Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania amidów kwasu pirydynokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa albo benzylowa i ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja cenna aktywnosc sercowo-naczy¬ niowa i dzialanie przeciwdepresyjne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa znane z litera¬ tury: Farmacia (Rucuresti 10, 35, 81 (1962), wegier¬ skiego opisu patentowego Nr 162 395. Wedlug któ¬ rych wytwarzano je nastepujaco: a) kwas pirydynokarboksyIowy i odpowiednia po¬ chodna piperazyny poddawano reakcji w czasie okolo 20—25 godzin w stopionej masie w tempera¬ turze 140—250°C. Otrzymywano przy tym 40-—60% wydajnosci, albo b) z kwasu pirydynokarboksylowego wytwarzano ester albo amid i zwiazek ten poddawano reakcji, w warunkach podanych w punkcie a) z pochodna piperazyny o wzorze ogólnym 5, przy czym wy¬ dajnosc otrzymywano taka sama jak w punkcie a), albo c) z kwasu pirydynokarboksylowego wytwarzano chlorek kwasowy, który w temperaturze 0—100°C poddawano reakcji z pochodna piperazyny o wzo¬ rze ogólnym 5, otrzymujac przy tym wydajnosc okolo 6,8%.We wlasnych próbach odtwarzania przebiegu reakcji wedlug wariantu a) sledzono go termogra- 10 li 25 30 wimetrycztnie w celu wyjasnienia stosunkowo nis¬ kich wydajnosci. Stwierdzono, ze przy topieniu kwasu pirydynokarboksylowego-2 albo przy topie¬ niu kwasu pirydymokarboksylowego-2 razem z N-benzylopiperazyna, juz w temperaturze 120°C wystepuje znaczace zmniejszenie ciezaru, to znaczy ze w optymalnej temperaturze reakcji przebiega reakcja uboczna-dekarboksylacji.Lepszy wydaje sie wariant b) wymienionej re¬ akcji, ale jesli sie zwazy, ze wytwarzanie substancji wyjsciowej wymaga jeszcze jednego etapu, to cal¬ kowita wydajnosc jest w najlepszym wypadku taka sama jak w wariancie a) albo jeszcze troche nizsza.Trudnosci prowadzenia reakcji z amidem kwasu pirydynokarboksylowego spowodowane sa z jednaj, strony dodatkowym etapem wytwarzania substan¬ cji wyjsciowej, a z drugiej koniecznoscia zwiazania powstajacych, znacznych ilosci amoniaku zama¬ czyszczajacego srodowisko. Podobne trudnosci wy¬ stepuja w wariancie c) wymienionego sposobu, a mianowicie usuwania tworzacego sie kwasu sol¬ nego. We wszystkich trzech wariantach sposobu konieczne jest oczyszczanie wytworzonego zwiazku o wzorze ogólnym 1, na drodze frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Celem wynalazku jest opracowanie takiego spo¬ sobu, który zapewnialby wyzsze wydajnosci jedno¬ czesnie unikal wyzej wymienionych niedogodnosci na przyklad dlugiego czasu reakcji, wysokiej tem¬ peratury, koniecznosci oczyszczania produktu za 110 3363 110 338 4 pomoca frakcjonowanej destylacji prózniowej oraz tworzenia szkodliwych dla srodowiska produktów ubocznych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze praktycznie unika sie wszystkich wymienionych wad opisanego wyzej sposobu i otrzymuje praktycznie bardzo czysty produkt jesli utworzona z organiczna albo nie¬ organiczna zasada sól kwasu pirydynokarboksylo- wego o wzorze ogólnym 2 poddaje sie, najpierw reakcji w obojetnym rozpuszczalniku z estrem kwasu chloromrówkowego o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a nastepnie otrzymany produkt o wzorze 4, korzystnie bez posredniego wydzielania, poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny, o wzorze ogól¬ nym fe, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymana zasade o wzorze ogól¬ nym sl przeksztalca sie z organicznym albo nie- orgaificzaym. kwasem *w sól. Jako obojetny wzgledem reakcji rozpuszczalnik uwaza sie taki, który nie reaguje w warunkach reakcji i nie ma wplywu na jej przebieg. Tym warunkom odpowia¬ daja na przyklad nastepujace rozpuszczalniki: czterowodorofuran, dwumetyloformamid, dwume- tylosulfotlenek, dioksan, octan etylu.Sól kwasu pirydynokarboksylowego mozna wy¬ twarzac z trzeciorzedowa amina, szczególnie ko¬ rzystnie z trójetyloamina albo N-metylomorfolina.Z wytworzonych soli z nieorganicznymi zasadami szczególnie korzystna jest sól potasowa, jednakze mozna stosowac równiez z powodzeniem sole in¬ nych metali alkalicznych. Temperature reakcji mozna zmieniac w szerokim zakresie, bez wiek¬ szego wplywu na wydajnosc reakcji. Na ogól pra¬ cuje sie w temperaturze —20—|-40oC, korzystnie —5—h20°C, Oczyszczanie produktu koncowego za pomoca frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem w przypadku l-benzylo-4-(pikolilo-2)-pipera¬ zyny nie jest konieczne, jesli na mieszanine re¬ akcyjna dziala sie woda, poniewaz w tym przy¬ padku produkt krystalizuje w postaci jego dwu- wódziami.Zalety sposobu wedlug wynalazku w porównaniu ze znanymi z literatury sposobami sa nastepujace: a) Do przeprowadzenia reakcji wymagany jest krótszy czas, b) temperatura reakcji jest niska, c) nie ma potrzeby stosowania specjalnych apa¬ ratów, d) uzyskiwane produkty uboczne nie stanowia problemu w ochronie srodowiska, e) zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje óie praktycznie z ilosciowa wydajnoscia i wysokim stopniu czystosci.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja blizej po¬ nizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie l-benzylo-4-(pikolilo- -2"*)-piperazyny. 246,2 g (2,0 mola) kwasu pirydynokarboksylo- wego-2 poddaje sie reakcji, w temperaturze poko¬ jowej z 202,4 g (2,0 mola) trójetyloaminy. Do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie w temperaturze —5—0°C :'17,1 g (2,0 mola) chloromrówczanu etylu i miesza dalej w tej temperaturze w czasie 30 mi¬ nut. Potem do tej mieszaniny dodaje sie w czasie pól godziny roztwór 352,5 g (2 mole) N-benzylopi- perazyny w 400 ml octanu etylu. Po zakonczeniu dodawania, calosc miesza sie dalej w temperaturze 10°C w czasie 2 godzin. Potem roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza w metanolu i wytraca woda. W ten sposób otrzymuje sie 615 g, co stanowi 97% wydajnosci teoretycznej dwuwodzianu l-benzylo-4-(pikolilo- -2')-piperazyny, o temperaturze topnienia 81—82°C.Analiza Ci7H23N30:2H20 wyliczono: C 64,33% H 7,30% N 13,24°/o znaleziono: 64,25% 7,42% 13,15% Sól addycyjna z kwasem fumarowym topnieje w temperaturze 165—166°C (temperatura topnienia wg literatury 164°C.Przyklad II. Wytwarzanie l-metylo-4-(niko- tynoilo-3?)-piperazyny.Roztwór 16,1 g (0,1 mola) soli potasowej kwasu nikotynowego w mieszaninie dwumetyloformamidu i czterowodorofuranu poddaje sie reakcji w tempera¬ turze —5—0°C z 10,8 g (0,1 mola) chloromrówczanu etylu. W tej samej temperaturze dodaje sie do mie¬ szaniny roztwór 10,0 g (0,1 mola) metylcpiperazyny w octanie etylu. Po skonczeniu dodawania calosc miesza sie dalej w czasie 2 godzin, w temperaturze -fl0°C i nastepnie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji rozpuszcza sie w dwuchloroetanie, roztwór przemywa woda, za- 30 geszcza a pozostalosc poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 18,25 g, co stanowi 89,0% wydajnosci teoretycz¬ nej, produktu, o temperaturze wrzenia 146—149°C przy 0,1 tor. 3j Analiza: C11H15N3O: wyliczono: C 64,36% H 7,31% N 20,47%) znaleziono: 64,15% 7,43% 20,50% temperatura topnienia dwuchlorowodoirku: 130°C.Przyklad III. Wytwarzanie l-me,tylo-4-(izo- 40 nikotynoilo-4')-piperazyny. 12,3 g (0,1 mola) kwasu izonikotynowego prze¬ prowadza sie w octanie etylu, w temperaturze po¬ kojowej w sól z 10,1 g (0,1 mola) N-metylenomor- foliny. Do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 45 —5—0°C dodaje sie najpierw 9,40 g (0,1 mola) chlo¬ romrówczanu metylu, a potem w tej samej tem¬ peraturze roztwór 10,0 g (0,1 mola) N-metylopipe- razyny w octanie etylu. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie dalej w temperaturze -|-10oC, w 50 czasie 2 godzin. Potem odsacza sie chlorowodorek N-metylomorfoliny, przesacz zageszcza, a pozo¬ stalosc poddaje frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 17,2 g co sta¬ nowi 84% wydajnosci teoretycznej, temperatura 55 wrzenia 147—149°C przy 0,2 tor.Analiza C11H15N3O: WyUczono: C 64,36% H 7,37% N 20,47% Znaleziono: C 64,52% H 7,48% N 20,31% temperatura topnienia dwuchlorowodorku 271°C. 80 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania amidów kwasu pirydyno¬ karboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa albo benzylowa i ich soli « addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze utwo-110 336 frzjona sól kwasu pirydynokarboksylowego o wzo¬ rze 2 z organiczna albo nieorganiczna zasada, pod¬ daje sie najpierw reakcji w ukladzie ewentualnie jednorodnym, w obojetnym rozpuszczalniku z estrem kwasu chloromrówkowego o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla a nastepnie otrzymana pochodna kwasu pirydynokarboksylowego o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie korzystnie w mieszaninie reakcyjnej poddaje sie reakcji z pochodna piperazyny o wzorze ogólnym 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i ewen- 6 tualnie otrzymana zasade o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie w znany sposób w sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze * jako sól kwasu pirydynokarboksylowego stosuje sie sól tego kwasu z trzeciorzedowa amina, korzystnie z trójetyloamina albo N-metylomorfolina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 jako sól kwasu pirydynokarboksylowego stosuje sie sól tego kwasu z wodorotlenkiem metalu alkalicz¬ nego, korzystnie z wodorotlenkiem potasu.*H*Wf tK* o WZÓR 1 o< -CO0H WZÓR 2 CI-C02-R WZÓR 3 Ot -Ct^R WZÓR 4 HN N-R1 WZOR 5 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 102 (1B5) 7.81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL