PL93795B1

PL93795B1 - 3-amino-(delta)*su2-pyrazoline derivatives and process for the preparation of same[ca954518a]

Info

Publication number: PL93795B1
Application number: PL1970181229A
Authority: PL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Te Boedapest
Priority date: 1969-08-07
Filing date: 1970-08-07
Publication date: 1977-06-30
Also published as: YU34998B; JPS4942509B1; DE2038919A1; YU4376A; IL35053A; SU470959A3; CS225004B1; NL7011702A; PL84079B1; CA954518A; CS235251B1; BE754582A; SE387632B; DE2038919C2; SU470960A3; FR2068471B1; IL35053A0; FR2068471A1; YU201378A; AT296283B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych pochodnych 3-amino-A2-pirazo- liny. W wiekszosci zwiazki wytworzone tym sposo¬ bem sa nowe,, Wiadomo, ze pochodne 3--amino-A8-pirazoliny sa uzyteczne w przemysle fotograficznym i farma¬ ceutycznym. Zwiazki mozna otrzymac za pomoca znanej metody i kilku jej modyfikacji przez pod¬ danie P-cyjanoetylohydrazyn wewnatrzczasteczko- wemu zamknieciu pierscienia.Znana metoda omawiana jest w szeregu publi¬ kacji i opisów patentowych, np. w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Am. nr 2 726 248, w brytyjskich opisach patentowych nr 776 322 i nr 679 678, Z.Obszcz. Chim. 26, 3132 /1956/ 29, 498 /1959/, Ann.Chim. /Roma/ 56, 332 /1966/, C. A. 65, 2244b, Chem.Ber. 93, 3377 /1965/. /Chem. Soc./ Londyn/ 1954 408, 1955 3470/.Wspólna cecha omawianych sposobów postepo¬ wania jest fakt, ze wiazanie Nt—N2 pierscienia pi- razolinowego wytwarza sie przed ostatnim etapem syntezy. Jednakze proces nie jest calkowicie jas¬ ny. W przypadku reakcji, w których stosuje sie arylohydrazyny i nitryl kwasu akrylowego lub ich pochodne, oba atomy grupy hydrazynowej sa re¬ aktywne, oraz w zwiazku z tym moga zachodzic dwie równoczesne reakcje. Stad potrzebne zwiazki l-arylo-3-amino-A2-pirazolinowe moga byc zanie¬ czyszczone przez l-arylo-5-amino-pirazoliny. Sto¬ lo sunek obu tych izomerów moze byc zalezny od wartosci pH /Helv. Chim. Acta 41, 306 /1958/,'Ber. 98, 3357 /1965//. W celu wyeliminowania mozli¬ wosci podwójnych reakcji grupe hydrazynowa tworzono w kilku przypadkach przez nitrozowanie i redukowanie arylo-/2-cyjancetyio/-aminy otrzy¬ manej przez poddanie reakcji aminy aromatycznej z nitrylem kwasu akrylowego /brytyjskie opisy patentowe nr 757 840 i nr 776 322/.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe cykloalkilowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe aralkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R1 i R2 oznaczaja wodór, ewentu¬ alnie podstawiona grupe alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R4 oznacza wodór lub rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylowe- go, ewentualnie w postaci ich soli, polega na tym, ze amidoksym o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól poddaje sie reakcji zamkniecia pierscie¬ nia przez wyeliminowanie za pomoca bezwodnika lub chlorku kwasowego czasteczki R4—OH lub w reakcji w srodowisku bezwodnym z estrem o wzo¬ rze 3, w którym R6 oznacza rodnik acylowy orga¬ nicznego kwasu karboksylowego, a R7 oznacza gru¬ pe alkilowa, a nastepnie zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie acy¬ luje sie przy atomie azotu, a zwiazek o wzorze 1, 93 7959J795 3 4 w którym R4 oznacza grupe acylowa, ewentualnie poddaje sie odacylowaniu, a uzyskany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza sie w jego sól lub uwalnia zwiazek o wzorze 1 z jego soli.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki moga wystepowac w trzech postaciach tauto- merycznych przedstawionych wzorami 1, la i Ib.Zwiazki o wzorach 1, la i Ib sa czesciowo nowe.Sa to zwiazki w których R oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe cykloalkilowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe aralkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa pod warunkiem, ze R nie moze o- znaczac niepodstawionej grupy fenylowej, R1 :i R2 oznaczaja wodór, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe ary¬ lowa, a R4 oznacza wodór lub rodnik acylowy or¬ ganicznego kwasu karboksylowego, lub ich sole.Jako grupy alkilowe R, R1, R2 i R8 moga wy¬ stepowac „proste lub rozgalezione grupy alkilowe zawierajace zwlaszcza 1—7 atomów wegla, np. gru¬ py metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, izobutylowa itd. Grupy alkilowe moga miec jeden lub kilka podstawników, takich jak atomy chlo¬ rowca, np. chlor lub brom, grupa aminowa, alkilo- aminowa, dwualkiloaminowa, nitrowa, hydroksylo¬ wa i aryIowa, np. fenyIowa. Szczególnie odpowied¬ nimi podstawionymi grupami alkilowymi w przy¬ padku R sa grupy dwufenylowe.Okreslenie „grupa arylowa" moze przedstawiac mono- lub policykliczne rodniki aromatyczne, ta¬ kie jak rodnik fenylowy lub naftyIowy. Pierscien aryIowy moze miec jeden lub kilka podstawników, takich jak atomy chlorowca, np. chlor lub brom, grupa nitrowa, alkilowa, np. metylowa, lub etylo¬ wa, alkoksylowa, np. metoksylowa lub etoksylowa, aminowa, alkilo- i dwualkiloaminowa. Okreslenie „grupa arylowa" obejmuje równiez rodniki hetero- arylowe, np. rodnik pirydylowy.Okreslenie „grupa cykloalkilowa" oznacza grupy zawierajace korzystnie 3—6 atomów wegla, takie jak cyklopentylowa lub cykloheksylowa.Okreslenie „grupa aralkilowa" odnosi sie do grup alkilowych o 1—5 atomach wegla podstawionych przez pierscien aromatyczny, np. grupa benzylowa lub p-fenyloetylowa. Czesc arylowa grupy aralki- lowej moze miec jeden lub dwa podstawniki wy¬ mienione wyzej przy okresleniu grup arylowych.Szczególnie uzytecznymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki, w których R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, grupe dwufenyloalkilowa, grupe nitrofenylowa, metylofenylowa, benzylowa, dwu- metoksyfemetylowa lub fenylowa, R1 i R2 ozna¬ czaja wodór, a R4 oznacza grupe acetylowa, pro- pionylowa, hydroksybenzoilowa lub 0-piperydyno- propionylowa.Rodnikami acylowymi R4 sa rodniki acylowe or¬ ganicznych kwasów karboksylowych takich jak ali¬ fatyczne kwasy karboksylowe o 1—20 atomach we¬ gla, aromatyczne kwasy karboksylowe o 6—10 ato¬ mach wegla oraz ich podstawione pochodne, np. grupa acetylowa, propionylowa, hydroksybenzoilo¬ wa, benzoilowa lub 0-piperydynopropionylowa.Rodniki acylowe moga równiez pochodzic od kwa¬ sów heterocyklicznych, takich jak kwasy nikoty¬ nowe lub kwas izonikotynowy.Solami zwiazków o wzorze 1 moga, byc kwasne sole addycyjne utworzone z nieorganicznymi kwa- sami, np. z kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem azotowym itd., lub z organicznymi kwasami, np. z kwasem octowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem maleinowym, kwasem fumaro- wym, kwasem nikotynowym itd.Szczególnie uzytecznymi zwiazkami o wzorze 1 sa nastepujace pochodne: l-/p-nitrofenylo/-3-ami- no-A2-pirazolina, l-/p-toluilo/-3-iamino-A2-pirazo- lina, l-/3,3-dwufenylopropylo/-3-amino-A*-pirazo- lina, l-benzylo-3-amino-A2-pirazolina, l-[2-/3,4- -dwumetoksyfenylo/-etylo/-3-»amino-A2-pirazolina, 1-cykloheksylo-3-amino-A2-pirazolina, 1-n-butylo- -3-amino-A2-pirazolina, acetylowa pochodna 1-/3,3- -dwufenylopropylo/-3-amino-A2-pirazoliny, pochod¬ ne p-piperydynopropionylowa l-/3,3-dwufenylopro- pylo/-3-amino-A2-pirazoliny, pochodna kwasu sali¬ cylowego l-/3,3-dwufenylopropylo/-3-amino-A2-pi- razoliny, acetylowa pochodna l-benzylo-3-amino- -A2-piperazoliny, acetylowa pochodna 1-[2-/3,4- -dwumetoksyfenylo/-etylo] -3-amino-A2-pirazoliny, acetylowa pochodna l-cykloheksylo-3-amino-A2- -pirazoliny, acetylowa pochodna l-n-butylo-3-ami- no-AHpirazoliny, oraz ich sole.Sposobem wedlug wynalazku amidoksyn^ o wzo¬ rze 2 lub ich sole poddaje sie reakcji w celu wy¬ eliminowania czasteczki R4—OH. Jezeli R4 oznacza rodnik acylowy, to moze nim byc rodnik alkano- ilowy, np. rodnik alkanoilowy o 1—20 atomach wegla lub jego podstawiona pochodna, taka jak acetylowa lub propionylowa, rodnik aroilowy, np. rodnik aroilowy o 6—20 atomach wegla lub jego podstawione pochodne, takie jak grupa benzoilo¬ wa, rodnik alkilosulfonylowy, taki jak grupa me- zylowa, lub rodnik arylosulfonyIowy, taki jak fe- nylosulfonylowy lub p-tozylowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie przez ogrzewanie amidoksymu o wzorze 2 w rozpuszczalniku organicznym z czyn¬ nikiem acylujacym. Jako czynnik acylujacy ko¬ rzystnie stosuje sie bezwodniki kwasowe lub chlor- ki kwasowe, takie jak bezwodnik kwasu octowego, chlorek benzoilu, chloromrówczan etylu, chlorek kwasu p-toluenosulfonowego itd.Reakcje zwiazku o wzorze 2 lub jego soli z estrem o wzorze 3, prowadzi sie korzystnie w o- becnosci alkoholanu metalu alkalicznego lub alko¬ holanu metalu ziem alkalicznych, korzystnie w pod¬ wyzszonej temperaturze, w szczególnosci w tem¬ peraturze 50—120°C. Korzystne jest prowadzenie reakcji w srodowisku alkoholowym.Otrzymane w ten sposób zwiazki o wzorze 1, w których R4 oznacza wodór, mozna przeksztalcac w odpowiednie pochodne acylowe. Acylowanie przy azocie prowadzi sie za pomoca ogólnie znanych metod acylacji, korzystnie przy uzyciu halogen¬ ków kwasowych, w szczególnosci chlorków kwa¬ sowych, lub bezwodników kwasowych.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupe acylowa mozna przeksztalcac w odpowiednie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w któryhc R4 oznacza wodór. Re¬ akcje prowadzi sie za pomoca ogólnie znanych me- 40 45 50 55 6093 tod odacylowania, korzystnie przez poddanie pOj- chodnej acylowej o wzorze 1 dzialaniu zajady. ^ tym celu korzystnie stosuje sie wodorotlenek me^- talu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodowy.Reakcje prowadzi sie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika. Wlasciwym rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym sa alifatyczne alkohole, takie jak eta¬ nol.Wyjsciowe amidoksymy o wzorze 2 mozna otrzy¬ mywac z dobrymi wydajnosciami przez poddanie reakcji nitrylu o wzorze 4, w którym R, R1 i Rf maja podane wyzej znaczenie, z hydroksyloamina.Sam nitryl o wzorze 4 otrzymuje sie metodami znanymi, np. przez poddanie reakcji odpowiedniej aminy z nitrylem kwasu akrylowego lub p-halo- genonitrylu z amina.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztal¬ cac w ich sole z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie za po¬ moca ogólnie znanych metod, korzystnie przez pod¬ danie reakcji zwiazku o wzorze 1 w obecnosci or¬ ganicznego rozpuszczalnika z równowazna iloscia odpowiedniego kwasu.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie cennych pochodnych 3-amino-Af-pirazoliny i moze byc latwo przeprowadzony w skali przemy¬ slowej. Sposób rózni sie zasadniczo od znanych metod postepowania, poniewaz wiazanie Ni—Nt pierscienia pirazolinowego tworzy sie w ostatnim etapie cyklizacji.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przerabiac na farmacetyczne kompozycje, zawierajace jako aktywny skladnik co najmniej jeden nowy zwiazek o wzorze 1 lub jego sól w mieszaninie z odpowiednimi obojetnymi sta¬ lymi lub cieklymi nosnikami i/lub dodatkami. Ja¬ ko nosniki stosuje sie np. talk, skrobie, weglan potasowy, weglan magnezowy, siarczan magnezo¬ wy, glikol polietylenowy, wode itd. Kompozycje moga byc w postaci stalej, np. tabletki, pigulki, drazetki, kapsulki, lub w postaci cieklej, np. za¬ wiesiny, emulsje lub preparaty iniekcyjne. Kom¬ pozycje przygotowuje sie ogólnie znanymi w prze¬ mysle farmaceutycznym metodami. Farmaceutycz¬ ne kompozycje wynalazku wywieraja miedzy in¬ nymi wplyw na centralny uklad nerwowy i wy¬ kazuja dzialanie przeciwskurczowe.Niektóre zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w fo¬ tografice jako wywolywacze fotograficzne.Dalsze szczególy wynalazku znajduja sie w przy¬ kladach, przy czym zakres wynalazku nie ograni¬ cza sie do przykladów, skluzacych jedynie w celu jego wyjasnienia.Przyklad I. 1,79 g /0,01 mola/ amidoksymu kwasu P-fenyloamino-propionowego rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny, po czym dodaje sie 2,1 g chlor¬ ku kwasu p-toluenosulfonowego przy mieszaniu i chlodzeniu w taki sposób, aby temperatura nie przewyzszala 20°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 3 godzin, po czym odparowuje sie pirydyne pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc miesza sie z 4 ml In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 5 ml 96a/o eta¬ nolu, wytracony krystaliczny produkt odsacza sie przez odessanie i przemywa do odczynu obojetnego 79S 6 woda. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 1,06 g l-fenylo-3-amino-A^pirazoliny. Wydajnosc 66%. Temperatura topnienia 168—169°C.Przyklad n. 26,5 g /0,182 mola/ p^fenylo- l amino-propionitrylu rozpuszcza sie w 150 ml eta* nolu, po czym dodaje roztworu 28,6 g chlorowodor¬ ku hydroksyloaminy, 30,4.g kwasnego weglanu so¬ dowego i 50 ml wody* Mieszanine reakcyjna o* grzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 8 godzin, nastepnie oddestylowuje alkohol, a do pozostalosci dodaje 200 ml wody. Przy skroba¬ niu powstaje oleisty produkt, który wkrótce staje sie krystaliczny. Otrzymuje sie 26,2 g kwasu 0-fe- nyloamino-propionowego. Wydajnosc 80*/#. Tempe- ratura topnienia wynosi 88—92°C, i nie zmienia sie po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i nafty 1:1.Analiza: obliczono dla wzoru C^H^NjO C •/< 60,30 H •/• 7,32 N •/• 23,45 otrzymano C •/• 60,60 H •/• 7,43 N •/• 23,70 Przykladni—IV. Nastepujace zwiazki otrzy¬ muje sie wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie II.Przy¬ klad III | IV Nitryl o wzorze 4 3-/p-nitro- 1 -anilino/- -propionitryl 3-/p-metylo- -anilino/- -propionitryl Amidoksym o wzorze 2 i Amidoksym kwasu 3-/p- -nitro-anilino/- -propionowego amidoksym kwasu 3-/p- -metylo-anilino/- -propionowego Tem¬ peratura topnie¬ nia w °C 130 — 135 z wody 100 z oc-i tanu ety¬ lu Przyklad V. Mieszanine 1,99 g /0,0062 mola/ *o pochodnej acetylowej l-/3,3-dwufenylo-propylo-/-3- -ainino-Af-pirazoliny, 20 ml In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 20 ml 969/t etanolu o- grzewa sie do wrzenia w ciagu 3 godzin. Klarowny zólty roztwór oziebia sie, po czym wytracone kry- 45 sztaly w ksztalcie igiel odsacza przez odessanie, przemywa do odczynu obojetnego woda i suszy pod lampa o promieniowaniu podczerwonym. O- trzymuje sie 1,61 g l-/3,3-dwufenylo-propylo/-3- -amino-Af-pirazoliny. Wydajnosc 92a/#. Temperatu¬ ro ra topnienia 159—161°C. Po rekrystalizacji tempe¬ ratura topnienia podnosi sie do 163—165°C.Analiza: obliczono dla wzoru C19H21N, C % 77,37 H •/• 7,50 N •/• 15,13 g5 otrzymano C % 77,17 H •/• 7,42 N 1% 15,34 Zasade przeksztalcono w dwuchlorowodorek za pomoca etanolu zawierajacego chlorowodór. Tem¬ peratura topnienia 160°C, kótra pozostaje nie¬ zmienna po rekrystalizacji z etanolu zawierajace¬ go chlorowodór. 00 Analiza: obliczono dla wzoru C18H2,NfCl, Cl % 20,10 C •/• 61,40 H •/• 6,58 N •/• 11,92 otrzymano Cl Vo 20,33 C •/• 61,54 H •/• 6,50 N •/• 11,86 65 Przyklady VI—X. Nastepujace zwiazki o-trzymuje sie analogicznie do sposobu przekladzie ;v. 93 795 opisanego w Przy¬ klad 1 1 VI VII VIII 1 IX Pochodna acylowa o wzorze 1 2 pochodna p-piperydyno- -propionylowa iy3,3-dwu- fenylo-pro- pylo/-3-ami- no-pA2-pi- razoliny pochodna acetylowa l-benzylo-3- -amino-A2- -pirazoliny pochodna acetylowa l-[2-/3,4-dwu- metoksy- -fenylo/- -etylo]-3- -amino-A2- -pirazoliny pochodna acetylowa 1-cyklo- heksylo-3- -amino-A2- -pirazoliny Pochodna aminowa o wzorze 1 3 i l-/3,3-dwufe- nylopropylo/- -3-amino-A2- -pirazolina l-benzylo-3- -amino-A2- -pirazolina l-[2-/3,4- -dwumeto- ksyfenylo/- -etylo]-3- -amino-A2- -pirazolina 1-cyklo- heksylo-3- -amino-A2- -pirazolina Tempera¬ tura topnie¬ nia w °C 1 4 163—165 z 98% eta¬ nolu 73—80 Z cyklohek¬ sanu, chlorowo¬ dorek 238 z bezwod-' nego eta¬ nolu 158—160 z octanu etylu, chlorowo¬ dorek 182—185 z 96% eta¬ nolu 1 86—88 z 1 cyklohek¬ sanu, chlo¬ rowodorek 1 233 z bez-' wodnego etanolu | 10 1 1 X 2 pochodna acetylowa 1-n-butylo- -3-amino-A2- -pirazoliny 3 1-n-butylo- -3-amino-A2- -pirazolina 4 65—70 z eteru naf¬ towego, chlorowo¬ dorek 147 g z bezwod¬ nego eta¬ nolu P r z y k l a d XI. 24 g /0,08 mola/ amidoksymu kwasu p-/3,3-dwufenylo-propyloamino/-propiono- wego miesza sie z roztworem 19,92 g octanu ety¬ lu /0,24 mola/ i 350 ml bezwodnego etanolu i go¬ raca mieszanine wlewa sie do roztworu etanolanu sodowego sporzadzonego z 1,84 g sodu i 50 ml bez¬ wodnego etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 8 godzin, po czym odde- stylowuje alkohol, do pozostalosci dodaje 200 ml wody i mieszanine ekstrahuje chloroformem. Ek¬ strakt osusza sie i odparowuje. Do pozostalego zóltego oleju /21,6 g/ dodaje sie 2 ml etanolu. 1J g wyjsciowego amidoksymu wytraca sie pod po¬ stacia krysztalów o temperaturze topnienia 157— —160°C. Przy staniu z wodnej fazy wytraca sie dalsza ilosc wyjsciowego amidoksymu /4,15 g/, temperatura topnienia 157—160°C. Przesacz alko¬ holowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostaly zywicowaty produkt staje sie kry¬ staliczny przy skrobaniu. Otrzymuje sie 19,3 g po¬ chodnej acetylowej l-/3,3-dwufenylo-propylo/-3- -amino-A2-pirazoliny. Wydajnosc 75%. Tempera¬ tura topnienia 88—92°C.Przyklady XII—XV. W sposób opisany w przykladzie XI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Przy¬ klady XII XIII XIV XV XVI XVII Surowiec wyjsciowy amidoksym kwasu 3-/3,3-dwufenylopro- pylo/^amino-propio- nowego amidoksym kwasu 3-/3,3-dwufenylopro- pylo/-amino-propio- nowego amidoksym kwasu , 3-benzyloamino- -propionowego amidoksym kwasu 3-[2-/3,4-dwumetoksy- -fenylo/-etylo]-amino- -propionowego amidoksym kwasu 3-cykloheksylo-amino^ -propionowego kwas 3-n^butylo- amino-propionowy Ester wyjsciowy o wzorze 3 ester etylowy kwasu (3-piperydyno ^propio¬ nowego ester etylowy kwasu salicylowego octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu 1 Produkt koncowy o wzorze 1 pochodna (3-piperydy- no-propionylowa-1- /3,3-dwufenylo-pro- pylo/-3-amino-A2- -pirazoliny pochodna kwasu sali¬ cylowego l-/3,3-dwu- fenylo/-propylo-3- -amino-A2-pirazoliny pochodna acetylowa l-benzylo-3-amino- -A2-pirazoliny pochodna acetylowa l-[2-/3,4-dwumetoksy/- -fenylo/-etylo]-3- -amino-A2-pirazoliny pochodna acetylowa l-cykloheksylo-3- -amino-A2^pirazoliny pochodna acetylowa 1 -n-butylo-3-amino- -A2-pirazoliny Temperatura topnienia w °C 119—120 z octanu etylu/eteru naftowego 178 z izopropanolu 145 z benzenu/cyklo¬ heksanu 115 z octanu etylu 130—132 z octanu etylu/eteru naftowego 63—65 z eteru nafto¬ wego.93 795 9 "* Przyklad XVIII. 26,44 g /0,1 mola/ 0-/3,3- -dwufenylopropyloamino/-propionitrylu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, po czym dodaje roztwór 14 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 16,8 g kwas¬ nego weglanu sodowego i 50 ml wody/ Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia na lazni wod¬ nej w ciagu 4 godzin, po ozym alkohol oddestylo- wuje pod zmniejszonym cisnieniem, do wodnej po¬ zostalosci dodaje 200 ml wody, wytracony osad odsacza, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 29 g surowego amidoksymu kwasu |5-/3,3-dwufeny- lo-propyloamino/-propionowego. Wydajnosc $7%.Temperatura topnienia 155—158°C. Surowy produkt mozna stosowac bez oczyszczenia do dalszej re¬ akcji. Po rekrystalizacji z etanolu temperatura top¬ nienia podnosi sie do 158—160°C.Analiza: obliczono dla wzoru C16H23N80 N % 14,13 otrzymano N % 13,97 Zasade mozna przeksztalcic w dwuchlorowodo¬ rek za pomoca etanolu zawierajacego chlorowodór.Temperatura topnienia 209—211°C.Analiza: obliczono dla wzoru C18H26C12N30 C % 58,40 H % 6,81 N % 11,35 Cl % 19,15 otrzymano Przy- | klad XIX XX XXI XXII Wyjsciowy nitryl o wzorze 6 3-[2-/3,4- -dwumetoksy- -fenylo/- etylo]-amino- -propionitryl 3-benzylo- amino-pro- pionitryl 3-cykloheksy- loamino- -propionitryl 3-n-butylo- amino-pro- pionitryl Otrzymany amidoksym o wzorze 3 amidoksym kwasu 3-[2-/3,4- -dwumetoksy- -fenylo/-etylo]- -amino-pro- pionowego amidoksym kwasu 3-ben- zylo-aminQrv -propionowego amidoksym kwasu 3^cyklo- heksyloamino-: -propionowego amidoksym kwasu 3-n-bu- tyloamino-pro- pionowego Tempe- 1 ratura topnie- | iiia w °C 108—110 octanu etylu chloro¬ wodorek 167 z 96$ etanolu 119 z | wody 82—85 z octanu e- tylu/ete- ru nafto¬ wego C % 58,42 H % 7,00 N % 11,17 Cl % 19,02 Przyklad XIX—XXII. Nastepujace zwiazki otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie XVIII.Przyklad XXIII. Do 211,3 g /1,0 mol/ 3,3- -dwufenylo-propyloaminy dodaje sie mieszajac i chlodzac woda w ciagu okolo godziny 53,1 g /1,0 mol/ akrylonitrylu i roztwór ogrzewa na lazni wodnej w ciagu okolo 8 godzin. Otrzymany gesty roztwór /2S4 g/ oziebia sie. Przy skrobaniu otrzy¬ muje sie (3-/3,3-dwufenylo-propyloamino/-propioni- tryl z dobra wydajnoscia. Temperatura topnienia 54°C. Temperatura wrzenia 195—197°C przy 0,1 mm Hg. Surowy nitryl mozna stosowac bez oczyszcza¬ nia do dalszej reakcji.Analiza: obliczono dla wzoru C18H20N2 C •/• 82,10 H%7,67 N % 10,64 otrzymano C % 81,96 H % 7,44 N % 10,56 Przyklad XXIV. 2,79 g /0,01 mola/ a»ti«*&- ksymu kwasu p-/3,3-dwufenylo-propyloamina/-pro- pionowego rozpuszcza sie w 15 ml bezwodnej pi¬ rydyny, po czym dodaje sie 2,1 g /0,011 mola/ chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w tempera¬ turze pokojowej przy mieszaniu i chlodzeniu za pomoca wody po kropli. Skoro dodawanie jest za¬ konczone, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 3 godzin, po czym oddesty- lowuje sie pirydyne pod zmniejszonym cisnieuwm.Pozostalosc miesza sie z mieszanina 10 ml In roz*- tworu wodorotlenku sodowego i 5 ml 98% etanolu.Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie w ten sposób 2,0 g 1-/3,3- -dwufenylorpropylo/-3-amino-A2-pirazoliny. Wy¬ dajnosc 72%. Temperatura topnienia 159—161°C.Przyklad XXV. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie II, z 3-/chloroanilino/-pro- pionitrylu otrzymuje sie amidoksym kwasu 3-/p- -chloroanilinoi/propionowego.Przyklad XXVI. Do roztworu 34,3 g ^0,144 mola/ n-dodecyloaminopropionitrylu w 120 mi 96% etanolu dodaje sie roztwór 20,8 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 25,2 g kwasnego weglanu sodo¬ wego w 60 ml wody. Otrzymana mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po oziebieniu z mieszaniny re¬ akcyjnej wytracaja sie krysztaly, które saczy sie, odsysa, przemywa woda i suszy. Otrzymuie sie 28 g /0,103 mola/ amidoksymu kwasu 3-/re-dode- cyloamino/-propionowego o temperaturze topnie¬ nia 85—88°C.Przyklad XXVII. Do roztworu 86,7 g /0,45 mola/ 3-/|3^naftyloamino/^propionitrylu w 400 ml 96% etanolu dodaje sie roztwór 65 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 80 g kwasnego weglanu sodo¬ wego w 200 ml wody. Otrzymana mieszanine ,u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 8 godzin. Krysztaly wytracone p^ ozie¬ bieniu saczy sie, odsysa i przemywa woda. Po re¬ krystalizacji otrzymuje sie 94,2 g /0,41 mola/ ami¬ doksymu kwasu 3-/j3-naftyloamino/^propionowego o temperaturze topnienia 148—150°C. Wydajnosc wynosi 92%. Produkt jest zabarwiony.Przyklad XXVIII. Do roztworu 2,79 g /0,01 mola/ amidoksymu kwasu p-/3,3-dwufenylopropy- loamino/-propionowego w 15 ml bezwodnej piry^ dyny dodaje sie, w temperaturze pokojowej i przy chlodzeniu woda, 1,55 g /0,011 mola/ chlorku-ben-< zoilu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin na lazni wodnej, a nastepnie oddestylo- wuje pirydyne pod obnizonym cisnieniem. Do po¬ zostalosci dodaje sie 10 ml 2n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i otrzymana mieszanine utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 1,5 g /0,054 mala/ l-/3,3-dwufenylopropylo/-3-amlno-A2-pirazoli*iy o temperaturze topnienia 157—160°C i z wydajnoscia 54%.Przyklad XXIX. Do roztworu 2,79 g /0,01 65 mola/ amidoksymu kwasu (3-/3,3-dwufenylopropy- 40 45 50 5511 93 795 12 i teLfltoo/-pi,opionowego w 15 ml bezwodnej piry- idW dodaje,sie w temperaturze pokojowej i przy chlodzeniu woda, 1,19 g/0,0ll mola/.estru kwasu chloromrówkowego. Mieszanine reakcyjna odsta- wia sie na przeciag 24 godzin, a nastepnie odde- stylowuje pirydyne pod obnizonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 10 ml 2n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i utrzymuje w stanie wrzenia w c4as*L8 godzin. Wytracone krysztaly odsacza sie, pacemy*!* i suszy. Otrzymuje sie 1,7 g /0,068 mola/ l^,3-^Lrtwfenylopropylo/-3-amino-Af-pirazoliny o teuitfWIturze topnienia 158—160°C i z wydajnoscia.Przyklad XXX. Roztwór 10,85 g /0,04 mola/ amidoksymu kwasu 3«/n-dodecyloamino/-propiono- wego i 9,96 g /0,12 mola/ octanu etylu w 80 ml bezwodnego etanolu dodaje sie do roztworu 0,92 g sttfekw 30 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine re- -akcy^% utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlód- -ttftarzwrotna w ciagu 8 godzin, oddestylowuje eta¬ nol i dodaje 80 ml wody. Wydzielony olej ekstra¬ huje sie chloroformem. Wyciag suszy sie i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Pozostaly olej zadaje sie mieszanina benzenu i eteru naftowego. Otrzymuje sie 0,70 g /0,023 mola/ bialych krysztalów acety¬ lowej pochodnej l-n-dodecylo^-amino-A^irazoli- ny o temperaturze tchnienia 45—50°C. Po rekrysta¬ lizacji z eteru naftowego temperatura topnienia produktu nie zmienia sie. Wydajnosc wynosi 75f/t.Przyklad XXXI. Do roztworu 8 g /0,03 mola/ amidoksymu kwasu 3-[3,4-dwumetoksyfenylo/-ety- lo/-amino]-propionowego i 8,65 g /0,06 mola/ estru etylowego kwasu kapronowego w 70 ml bezwodne¬ go etanolu dodaje sie roztwór etylanu sodu, przy¬ gotowany z 0,09 g /0,03 mola/ sodu i 20 ml bez¬ wodnego etanolu. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie? w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin i oddesty¬ lowuje etanol. Do pozostalosci dodaje sie 20 ml wod^ i otrzymany roztwór ekstrahuje sie trzykrot¬ nie, porcjami po 20 ml chloroformu. Wyciag suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 0,70 g /0,027 mola/ 2-[3,4-dwumetoksyfenylo/-ety- lo/-3-amino]-Af-pirazoliny o temperaturze topnie¬ nia 142—152°C, z wydajnoscia 89§/t. Po rekrystali¬ zacji z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowe¬ go produkt ma temperature topnienia 158—160°C.Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w przy¬ kladzie VIH.Przyklad XXXII. Roztwór 28,73 g /0,1 mola/ amidoksymu kwasu 3-[2-/3,4-dwumetoksyfenylo/- -etyloaminoj-propionowego i 30,36 g /0,2 mola/ benzoesanu etylu w 200 ml bezwodnego etanolu do¬ daje sie roztwór 2,3 g /0,1 mola/ sodu w 200 ml bezwodnego etanolu. Otrzymana mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, a nastepnie oddestylowuje eta¬ nol* Do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 20 ml chloro¬ formu. Wyciag suszy sie i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Wykrystalizowana pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego.Otrzymuje sie 18,9 g /0,088 mola/ l-[2-/3,4-dwume- toksyfenylo/-etylo]-3-aniino-Af-pirazoliny o tempe¬ raturze topnienia 154—100°C, z wydajnoscia 68%. 40 45 50 55 60 Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w przy¬ kladzie VIII.Przyklad XXXIII. Mieszanine %95 g /0,01 mola/ acetylowej pochodnej l-n-dodecylo-3-amino- -Af-pirazoliny, 20 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i 20 ml 96*/t etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin.Nastepnie z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie etanol, krysztaly odsacza sie, przemywa mala iloscia wody i suszy. Otrzymuje sie 2 g /0,007 mola/ l-n-dodecylo-3-amino-At-pirazoliny o temperatu¬ rze topnienia 74—78°C, z wydajnoscia 70f/t.Przyklad XXXIV. Do roztworu 0,5 g /0,002 mola/ l-(2-/3,4-dwumetoksyfenylo/etylo]-3-amino- -As-pirazoliny w 20 ml benzenu dodaje sie 0,24 g /0,002 mola/ bezwodnika octowego. Mieszanine o- grzewa sie na lazni wodnej w ciagu 30 minut, a nastepnie oddestylowuje benzen. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie 0,4 g /0,00137 mola/ acetylowej pochodnej l-{2-/3,4-dwumetoksyfenylo/- -etylo]-3-amino-Af-pirazoliny z wydajnoscia 68*/o.Produkt ten jest identyczny z otrzymanym w przy¬ kladzie XV.Przyklady XXXV—XXXVIII. W sposób a- nalogiczny do opisanego w przykladzie XXXIV wytwarza sie pochodne acetylowe nastepujacych 3-aminopirazolin: Przy¬ klad XXXV XXXVI XXXVII kxxvm Zwiazek l-benzylo-3-amino- -A*-pirazolina 1-cykloheksylo-3- -amino-Af-pira- zolina l-n-butylo-3- -amino-A*-pirazo- lina l-n-dodecylo-3- -amino-A,-pirazo- lina Tempe¬ ratura topnienia °C 145 130 —132 63 — 65 45 — 50 Wydaj¬ nosc % 76 81 78 73 05 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3-amino-Af- -pirazoliny o wzorze 1, w którym R oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe cykloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R1 i R* oznaczaja wodór, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, a R4 o- znacza wodór ewentualnie w postaci ich soli, zna¬ mienny tym, ze amidoksym o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i Rf maja wyzej podane znacze¬ nie a R4 oznacza wodór lub rodnik kwasowy or¬ ganicznego kwasu karboksylowego lub jego sól, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia przez wyeliminowanie za pomoca bezwodnika lub chlor¬ ku kwasowego czasteczki R4—OH, a nastepnie o- trzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze-13 93795 14 prowadza w jego sól lub uwalnia zwiazek o wzo¬ rze 1 z jego soli.
2. Sposób wytwarzania pochodnych 3-amino-A2- -pirazoliny o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, ewentu¬ alnie podstawiona grupe cykloalkitowa, ewentual¬ nie podstawiona grupe aralkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R1 i R* oznaczaja wo¬ dór, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, a R4 o- znacza rodnik kwasowy organicznego kwasu kar- boksylowego, ewentualnie w postaci ich soli, zna¬ mienny tym, ze amidoksym o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie a R4 oznacza wodór lub ma wyzej podane zna¬ czenie lub jego sól, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia przez wyeliminowanie za pomoca bez¬ wodnika lub chlorku kwasowego czasteczki R4—OH, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R4 oznacza wodór poddaje sie acylacji przy azocie, a otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w jego sól lub uwalnia zwiazek o wzorze 1 z jego soli.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z czynni¬ kiem acylujacym, korzystnie w obecnosci rozpusz¬ czalnika organicznego.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z bezwod¬ nikiem kwasowym lub z halogenkiem kwasowym przy ogrzewaniu.
5. S. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z bezwod¬ nikiem octowym, chlorkiem benzoilu, chlororafów- czanem etylu lub chlorkiem p-toluenosulfonowym. s
6. Sposób wytwarzania pochodnych 3-amino-A2- -pirazoliny o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, ewentu¬ alnie podstawiona grupe cykloalkilowa, ewentual¬ nie podstawiona grupe aralkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R1 i R2 oznaczaja wodór, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe arylowa, a^-R4 oznacza wodór lub rodnik kwasowy organicznego kwasu karboksylowego, ewentualnie w postaci ifch soli, znamienny tym, ze amidoksym o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje sie za¬ mknieciu pierscienia w srodowisku reakcji bezwod¬ nym z estrem o wzorze 3, w którym R6 oznacza rodnik acylowy organicznego kwasu karboksylo¬ wego, a R7 oznacza grupe alkilowa, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, ewentualnie prze¬ prowadza w jego sól lub uwalnia zwiazek o wzo¬ rze 1 z jego soli.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzprze 2 z estrem o wzorze 3 prowadzi sie w obecnosci alkoholanu metalu al¬ kalicznego lub alkoholanu metalu ziem alkalicz¬ nych.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku alkoholowym. 15 20 2593 795 R — R — R*- R - H- R1 j -N—CH I i 1 ' o N CH—R2 V i NH i R< Wzór 1 j N —CH i i 1 1 o -N CH-R2 V 1! NH Wzór 1a R1 1 N - CH i i 1 ' o N CH-R2 Y N R Wzór 1b Rl R2 I I R-NH-C-C-C-NH9 I i II l H H N-ORA Wzór Z R6- 0 - R7 Wzór 3 R1 R2 l ! R-NH-C -C-CN I I H H Wzór k Bltk 1889/77 r. 105 egz. A4 Cena 10 zl PL