CS225004B1

CS225004B1 - The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline

Info

Publication number: CS225004B1
Application number: CS753747A
Authority: CS
Inventors: Judit Eroedi
Original assignee: Judit Eroedi
Priority date: 1969-08-07
Filing date: 1970-08-07
Publication date: 1984-02-13
Also published as: CH558364A; SE387632B; PL93795B1; IL35053A; FR2068471A1; CA954518A; NL7011702A; AT296283B; PL84079B1; SU470959A3; SU470960A3; FR2068471B1; DK128926B; JPS4942509B1; YU201378A; DE2038919C2; BE754582A; DE2038919A1; NL171445B; YU4376A

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3-amino-Z^-pyrazolinu obecného vzorce

- R-N—CHo

I ² i _ANHR⁴ kde R znamená alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, případně substituovaný halogenem, po případě fenylovými nebo alkylovými nebo naftylovými skupinami, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, případně substituovaný halogenem, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou nebo nitroskupinou.

R⁴ znamená atom vodíku, acetylový, piperidinopropionový, benzoylový nebo salicylový zbytek.

Výroba probíhá mezi sloučeninami obecného vzorce r-nh-ch_o-ch~-c-nh_q

2 n 2

N л ⁴OR⁴ kde R a R⁴ mají shora uvedený význam s anhydridem nebo chloridem nebo esterem kysliny obecného vzorce ₅ r⁵-o-r⁶ kde R² je alkanoylová skupina, případně substituovaná a R5 je alkylová skupina 8 1 až 6 atomy uhlíku.

22500$

Předmětem vynálezu je·způsob výroby substituovaných derivátů 3-amino-A²-pyrazolinu. Většina sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je nová.

Je známo, že z derivátů 3-amino-zl -pyrazolinu se s výhodou používá ve fotografCckám a farmaceutickém průmslu. Tyto sloučeniny se až dosud získávaly.jedinou metodou s několika obměnami tak, že se beta-kyanoetlhrt-hydraziny poddooily intaamoleCulármímu uzavření kruhu.

Tento známý způsob je popsán v řadě pubbikací a patentových spisů, například v patentovém spisu US ^{2 726 2}48, briselých patentovým s^pisec^h 776 ³²² a 679 <78, Žurn. obíčee* chim. 26, str. 3 132 (1956), 29. str. 498 (1959), Ann. Chim. (Řím), 56, str. 332 (1966),

C. A. 6ž, str. 2 244b, Chám. Ber. £8, str. 3 377 (1965), Chem. Soc. (Londýn), 1954. str.

408, 1955 str. 3 470.

Společným rysem výše uvedených způsobů je, že se vazba N-N2 pyridinového kruhu vytváří před posledním stupněm syntézy. Tento způsob však není zcela jednoznačný. U reakcí, kde se používá arylhydrazinů a alkylnitrilů nebo jejich derivátů, jsou oba atomy dusíku hydrazilové skupiny reaktivní a proto aiůže doc]^i^í^<^1t současně ke dvěma reakcím. Tím mohou být požadované 1-lгyl-3-вmino-Δ^í£-pyrezoinnové . sloučeniny znečištěny 1-lryl-5-aminjpyrθzdiny. Poměr mnnoství těchto dvou isomerů mfiže být ovlivněn hodnotou pH (Helv. Chim. Acta 41. str. 306 /1958/; Ber. 98. str. 3 357. /1965/).

Aby se oddtrlnill možnost dvojí reakce, vytvářela se v některých případech hydraznoový skupina nitro sací a redukcí aryl-( ^ky methyl) aminu, získaného reakcí arommtického aminu ' s akkylnitrleem patentové spisy 757 840 e 776 322).

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 3-amino-A -pyrazolinu obecného vzorce I

R-N—CH₃

I I

V^CH2

I _Δ

NHR⁴ (I) kde

R znamená alkylový zbytek s 1 až 7 atomy Uhíku, popřípadě tubstituovlný nejméně jedním atomem halgenu, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, popřípadě subs tipovanými alkylc^ou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo naftylovou skupinou, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy Uilíku v kruhu, nebo fenylový či naftylový zbytek, popřípadě tubstituovlný azylovou skupinou s 1 až 2 atomy Uilíku, alkoχytkupinou s 1 . až 2 atomy Uulíku, nitooskupinou nebo atomem halogenu, a

R⁴ znamen^á atom vo^:^íku, lcetyljvý^, pipčridinjprj^pijnyljvý^, prj^pijnylj^vý, tonzoylový nebo salicylcwý zbytek, a jejich sod, vyznnauUjcí se tím, že se sloučenina obecného ' vzorce II r-nh-ch₂-ch ₂-C-NH₂ ² I ² (II)

OR kde ^R a ^r4 mmaí výSe uve^dený význam^, nebo její sůl nechá reagovat s antydridem či chlorddem kyseliny jakožto acylačním činideem, nebo esterem . kyseliny obecného vzorce III

R⁵-0-R⁶ (III) kde

R znamená alkanoylovou skupinu se 2 až Θ atomy uhlíku, popřípadě substituovanou morfollryylovým, /.pyrrolidinyovvým nebo piperidinyovvým zbytkem, nebo benzylovou skupinu, a

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ^a _ ^je*li t^o žádoucí - takto získaná stouíenina obecného vzorce I, kde ^r4 znamen^á vodíty se podrobí N-aceyaci, popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde r4 znamená výše u^ved^ený ^^^ý zbytek, ^dnsαcyltjn^, čímž se získá s^^enina rbecné^h . vzorce 3 kde R⁴znamená vodík, nebo se takto získaný produkt popřípadě přemění ve svou sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve třech tautcimerních formách. Vyyález se týká přípravy všech těchto tautomerních forem.

V obecném vzorci I symbol R znamená popřípadě substituooaný alkylový zbytek, dále cykloalknlový zbytek nebo popřípadě substituovaný fenylový či nafty!ový zbytek, přičemž R nemůže znamenat nesubstituovcmý fenylový zbytek.

Žn(anená--i symbol R alkylový zbytek, má tento alkylový zbytek 1 až 7 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jako je například methylový,' ethylový, propylový, isrpropnlrvý, isoSttylový atd. zbytek. Na alkyl-ový zbytek může být vázán nejméně jeden substituent, jako jsou atomy halogenů, například phloru nebo bromu, jedna nebo dvě fnnnlroé skupiny popřípadě suSstituoocné alkylový mi skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo . naftylová skupina. Zvláště výhodnými suSstitrovarými alkylovými zbytky ve významu symbolu R jsou difninlθlknlooé zbytky. Na fenylový nebo naftylový zbytek může být vázán nejméně jeden substituent, jako jsou atomy halogenů, například chloru nebo bromu, nitroskupiny, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo elkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku. _t

Výraz cykloalkylový zbytek, jak se používá v této ' přihlášce, znamená zbytky obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v kruhu, jeko je cyklopentylový nebo cyklohexylový zbytek.

OObzláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty deriváty, kde R znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylový zbytek s 5 až 6 atomy uhlíku, dif^enyl alkylový zbytek, nitrofenylový zbytek, mety yfenylový, benzylový nebo dimethoxyfenethylový nebo ^fen^ylový ztytek a ^r4 znamen^á aentn^looý^{, p}rr^pipn^nlroý^, tenzorový nebo Sntа-piperddiropropionnlrvý zbytek.

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být adiční soli s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, brrmovodíkoolu, sírovou, dusičnou atd.) nebo s organickými kyselinami (například s kyselinou octovou, mléčnou, vinnou, maleinovou, fum^aOvou, nikotinovou atd.).

OObzláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou tyto deriváty:

1-(p-nitrrfenyl)зЗ-aminr-Δ -pyrazolin»

1r(p-tolyl)-3-smino-Δ -pyrazolin,

1-(3, 3-difennlprrpnl)-Зn8шinr-Д -pyrazolin,

1-benzyl-3-amino-A -pyrazolin,

Ь-Г2-⁽ 3, ^dimethDyfenyl^eth^] -3-amino-A^^^zoU^.

¹ -c^^^x^^-amino-A -pnrazi^lii^,

1-n-butnl-3-amiir-Δ -pyrazolin, aceVlový deriv^át !-⁽3,³-^di^fni^nlpro^pyl)-^--8mdno-Δ²-^pnrazoldit^,

Seta-pipnrddinopropioilnlový derivát 1-(3,3-difennlprrpyn)-3-aimino-Д -pyrazolinu, p

derivát 1-(3,3-difniyl-prrpyl)-3-amincoΔ-pnrazώliit, odvozený od kyseliny sali^^vé, a^^lový derivát 1-Ьпп2у1-3-9^^-^ -pyrazolinu, acetylový derMt ¹- [²-^í 3» 4-dⁱme^ehoχyⁿer^ny)-n^th^yl] -3-amⁱnr-Δ²-^pnrazóldit^, oce^loví derivát 1 -ncyrheilnxy--3-ir-no-Δ -pyrazolinu, a^^ylový derivát 1-i-Sutyl-'3-вmiir-Δ -pyrazolinu a jejich soli.

Při způsobu podle vynálezu se amidoximy obecného vzorce II nebo jejich soli nechají reagovat з derivátem kyseliny, kterým je Ьий enhydrid či chlorid kyseliny jakožto acylační činidlo nebo ester kyseliny. Nechají-li se sloučeniny obecného vzorce II reagovat e anhydridem či chloridem kyseliny, odštěpí ee při reakci molekula R^-OH. Znamená-li R^ acylový zbytek, může představovat alkanoylový zbytek (například alkanoylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku nebo jeho substituovaný derivát, jako je acetyl nebo propionyl), aroylový zbytek (například se 6 až 20 atomy uhlíku nebo jeho substituovaný deriváty, jako je benzoyl), alkylsulfonylový zbytek (jako je mesylový zbytek) nebo arylsulfonylový zbytek (jako je fenylsulfonylový nebo p-tesylový zbytek). Reakce se výhodně provádí zahříváním amidoxinu obecného •^rzorce II s acylačním činidlem v organickém rozpouštědle. Acylačním činidlem jsou výhodně anhydridy nebo chloridy kyselin, jako například acetanhydrid, benzoylchlorid, ethylchlorformiát, chlorid kyseliny p-toluensulfonové atd.

Použije-li se při reakci amidoximu nebo její soli obecného vzorce II s derivátem kyseliny esteru kyseliny obecného vzorce III, provádí se tato reakce výhodně v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu nebo alkoholátu kovu alkalických zemin. Reakce se s výhodou provádí při zvýšené teplotě, zejména při teplotě 50 až 120 °C. S výhodou se reakce provádí v alkoholickém prostředí.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce I kde R^ znamená vodík, se mohou přeměnit v příslušné acylové deriváty, N-acylace se může provádět o sobě anámými acylačními postupy, výhodně za použití halogenidů kyselin, zejména chloridů kyselin, nebo anhydridů kyselin.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená acylovou skupinu, se mohou přeměnit v příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ znamená vodík. Reakce se může provádět za použití o sobě známého desacylačního postupu. S výhodou se postupuje tak, že se acylový derivát obecného vzorce I podrobí reakci se zásadou. Pro tento účel se může vhodně použít hydroxidů alkalických kovů, jako je hydroxid sodný. Reakce se může provádět výhodně v přítomnosti organického rozpouštědla. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou alifatické alkoholy, jako je ethanol.

Amidooximová výchozí sloučenina obecného vzorce II se může získat v dobrém výtěžku tím, že se nitril obecného vzorce IV

R¹ R²I I R-MH-C - C-CN (IV)

I I H H kde

2

R, R a R mají výše uvedený význam, nechá reagovat s hydroxylaminem. Nitrily obecného vzorce IV se opět mohou získat známými postupy, například tak, že se příslušný amin nechá reagovat s akrylonitrilem nebo beta-halogennitril s aminem.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R* znamená vodík se mohou podrobit N-acylaci.

Reakce se provádí o sobě známými postupy, výhodně 28 použití halogenidů kyselin. Tak se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená acylový zbytek organické karboxylové kyseliny.

Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit .ve své soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Tvorby soli je možno dosáhnout o sobě známými postupy, s výhodou tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I v přítomnosti organického činidla s ekvivalentním mriožstvím příslušné kyseliny.

* 2

Způsob podle vynálezu umožňuje získat cenné deriváty 3-ат1по-Д -pyrazolinu a může se snadno provádět v průmyslovém měřítku. Způsob se zásadně liší od známých postupů, protože vazba Ν-Ng pyrazolinového kruhu se vytváří během posledního cyklizačního stupně.

Vynniez rovněž popisuje farmaceutické prostředky, obsahující Jako účinnou složku nejméně .Jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl spolu s vhodnými inertními tuhými nebo kapalnými nosiči a/nebo excipienty. Jako nosičů je možno použít mmstku, škrobu, uhhičitanu draselného, uhhičitanu hořečnatého, síranu hořečnatého, polyethylen glykolů, vody atd . Prostředky mohou mít tuhou formu, například tablety, pilulky, povlečené pilulky, tobolky, nebo kapalnou formu, například suspenze, em^].ze nebo injekční přípravky. Prostředky se připravují o so.bě známými postupy farmaceutického průmmslu.

Farmmccutické prostředky, obsah^ící účinné látky získané způsobem podle vynálezu, se kromě Jižných účinků i účinky ne centrální nervovou soustavu a ar.ti spamodickými účinky, jak vyplývá z níže uvedené tabulky.

Sloučenine	Potenciace anestézie, dosažené i.v. dávkami thiobιвrbitsгáts+ (my*, p.o) ·	Inhibice křečí vyvolaných elektrckýým šokem na myvích, ^ED5C '	Inhibice nikotinové ·toxicity, ED-₀	^výšení prahové hodnoty křečí, vyvolaných 200 mg/kg striclninu
A	100 mg/kg, velmi silné výrazné, více než trojnásobné prodloužení oproti kontrole	24,6 mg/kg	31,4 mg/kg	+ 41 žé
В	200 mg/kg, neúčinná	100 mg/kg	' 00 mg/kg	-26 %
C	200 mg/kg, neúčinná	100 mg/kg	1 00 · mg/kg	-8,4 %
D	toxická látka, kterou nebylo možno vyzkonuet, zvířata hynou nebo trpí třesem, nebo chronickými křečemi, pouSijeeli se vyšší dávky než 20 m^pkg

A = hydrochlorid 1-(3,3-difenylpropyl)-3amino-A -ρyrczolinu В = tydrochlorid 1 -c^yklo^hexyl-3-sm^o- ;^ý-^pyrazolinu

O

C = hydíOchorid 1-benzyl-3A-amino-A‘'-pyrazolinu

D = hydrocW.or^ 1-(ρ-tol^yl)--cmmino~A²-pyrczolⁱnu ^{+ )} sku^pin^y po 10 ^myíc^h

Některé ze sloučenin vzorce I jsou vhodné pro poušití jako fotografické vývojky ve fotografckkém průmyyiu.

V^niez Je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však Jeho rozsah nijak neomezují.

Příklad 1

1,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny beta-fen^yaaminopropionoyé se rozpustí v 1C · ml pyridinu, načež se za míchání a chlazení tak, že teplota nepřekročí 20 °C, přidá 2,1 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se zahřívá na vodní lázni po 3 hodiny, načež se pyridin oddessiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidají 4 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu · sodného a 5 ml 96% ethanolu. Vyloučený krystalický produkt se odsaje a promuje vodou do nei^t^iráílní reakce. Po překrystalování z ethanolu se získá 1,06 g 1-fenyl2 o *

-3-amino-zl -pyrazolinu o bodu tání 168 až 169 C, což odpovídá výtěžku 66 %.

P ř í k la d 2

26,5 g (01182 molu) beta-fenylaminoprop^yyiioiirils se rozpustí ve 150 ml ethanolu, načež se přidá roztok 28,6 g hyárochloriůvL hydroxylarinu, 30,4 g kyselého Uihičianu sodného a 50 ml vody. Reakční směs se zatriřívá pod zpětným chladičem po 8 hodin, načež se alkohol odčldesiluje a ke zbyPu se přičlá 20° ml vody. ' Škr^ábáním na sUny ntáoty vznikne olejový produkt, který brzy vylcrlstaltje, čímž se získá 26,2 g amidoximu· kyseeiny ietl-fdnylaminjprj^pionov^é s výtěžkem ⁸⁰ %. Bod t^ání této sljt^ue^:ⁱn^y je ⁸⁸ a^ž 92 °C ^který se nemění ^přelk*ystalováním ze směěi (1:1) ethylacetátu a petrjldthert. ,

Analýza; C^H^N^O vypočteno: C 60,30, H 7,32, N 23,45 %, nalezeno: , C 60,6 H 7,33 , N 23,7 56.

Příklady 3 a 4

Způsobem popsaným v příkladu 2 se získají tyto sloučeniny:

Příkl. čís.	Niiril vzorce IV	Amidoxim vzorce II	Bod tání °C
3	3- (p-nl. trosní-lino )proppooÍtril	amidoxim kyseliny 3-(p-nňtroainilCno)propionové	130 až 135 (z vody)
4	3-í p-methyVLnilino)p^c^P^pc^oííi^íL	amidoxim kyseliny 3-(p-me ицаппПпю)propionové	100 (z octanu ethylnetého

Příklad 5

Směs 1,99 g (0,0062 molu) 1-(3,3-difenylpropyy)-3-amino-A^í-pyrazolin-acetyoového derivátu, 20 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml 96% ethanolu se zahřívá k varu po 3 hodiny. Čirý žlutý roztok se ochladí, načež se vyloučené jehličkové krystaly odsají, promyjí vodou do neutrální reakce a vysuší pod intračervenou lampou. Získá se tak -1,61 g . ^U^-dfen^v^r^yD-^-amino-A^-^yrazoli-nu o ^bodu ^tán^{í 159} až ¹⁶¹ °C s výtěžkem ⁹² %. Po překrystalování se bod tání zvýSí na 163 až 165 °C.

Analýza pro C^q^R21^N3 vypočteno: C 77,37, H7,50, N 15,13%; nalezeno: C77J7, H7 7,42 , N 153,4 56.

Vzniklá zásada se přemění v dihySrochloгiS pomocí ethanolu- obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou. Bod tání je 160 °C, který se nemění překrystalováním z ethanolu obsahuJícího kyselinu chlorovodíkovou.

Annlýza pro C1qH23N3C12 vypočteno: Cl 20,10 C 61,40 H 6,58 N11,92 % nalezeno: . CL 20,33 c 61,54 H 6,50 N 11,86 %.

P ř í k 1 ad y6 až 10

Způsobem popsaným v příkaadu se získej níže uvedené sloučeniny:

Příkl.

Acylový derivát vzorce I

Aminoderivát vzorce I

Bud tání °C beta-piperidinoproplonylový derivát 1-í3,3-difenylpropyl)-З-атхпо-д^-ругагоИпи acetylový derivát 1-benzyl-3-amino-4²-pyrazolinu acetylový derivát 1-[2-(3,4-

-dimethoxyfenyl)-ethyl] -3-amino-A²-pyre2olinu acetylový derivát 1-cyklohexyl-

-3-amino-A -pyrazolinu acetylový derivát

1-n-butyl-3-amino-A²pyrazolinu

l-(3,3-difenylpropyl)-3-amino-Д^-pyrazolin	163 až 165 (z 96% ethanolu)
1-benzyl-3- amino-A²-pyrazolin	73 až 80 _ (z cyklohexanu); hydrochlorid 238 (z bezvodého ethanolu)
1-[2-(3.4-dimetho- xyfenyl)*ethylJ-3-emino-A -pyrazolin	158 až 160 (z octanů ethylnatého); hydrochlo rid 182 až 185 (z 96% ethanolu)
1-cyklohexyl-3-amino-Δ^-pyrazolin	86 až 88 (z cyklohexanu); hydrochlorid 233 (z bez vodého ethanolu)
1-n-butyl-3-amino-A²-pyrazblin	65 až 70 (z petrol etheru); hydrochlo rid 147 (z bežvodého ethanolu)

Příklad 11

Ke 24 g (0,08 molu) amidoximu kyseliny beta-(3,3-dlfenylpropylamino)-propionové se přidá roztok 19,92 g ethylacetátu (0,24 molu) a 350 ml bezvodého ethanolu a horká směs se vlije do roztoku ethylátu sodného, připraveného z 1,84 g sodíku a 50 ml bezvodého ethanolu. Reakční směs se zahřívá к varu po 8 hodin, načež sc alkohol oddestiluje, ke zbytku se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a odpaří. Ke zbývajícímu žlutému oleji (21,6 g) s<' přidá 20 ml ethanolu. 1,7 g amidoximu výchozí látky se vyloučí ve formě krystalů o bodu tání 157 až 160 °C. Stáním se z vodné fáze vyloučí další množství (4,15 g) amidoximu výchozí látky o bodu tání 157 až 160 °C. Alkoholický filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající pryskyřičný produkt vyskrýstaluje škrábáním na stěnu o

nádoby. Získá se tím, 19,3 g acetylového derivátu 1-( 3, 3-difenylpropyl)-3-amino-A -pyrazolinu o bodu tání 88 až 92 °C s výtěžkem 75 %.

Příklady 12 až 17

Způsobem popsaným v příkladu 11 se získají níže uvedené sloučeniny;

Příkl. číslo	Výchozí látka	Výchozí ester vzorce III	Konečný produkt vzorce I	Bod tání °C
12	amidoxim kyseliny	ethylester	beta-piperidino-	119 až 120
	3-(3,3-difenylpropy1)-	kyseliny beta-	propionový derivát	(ze směsi octr
	aminopropionové	piperidinopro-	1-(3> 3-difenylpro-	nu ethylnaté-
		pionové	pyl)-3-amino-A²-py-	ho z petrol-
			razolinu	etheru
13	amidoxim kyseliny	ethylester	derivát kyseliny	178
	3—(3,3-difenylpropyl)-	kyseliny	salicylové a	(z iso-
	eminopropionové	salicylové	1-(3,3-difenyl-	propanolu)
			propyl)-3-amino-
			-A^-pyrazolinu
14	amidoxim kyseliny	ethylacetát	acetylový derivát	145 (ze směsi
	3-benzylnminopro-		1-benzyl-3-amino-	benzenu a cyk-
	pionové		-Δ -pyrazolinu	lohexanu)

‘.‘»04

Příkl. číslo	Výchozí látka	Výchozí ester vzorce III	Konečný produkt vzorce I	Bod tání °C
15	amidoxim kyseXiny 3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl) -ethyl]-minoprópionové	ethylacetát	acetylový derivát 1-(2-(3,4-eimethoxyfenyl) ethyl^]-^;-emii^r^c^· -A²-pyrazolinu	115 (z ethylecetátu)
16	amidoxim kyseliny 3-cyklohexylaminopropionové	ethylacetát	acetylový derivát l-cyklohexfl-3-amino-42-pyrraolinu	130 až 132 (ze smmsi sthrlacstáts a peeroletheru)
17	amidoxim kyseliny 3-n-butylaminopropionové	ethylacetát	acetylový derivát l-n-butyl-3aamino -д2-ρrraz-linu	63 až 65 (z petr-lsths ru)

Příklad' 18

26,44 g (0,1 molu) beta-(3,3-difeiylpropylamino)propioniťrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu, a k získanému roztoku se přidá roztok 14 g hydrochloridu hydroxylamiou, 16,8 g kyselého uhličitanu sodného a 50 ml vody. Reakční směs se zahřívá k varu na vodní lázni po 4 hodiny, načež se alkohol oddestiluje za sníženého tlaku, z vodného přebytku se přidá 200 mi vody, vyloučený produkt se -deiltosjs, pro^je vodou a vysuěí. Získá se tím, 29 g surového amidoximu kyseliny beta-(3,3-eifenylpropylamino)po-pion-vé o bodu tání 155 až 158 °C s výtěžkem 97 % Surový produkt se může bez čištění pouužt pro další reakci. Překrystalováním z ethanolu se bod tání zvýší na 158 až 160 °C.

Annlýza: CjgHgjNjO vypcčteno N 14,13 % nalezeno N 13,97 %

Získaná směs se může přemměOt v eihyerpchlorie o bodu tání 209 až % 211 °C sa pouužtí ethanolu obsahnuícího kyselinu chlorovodíkovou.

Annlýza pro c₁₈h₂₅ci₂n₃o

vypočteno:	C 58,40,	H 6,81,	N	1,35,	CL	19,15	%
nalezeno:	C 58,42,	H 7,00,	N	H.17,	CL	19,02	%.
P ř í k 1 a	a y 19	až 22

se získají níže uvedené sloučeniny:

Způsobem uvedeným v příkladu

Příkl. čís.	Výchozí oitril vzorce IV	Získaný amidoxim vzorce II	Bod tání °C
19	3-12-(3,4-dimethoxyf einfl P ethrl}aminopr-pion^rH	amidoxim kyseliny 3- [2-(3,4-dime thoxy fenyl) ethylyerninopropionové	108 až 110 (z stOylacstátu)
20	3—benzz Ι^Ιηο^poo i oni trii	amid-xim kyseliny 3-benzylaminopr-pionové	Oydrlchloгie 167
21	3-cyklohexylaminopropiooitril	amidoxim kyseliny 3-crkl-hsχrl-aminoρropion-vé	119 (z vody)
22	3-n-buf у Ιθιιι mnoor op i oni trri	amidoxim kyseliny 3-n-butylaminoprůpionové	82 až 85 (ze ethylacetátu a peto-Let0eru)

Příklad 23

Ke 211,3 g (1,0 molu) 3,3-difenylpropylaminu se za míchání a chlazení vodou přidá během eii I hodiny 53,1 g (1,0 molu) Bkrylooiirilu a roztok se zahřívá na vodní lázni asi 8 hodin. Získaný viskózní roztok (264 g) se ochladí. Škrábáním o stěny nádoby se získá v dobrém'výtěžku beta-(3,3-difenylpropilaminooppooionitril o bodu tání 54 °C a bodu varu

195 až 197 . °C/0,1 torru. ní.	Surový nitril se muže použít pro další zpracování bez přečiště-
Analýza pro:	C13^H2C^N2^:
vypooteno:	C 82,10 H	7,67	N10,64 %
nalezeno:	C 81,96 li	7,44	N 10,56 ».

P ř í . k 1 ad 24

2,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny beta-(3,3-SifenyPirpyy0am0noIpropionové se rozpustí v 15 ml bezvodého pyridinu, načež se za míchání a chlazení vodou přikape při teplotě místnosti 2,1 g (0,011 molu) chloridu kyseliny p-toluensulfonové. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá na vodní lázni po 3 hodiny, načež se pyridin oddesltluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá eměs 10 ml 1-N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml 96;ó ethanolu. V^oučené krystaly se oddiiHrují, promují vodou a vysuší. Získá se tak 2^,0 ^{g 1}»(3>3-^eifenyl^prsp^yl)зЗamino-A²-ρ^yrazsl·ⁱou o ^bo^du tán^{í 159} a^{ž 161} °C s výtažkem 72 %.

Příklad 25

Způsobem popsarým v příkladu 2, se z nitrilu kyseliny 3-(p-chlsranil0noPpoppSonové získá amidoxim kyseliny 3-(p-cllsranilinsIpropionové.

Příklad 26

K roztoku 34,3 g (0,144 molu) nitrilu kyseliny Opdsdecylamioorrorionové ve 120 ml

96% ethanolu se přidá roztok 20,8 g hydrochloridu hydroxylaminu a 25,2 g kyselého uhličitanu sodného. Směs se zahřívá po 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají, promni vodou a vysuší. Zíeká se tak 28 g (0,103 molu) amidoximu kyseliny 3-(n-dodec^ylaminlo)prroriooové o bodu tání 85 až 88 °C.

Příklad 27

86,7 g (0,45 molu) nitrilu kyseliny 3-(bsra-nafl;laamnnorioopSonsvé se rozpustí ve 400 ml 96$ ethanolu a k roztoku se přidá roztok 65 g hydrochloridu hydroxylaminu a 80 g kyselého uhličitanu sodného ve 200 ml vody. Směs se zahřívá po.8 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají a .^^om^y^í vodou. Překrystalováním se získá 94,2 g (0,^11 molu) amidoximu kyseliny 3-(bsra-naďlyamlino)-psopSonsvé o bodu tání 148 až 150 °C. Produkt je zbarvený. Výtěžek činí 92 %.

Příklad 28

V 15 ml bezvodého pyridinu se rozpětí 2,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny beta-(3,3difeoylpropyaaminoPrrspisnsvé a při teplotě se k roztoku za chlazení vodou přidá

1,55 g (0,11 molu) benzylchlsriSu. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá po 2 hodiny na vodní lázni, načež se pyridin sdSssSilujs za sníženého tlaku. Po přidání 10 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného se zbytek zahřívá po 20 hodin pod zpětným chladičem, načež se vyloučené krystaly odsají a promy^. Vyyušením krystalů se získá 1,5 g (0,054 molu) 1-⁽3,3-^sifsny^lpiO^pyl)-3-amiosp4²p^pyrazslⁱnu o bo^du tání ¹⁵⁷ a^ž I⁶⁰ °C. Výtě^že^k čin^í 54 %.

Příklad 29

V 15 ml bezvodého pyridinu se rozpustí 2,79 g (0,01 molu) amidoximu kyseliny bete-(3,3-diferylpropylRminójpropionové a k získanému roztoku se při teplotě místnoti ze chlazení vodou přidá 1,19 g (0,011 molu) esteru kyseliny chlorraravenní. Reakční směs se ponechá stát 24 hodiny, načež se pyridin· odddssiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml 2 N vodného roztoku h/droxidu sodného a směs se zahřívá k varu po 8 hodin. Vyloučené krystaly se odssjí, promyjí ε vysuší. Získá se 1,7 g (0,068 milid) 1-(3,3-diferylpropyl)-3-amino-A²-pyrazolinu o bodu tání 158 až 160 °C. Výtěžek činí 68 %.

Příklsd 30

Roztok 10,85 g (0,04 molu) amidoximu kyseliny 3-(n-dldecyl·amino)ρropllnové a 9,96 g (0,12 molu) ethylacetátu v 80 ml bezvodého ethanolu se přidá k roztoku 0,92 g sodíku, rozpuštěnéhó ve 30 ml bezvodého ethanolu. Směs se zahřívá pod zpětrým chladičem po 8 hodin, naíež se ethanol oddssSilujs a ke zbytku se přidá 80 ml vody. Vyloučený olej se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuáí a odpaří a ke zbývajícímu oleji se přidá směs benzenu s petrolehherem. Získá se 6,70 g (0,023 molu) bílých krystalů acstylovéhl derivátu 1-n-^^cy^J-amino-A²-^razo^nu o bo^du tán^{í 45 až 50} °C. ^řekr^ta^váním z petro^theru se bod tání ne^ní. VVýěžek činí 75 %.

Příklad 31

K roztoku 8 g (C,03 molu) amidoximu kyseliny 3- [3,4-dime thoxyfslovl~( ethyl )-amino3-^propionové a 8,65 g (0,06 molu) ethylesteru kyseliny kapronové v 70 ml bezvodého ethanolu se přidá roztok ethylátu sodného, připravený z 0,69 g (0,03 molu) sodíku ε 20 ml bezvodého ethanolu. Směs se.zahřívá k varu po 8 hodin, naíež se ethanol ^ddesi-luje. Ke zbytku se přidá 20 ml vody a roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší a odpaří. Získá se 6,70 g (0,027 molu) 1 - [3,4-direeth'lfennll’(ethyl)---amlnl] -^-piyrazolinu o bo^du ^tán^{í 142} až 152 °C. ^VVté^že^{k íi}n^{í 8}9 %. PřekrystBlováním ze sm^£^:L ethylacetátu s petrolehheeem se bod tání zvýší na 158 až 160 °C. Získaný produkt je shodný s produktem z příkladu 8.

Příklad 32

Ve 200 ml bezvodého ethanolu · se rozpětí 26 73 g (0,1 molu) emidoximu kyseliny 3-[2-(3,4-dimethojxryennl)ethylřrrinol·aropionové a 30,36 g (0,2 molu) ethylesteru kyseliny benzoové. Získaný roztok se přidá k roztoku připravenému z 2,3 g (0,1 mol) sodíku a 200 ml bezvodého ethanolu, a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 8 hodin. Pak se oddeestluje, ke zbytku se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 20 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší a odppaí. Kyytalický zbytek se ařskrystřlujs ze směsi ethylacetátu s petroletherem. Tím se získá 16,9 g (0,068 molu) 1-,2-(3,4^1^^05x1^01)eth^ll)--řrrinl]raz®linu o bo^du tán^{í 154} a^{ž 160} °C. VVtⁿže^{k í}in^{í 68} %. ^skaný ^produkt je shodný se sloučeninou z příkladu 8.

P ř í k 1 a d 33 o

2,95 g (0,01 molu) acetylového derivátu 1-o-dldecyl-3-řmiol-Д²-’pyrεzolinu se zahřívá k varu po 3 hodiny se smmsí 20 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 20 ml 96% ethanolu. Pak se ethanol o^d^desi^luje, vyloučené krystaly se odsíří, prom^ií malým moostvím o

vody a vysuší. Získají se 2 g (0,007 molu) 1-Nddldeyl-3-вminrl-\-pyrazolinu o bodu tání 74 až 78 °C. V^žek činí 70 %.

Příklad 34 ^{0,5 g (0,}°⁰² mol^ b-[²-(³,⁴-dims^thlχlfsnyl)st^hyl]зЗřrmino-^A2-^alrřzoliou se roz^sH ve 20 ml benzenu a k roztoku se přidá 0,24 g (0,002 molu) acetantydridu. Směs se zaihřívá na vodní lázni po 30 iriinut, načež se benzen oddestiluje. Po přelk?dstalování z ethylacetátu se získá 0,4 g (0,00137 molu) acetylového derivátu ^^-^dmiet^h^ox^:f^en^^l)e^<^rdl33;-a_<^_mj^no-A²-^pdřa^zoliⁿu. Výtěžek činí 68 %. Produkt je stodný se sloučeninou získanou v příkladu 15.

Příklady 35 až 38

Postupem obdobným z příkladu · 34, se získají acetylové deriváty dále uvedených 3-aminopyrazolinů.

PPÍkl. č.	Sloučenina	Bod tání °C	Výtěžek %
35	2 1-blnzyl-3-aminl-A -pyrazolin	145	76 _w
36	l-cyklo^hl:^χyl-3-čminl-⁴²-^pdrčzolin	130 až 132	81
37	¹ -n-btt^dl-3-aminl-h²-^pdrčzo^lin	63 až 65	78
38	¹ -n-dl^ecy 1—3—amino- A^-pyrazolP	45 až 50	73

Claims

1. Způsob výroby derivát^ů 3-amino-4 -pyrazolinu obecného vzorce I

N--UMn

I I ²

4 CH₂

NHR⁴ (I) kde

R znamená alkylový znytek s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu, jednou nebo dvěma fenylovým skupinami, popřípadě subs tipovanými · alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uilíku, nebo naftylovou skupinou, cykloalkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, nebo fenylový či naftylový zbytek, popřípadě subssituovaný alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uilíku, al^xy-skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uilíku, nitosskupinou nebo atomem halogenu, a

R⁴ znamen^á atom vodíky acetylový^{, p}i^peridⁿnopюpⁱon^dlový^{, p}ropionylový, benzoylový ne^bo salicylový zbytek, a jejich solí, vyznač^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde ^R a R⁴ mmaí výše uvedený význam, nebo její sůl nechá reagovat s anhydridem či cihLordeem kyssei jakožto acylačním činidlem, nebo esterem kyseliny obecného vzorce III R⁵-0-R⁶ (III) kde

R· znamená člkanlylovlu skupinu, popřípadě substipovanou molfoliryrlovým, pyrrlledndyOovým nebo piperidinyoovým zbytkem, kterážto skupina má 2 až 8 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu, a

R® znamená· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy Vilíku, a to žádoucí - takto získaná sloučenina obecného vzorce I, kde ^r4 znamená vodík, se podrobí popřípadě se sloučenina obecného ' vzorce I, kde ^r4 znamená výše uvedený acylOvý zbytek .ⁱt8aay^yujt^, čímž se z^ká složenina otecn^o. vzorce 1 ^kde ^r4 znamen^ávodík, nebo se takto získaný prodiuct, popřípadě přemění ve ' svou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů 3-amino-A -pyrazolinu obecného vzorce I, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy· uhlíku, popřípadě substituovanou nejméně jedním atomem halogenu, jednou nebo dvěma fenylovými skupinami popřípadě subs tipovanými alkylovou skupinou s 1 až ' 2 atomy uilíku, nebo naftylovou skupinou nebo. .. fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhLíku, alkoxysku^pinou s ¹ až ² atomy uhlím nitooskupinou ne^bo atomem ha]^l^gtnt^, a ^r4 znamená vodík a jejich solí,-,vyznaČ^ící se tm že se složenina o^becn^ého vzorce 1^ ^kde ^R a ^r4 maaí vý^šeuvedený význam, nebo její sůl nechá reagovat s deriváeem kyseliny, nappíklad anhydridem nebo clhloridem kyselⁱny^, jatožto acyl^ním ^činidlem^{, k} odšt^ěpení molelku^ ^r40H ze vzniku vazby -N-N-, a je-li to žádoucí - se takto získaná sloučenina obecného vzorce I podrobí N-acylaci nebo se popřípadě takto získaný produkt přemění ve svou sůl.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznaačeujcí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s anhydridem nebo ch:Loi‘d^(^m kyseliny jakožto acylačním činideem s výhodou v příoomioosi organického rozpouštědla, například pyridinu.

4. Způsob podle bodu 3, vyznaauuící se tím, jke se sloučenina obecného · vzorce II nechá reagovat s anlhydridem kyseliny nebo acylhalogenddem při teplotě bodu·varu použitého rozpouštědla.

5. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznač^cí se tím,že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s · acetanhydridem, btnzollchlorider, ethylchlofoorrniátem, nebo chlorddem kyseliny p-totutnstllonové.

6. Způsob podle bodu 1, vyznaačuící se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzore'

II provádí v·příoomnooti alkoholátu alkaicckého kovu nebo alkoholátu kovu alkalických zemin v'alkohoiccéém prostředí.