DK148771B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyridinkarboxylsyre-piperazider eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pyridinkarboxylsyre-piperazider eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148771B DK148771B DK285178AA DK285178A DK148771B DK 148771 B DK148771 B DK 148771B DK 285178A A DK285178A A DK 285178AA DK 285178 A DK285178 A DK 285178A DK 148771 B DK148771 B DK 148771B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- addition salts
- piperazides
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 chloroformic acid ester Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=NC=1C(=O)N1CCNCC1 IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPYZMRYSJRWUDT-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=CN=C1 GPYZMRYSJRWUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABGVNMVOOMXAF-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=NC=C1 BABGVNMVOOMXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- TZFUBYYADABEAV-UHFFFAOYSA-N piberaline Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 TZFUBYYADABEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEVTVIFIFPALW-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(piperidin-1-yl)methanone Chemical class C1CNCCN1C(=O)N1CCCCC1 KYEVTVIFIFPALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 148771
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af piperidinkarboxylsyre-piperazider med.den almene formel Π /-\ i II--C-N nN-Rx i 0 \_/ hvor R"*· er en metylgruppe eller en benzylgruppe eller syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser og deres syreadditionssalte har værdifulde kardiovaskulære egenskaber og antidepres-santegenskaber.
Forbindelser med den almene formel I er kendte og er tidligere beskrevet i "Farmacia" (Bucuresti) 10, 35, 81 (1962) og i HU-PS nr. 162.396.
Til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvor R·*· har den ovenfor angivne betydning, har man hidtil anvendt følgende tre metoder: a) Pyridinkarboxylsyre omsættes med et tilsvarende piperazin-derivat med den almene formel / \ i
HN N-R V
hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, i en smelte ved en temperatur på 140 til 250°C i 20-25 timer.
b) Pyridinkarboxylsyre omdannes til et tilsvarende esterderivat eller amidderivat som derpå omsættes med et piperazinderivat med den almene formel V, hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, på den måde der er beskrevet i forbindelse med metode a) ovenfor.
c) Pyridinkarboxylsyre omdannes til et tilsvarende syreklorid som derefter omsættes med en forbindelse med den almene formel V, hvor R·*" har den ovenfor angivne betydning, ved en temperatur på mellem 0 og 100°C.
Metoderne a) og b) kan udføres med et udbytte på ca. 40-60%, mens der i metode c), kan opnås et udbytte svarende til 68% af den teoretiske værdi. Produktet fremstillet ifølge en hvilken som 148771 2 helst af de ovenfor beskrevne metoder renses ved destillation under vakuum.
For at finde en fornuftig forklaring på det relativt lave udbytte der vindes når man går frem ifølge metode a) blev reaktionen overvåget termogravimetrisk. Det har vist sig at når en smelte af pyridin-2-karboxylsyre omsættes med N-benzylpiperazin eller når pyridin-2-karboxylsyre og N-benzylpiperazin smeltes sammen, kan der iagttages et betragteligt vægttab allerede ved 120°C på grund af en dekarboxylerings-bireaktion. Med andre ord, når hovedreaktionen gennemføres i et optimalt temperaturområde er den ledsaget af en bireaktion som resulterer i et betydeligt tab i slutproduktet.
Ved den ovennævnte metode b)„ kunne der teoretisk set forventes noget mere gunstige udbytter, men når man tager i betragtning at der til fremstilling af forbindelserne kræves et yderligere reaktionstrin er det samlede udbytte det samme eller endog mindre end i tilfælde af metode a).
På den anden side har metoderne b) og c) yderligere ulemper, nemlig ved. metode b) at fremstillingen af udgangsmaterialet og den betydelige mængde ammoniak der udvikles under reaktionen indebærer forureningsproblemer, og for metode c) at den saltsyre der dannes er meget vanskelig at binde og eliminere.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, som er fri for de ovenfor nævnte ulemper, dvs. lave eller moderate udbytter, lang reaktionstid, høj temperatur, rensning og fraktioneret destillation under vakuum og dannelse af biprodukter som forurener miljøet.
