CH616158A5 - - Google Patents
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Classifications
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-5-R3-2,4-di-aminopyrimidin-3-oxiden oder der Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein R3-substituiertes 2-Cyanacetamid der Formel
NC"
Î3
I
H
N
Ri
R=
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels O-alkyliert unter Bildung eines Enoläthers der Formel
NC-
K3 ■C :
CX xR2
R
worin R den Alkylrest des Alkylierungsmittels bedeutet, b) den Enoläther mit Cyanamid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt unter Bildung einer 2-R3-3-(Cyanimino)--3-NRjRo-propionitrils der Formel
RS
NC*
-N
'CH-
'Rp
N-CN
c) das 2-Rs-3-(Cyanimino)-3-NR1R2-propionitril mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz und Base umsetzt unter Bildung des 6-Amino-5-R3-substit.-2,4-diamino-pyrimidin-3-oxids der Formel
NH2
R,
als Substituenten an Kohlenstoffatomen bis zu 3 Alkylgrup-pen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, falls 2 oder mehr Alkylgruppen vorhanden sind, tragen können, und R3 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 5 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppen, falls 2 oder mehrere vorliegen, gleich oder versChie-io den sein können, oder einen Phenylalkylrest mit einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, ddaurch gekennzeichnet, 15 dass Rg Methyl bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
Ri
NC
r2
die Pyrrolidingruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
Rx
NC r2
die Piperidinogruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rs Wasserstoff bedeutet und Rj und R2 gleich oder ver-
30 schieden sind und, falls sie gleich sind, n-Butyl oder Cyclo-hexyl bedeuten und, falls sie verschieden sind, Rt Wasserstoff und R2 Methyl, Äthyl, n-Butyl, n-Decyl oder Cyclo-hexyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man erhaltene Verbindungen in ihre entsprechende
Säureadditionssalze überführt.
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wobei in sämtlichen oder Formeln Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei diese Alkylgruppen, falls 2 oder 3 vorhanden sind, gleich oder verschieden sein können, oder Phenylalkylreste mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder worin R, und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Morpholino-, Piperazino- oder einen N-Alkylpiperazinorest bilden, worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei sämtliche dieser Ringe
40 Triaminpyrimidin-N-oxide sind bekannt.
Die US-PS 3 461 461 offenbart bestimmte 6-Amino-4--(substit.-amino)-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-iminopyrimidine, die verschiedene Brauchbarkeiten besitzen, zum Beispiel Salze mit Mottenschutzmitteln bilden, die Herstellung von 45 Beizinhibitoren ermöglichen und pharmazeutisch verwendbar sind, insbesondere wegen ihrer antihypertensiven Wirkung.
(IV) Die den Gegenstand der US-PS 3 461 461 darstellenden Verbindungen werden in vorliegender Beschreibung als die N-Oxid-tautomeren bezeichnet. Die Bezifferung des Pyrimi-50 din-Ringsystems wird verändert zwecks Anpassung an das neue System der Chemical Abstracts, das heisst die Verbindungen der US-PS 3 461 461 werden als 2,4-Diamino-6-ami-no-pyrimidin-3-oxide bezeichnet.
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(IV)
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Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 3 461 461 Spalte 5, Zeile 15 bis Spalte 7, Zeile 10 offenbart. Ein Alkyl-cyanacetat wird mit Guanidin in Gegenwart einer starken Base zum 2,4-Diamino-6-hydroxy-pyrimidin umgesetzt. Dieses Produkt wird dann mit Phos-phoroxychlorid behandelt unter Bildung eines 2,4-Diamino--6-chlorpyrimidins. Ein weiteres Verfahren zur Synthese der letztgenannten Verbindung besteht in der Umsetzung von Barbitursäure mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin, das seinerseits mit Ammoniak zum 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin umgesetzt wird. Die 6-Chlorverbindung wird dann mit einem Phenoxid-Salz eines unsubstituierten oder mit bis zu 3 Halogenatomen substituierten Phenols umgesetzt. Das auf diese Weise gebildete 6-Phenoxy-substituierte Pyrimidin wird isoliert und mit einer Percarbonsäure, zum Beispiel einer substituierten Perbenzoe-säure, oxidiert, wobei man das 6-Phenoxy-substituierte 2,4--Diamino-pyrimidin-3-oxid erhält. Diese Verbindung wird dann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XH, worin X die an der Aminogrüppe gewünschte Funktionalität darstellt, in die entsprechend 6-Amino-substituierte Verbindung überführt. Ein Alternativverfahren folgt obigen Reaktionsstufen mit der Abweichung, dass das 6-Chlorpyri-midin vor dem nukleophilen Ersatz des Chlors durch die Phenoxygruppe isoliert und in das entsprechende N-Oxid überführt wird. Diese Methoden sind etwas umständlich und möglicherweise gefährlich.
Es wird nun ein neues Verfahren zur Synthese von Tri-aminopyrimidin-N-oxid-Derivaten offenbart, nämlich ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 5-Stellung substituierten 6-Amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxiden, durch das Kosten und Risiken der bisherigen Verfahren erheblich gesenkt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die weiter oben angeführte Formel I auf, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl-reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, AlkenyIreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei diese Alkylgruppen, falls 2 oder 3 vorhanden sind, gleich oder verschieden sein können, oder Phenylalkylreste mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, oder worin Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Morpholino-, Piperazino-oder einen N-Alkylpiperazinorest bilden, worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei sämtliche dieser Ringe als Substituenten an Kohlenstoffatomen bis zu 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, falls 2 oder mehr Alkylgruppen vorhanden sind, tragen können, und Ra Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppen, falls 2 oder mehrere vorliegen, gleich oder verschieden sein können, oder einen Phenylalkylrest mit einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein R3-substituiertes 2-Cyanacetamid der Formel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels O-alkyliert unter Bildung eines Enoläthers der Formel
HC—C =
\r worin R den Alkylrest des Alkylierungsmittels bedeutet,
b) den Enoläther mit Cyanamid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt unter Bildung eines 2-R3-3-(Cyanimino)--3-NR1R2-propionitrils der Formel
^CH — C vR2 NC ^
N-CN
c) und das 2-R3-3-(Cyanimino)-3-NR1R2-propionitril mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminosalz und Base umsetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel IV können auch in den tauto-meren Formen IVa und IVb vorliegen:
oh
I
(IVa) oh
I
NH
HN
(IVb)
Der Einfachheit halber wird auf diese Verbindungen nachstehend nur in ihrer Form gemäss Formel IV Bezug genommen. Selbstverständlich können jedoch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch Gemische tautomerer Formen sein, deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Art der Reste Rj, R2 und R3 und dem Milieu abhängt. In manchen Fällen kann die eine oder die andere Form überwiegen.
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Das Propionitril der Formel III kann wie Acrylnitril in tautomerer Form vorliegen:
NC NRjRa NC .. N^iRa
\ / —> \" / C —C x c — c
/ \ * / ^
r3 nhcn r3 NCN
(V)
Die jeweilige Form der Verbindung hängt von den speziellen Substituenten und der Umgebung, in der die Verbindung vorliegt, ab. Ist zum Beispiel R3 Wasserstoff und
Ri
Nd r2
der Piperidinrest so liegt die kristalline Form der betreffenden Verbindung als das Propionitril vor.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decylrest und deren Isomere. Beispiele für Alkenylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Äthy-len-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen-, Octylen-, Nonylen- und Decylenrest und deren isomere Formen. Unter diesen Isomeren werden Isomere des Kohlenwasserstoffs und verschiedener Stellungen der Doppelbindung verstanden. Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclo-octylrest.
Beispiele für alkylsubstituierte Cycloalkylreste sind der 3-Methylcyclopentyl-, 2,4-Diäthylcyclohexyl-, 2-Methyl-4--propylcycloheptyl-, 5-Isopropylcyclooctyl-, 2,4-Dimethyl-5--äthylcyclohexyl- und 4,4-Dimethylcyclohexylrest. Phenyl-alkylreste mit einem Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenyl-butyl-, Phenylpentyl-, Phenylhexylrest und deren Isomere. Unter Isomeren werden die Isomeren hinsichtlich der Alkyl-funktion und hinsichtlich verschiedener Stellungen des Phe-nylrestes am Alkylrest verstanden.
Das als Ausgangsmaterial dienende R3-substituierte Cyan-acetamid kann nach bekannten Verfahren dargestellt werden. Zum Beispiel kann man einen entsprechend R3-substituier-ten Cyanessigester der Formel VI
r3 I
NC— C— C02al ky 1 (VI)
I
H
mit dem entsprechenden R-,R2-substituierten Amin der Formel VII
H /Rl \ /
N (vìi)
umsetzen.
Beispiele für Verbindungen der Formel VI sind: Äthyl-2-methyl-2-cyanacetat,
ÄthyI-2-cycIohexyl-2-cyanacetat,
Äthyl-2-cyanacetat,
Äthyl-2-(l-butyl)-2-cyanacetat,
Äthyl-2-benzyl-2-cyanacetat,
Äthyl-2-( 1 -methylbenzyl)-2-cyanacetat,
Äthyl-2-(2-methyl-2-phenyläthyl)-2-cyanacetat,
Äthyl-2-(2-propylen)-2-cyanacetat.
Ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung des 2-Cyan--2-R3-essigesters verläuft über die durch Basen eingeleitete Umsetzung von R^Y mit Äthyl-2-cyanacetat, wobei R3Y ein Alkylierungsmittel und Y Halogen oder Sulfat bedeuten.
Das 2-Cyan-2-R3-substituierte Säureamid kann dann unter geeigneten Bedingungen mit einem entsprechenden Reagens O-alkyliert werden. Zum Beispiel kann man ein Tri-alkyloxoniumfluoroborat oder ein Alkylfluorosulfonat verwenden. Ferner kann auch mit einem Alkylsulfat wie Dime-thylsulfat gearbeitet werden. Die Alkyl-Funktion des Reagen-ses, die in den Enoläther der Formel II als R eingeht, ist von keiner besonderen Bedeutung, da sie das Molekül in der nächsten Reaktionsstufe verlässt u. im Endprodukt.nicht vorliegt. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Alkylrest R ist daher nicht besonders wichtig. Man kann einen Alkylrest mit 8 Kohlenstoffatomen verwenden, vorzugsweise liegen jedoch nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome vor. Bei Verwendung eines Fluoroborats oder Fluorosulfonats bevorzugt man als Alkylgruppen den Methyl- oder Äthylrest, insbesondere den Methylrest. Nach der Alkylierung mit dem Alkylfluoroborat oder -fluorosulfonat wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich mit einer von verschiedenen Basen neutralisiert, das heisst mit Kaliumcarbonat, Pyridin oder Natriummethylat, je nach dem Alkylierungsmittel und dem Reaktionslösungsmittel.
Ein weiteres, zur Herstellung des Enoläthers geeignetes Reagens ist ein niederes Dialkylsulfat wie zum Beispiel Dime-thylsulfat. Dieses kann zusammen mit einer katalytischen Menge eines niederen Alkylfluorosulfonats vorliegen, vorzugsweise wenn der Alkylrest ein Methylrest ist.
Ergeben die beiden Reaktionsteilnehmer nicht die zu glattem Reaktionsablauf erforderliche Löslichkeit ineinander, so sollte ein Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind inerte organische Lösungsmittel, in welchen mindestens einer und vorzugsweise beide Reaktionsteilnehmer löslich sind. Unter inert wird verstanden, dass das organische Lösungsmittel den Reaktionsverlauf nicht nachteilig beeinflusst. Polare Lösungsmittel können zwar verwendet werden, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit nicht-polaren Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydro-furan, Benzol, Toluol, den Xylolen und dergleichen.
Die Temperatur der O-Alkylierung ist nicht kritisch. Die Reaktion verläuft glatt bei 25°C. Jedoch können ohne weiteres auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden, zum Beispiel von etwa 0 bis etwa 100°C und vorzugsweise von etwa 20 bis 50°C.
Das Reaktionsprodukt kann dann direkt mit Cyanamid umgesetzt werden unter Bildung des 2-R3-3-(Cyanimino)-3--NR1R2 propionitrils (III). Vorzugsweise wird ein niederer Alkohol, zum Beispiel ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als zusätzliches Lösungsmittel zugegeben. Der Alkohol kann dem den Enoläther enthaltenden Reaktionsgemisch oder dem teilweise gereinigten Enoläther-Reaktionsgemisch zugesetzt werden, das heisst dem Gemisch aus Enoläther und der Hauptmenge des Lösungsmittels, das bei der Ätherherstellung verwendet wurde.
Der Zusatz des Cyanamids zum Enoläther erfolgt bequem bei 25°C. Die Reaktion kann jedoch auch bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 100°C und vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 60°C ohne weiteres durchgeführt werden.
Das in dieser Stufe gebildete Propionitril wird dann mit Hydroxvlamin oder einem Hydroxylaminsalz, zum Beispiel
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Hydroxylaminhydrochlorid, und einer Base umgesetzt unter Bildung des gewünschten, gegebenenfalls 5-substituierten 6-Amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxids. Das Propionitril muss nicht isoliert, insbesondere nicht vom alkoholischen Lösungsmittel getrennt werden. Falls nicht genügend Alkohol vorliegt, sollte zusätzlicher Alkohol zusammen mit dem Hydroxylaminsalz und der Base zugegeben werden. Die jeweilige Base ist nicht besonders kritisch. Man kann jede beliebige, schwache oder starke Base in entsprechender Konzentration und stöchiometrischen Mengen einsetzen. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Triäthylamin und Pyridin. Bevorzugte Basen sind die relativ schwachen Basen, zum Beispiel die Salze schwacher Säuren, oder Kaliumcarbonat.
Die Temperatur, bei der die letztgenannte Reaktion durchgeführt werden kann, liegt zwischen etwa 0°C und der Rückflusstemperatur des alkoholischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 60°C. Die Umsetzung erfolgt bequem bei 25°C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Pyrimidin-3-oxide werden vorzugsweise durch übliche chromatographische Verfahren, Extraktion oder Kristallisation aus der Lösung gewonnen.
Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze können leicht hergestellt werden, indem man das Pyrimidin-3-oxid unter Standardbedingungen mit den entsprechenden Äquivalenten Säure umsetzt. Auf diese Weise werden z.B. die Mono-, Di- oder Tri-Säureadditionssalze oder deren Mischungen erhalten. Beispiele geeigneter pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze sind die Salze der Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Pamoesäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfam-säure, Pikrinsäure, Milchsäure und dergleichen.
Beispiel 1
6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Eine Lösung von 11,44 g (0,0753 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-piperidin und 10,95 g (0,0739 Mol) Trimethyloxonium-fluoro-borat in 120 ml trockenen Methylenchlorids wird bei 25°C unter Stickstoff 24 Stunden gerührt. Das Trimethyloxonium-fluoroborat wird direkt aus der Umsetzung von Methyläther, Epichlorhydrin und BF3. Ätherat zugeführt. Nach beendeter Umsetzung wird eine Lösung von 11,0 g Kaliumcarbonat in 11 ml Wasser langsam zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, die organische Phase wird vom weissen Coagulat abdekantiert und in 50 ml 10%ige Kalium-carbonatlösung in Wasser gegossen. Der Rückstand wird mehrmals mit Methylenchlorid gewaschen und die organischen Phasen werden vereinigt. Die organische Phase wird mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert, durch Leiten über wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird in 60 ml absoluten Äthanol gelöst und eine Probe von 19 ml (0,0234 Mol) wird abgenommen. Hierzu werden 1,0 g (0,0238 Mol) Cyanamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Dann werden 6,79 g (0,0492 Mol) K2C03, 2,57 g (0,0369 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 30 ml absolutes Äthanol zugesetzt und das Gemisch wird bei 25°C 16 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Silikagel aufgetragen, indem man das Lösungsmittel verdunstet. Das Adsorbat wird an Silikagel chromato-graphiert, wobei 2,10 g (43%) kristallines Produkt erhalten werden. Dieses wird aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert, indem man das Produkt in der kleinstmöglichen Volumenmenge Methanol löst und einengt unter gleichzeitigem
Zusatz von Acetonitril, bis eine Trübung einsetzt. Man erzielt eine Ausbeute von 1,70 g (35% umkristallisiertes Material), Zersetzung ca. 260°C.
Analyse für C9H15N50:
berechnet: C 51,66 H 7,22 N 33,47 gefunden: C 51,37 H 7,17 N 33,69
Beispiel 2
6-Äthylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Diese Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. 6,80 g (0,0667 Mol) N-Äthyl-2-cyan-acetamid und 9,87 g (0,0667 Mol) Trimethyloxonium-fluoro-borat werden bei 25°C in 100 ml Methylenchlorid 16 Stunden gerührt. Dann wird langsam eine Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Nach der Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 werden zu dem Enoläther 2,80 g (0,0667 Mol) Cyanamid und 30 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 6 Stunden werden 6,95 g (0,1005 Mol, 1,5 Äquivalente) Hydroxylamin-hydrochlorid und 13,81 g (0,1005 Mol) K2-C03 sowie 50 ml trockenen Äthanols zugegeben, dann wird das Gemisch 16 Stunden bei 25°C gerührt. Nach dem Einengen wird an Silikagel chromatographiert, worauf man 5,53 g (49,0%) kristallines Produkt erhält. Dieses wird aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,60 g Produkt (Zersetzung 271°C) erhalten werden. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus MeOH/CH3CN erhält man 3,20 g, Zersetzung 275°C.
Analyse für C,.HuN50:
berechnet: C 42,59 H 6,50 N 41,40 gefunden: C 42,91 H 6,49 N 41,36
Beispiel 3
6-n-Decylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. 12,95 g (0,0578 Mol) N-(n-Decyl)-2-cyan-acetamid werden mit 8,56 g (0,0578 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat bei 25°C umgesetzt. Nach 28 Stunden wird eine Lösung von 9 g Kaliumcarbonat in 9 ml Wasser zugegeben, dann wird 30 Minuten gerührt. Der Enoläther wird in üblicherweise isoliert. Zum resultierenden Öl werden 2,43 g (0,0578 Mol) Cyanamid und 40 ml Äthanol zugegeben. Nach 9 Stunden erfolgt Zusatz von 6,02 g (0,0867 Mol, 1,5 Äquivalente) Hydroxylamin-hydrochlorid, 9,47 g (0,116 Mol, 2,0 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 50 ml trockenen Äthanols. Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt, eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei 7,51 g des Pyrimidins erhalten werden. Es wird aus heissem Acetonitril/Methanol umkristallisiert, wobei man 5,60 g (34%) Produkt vom F. 118°C erhält.
Analyse für C14H27N50:
berechnet: C 59,75 H 9,67 N 24,73 gefunden: C 60,15 H 9,56 N 24,73
Beispiel 4
6-n-Butylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 8,65 g (0,0617 Mol) N-(n-Butyl)-2-cyanacetamid und 8,35 g (0,0564 Mol) Tri-methyloxonium-fluoroborat in 80 ml trockenen Methylenchlorids wird unter Stickstoff 4 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird langsam eine Lösung von 9 g Kaliumcarbonat in 9 ml Wasser zugesetzt und es wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Enoläther-Produkt entsprechend der Vorschrift von Beispiel 1 aufgearbeitet. Zu dem resultierenden Öl werden 2,13 g (0,050 Mol, 0,9 Äquivalente) Cyanamid
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und 20 ml trockenen Äthanols zugegeben. Das Gemisch wird 1,6 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann werden 6,95 g (0,10 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 12,30 g (0,15 Mol) Natriumacetat und 20 ml trockenes Äthanol zugegeben. Danach wird 17 Stunden gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser verdünnt und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird an Florisil chromatographiert, das Produkt wird aus heissem Acetonitril/ Methanol kristallisiert, wobei 5,0 g (45%) kristallines Produkt erhalten werden. Es schmilzt nach 2 weiteren Umkri-stallisierungen bei 221 bis 222,5°C.
Analyse für CsH15N50:
berechnet: C 48,71 H 7,66 N 35,51 gefunden: C 49,00 H 7,73 N 36,16
Beispiel 5
6-Cyclohexylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird auf gleiche Weise wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 9,90 g (0,0596 Mol) N-Cyclohexyl-2-cyanacetamid und 8,83 g (0,0596 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 80 ml trok-kenen Methylenchlorids wird unter Stickstoff 3,25 Stunden gerührt. Dann wird langsam eine Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Zum resultierenden Öl werden 2,25 g (0,0536 Mol, 0,9 Äquivalente) Cyanamid und 30 ml absoluten Äthanols zugegeben. Nach 2,5 stündigem Rühren unter Stickstoff erfolgt Zusatz von 4,2 g (0,060 Mol) Hydroxyl-aminhydrochlorid, 8,2 g (0,100 Mol) Natriumacetat und 30 ml trockenen Äthanols. Dieses Gemisch wird 15 Stunden gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei man 8,29 g (62%) kristallines Produkt erhält. Dieses wird aus siedendem Acetonitril/Methanol umkristallisiert, wobei man eine erste Produktfraktion von 5,75 g (43% Ausbeute) erhält, F. 218 bis 220°C.
Analyse für C10H17N5O:
berechnet: C 53,79 H 7,68 N 31,37 gefunden: C 53,50 H 8,07 N 31,08
Beispiel 6
6-(N ,N-Dicyclohexylamino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Ein Gemisch aus 4,55 g (0,0183 Mol) N-(2-Cyanacetyl)--N,N-dicyclohexylamin und 3,25 g (0,0219 Mol) Trimethyl-oxoniumfluoroborat in 50 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24,5 Stunden wird eine Lösung von 4,0 g Kaliumcarbonat in 4,0 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abdekantiert und mit 10%-iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Zu dem resultierenden Öl wird eine Lösung von 1,20 g Cyanamid in 15 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 40 stündigem Rühren werden 3,82 g (0,054 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 6,00 g (0,073 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 68 stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch am Silikagel chromatographiert, wobei man 6,84 g kristallines Produkt erhält, das aus Methanol/ Acetonitril umkristallisiert wird. Dabei werden 2,75 g (57 %) der Titelverbindung erhalten.
Analyse für C10H17N3O ■ 1,4 H20:
berechnet: C 58,12 H 8,95 N 21,18 gefunden: C 58,08 H 8,52 N 21,53
Beispiel 7
6-(N ,N-Di-n-butyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Ein Gemisch aus 7,14 g (0,0364 Mol) N-(2-Cyanacetyl)--N,N-di-n-butylamin und 6,47 g (0,0437 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 80 ml Methylenchlorid wird 7,5 Stunden gerührt, dann wird eine Lösung von 7 g Kaliumcarbonat in 7 ml Wasser zugesetzt. Nach % stündigem Rühren wird die organische Phase abdekantiert, der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Danach wird ein Gemisch aus 1,53 g (0,0364 Mol) Cyanamid in 20 ml Äthanol zugesetzt, und nach 16 Stunden werden 3,79 g (0,0546 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 5,97 g (0,0728 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Beim Chromatographieren am Silikagel erhält man 2,15 g (23%) kristallines Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril bei 186,5 bis 188°C schmilzt.
Analyse für C12H23N50:
berechnet: C 56,89 H 9,15 N 27,65 gefunden: C 56,89 H 9,24 N 27,65
Beispiel 8
6-(N-Methylamino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 12,00 g (0,122 Mol) N-Methyl-2-cyanacetamid und 23,53 g (0,159 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 60 ml Methylenchlorid wird 16 Stunden gerührt, dann wird langsam eine Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Nach der Aufarbeitung gemäss der Vorschrift von Beispiel 1 werden 6,13 g (0,146 Mol) Cyanamid und 40 ml trockenes Äthanol zu dem Enoläther zugesetzt, dann wird 10 Stunden gerührt, danach werden 12,72 g (0,183 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 20,0 g (0,244 Mol) Kaliumcarbonat und 40 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 4 Tage unter Stickstoff gerührt, dann im Vakuum eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei man 14,7 g (78%) kristallines 6-(N-Methyl-amino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, Zersetzung 188°C, erhält.
Beispiel 9
6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Eine Lösung von 50,0 g (0,329 Mol) N-(2-Cyanacetyl)--piperidin und 37,5 g (0,329 Mol) Methyl-fluorosulfonat in 200 ml Methylenchlorid wird bei 25°C unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam in eine Lösung von 50 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser eingegossen. Nach 30 Minuten wird die organische Phase abdekantiert, der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden schnell mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt. Dem zurückbleibenden Öl wird eine Lösung von 13,82 g (0,329 Mol) Cyanamid in 200 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 6 Stunden werden 22,86 g (0,329 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 45,4 g (0,329 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben, dann wird das Gemisch unter Stickstoff 63 Stunden gerührt. Anschliessend wird auf etwa 100 ml eingeengt, mit 60 g Silikagel versetzt, dann wird das Gemisch weiter eingeengt. Beim Chromatographieren dieses Gemisches an Silikagel erhält man 21,9 g (32%) kristallines 6-Piperidino-2,4-di-
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Bei einer anderen Aufarbeitung des Reaktionsgemisches aus Methyl-fluorosulfonat und [N-(2-Cyanacetyl)-piperidin wird dem Reaktionsgemisch'1 Äquivalent Natriummethylat in Methanol zugesetzt. Der Enoläther wird vom ausgefällten Natrium Fluorosulfonat abdekantiert. Die organische Phase wird eingeengt und direkt mit Cyanamid in alkoholischem Lösungsmittel umgesetzt. Die weitere Synthese erfolgt analog Beispiel 9. Bei dieser Variante erhält man vergleichbare Ausbeuten.
Beispiel 10
5-Methyl-6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Ein Gemisch aus 13,16 g (0,0793 Mol) N-(2-Cyan-2-me-thylacetyl)-piperidin und 11,74 g (0,0793 Mol) Trimethyl-oxonium-fluoroborat in 100 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 48 Stunden werden 17 g 25 %iges Natriummethylat in Methanol zugesetzt, dann wird noch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abfiltriert und eingeengt. Zum resultierenden Öl wird eine Lösung von 3,33 g Cyanamid und 10,94 g Kaliumcarbonat in 50 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 72 stündigem Rühren werden 5,51 g (0,0793 Mol) Hydroxyl-amin-hydrochlorid zugesetzt, danach wird 72 Stunden gerührt, anschliessend wird das Reaktionsgemisch an Silikagel chromatographiert, wobei 2,27 g eines gelben Öls erhalten werden. Ferrichlorid-Test und NMR-Spektrum bestätigen die dem Produkt zugeordnete Struktur.
Beispiel 11 6-Pyrrolidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0362 Mol) N-(2-Cyan-2-ace-tyl)-pyrrolidin und 5,35 g (0,0362 Mol) Trimethyloxonium--fluoroborat in 120 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird eine Lösung von 5,4 g Kaliumcarbonat in 5,4 ml Wasser zugegeben, dann wird noch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abdekantiert und die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Zum resultierenden Öl wird eine Lösung von 1,25 g Cyanamid in 100 ml trockenen Äthanols zugesetzt, dann wird 19 Stunden gerührt, danach werden 2,07 g (0,0298 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,12 g (0,0298 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Dann wird 30 Stunden gerührt, anschliessend wird das Reaktionsgemisch chromatographiert, wobei man 3,28 g kristallines Produkt erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Acetonitril beträgt die Ausbeute 1,90 g (33%).
Analyse für CgH^NsO:
berechnet: C 49,22 H 6,71 N 35,88 gefunden: C 49,65 H 6,68 N 36,37
Beispiel 12 3-Cyanimino-3-piperidinopropionitril
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0329 Mol) N-(2-Cyanacetyl)--piperidin und 5,00 g (0,0338 Mol) Trimethyloxonium-fluoro-borat in 50 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 25°C 23 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung von 5,0 g Kaliumcarbonat in 5,0 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und die organische Phase wird von den ausgefällten Salzen abdekantiert. Nach dem Waschen mit 10%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung wird die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zum resultierenden gelben Öl wird eine Lösung von 1,38 g (0,0329 Mol) Cyanamid zugesetzt und nach 5 Stunden wird das resultierende Gemisch im Vakuum eingeengt. Das Produktgemisch wird an Silikagel chromatographiert, wobei man 2,12 g reines 3-Cyanimino-3-piperidino-propionitril, F. 73-74,5°C erhält.
Analyse für C9H12N4:
berechnet: C 61,34 H 6,87 N 31,79 gefunden: C 61,66 H 7,04 N 31,27 NMR (CDCla) x: 6,07 (2H, scharf Sing, -CH2-), 6,09-6,52 [4H, m, N(CH2)2], 8,25 [br Sing 3H, (-CH2-),].
Beispiel 13
Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 11 erhält man ausgehend von folgenden Amiden der 2-Cyanessigsäure: N-Methyl-äthyl,
N-Propyl-butyl,
N-Hexyl-octyl,
N-Isobutyl-methyl,
N-Heptyl,
N-Methyl-äthylen,
N-Butyl-propylen,
N-3 -Hep tylen-3 -butylen,
N-Pentyl-2-isohexylen,
N-4,4-Dimethylcyclohexyl,
N-Cyclopentyl,
N-3-Methylcyclopentyl,
N-Cyclohexyl-äthyl,
N-3,5-Diäthy lcycloheptyl,
N-Cyclooctyl,
N-Cycloheptyl-2-butylen,
N -2-Phenylbutyl,
N-3-Phenylpentyl,
N-3-Pheny lbuty 1-methyl,
N-Dibenzyl,
N-2-Phenylpentyl,
N-2-Phenyläthyl-cyclohexyl,
N- l-Phenylpropyl-2-isobutenyl,
Azetidinyl,
Pyrrolidino,
Hexahydroazepinyl,
Heptamethylenimino,
Morpholino,
Piperazino,
N-Methylpiperazino,
2-Methylazetidinyl,
3-Äthylpyrrolidino,
2.4-Dimethylpiperidino,
3-Äthyl-5-propylhexahydroazepinyI,
2-Methyl-3-äthyl-5-isopropylhepta-methylenimino,
3-Methylmorpholino,
3.5-Dipropylpiperazino,
N,3-Diäthylpiperazino,
folgende entsprechende 6-Amino-2,4-diaminopyrimidin-3--oxide:
6-(N-Methyl-N-äthyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Propyl-N-butyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Hexyl-N-octyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Isobutyl-N-methyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Heptyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Methyl-N-äthylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Butyl-N-propylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3-Heptylen-N-2-butylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3--oxid,
6-(N-Pentyl-N-2-isohexylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3--oxid,
s
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6-(N-4,4-Dimethylcyclohexyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3--oxid,
6-(N-Cyclopentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3-MethylcycIopentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3--oxid,
6-(N-Cyclohexyl-N-äthyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3,5-Diäthylcycloheptyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3--oxid,
6-(N-Cyclooctyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Cycloheptyl-N-2-butylen)amino-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid,
6-(N-2-Pheny lbuty 1) amino-2,4-diaminpy rimidin-3-oxid, 6-(N-3-Phenylpentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3-Phenylbutyl-N-methyl)amino-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid,
6-(N,N-Dibenzyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-2-Phenylpentyl)amino-l,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Cyclohexyl-N-2-phenyIäthyl)amino-2,4-diaminopyrimi-din-3-oxid,
6-(N-2-Isobutenyl-N-1 -phenylpropyI)amino-2,4-diamino-
pyrimidin-3-oxid, 6-Azetidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Pyrrolidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Hexahydroazepino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Heptamethylenimino-2,4-diaminopyrimidiii-3-oxid, 6-Morpholino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperazino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-N-Methylpiperazino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(2-Methylazetidino)-2,4-dlaminopyrimidin-3-oxid, 6-(3-Äthylpyrrolidino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(2,4-Dimethylpiperidino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(3-Äthyl-5-propyIhexahydroazepino)-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid,
6-(2-Methyl-3-äthyl-5-isopropylheptamethylenimino)-2,4-
-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(3-Methylmorpholino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(3,5-Dipropylpiperazino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3-Diäthylpiperazino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
Beispiel 14
Analog dem Verfahren der Beispiele 1 bis 11 werden ausgehend von N-[(2-R3-2-Cyan)acetyl]piperidinen, worin R3 folgende Bedeutung besitzt:
Methyl,
Äthyl,
Äthenyl,
Propyl,
Isopropyl,
Butyl,
1-Isobutenyl,
t-Butyl,
Pentyl,
Isoamyl,
Hexyl,
3-Hexenyl,
Cyclopentyl,
3,4-Diäthylcyclopentyl,
Cyclohexyi,
2-Methylcyclohexyl,
4,4-Dimethylcyclohexyl,
Cycloheptyl,
Cyclooctyl,
Benzyl,
Phenyläthyl,
2-Phenylpropyl,
3 -Phenylisobutyl,
1-Phenylpentyl,
3-Phenylhexyl,
folgende entsprechende 6-Piperidino-5-R3-substit.-2,4-diami-nopyrimidin-3-oxid-hergestellt: 6-Piperazino-5-methyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-äthyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-äthylen-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-propyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-isopropyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-butyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-isobuten-l-yl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-t-butyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-pentyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-isoamyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-hexyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-hexen-3-yl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-cyclopentyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-(3,4-diäthylcyclopentyl)-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid,
6-Piperidino-5-cyclohexyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-(2-methylcyclohexyl)-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid,
6-Piperidino-5-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2,4-diaminopyrimi-din-3-oxid,
6-Piperidino-5-cycloheptyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-cyclooctyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-benzyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-phenyläthyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-(2-pheny]propyl)-2,4-diaminopyrjmidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-(3-phenylisobutyl)-2,4-diaminopyrimidin-3--oxid,
6-Piperidino-5-(l-phenylpentyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-(3-phenylhexyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
Beispiel 15
2-Rs substituierte 2-Cyanacetamide, worin die Amino-gruppe der Amidbindung eine beliebige Gruppe gemäss Beispiel 13 und der R,-Substituent ein beliebiger Substituent gemäss Beispiel 14 sind, werden nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 11 zu den entsprechenden 6-Amino-5-R3-substit.--2,4-diaminopyrimidin-3-oxiden umgesetzt. Beispiele für derartige Herstellverfahren sind die Verwendung von N-Methyl--N-äthyl-2-cyan-2-methylacetamid zur Bildung von 6-(N--Methyl-N-äthyl)amino-5-methyl-2,4-diaminopyrimidin-3--oxid; von N-Cyclopentyl-2-cyan-2-butenylacetamid zur Bildung von 6-(N-Cyclopentyl)-amino-5-(2-butenyl)-2,4-diamino-pyrimidin-3-oxid; und von N-[2-(3-phenyIpentyl)-(2-cyan)ace-tyljmorpholin zur Bildung von 6-Morpholino-5-(3-phenyl-pentyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |