roztok 10,85 g (0,04 molu) amidoximu kyseliny 3-(n-dldecyl·amino)ρropllnové a 9,96 g (0,12 molu) ethylacetátu v 80 ml bezvodého ethanolu se přidá k roztoku 0,92 g sodíku, rozpuštěnéhó ve 30 ml bezvodého ethanolu. Směs se zahřívá pod zpětrým chladičem po 8 hodin, naíež se ethanol oddssSilujs a ke zbytku se přidá 80 ml vody. Vyloučený olej se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuáí a odpaří a ke zbývajícímu oleji se přidá směs benzenu s petrolehherem. Získá se 6,70 g (0,023 molu) bílých krystalů acstylovéhl derivátu 1-n-^^cy^J-amino-A2-^razo^nu o bodu tání 45 až 50 °C. ^řekr^ta^váním z petro^theru se bod tání ne^ní. VVýěžek činí 75 %.
Příklad 31
K roztoku 8 g (C,03 molu) amidoximu kyseliny 3- [3,4-dime thoxyfslovl~( ethyl )-amino3-propionové a 8,65 g (0,06 molu) ethylesteru kyseliny kapronové v 70 ml bezvodého ethanolu se přidá roztok ethylátu sodného, připravený z 0,69 g (0,03 molu) sodíku ε 20 ml bezvodého ethanolu. Směs se.zahřívá k varu po 8 hodin, naíež se ethanol ^ddesi-luje. Ke zbytku se přidá 20 ml vody a roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší a odpaří. Získá se 6,70 g (0,027 molu) 1 - [3,4-direeth'lfennll’(ethyl)---amlnl] -^-piyrazolinu o bodu tání 142 až 152 °C. VVtéžek íiní 89 %. PřekrystBlováním ze sm^£^:L ethylacetátu s petrolehheeem se bod tání zvýší na 158 až 160 °C. Získaný produkt je shodný s produktem z příkladu 8.
Příklad 32
Ve 200 ml bezvodého ethanolu · se rozpětí 26 73 g (0,1 molu) emidoximu kyseliny 3-[2-(3,4-dimethojxryennl)ethylřrrinol·aropionové a 30,36 g (0,2 molu) ethylesteru kyseliny benzoové. Získaný roztok se přidá k roztoku připravenému z 2,3 g (0,1 mol) sodíku a 200 ml bezvodého ethanolu, a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 8 hodin. Pak se oddeestluje, ke zbytku se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 20 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší a odppaí. Kyytalický zbytek se ařskrystřlujs ze směsi ethylacetátu s petroletherem. Tím se získá 16,9 g (0,068 molu) 1-,2-(3,4^1^^05x1^01)ethll)--řrrinl]raz®linu o bodu tání 154 až 160 °C. VVtnžek íiní 68 %. ^skaný produkt je shodný se sloučeninou z příkladu 8.
P ř í k 1 a d 33 o
2,95 g (0,01 molu) acetylového derivátu 1-o-dldecyl-3-řmiol-Д2-’pyrεzolinu se zahřívá k varu po 3 hodiny se smmsí 20 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml 96% ethanolu. Pak se ethanol o^d^desi^luje, vyloučené krystaly se odsíří, prom^ií malým moostvím o
vody a vysuší. Získají se 2 g (0,007 molu) 1-Nddldeyl-3-вminrl-\-pyrazolinu o bodu tání 74 až 78 °C. V^žek činí 70 %.
Příklad 34 0,5 g (0,°02 mol^ b-[2-(3,4-dimsthlχlfsnyl)sthyl]зЗřrmino-A2-alrřzoliou se roz^sH ve 20 ml benzenu a k roztoku se přidá 0,24 g (0,002 molu) acetantydridu. Směs se zaihřívá na vodní lázni po 30 iriinut, načež se benzen oddestiluje. Po přelk?dstalování z ethylacetátu se získá 0,4 g (0,00137 molu) acetylového derivátu ^^-^dmiet^h^ox^:f^en^^l)e<^rdl33;-a<^mj^no-A2-pdřazolinu. Výtěžek činí 68 %. Produkt je stodný se sloučeninou získanou v příkladu 15.
Příklady 35 až 38
Postupem obdobným z příkladu · 34, se získají acetylové deriváty dále uvedených 3-aminopyrazolinů.
| PPÍkl. č. | Sloučenina | Bod tání °C | Výtěžek % |
| 35 | 2 1-blnzyl-3-aminl-A -pyrazolin | 145 | 76 w |
| 36 | l-cyklohl:χyl-3-čminl-42-pdrčzolin | 130 až 132 | 81 |
| 37 | 1 -n-bttdl-3-aminl-h2-pdrčzolin | 63 až 65 | 78 |
| 38 | 1 -n-dl^ecy 1—3—amino- A^-pyrazolP | 45 až 50 | 73 |
Claims (6)
1. Způsob výroby derivát^ů 3-amino-4 -pyrazolinu obecného vzorce I
N--UMn
I I 2
4 CH2
NHR4 (I) kde
R znamená alkylový znytek s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu, jednou nebo dvěma fenylovým skupinami, popřípadě subs tipovanými · alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uilíku, nebo naftylovou skupinou, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, nebo fenylový či naftylový zbytek, popřípadě subssituovaný alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uilíku, al^xy-skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uilíku, nitosskupinou nebo atomem halogenu, a
R4 znamená atom vodíky acetylový, piperidnnopюpiondlový, propionylový, benzoylový nebo salicylový zbytek, a jejich solí, vyznač^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde R a R4 mmaí výše uvedený význam, nebo její sůl nechá reagovat s anhydridem či cihLordeem kyssei jakožto acylačním činidlem, nebo esterem kyseliny obecného vzorce III R5-0-R6 (III) kde
R· znamená člkanlylovlu skupinu, popřípadě substipovanou molfoliryrlovým, pyrrlledndyOovým nebo piperidinyoovým zbytkem, kterážto skupina má 2 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu, a
R® znamená· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy Vilíku, a to žádoucí - takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde r4 znamená vodík, se podrobí popřípadě se sloučenina obecného ' vzorce I, kde r4 znamená výše uvedený acylOvý zbytek .it8aayyujt, čímž se z^ká složenina otecn^o. vzorce 1 kde r4 znamená vodík, nebo se takto získaný prodiuct, popřípadě přemění ve ' svou sůl.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů 3-amino-A -pyrazolinu obecného vzorce I, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy· uhlíku, popřípadě substituovanou nejméně jedním atomem halogenu, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami popřípadě subs tipovanými alkylovou skupinou s 1 až ' 2 atomy uilíku, nebo naftylovou skupinou nebo. .. fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhLíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlím nitooskupinou nebo atomem ha]^lgtnt, a r4 znamená vodík a jejich solí,-,vyznaČ^ící se tm že se složenina obecného vzorce 1^ kde R a r4 maaí výše uvedený význam, nebo její sůl nechá reagovat s deriváeem kyseliny, nappíklad anhydridem nebo clhloridem kyseliny, jatožto acyl^ním činidlem, k odštěpení molelku^ r40H ze vzniku vazby -N-N-, a je-li to žádoucí - se takto získaná sloučenina obecného vzorce I podrobí N-acylaci nebo se popřípadě takto získaný produkt přemění ve svou sůl.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznaačeujcí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s anhydridem nebo ch:Loi‘d^(^m kyseliny jakožto acylačním činideem s výhodou v příoomioosi organického rozpouštědla, například pyridinu.
4. Způsob podle bodu 3, vyznaauuící se tím, jke se sloučenina obecného · vzorce II nechá reagovat s anlhydridem kyseliny nebo acylhalogenddem při teplotě bodu·varu použitého rozpouštědla.
5. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznač^cí se tím,že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s · acetanhydridem, btnzollchlorider, ethylchlofoorrniátem, nebo chlorddem kyseliny p-totutnstllonové.
6. Způsob podle bodu 1, vyznaačuící se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzore'
II provádí v·příoomnooti alkoholátu alkaicckého kovu nebo alkoholátu kovu alkalických zemin v'alkohoiccéém prostředí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI000913 | 1969-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225004B1 true CS225004B1 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=10994365
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS705534A CS235251B1 (en) | 1969-08-07 | 1970-08-07 | Method of 3-amino-delta 2-pyrazoline derivatives production |
| CS753747A CS225004B1 (en) | 1969-08-07 | 1970-08-07 | The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS705534A CS235251B1 (en) | 1969-08-07 | 1970-08-07 | Method of 3-amino-delta 2-pyrazoline derivatives production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4942509B1 (cs) |
| AT (1) | AT296283B (cs) |
| BE (1) | BE754582A (cs) |
| CA (1) | CA954518A (cs) |
| CH (1) | CH558364A (cs) |
| CS (2) | CS235251B1 (cs) |
| DE (1) | DE2038919C2 (cs) |
| DK (1) | DK128926B (cs) |
| FR (1) | FR2068471A1 (cs) |
| IL (1) | IL35053A (cs) |
| IN (1) | IN128011B (cs) |
| NL (1) | NL171445B (cs) |
| PL (2) | PL93795B1 (cs) |
| SE (1) | SE387632B (cs) |
| SU (3) | SU470959A3 (cs) |
| YU (2) | YU34998B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061653A (en) | 1972-06-23 | 1977-12-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-Substituted-3-amino-pyrazol-5-ones |
| US4374253A (en) * | 1981-09-28 | 1983-02-15 | Eastman Kodak Company | Method for preparing 1-aryl-3-arylamino-2-pyrazolin-5-ones from N-aryl-3-arylamino-3-oximinopropionamides |
| GB8303782D0 (en) * | 1983-02-11 | 1983-03-16 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| GB0603181D0 (en) * | 2006-02-17 | 2006-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Treatment of neurodegenerative and psychiatric diseases |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE870418C (de) * | 1950-04-06 | 1953-03-12 | Ilford Ltd | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolinverbindungen |
| FR2059449A1 (cs) * | 1969-02-26 | 1971-06-04 | Synthelabo |
-
0
- BE BE754582D patent/BE754582A/xx not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-08-04 IL IL35053A patent/IL35053A/xx unknown
- 1970-08-04 SE SE7010702A patent/SE387632B/xx unknown
- 1970-08-05 CH CH1181170A patent/CH558364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-06 DK DK406570AA patent/DK128926B/da not_active IP Right Cessation
- 1970-08-06 SU SU1476719A patent/SU470959A3/ru active
- 1970-08-06 SU SU1948925A patent/SU470960A3/ru active
- 1970-08-06 SU SU1700743A patent/SU464998A3/ru active
- 1970-08-07 CS CS705534A patent/CS235251B1/cs unknown
- 1970-08-07 AT AT720170A patent/AT296283B/de active
- 1970-08-07 CS CS753747A patent/CS225004B1/cs unknown
- 1970-08-07 CA CA090,200A patent/CA954518A/en not_active Expired
- 1970-08-07 NL NLAANVRAGE7011702,A patent/NL171445B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-07 JP JP45068753A patent/JPS4942509B1/ja active Pending
- 1970-08-07 PL PL1970181229A patent/PL93795B1/pl unknown
- 1970-08-07 FR FR7029208A patent/FR2068471A1/fr active Granted
- 1970-08-12 IN IN128011A patent/IN128011B/en unknown
- 1970-08-25 DE DE2038919A patent/DE2038919C2/de not_active Expired
-
1973
- 1973-08-07 PL PL1973142705A patent/PL84079B1/pl unknown
-
1976
- 1976-01-09 YU YU43/76A patent/YU34998B/xx unknown
-
1978
- 1978-08-23 YU YU02013/78A patent/YU201378A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU470960A3 (ru) | 1975-05-15 |
| BE754582A (fr) | 1971-01-18 |
| IL35053A0 (en) | 1970-10-30 |
| AT296283B (de) | 1972-02-10 |
| DK128926B (da) | 1974-07-29 |
| JPS4942509B1 (cs) | 1974-11-15 |
| NL171445B (nl) | 1982-11-01 |
| PL93795B1 (en) | 1977-06-30 |
| CS235251B1 (en) | 1985-05-15 |
| DE2038919A1 (de) | 1971-02-18 |
| NL7011702A (cs) | 1971-02-09 |
| CH558364A (de) | 1975-01-31 |
| SE387632B (sv) | 1976-09-13 |
| PL84079B1 (en) | 1976-02-28 |
| YU4376A (en) | 1979-12-31 |
| YU34998B (en) | 1980-06-30 |
| SU464998A3 (ru) | 1975-03-25 |
| DE2038919C2 (de) | 1982-12-23 |
| CA954518A (en) | 1974-09-10 |
| IL35053A (en) | 1975-12-31 |
| YU201378A (en) | 1982-10-31 |
| IN128011B (cs) | 1976-01-03 |
| FR2068471B1 (cs) | 1974-02-22 |
| SU470959A3 (ru) | 1975-05-15 |
| FR2068471A1 (en) | 1971-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0089167B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| NO301929B1 (no) | 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| US4202892A (en) | Biocidal methyladamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US11718586B2 (en) | Method for preparing dexmedetomidine | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| AU669462B2 (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof | |
| JPH05194359A (ja) | 新規尿素誘導体、その製法と治療用途 | |
| DE69411589T2 (de) | Indol, indolin und chinolin derivate mit einer 5ht1d antagonistischen wirkung | |
| DD279674A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen | |
| CS225004B1 (en) | The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| US4521619A (en) | Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| NO124430B (cs) | ||
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| JPH0337549B2 (cs) | ||
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| JPS6252740B2 (cs) | ||
| US2030373A (en) | Derivatives of thiazole and process of preparing the same | |
| US2570286A (en) | Tertiary-amino-2-aryl-2-(4-quinolyl) alkane-nitriles and their preparation | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 |