DE2215545A1

DE2215545A1 - Pyridinderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

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Publication number: DE2215545A1
Application number: DE19722215545
Authority: DE
Inventors: Jeno Dr.; Erdelyi geb. Petocz Lujza Dr.; Balla geb. Kosoczky Ibolya Dr.; Lay geb. Konya Aranka; Szabo geb. Czibula Gabriella; Kiszelly Eniko; Budapest Korösi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
Priority date: 1971-03-31
Filing date: 1972-03-30
Publication date: 1972-10-12
Also published as: YU84872A; PL94559B1; BE781494A; ES401342A1; IL39058A; DK143500B; SU512712A3; NL164853B; DK143500C; DE2215545B2; NL164853C; CH574438A5; GB1378964A; AT316549B; FI54709B; FR2132136B1; AU464287B2; CA1024147A; AU4051572A; YU35015B

Description

Pyridinderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung, insbesondere als Antidepressantmittel, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Verbindungen dieser Klasse sind im Schrifttum an einer einzigen Stelle beschrieben (Farmacia [Buourestij jiO, 35» 81 [1962] {σ. A. 58, 522, 11 359 [1963]])· Die bekannten Verbindungen wurden durch Umsetzung von N-Methylpiperazin und Nicotirtsäurechlorid beziehungsweise Isonicotinsäurechlorid hergestellt und es wurde die kardiovaskuläre Wirkung der hergestellten Verbindungen untersucht. Auf Grund der Untersuchungen

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der Anmelderin ist festzustellen, daß die bekannten Verbindungen keine auswertbare Antidepressantwirkung haben.

Gegenstand der Erfindung sind Pyridinderivate der allgemeinen Formel

-A-C-N

Il \

o V

N-R₂

für Wasserstoff oder einen Methylrest steht,

Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls halogensubstituierten, Benzylrest bedeutet und

eine Gruppe der Formel

in weichletzterer

η O, 1 oder 2 ist, oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt,

mit der weiteren Maßgabe, daß,

falls η O ist und gleichzeitig Rp für einen Methylrest steht, R,. nur einen Methylrest bedeuten kann,

sowie ihre Säureadditionssalze.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder

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mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäfien Verbindungen haben nämlich wertvolle therapeutische Eigenschaften, indem sie v/irksame Antidepressantmittel beziehungsweise Anregungsmittel sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auf Grund pharraakologischer .Untersuchungen eine starke Tetrabenazin und Reserpin entgegenwirkende Wirkung. Die Wirkungen und Toxizitätsangaben der Dihydrochloride von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Zum Vergleich sind auch die entsprechenden Angaben, die mit dem bekannten Antidepressantmittel 5-(,j'-Dimethylaminopropyliden)- -dibenzo£a,d]-1,4—eycloheptadien (Amitryptilin) erhalten wurden, gebrecht. Die Untersuchungen wurden an Mäusen durchgeführt. Die Wirkstoffe wurden peroral verabreicht.

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_ 4 Tabelle 1

Ver bin dung Nr.	LDCQ-Wert in mg/kg	Tetrabenazin entgegen wirkende Wirkung als EDt-Q-Wert in mg/kg	Reserpin entgegen wirkende Wirkung als EDCQ-Wert in mg/kg
1	3 000	22,5	200
2	,3 000	60	>400
3	1 000	12,5	20,5
4	3 000	^7,5	140
5	1 200	31	18
6	3 000	20	200
7	1 225	etwa 200	115
8	860	25	39
9	860	25	. 39
10	3 000	17	190
11	3 000	15	>400
12	3 000	11	200
13	3 000	18	200
14	700	12,5	12
15	360	30	30
16	680	70	47

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Fortsetzung der Tabelle 1

Verbindung Nr.	LD₅₀-Wert in mg/kg	455	Tetrabenazin ent gegenwirkende Wir kung als ED₅₀-Wert in , mgAg	Reserpin ent gegenwirkende Wirkung .als ED₅₀-Wert in mg/kg
1? j 680 Σ	600	200	100
18	210	20	> 100
19	2 200	1,1	27
20	1 100	etwa 50	50
21	400	55	120
22	520	25,5 /	108
25	760	45	100
24	210	52	60.
25	1 500	^7	44
26	185	etwa 40	etwa 40
27	150	120
5- Qf -D ime thyIami- nopropyliden)~di- benzo£a,d]-1,4- -cycloheptadien	15	65

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Die erfindungsgeinäßen Verbindungen haben in mindestens ei ner Hinsicht einen vorteilhafteren therapeutischen

Index I· als die Vergleichsverbindung, und zwar vielfach ^D5/

um Größenordnungen. Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch einen den Starrkrampf beziehungsweise die Katalepsie hemmende, lokalanästhetische und/oder sedative Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln beziehungsweise Zäpfchen, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen beziehungsweise injizierbare Präparate, vorliegen.

Die Präparate können beispielsweise peroral, parenteral beziehungsweise rektal verabreicht werden. Sie können außer dem Wirkstoff geeignete inerte feste oder flüssige Träger, wie Stärke, Magnesiumstearat, Talk» , Wasser, Polyalkylenglykole beziehungsweise Magnesiumcarbonat, enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, wie Emulgiermittel, Netzmittel beziehungsweise Stabilisatoren, und, falls erwünscht, weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können mit Hilfe von an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie in der-Weise hergestellt werden, daß der Wirkstoff mit einem inerten festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Träger und gegebenenfalls weiteren therapeutisch wirksamen Verbindungen vermischt wird.

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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Pyridinderivate der allgemeinen Formel

G-R, II

Il ³

^ O R₁

worin R,. und A wie oben festgelegt sind und R, für Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine geradkettige- oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder Säureadditionssalze derselben mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

/Λ

H-N N-R_P . III ,

worin R^ wie oben festgelegt ist, oder Säureadditionssalzen derselben umgesetzt werden und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ und A wie oben festgelegt sind und R2 für Wasserstoff steht, in an sich bekannter V/eise in Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R,. und A wie oben festgelegt sind und Ro ein Alkalimetallatom bedeutet, überführt werden und gegebenenfalls die letzteren in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylierungs- oder AralkylierungsmittelTin Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R- und A wie oben festgelegt sind und R2 einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls halogensubstituierten, Benzylrest bedeutet, überführt werden sowie gegebenenfalls

■ - 8 -

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die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit starken Basen in die freien Basen oder durch Umsetzen mit anderen Säuren in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Die freien Basen der allgemeinen Formel I können vor der Salzbildung vorzugsweise durch Umkristallisieren oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden, es können aber auch die rohen Basen zur Salzbildung verwendet werden.

Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen R,. und A wie oben festgelegt sind und R, für eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, als Ausgangsstoffen wird die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III vorzugsweise bei 140 bis 250⁰C durchgeführt. Die Umsetzung kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines Lösungsmittels mit höherem Siedepunkt, vorzugsweise von Äthylenglykol, Formamid, Dimethylformamid, Benzylalkohol oder einem Gemisch aus Diphenyl und Diphenyloxyd, wie Diphyl (Gemisch aus 27% Diphenyl und 73% Diphenyloxyd), durchgeführt werden.

Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen R,, und A wie oben festgelegt sind und R, für Ilalogen steht, als Ausgangsstoffen wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C ohne Lo-" sungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt (US-Patentschrift 2 415 785; J. Chem. Soc. 1927, 47; J. Chem. Soc. 1959,

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3 634; C. A. 45» 5 954 [WO; C. A. 42,-617 [1953 J).

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 '

Herstellung von N-Picolinoylpiperazin

Es wurde ein Gemisch von 27,4 g (0,2 Mol) Picolinsäuremethylesfcer (oder 30,2 g [0,2 MoIj Picolinsäureäthylester oder 35»8-g [0,2 MoIJ Picolinsäure-n-butylester) und 51»6 g
(0,6 Mol) wasserfreiem Piperazin 25 Stunden lang auf135 bis ⁰C gehalten, worauf der Piperazinüberschuß auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 240⁰C abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 0,1 mm Hg fraktioniert destilliert. So wurden 21 bis 23 g (55 bis 60% der Theorie) N-Picolinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 152 bis Λ
155°C/Q,1 mm Hg erhalten. Das Produkt kristallisierte während des Stehens. Schmelzpunkt: 72 bis 73°G.

Analyse (Molekulargewicht = 191,24):

berechnet: N = 21,97%;
gefunden: N = 21,65?ό.

Das weiße kristalline^ H-Picolinoyipiperazindihydrochlorid Lolz nach dem Ümk
(unter Eersetzung)*

schmolz nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 210°Ö

Analyse (Molekulargewicht = 264,17):

berechnet: N =15,91%, Öl = 26, gefunden; N -L·. 15,95%, Cl- 26,36%.

■* 10 -

209842/1220.

Beispiel 2

Herstellung von N-(6-Methylpicolinoyl)-N·- -methylpiperazin

Es wurde ein Gemisch, von 33,0 g (0,2 Mol) 6-Methylpicolinsäureäthylester (oder 38,6 g [0,2 Mo 13 6-Methylpicolinsäure- -n-butylester) und 20,0 g (0,2 Mol) N-Methylpiperazin 20 Stunden lang unter Rückfluß bei 170 bis 200⁰G auf einem ölbad zum Sieden erhitzt, worauf es unter einem Druck von 0,4 mm Hg fraktioniert destilliert wurde. Als Hauptprodukt wurden 19,5 bis 22 g (45 bis 50% der Theroie) hellgelbes öliges N-(6- -Methylpicolinoyl)-N'-methylpiperazin erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 219ι29)

berechnet: N = 19»16%;
gefunden; N = .19,10%.

Das weiße kristalline N-(6-Methylpicolinoyl)-N^I-methylpiperazindihydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 247 bis 248°C (unter Zersetzung).

Analyse (Molekulargewicht = 292,22):

berechnet: N = 14,36%, Cl = 24,27%; gefunden: H = 14,28%, Cl »24,57%.

Beispiel 3
Herstellung von N-Hicotinoyl-N'-rbenzylpiperazin

Es wurde ein Gemisch von 27,4 g (0,2 Mol) Mcotinsäuremethylester (oder 35»8 g [0,2 MoIj Nicotinsäure-n-butylester)

- 11 209842/1220

und 35>2 g (0,2 Mol) N-Benzylpiperazin in einer für die Destillation eingerichteten Vorrichtung 20 Stunden lang auf 160 bis 170⁰C und weitere 20 Stunden lang auf 200 bis 210⁰C auf einem ölbad erhitzt, worauf es unter einem Druck von 0,4 mm Hg fraktioniert destilliert wurde. Als Hauptdestillat wurden 35*5 bis 37 g (63 bis 66% der Theorie) hellgelbes, viskoses und öliges N-Nicotinoyl-N'-benzylpiperazin, das beim Stehen kristallisierte, erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 281,36):

berechnet: N = 14,92%; gefunden: N = 15,10%.

Das weiße kristalline N-Nicotinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 233 bis 235⁰C (unter Zersetzung).

Analyse (Molekulargewicht = 354,29):

berechnet: N= 11,86%, Cl = 20,01%; ■ gefunden: N = 11,58%, Cl = 19,88%.

Beispiel 4 Herstellung von N-Isonicotinoylpiperazin

Es wurden einer Lösung von 17»2 g (0,2 Mol) wasserfreiem

* O

Piperazin in 200 cht Benzol-unter Rühren bei 5 bis 10 C während 30 bis 60 Minuten 17,85 g (0,1 Mol) Isonicotinsäurechloridhydroehlorid portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und danach abgekühlt und mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in

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60 cnr V/asser alkalisch gemacht. Die Benzolphase, die das gewünschte Produkt enthielt, wurde abgetrennt und das Benzol wurde abdestilliert. Der Eückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 11,8 g (62% der Theorie) hellgelbes, viskoses und öliges N-Isonicotinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 166 bis 167°C/0,25 mm Hg erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 191,24)

■berechnet: N = 21,97%; gefunden: N * 21,54%.

Das N-Isonicotinoylpiperazindihydrochlorid wurde durch Suspendieren in heißem Isopropanol gereinigt. Das gereinigte !Produkt schmolz bei 256 bis 258°C.

Analyse (Molekulargewicht = 264,17):

berechnet: N = 15,91%, Cl = 26,84%; gefunden: N = 15,76%, Cl = 26,13%.

Beispiel 5

Herstellung von N-Isonicotinoyl-N'-benzylpiperazin

Es wurden einer Lösung von 35,2 g (0,2 Mol) N-Benzylpiperazin in 300 cnr Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren bei 5 bis 1O°C während 1 Stunde 35,7 g (0,2 Mol) Isonicotinsäureciileri.dhydrochlorid portionsweise zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 2 bis 3 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wurde. Es schied sich eine nahezu weiße kristalline Substanz aus, die in ihrer Hauptmenge aus

- 13 -

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N-Isonicotinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid "bestand. Mit Rücksicht darauf, daß das Produkt nur umständlich umkristallisiert werden konnte, wurde die Reinigung wie folgt durchgeführt:

Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 75 cnr Wasser alkalisch gemacht, worauf die organische Phase abgetrennt, eingedampft und der Rückstand' unter verminderten Druck fraktioniert destilliert wurde. Als Hauptdestillat wurden 58 S (68% der Theorie) teilweise kristallisierendes hellgelbes öliges N-Isonicotinoyl-N¹- -benzylpiperazin mit einem Siedepunkt von 219 bis . 222°C/2,5 mm Hg erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 281,36)

berechnet: N =? -M-,92%; gefunden: N = 14,74%.

Das N-Isonicotinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid schmolz nach einem Umkristallisieren aus Äthanol bei 197 his 198°C.

Analyse (Molekulargewicht = 554,29):

berechnet: N = 11,86%, Cl = 20,01%; gefunden: N = 11,80%, Cl = 19,22%.

-

208842/12 2-0

Beispiel 6 Herstellung von N-Nicotinoylpiperazin

Es wurde ein Gemisch von 8,6 g (0,1 Mol) wasserfreiem
Piperazin und 12,2 g (0,1 Mol) Nicotinsäureamid unter Rückfluß 20 Stunden lang auf einem ölbad auf 150 bis 160°C erhitzt. Das hinaufsublimierte Piperazin wurde von Zeit zu
Zeit abgekratzt. Danach wurde das Gemisch unter einem Druck von 0,25 mm Hg fraktioniert destilliert. Als Hauptdestillat wurden 6,9 g (36% der Theorie) hellgelbes öliges N-Nicotinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 168 bis 169°C/0,25 mm Hg erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 191,24):

berechnet: N = 21,97%; gefunden: N » 22,15%.

Das weiße N-Nicotinoylpiperazindihydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 220 bis 222⁰C (unter Zersetzung).

Analyse (Molekulargewicht = 264,17):

berechnet: N = 15,91%, Cl = 26,84%; gefunden: N = 15,98%, Cl » 26,19%.

- 15 209842/1220

Beispiel 7

Herstellung von N-Isonicotinoyl-N'-Cp-chlorbenzyl)-piperazin

Es wurde ein Gemisch, von 12,3 S (0,1 Mol) Isonicotinsäure und 21,05 g (0,1 Mol) N-(p-Chlorbenzyl)-piperazin 5 Stunden lang auf 200⁰C gehalten, worauf es unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert wurde„ So wurden 25»2 g (80% der Theorie) hellgelbes viskoses N-Isönicotinoyl-N¹- -(p-chlorbenzyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 249 bis 251°C/O_y9 mm Hg erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 315,81):

berechnet: N = 13,30%, Cl =11,23%; gefunden: N = 13,17%, Cl = 11,21%,

Die Ausbeute änderte sich im wesentlichen nicht, wenn die Umsetzung in heißem Äthylenglykol oder Dimethylformamid durchgeführt wurde.

Das weiße kristalline N-Isonicotinoyl-N'-(p-chlorbenzyl)- -piperazindihydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 235 bis 236⁰C (unter Zersetzung).

Analyse (Molekulargewicht - 388,74):

berechnet: N = 10,81%, Cl = 27,36%; gefunden? N « 10^60%, Cl = 27,18%.

- 16 -

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Beispiel 8

Herstellung von N-Picolinoyl-N¹-benzyl-

piperazin

Es wurde ein Gemisch von 15,95 g (0,1 Mol) Picolinsäurehydrochlorid und 17,6 g (0,1 Hol) N-Benzylpiperazin in einer offenen Vorrichtung 5 Stunden lang auf 160 bis 170⁰C erhitzt. Das erhaltene N-Picolinoyl-N'-benzyl-

7.

piperazinmonohydrochlorid wurde in 200 cm heißem absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wurde bei 50 bis 70⁰G mit mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem absolutem Äthanol auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der pH-Wert wurde mit Indikatorpapier kontrolliert. Das Gemisch wurde einige Stunden lang im Kühlschrank gehalten, worauf die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit 2 χ 20 cur absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet wurden. So wurden 20,3 g (58% der Theorie) N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215°C (unter Zersetzung) erhalten. Nach einem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhöhte sich der Zersetzungspunkt auf 216 bis 21V⁰O.

Analyse (Molekulargewicht = 354,29):

berechnet: N = 11,86%, Cl = 20,01%; gefunden: N = 11,91%, Cl = 19,70%.

Das N-Picolinoyl-N¹-benzylpiperazinmaleinat (C₁₇H₁₉N₅O₁C₄H^₁) schmolz bei 169 bis 170⁰C und das .N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazinfurcarat (C^H^qNvO.C₄ schmolz bei 165°C.

- 17 -

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Beispiel 9

Herstellung von N-Pieolinoyl-N¹-benzylpiperazin

Es wurden einer heißen Lösung von in der im Beispiel 1 ■beschriebenen Weise hergestelltem 19 »1 g (0,1 Mol) N-Picolinoylpiperazin in I50 cnr absolutem Dioxan unter .Rühren während 1 Stunde 2,3 g Natriummetallpulver portionsweise zugesetzt, worauf das Gemisch 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Dem erhaltenen N-Picolinoylpiperazinnatrium wurde unter von außen erfolgender Wasserkühlung 0,1 Hol Benzylchlorid während 1 Stunde zugetropft, worauf das Gemisch zum Sieden erhitzt wurde. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. So wurden 18,2 g (65% der Theorie) N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazin mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220°C/0,1 mm Hg erhalten. Das Produkt war mit der nach Beispiel 8 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiele 10 bis 17

Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Verbindungen wurden in der in den vorhergehenden Beispielen, beschriebenen Weise hergestellt.

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PO

CD

to

NO» O

Beispiel Nr.

10

11

12

15

Stellung der Seiten kette am

Pyri-j din- ! ring

- R,

- H

—CH-

- CH

- 18 -

Tabelle 2

Herstel
lung
nach
Beispiel
Nr.

Ausbeute

in

55 bis 60

2 7

-C-C-OH

H₂ H₂

C-C-OH

HTT

45 bis 50 66

50 bis 55 61

45 bis 50

Base Siedepunkt

in °G/mm Hg

Dihydrochlorid

Schmelzpunkt

in

bis 139/0,05

bis 133/0,1

bis 212/0,4

bis 199/0,2

160 bis 162

202 bis 204 Z

210 bis 213 Z

222 bis 223

Umkristallisationsmittel

(b)

Ce)

(c)

- 19 -

- 19 Fortsetzung der Tabelle 2

Bei

Stel-

- R
1

\

■

nzi·
\JiX-y

-R₂

O

Her-

Ausbeute

in

75

Base

242/0,8

Dihydrochlorid

-

Umkristalli-

¹

Cc)

spiel

ι
lung

- H ■

stel

%

50

256/0,8

Schmelzpunkt

sationsmit-

(c)

Mr.

der

- CH₃

^^V-ci

lung

65

Siedepunkt

253/0,6

in

200 bis 202

tel

Cc)

Sei

nach

in

'⁰C

242 bis 243 Z

ten

Bei-

220 bis 230

kette

spiel

°C/mm Hg

am

Nr.

Pyri-

din-

ring
■

bis

14

2

~H₂~

2
3

70
73

bis

15

-1<

2
8

45
83

bis

16

2

- ^G~{

2

60

240 bis

H₂

253 bis

252 bis

- 20 Forsetzung der Tabelle 2

Bei

I

17

Stel

- R₁

Sei- \

I

- H

- ^E2

Her

Ausbeute

Base

Dihydrochlorid

Umkristalli-

ΐ

226 bis 227 2

■

Cc)

spiel

lung

ten-

stel

in

Siedepunkt

Schmelzpunkt

sationsnit-

Nr.

der

lung

%

in

tel

j

kette

nach

°C/mm Hg

⁰C

am ■

Bei

Pyri-

spiel

j

din-

Ni¹.

J

ring

2 |4-5 bis 50

- σ —(/ ^- ei

6

257 bis 259/0,6

Bemerkungen: Z
(b) (c) (e)

Unter Zersetzung

durch Lösen in Methanol und Fällen mit Aceton umkristallisiert

aus 96%-igem Äthanol, umkristallisiert.

aus absolutem Äthanol umkristallisiert

- 21 -

K) CJI

cn CJI

2218545

Beispiel 18 ..

Herstellung von N-(Pyridyl-2-acetyl)-N¹-■ -methylpiperazin

Es wurde ein Gemisch von 30»2 g (0,2 Mol) Pyridyl-2- -essigsäuremethylester (oder 38 g [0,2 Mol} Pyridyl-2- -essigsäure-n-butylester.) xmä, 20 g (0,2 Mol) N-Methylpiperäzin 10 Stunden lang unter Eückfluß auf einem ölbad von 180 bis 200°C erhitzt, worauf es unter einem Druck von 0,2 mm Hg fraktioniert destilliert w/urde. So wurden
22 bis 24 g (50 bis 55$ der Theorie) hellgelbes öliges N-(Pyridyl-2-acetyl)-N¹-methylpiperazin erhalten.

Analyse' (Molekulargewicht = 219,29):

berechnet: N =19,16%; gefunden: N = 19%

Das N-(Pyridyl-2-acQtyl)-N'-methylpiperazindihydro chlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus o
Äbhanol bei 1?6 bis 177°G. :

'Analyse (Molekulargewicht = 292,22):

berechnet: N = 14-, 38%, Cl = 24 ßefunJen: Ii- 1>(-,23/ö, Cl - 23,98%.

19

I uij{^r; von H-(P₁YrI(IyI-'(--ace byl)-M' -

!•λ') wui-de ein Gumisch von 30,2 g (0,2 Mol) Pyridyl-^-es-

■ ■ ' - ■ -

20 9 8427 122 0 _BAD

sigsäuremethylester und 35»2 g (0,2 Mol) N-Benzylpiperazin 20 Stunden lang auf einem Ölbad von 180 bis 200⁰C erhitzt, worauf es in einer Stickstoffatmosphäre und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert wurde. So wurden 28,3 g (48% der Theorie) gelbes, viskoses und öliges N-(Pyridyl-4-acetyl)-N^l-benzylpiperazin mit einem Siedepunkt von 241 bis 244°C/1 mm Hg erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 295,39): -

berechnet: N = 14_V23%; gefunden: N = 14,21%.

Zur Reinigung wurde das N-(Pyridyl-4-aee ty3)-N *- -benzylpiperazindihydrochlorid in heißem Isopropanol suspendiert. Das gereinigte Produkt schmolz bei 222 bis 223°C (unter Zersetzung;) .

Analyse (Molekulargewicht = 368,32):

berechnet: N = 11,41%, Gl = 19,2%; gefunden: N = 11,69%, Cl = 19,6%.

Das N-(Pyrⁱid,/l-4-acetyl)-IJ' -benzylpiperazinmaleinat (C₁₈Hp₁ITjO.C/^O/μ) schmolz bei 'V\2°V und das IJ-(P,yridyl-4· -acetyl)-If' -bum; vlρϊχ;οrazinf umarf; t (C₁^Ho₁IIzO. C/μΙί^Ο^) schmolz bei 197°C (unter Zersetzung).

II'. st. tu L Lunr ^!.^ron N-( i'.yr i .dy L-^-ace by I)-I¹J' -( U'-rAi Iorbanzjl")-y.ii)v ra/ziu

Ea v/uj'de ein Gemisch von 17,35 g (0,1 Mol) Pyridyl-3-

;?*Φ j*,-- .-:, , 2098A2/ii20 _BAD ORIGINAL

-essigsäurehydrochlorid und 21,05 g (0,1 Mol) N-(p-Chlorbenzyl)-piperazin in einer offenen Vorrichtung 5 Stunden lang auf 160 bis 170°C gehalten. Das erhaltene N-(Pyridyl- -3~acetyl)-N'-(p^chlorbenzyl)-piperazinmonohydrochlorid wurde in 400 cm heißem" absolutem Äthatiol gelöst und dör Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes absolutes Äthanol bei 50 bis,70⁰C bis zum Erreichen eines pH-Wertes vorn 2 bis 3 zugesetzt, Darauffolgend wurde das Gemisch auf . 5 bis 8⁰G abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wurde, ab-« filtriert, mit 2 χ 20 cm* absolutem: Äthanol gewaschen und getrocknet. So wurden 32,1 g (80?i der Theorie) weißes kristallines N-(Pyridyl-3-aGetyl)^Iv^l-(p-chlorbenzyi)- -piperazindihydröchlorid mit einem Schmelzpunkt von bis 243⁰C (unter Zersetzung) erhalten. ,,.

Analyse" (Molekulargewicht == 402, *77) 1

berechnet; N * 1Q,43#_V:_; ßl _;= 26,41%j Befunden: N = 10*1396, Cl * 26

Beispiel 21

." '-inöthylpiperazin

Es v;urden in. eine mit einem Destillieraufsatz versehene Vorrichtung 29,8 g (0,2 Mol) Fyriayl-3~acrylsäure und 25 G-(0,fi5 ίϊοΐ) 1\'-HethyIpiperazin eingewogen und das Gemisch wurde 3 ütiiaden lang auf einem Ölbad von 23O⁰G erhitzt. Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des H-Methylpiperazinüberochusses und des gebildeten Wassers unter einom Druck von 1 bis 2 mm Hg auf einer Temperatur von 1üC bis 13C°o Gehalten. ß_o wurden 42,9 G (93fr der Theorie) gelbes öliges roheo l!-(Pyridjl-3-acryloy!Ü-iT^l- -iacthyIpipοra.7,in erhalten.

-

209 8 1*2/ 12 20

BAD ÖRIGiNAU

Analyse (Molekulargewicht = 231,30)

berechnet: N = 18,17%; gefunden: N = 17,82%.

Das so erhaltene rohe N-(Pyridyl-3-scryloyl)-H'- -methylpiperazin wurde in sein Dihydrochloridsalz überführt, weiches nach dem Umkristallisieren aus 80%-igem Äthanol ein weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 269°G (unter Zersetzung) war.

Analyse (Molekulargewicht = 304-,23):

berechnet: N = 13,81%, Cl - 23,31%; gefunden: N = 13,70%, Cl = 23,54%.

Beispiel

Herstellung von N-(Pyridyl-2~acetyl)-U'- -benzylpiperazin

Es wurden einer Lösung von 17>6 g (0,1 Mol) TT-Benzylpiperazin in 200 ciaP Benzol unter .Rühren 19>25 g (0,1 Mol) Pyridyl-2-acetylchloridhydrochlorid bei 5 his 1-.Q-C während 30 bis 60 Minuten portionsweise zugesetzt. Dos Keäktionsgemisch wurde 1 stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 10 g Nalriumhyuroxyd in 60 cnr Wasser alkalisch gemacht. Die das gewünschte Produkt enthaltende Benzolphase wurde abgetrennt, das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. So wurden 12,7 G (4-3/0 der Theorie) grünlichgelbes öliges ^-(Pyridyl- -2-acetyl)-H'-bensylpiperazin mit einem Siedepunkt von

209842/1220

222 bis 225°C/3 mm Hg erhalten.

Analyse (Molekulargewicht = 295»39)

berechnet: N =
gefunden: N. = 14,30%.

Das weiße kristalline N-(Pyridyl-2-acetyl)-N'—benzylpiper azindihydro chlor id schmolz nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 190 bis 192⁰C (unter Zersetzung).

Analyse (Molekulargewicht = 368,32):

berechnet: N = 11,41%, Cl = 19,25%; gefunden: N =11,16%, Cl = 18,80%.

Beispiel 23

Herstellung von N-(Pyridyl-4-acetyl)-N'- -methylpiperazin

Es wurde ein Gemisch von 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin und 13»6 g (0,1 Mol) Pyridyl-4-acetamid 20 Stunden lang unter Rückfluß auf einem.Ölbad von 160 bis 180⁰C erhitzt, xvorauf das Gemisch unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert wurde. So wurden 14,7 g (67% der Theorie) kristallisierendes öliges N-(Pyridyl-4-acetyl)-N'-methylpiperazin mit einem Siedepunkt von 179 bis 181°C/0,4 mm Hg erhalten.

209 842/122

Analyse (Molekulargewicht = 219,29): berechnet: N = %

■ -gefunden: N = 18,84%.

Das weiße kristalline N-(Pyridyl-4-acetyl)-N'-methylpiperazindihydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 175 bis 177⁰C.

Analyse (Molekulargewicht = 292,22):

berechnet: N = 14,38%, Cl = 24,27%; gefunden: N = 14,35%, Cl = 24,09%.

Beispiele 24 bis 27

Die in der folgenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden in der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Weise hergestellt.

209842/1220

INJ CD CO OO 4^ BO

Stel

- ^R1

■

- 27 -

- R₂ iHer-

Ausbeute

_{

■ ·

nach I
Bei- ■

35 bis 40
67

Base

punkt,

I

_i

¹

Dihydrochlorid

Uinkri-

lung

Tabelle 3

istel- in

spiel j

Siedepunkt Schmelz

in
⁰G

ι

Schmelzpunkt

stalli-

der

lung j %

Nr.

70
95

in

in '

tions-

Bei-

Sei
ten

-G-

H₂ V=,/

30 bis 35
52 '

°C/mm Hg

179 bis 181/0,4

⁰C

mittel

ί st>iel

kette

- cV/ \>-ca
Hp ν /

¹

: Nr.

am

-G-

Pyri-

-C-
H₂

18
13

260 bis 263/0,7

din-

ring

20
21

Cd)
I

3

- H

,18
19

228 bis 230 Z

I

I
Ca)

3

- Ή

248 bis 250Z

(d)
I

24

4 '

- H

232bis 283 Z

26

- 28 Fortsetzung der Tabelle,

CD
CO
OO

Bei

Stel

- R₁

— A —

ί
ί

- H

i

-C-C-

-R₂

Her

Ausbeute

Base

Schmelz-'

1

Bihjdfochlorid

~

Uakriötalii»

spiel

lung

Hp Hp

stel

in

Siedepunkt

punkt

Schaelaspmkt

sationsait-

Nr.

der

ί

lung

%

in

Ia ; ~ ;

tei ;

Sei

nach

°C/mm Hg

⁰G

ten

Bei

95 bis 9β Ζ

kette

spiel

am

Nr.

din-

ring

27

3

- CH,

21

95

22

57

Bemerkungen:

Z = unter Zersetzung

(a) = aus 96%-igem Äthanol umkristallisiert
(d) = aus absolutem Äthanol umkristallisiert

** =2 Mol Kristallwasser enthaltendes Produkt^

das kristallwasserfreie Dihydrochlorid schmolz bei 18O⁰C

Patentansprüche

Claims

Patentansprüche

1.) Pyridinderivate der allgemeinen Formel

/ Λ R₂ I A-C - N N - Il
O \ ■/

worin

'R^ für' Wasserstoff oder einen Methylrest steht,

Ro Wasserstoff, ein Alkalimetallatom, einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls halogensubstituierten, Benzylrest bedeutet

A eine Gruppe der Formel —l· C

welchletzterer η O, 1 oder 2 ist, oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt,

mit der weiteren· Maßgabe, daß,

falls η O ist und gleichzeitig R2 für einen Methylrest steht, R^ nur einen Methylrest bedeuten

sowie ihre ßäureadditions'salze

- .30 -

20 9 8 42/

771554 - 30 -

2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsxveise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.

3·) Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie übliche feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstcffe enthalten.

4.) Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder injizierbaren Präparaten vorliegen.

5.) Arzneimittel nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 oder mehrere weitere therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.

6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridinderivate der allgemeinen Formel

A-C-R₅ II

^XX1

worin R^ und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R-, für Dialogen, eine Hydroxygruppen, eine Aminogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

209842/1220

/Λ

worin, Rp wie im Anspruch 1 festgelegt- ist, oder Säureadditionssalzen derselben umsetzt und ger. gebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen IL und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Hp für Wasserstoff· steht, in an sich bekannter Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R_x, und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Rp ein Alkalimetallatom bedeutet, überführt und gegebenenfalls die letzteren in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylierungs- oder Aralkylierungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei .welchen R. und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind und R~ einen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiertenjAlkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls halogensubstituierten, Benzylrest bedeutet, überführt sowie gegebenenfalls' die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter V/eise durch umsetzen mit Säuren in Säureadditionssalze beziehungsweise die erhaltenen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit starken Basen in die freien Basen oder durch Umsetzen mit anderen Säuren in andere Säureadditionscalze überführt.

2/1220

7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchführt.

8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen Rj, für eine Hydroxygruppe, eine Amino gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel Äthylenglykol, Formamid, Dimethylformamid, Benzylalkohol oder ein Gemisch aus Diphenyl und Diphenyloxyd verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur von 140 bis 250 C durchführt.

9.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei welchen It, für rialogen steht, als Lösungsmittel Äther, Dioxan, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur von O bis 10O⁰C durchführt.

209842/1220