Det har nu overraskende vist sig at næsten alle de ovennævnte ulemper kan elimineres og ekstremt rene slutprodukter kan vindes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter et salt af en organisk eller uorganisk base med en pyridinkarboxylsyre med den almene formel 1
—-COOH II
148771 3 med en klormyresyreester med den almene formel
ci-co2-r III
hvor R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, i et homogent eller heterogent system i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel hvorefter man omsætter det vundne pyridinkarboxylsyre-derivat med den almene formel
I j—IV
o o hvor R har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis uden separation, med et piperazinderivat med den almene formel V, hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man om ønsket omdanner en vundet forbindelse med den almene formel I til et syreadditionssalt deraf ved omsætning med en velegnet organisk eller uorganisk syre.
Som et inaktivt opløsningsmiddel kan der anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel som ikke tager del i en kemisk reaktion under de givne betingelser og således ikke har nogen virkning på reaktionens forløb. Fx har tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoxyd, dioxan og ætylacetat vist sig at være velegnede til dette formål.
Saltet af pyridinkarboxylsyre som anvendes som udgangsmateriale kan ifølge opfindelsen fremstilles med en tertiær amin, fortrinsvis triætylamin eller N-metylmorfolin som organisk base; eller ifølge opfindelsen med et alkalimetalhydroxyd, fortrinsvis kaliumhydroxyd, som uorganisk base; også andre alkalimetalsalte kan anvendes med fordel.
Når man starter ud fra salte fremstillet med organiske baser foregår reaktionen almindeligvis i et homogent medium og en forudgående saltfremstilling er ikke nødvendig, mens reaktionen forløber i et heterogent medium hvis der fremstilles et salt med en uorganisk base, og i så fald må saltet fremstilles i forvejen.
De beskrevne reaktionstrin kan udføres inden for et bredt temperaturområde uden nogen væsentlig ændring i det vundne udbytte. Temperaturen er almindeligvis mellem -20°C og +40°C, fortrinsvis mellem -5°C og +20°C.
4 148771 Når reaktionsblandingen behandles med vand udfældes dihydra-tet af produktet i en krystallinsk form og en efterfølgende rensning ved fraktioneret destillation under vakuum kan udelades.
Hovedfordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til de kendte metoder er som følger: - reaktionen slutter inden for et kort tidsrum, - der kræves ikke forhøjet temperatur, - der kræves intet specialudstyr, - biproduktet er ikke skadeligt for miljøet, og - forbindelserne med den almene formel I kan vindes næsten kvantitativt i en fremragende renhed.
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
Eksempel 1 l-Benzyl-4-(picolinoyl)-piperazin 246,2 g (2,0 mol) pyridin-2-karboxylsyre omsættes med 202,4 g (2,Q mol) triætylamin i ætylacetat. Derpå tilsættes 217,1 g (2 mol) ætylklorformiat ved -5 til 0°C og reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i 30 minutter.-Derefter behandles blandingen med 352,5 g (2,0 mol) N-benzylpiperazin i 400 ml ætylacetat i 1/2 time. Når tilsætningen af den ovennævnte opløsning er tilendebragt omrøres reaktionsblandingen i yderligere 2 timer ved 10°C. Ætylacetatopløsningen inddampes under vakuum hvorpå remanensen opløses i metanol og udfældes med vand. Udbytte: 615 g (97%), smp. af det tilsvarende dihydrat: 81-82°C.
Beregnet for C17H23N30,2H20: C 64,33 H 7,30 N 13,24 Fundet: C 64,25 H 7,42 N 13,15%.
Smp. for det tilsvarende hydrogenfumarat: 165-166°C (smp. ifølge litteraturen: 164°C).
Eksempel 2 l-Metyl-4-(nikotinoyl)-piperazin 16,1 g (0,1 mol) af nikotinsyres kaliumsalt omsættes med 10,8 g (0,1 mol) ætylklorformiat i en blanding af dimetylformamid og tetrahydrofuran ved -5 til 0°C og ved den samme temperatur sættes 10,0 g (0,1 mol) af en ætylacetatopløsning af metylpiperazin 5 t48771 til reaktionsblandingen. Blandingen omrøres ved +10°C i yderligere 2 timer og inddampes under vakuum. Remanensen opløses i diklorætan, den vundne opløsning vaskes med vand, inddampes og remanensen fraktioneres i vakuum. Udbytte: 18,25 g (89,0%), kp.: 146-149°C/0,1 mm Hg. Beregnet for C^H^N-jO: C 64,36 H 7,3 N2Q,47 Fundet: C 64,15 H 7,43 N 20,56%.
Smeltepunktet for det tilsvarende diklorhydrat: 130°C.
Eksempel 3 l-Metyl-4-(isonikotinoyl)-piperazin 12,3 g (0,1 mol) isonikotinsyre omdannes til et salt ved omsætning med 10,1 g (0,1 mol) N-metylmorfolin i en ætylacetatopløs-ning ved stuetemperatur. 9,40 g (0,1 mol) metylklorformiat sættes til reaktionsblandingen ved en temperatur på -5 til 0°C hvorefter der tilsættes 10,0 g (0,1 mol) N-metylpiperazin i ætylacetat ved samme temperatur. Når tilsætningen er tilendebragt omrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved +10°C. Det vundne N-metylmorfolin-hydroklorid-salt filtreres fra, filtratet inddampes og remanensen fraktioneres i vakuum. Udbytte: 17,2 g (84%), kp. 147-149°C/0,2 mm Hg. Beregnet for C 64,36 H 7,37 N 20,47
Fundet: C 64,52 H 7,48 N 20,31%.
Smeltepunktet for det tilsvarende diklorhydrat: 271°C.
Claims (2)
148771
1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyridinkarboxylsyre-pipe- razider med den almene formel \N^i \—/ hvor er en metylgruppe eller en benzylgruppe, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man omsætter et salt af en organisk eller uorganisk base med en pyridinkarboxyl-syre med den almene formel aCOOH II med en klormyresyreester med den almene formel ci-co2-r III hvor R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, i et homogent eller heterogent system i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel, hvorefter man omsætter det vundne pyridinkarboxylsyrederivat med den almene formel r^i --C-O-C-OR IV 8 8 hvor R har den ovenfor angivne betydning, fortrinsvis uden separation, med en substitueret piperazin med den almene formel m/ \-e1 v hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, hvorpå man om ønsket omdanner en vunden base med den almene formel I til et syreadditionssalt deraf på i og for sig kendt måde.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77EE2510A HU175075B (hu) | 1977-06-30 | 1977-06-30 | Sposob poluchenija piperazidov piridin-karbonovoj kisloty |
| HUEE002510 | 1977-06-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK285178A DK285178A (da) | 1978-12-31 |
| DK148771B true DK148771B (da) | 1985-09-23 |
| DK148771C DK148771C (da) | 1986-03-10 |
Family
ID=10995734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK285178A DK148771C (da) | 1977-06-30 | 1978-06-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridinkarboxylsyre-piperazider eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5414985A (da) |
| AT (1) | AT365172B (da) |
| CA (1) | CA1103252A (da) |
| CH (1) | CH634572A5 (da) |
| CS (1) | CS199212B2 (da) |
| DD (1) | DD136136A5 (da) |
| DE (1) | DE2828888A1 (da) |
| DK (1) | DK148771C (da) |
| FI (1) | FI66174C (da) |
| GB (1) | GB2001062B (da) |
| HU (1) | HU175075B (da) |
| PL (1) | PL110336B1 (da) |
| SE (1) | SE429042B (da) |
| SU (1) | SU715023A3 (da) |
| YU (1) | YU40711B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985066A (en) * | 1975-05-15 | 1976-10-12 | S&S Corrugated Paper Machinery Co., Inc. | Single point means for slotter adjustment |
| DE10035908A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CN1703401A (zh) | 2001-05-22 | 2005-11-30 | 神经原公司 | 黑色素浓集激素受体的配体:取代的1－苄基－4－芳基哌嗪类似物 |
| RU2567390C2 (ru) * | 2009-08-24 | 2015-11-10 | Ньюралстем, Инк. | Получение нейростимулирующего пиперазина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865828A (en) * | 1972-03-22 | 1975-02-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pyridine derivatives having antidepressant activity |
| GB1451994A (en) * | 1973-07-20 | 1976-10-06 | Smithe Machine Co Inc F L | Method and apparatus for cutting and applying patches |
| JPS5144957A (ja) * | 1974-10-14 | 1976-04-16 | Matsushita Electric Works Ltd | Dejitarutokei |
| JPS5246080A (en) * | 1975-10-06 | 1977-04-12 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of pyridinecarbonyl aminoalkyl thiols |
-
1977
- 1977-06-30 HU HU77EE2510A patent/HU175075B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-20 CA CA305,894A patent/CA1103252A/en not_active Expired
- 1978-06-21 AT AT0453178A patent/AT365172B/de active
- 1978-06-26 YU YU1499/78A patent/YU40711B/xx unknown
- 1978-06-26 DK DK285178A patent/DK148771C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-26 SU SU782628948A patent/SU715023A3/ru active
- 1978-06-26 FI FI782031A patent/FI66174C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 GB GB7828118A patent/GB2001062B/en not_active Expired
- 1978-06-28 DD DD78206341A patent/DD136136A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 CH CH709078A patent/CH634572A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 JP JP7918978A patent/JPS5414985A/ja active Granted
- 1978-06-29 CS CS784300A patent/CS199212B2/cs unknown
- 1978-06-29 PL PL1978208009A patent/PL110336B1/pl unknown
- 1978-06-29 SE SE7807383A patent/SE429042B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-30 DE DE19782828888 patent/DE2828888A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE429042B (sv) | 1983-08-08 |
| DE2828888A1 (de) | 1979-01-18 |
| JPS6152826B2 (da) | 1986-11-14 |
| GB2001062B (en) | 1982-02-24 |
| PL208009A1 (pl) | 1979-05-07 |
| CH634572A5 (de) | 1983-02-15 |
| AT365172B (de) | 1981-12-28 |
| JPS5414985A (en) | 1979-02-03 |
| PL110336B1 (en) | 1980-07-31 |
| DD136136A5 (de) | 1979-06-20 |
| CA1103252A (en) | 1981-06-16 |
| DK285178A (da) | 1978-12-31 |
| FI782031A7 (fi) | 1978-12-31 |
| SE7807383L (sv) | 1978-12-31 |
| GB2001062A (en) | 1979-01-24 |
| HU175075B (hu) | 1980-05-28 |
| CS199212B2 (en) | 1980-07-31 |
| YU40711B (en) | 1986-04-30 |
| FI66174C (fi) | 1984-09-10 |
| YU149978A (en) | 1982-10-31 |
| FI66174B (fi) | 1984-05-31 |
| ATA453178A (de) | 1981-05-15 |
| SU715023A3 (ru) | 1980-02-05 |
| DE2828888C2 (da) | 1987-10-29 |
| DK148771C (da) | 1986-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ554119A (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
| US6166215A (en) | Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production | |
| KR100794955B1 (ko) | 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| NO172118B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n'-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin | |
| DK148771B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyridinkarboxylsyre-piperazider eller syreadditionssalte deraf | |
| CS214675B2 (en) | Method of making the 1,2,3-thiadizol-5-yl-ureas | |
| HU181742B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives | |
| US4209446A (en) | Process for the preparation of piperonylidenecrotonic acid amides | |
| JPH07196618A (ja) | ４級ピリジン塩 | |
| US2970147A (en) | 3-hydroxy-nu-(heterocyclic-ethyl)-morphinans | |
| US3328404A (en) | Derivatives of pyrazine | |
| EP0812828B1 (en) | Process for the preparation of (5,6-dicarboxy-3-pyridyl) methyl ammonium halides | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| KR880001105B1 (ko) | 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법 | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| US3108102A (en) | 3-hydroxypyrido [2, 3-e]-as-triazine 1-oxide and related compounds | |
| US2572569A (en) | Substituted ethylenediamines and preparation of the same | |
| US2790808A (en) | Novel chemical compounds | |
| JP3886751B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| EP0228795B1 (en) | Piperidine derivatives having a psychotropic activity | |
| EA003645B1 (ru) | Способ получения n6-замещенных производных деаза-аденозина | |
| JPH0348912B2 (da) | ||
| JPS59216882A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |