JPS6039670B2 - ６−アミノ−２、４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 トリアミノピリミジンＮ−オキシド類はこの技術に知ら
れている。

合衆国特許第３４６１４６１号は特定的にある種の６−
アミノ−４−（置換アミノ）−１・２ージヒドロ−１ー
ヒドロキシ−２ーイミノピリミジン類を開示しまた特許
請求している。合衆国特許第３４６１４６１号によると
、これらの化合物は防鰍剤との塩形成、酸洗い阻止剤の
形成における助剤および薬学用途、特に抗高血圧効果の
ような種々の有用性をもっている。合衆国特許第３４６
１４６１号の主題物質からなる化合物類は、Ｎ−オキシ
ド互変異性体類として本明細書中で参照されるであろう
。

ピリミジン環系の番号付けは、最近ケミカルアブストラ
クトが採用した番号付けに従うために変更される。すな
わち合衆国特許第３４６１４６１号の化合物類は２・４
−ジアミノー６−アミノピリミジン−３ーオキシドと名
付けられるであろう。これらの化合物類をつくる方法は
合衆国特許第弘６１４６１号に明らかにされている。

この特許の第５欄第１球守から第７欄第１の守を参照。
強塩基の存在下にアルキルシアノアセテートをグアニジ
ンと反応させると、２・４−ジアミノ−６−ヒドロキシ
ピリミジンを生ずる。次にこの生成物をオキシ塩化燐と
反応させると、２・４ージアミノー６ークロロピリミジ
ンを生ずる。後者の化合物を合成するその代わりの方法
は、バルビッール酸をオキシ塩化燐と反応させて２・４
・６一トリクロロピリミジンを生じ、これをアンモニア
と反応させて２・４−ジアミノ−６−クロロピリミジン
を得る方法である。次に６−クロロ化合物を非置換又は
３個までのハロゲン原子で置換されているフェノールの
フェノキシド塩と反応させる。この方法でつくった６ー
フェノキシ置換ピリミジンを単離して置換過安息香酸の
ような過カルボン酸と酸化させると、それによって２・
４−ジアミノ−６−フェノキシ置換ピリミジン−３−オ
キシドを生成する。この化合物は次でＸＨ（Ｘは望むア
ミノ官能基）との反応によって望む６ーアミノ置換化合
物に転化される。代りの経路は６−クロロピリミジンを
単離して、フェノキシによるクロ〇の親核性変位前に対
応するＮ−オキシドへ転化させること以外は上の反応順
序に従う。これらの方法は幾分やつかいで潜在的に危険
性がある。トリアミノピリミジンＮーオキシド誘導体類
を合成する新しい方法が今開示される。

特定的に６−アミノー５一任意置換−２・４ージァミノ
ーピリミジンー３ーオキシド類を合成する方法が発見さ
れた。これは先行の調製法のコストおよび危険性を著し
く減少させたものである。Ｒ３置換２−シアノアセトァ
ミド（式１）を不活性有機溶媒の存在下に○−アルキル
化させてェノールェーテル（式０）〔式中Ｒはアルキル
化剤からのアルキル〕形成させる。

このェノールェーテルをアルコール性溶媒中でシアナミ
ドと反応させて２一Ｒ３−３一（シアニミノ）−３−Ｎ
Ｒ，Ｒ２プロピオニトリル（式ｍ）をつくり、これをヒ
ドロキシルアミンおよび塩基と反応させ、それによって
６−アミノー５一（任意に置換されている）−２・４ー
ジァミノピリミジン−３ーオキシド（式Ｎ）を形成させ
る。

ここでＲ，およびＲ２は同じ又は別化合物の正確な型は
、化合物が存在する環境および特定の置換基に左右され
るであろう。例えばＲ・Ｒが水素でＮ、（ がピベリ
ジンの時‘こは、化Ｒ２合物の結晶型がプロピオニトリ
ルとして存在すのものであり、水素、１〜ＩＮ固の炭素
原子のアルキル、及び５〜８個の炭素原子のシクロアル
キルからなる群から選ばれ、又はＲ，とＲ２はそれらが
結合している窒素原子と一緒に、ピベリジノ又はピロリ
ジノを形成し、またＲ３は水素又は低級アルキルからな
る群から選ばれる。

本発明はそれ以上の面は、本出願の方法によるェノール
ェーテルからプロピオニトリルへの転化、およびプロピ
オニトリルから置換ピリミジンー３−オキシドへの転化
を包含する。

本発明の方法によってつくられる化合物類Ｎは、また互
変異性型、すなわち式ＷａおよびＷｂの形で存在しうる
。

便宜上、化合物類は以下に式Ｗ型でのみ参照されるであ
ろう。

しかし本発明の方法によってつくられる化合物類が互変
異性型の混合物となる見込みがあり、その組成はＲ，、
Ｒ２、およびＲ３の本性および環境のような因子に左右
されることは理解されよう。ある場合には、一方又は他
方の型が優勢となる。式ｍのプロピオニトリルは下の式
Ｖのアクリロニトリルとして互変異性型で存在しろ。

る。

１〜１川固の炭素原子のアルキルの例はメチル、エチル
、プロピル、ブチル、ベンチル、ヘキシル、オクチル、
ノニル、デシル、およびそれらの異性体型である。

２〜ＩＮ圏の炭素原子のアルケニルの例はエチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ベンチレン、ヘキシレン、ヘプチ
レン、オクチレン、ノニレン、およびデシレンならびに
それらの異性型である。

それらの異性型とは、その炭化水素の異性型で二重結合
の位置が異なるものを意味する。５〜８個の炭素原子の
シクロアルキルは、シクロベンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。

ァルキル置換シクロアルキルの例は３−メチルシクｏベ
ンチル、２・４−ジエチルシクロヘキシル、２ーメチル
ー４ープロピルシクロヘプチル、５ーイソプロピルシク
ロオクチル、２・４ージメチルー５一エチルシクロヘキ
シル、および４・４−ジメチルシクロヘキシルである。

１〜６個の炭素原子のアルキルをもったフェニルアルキ
ルはペンジル、フエニルエチル、フエニルプ。ピル、フ
エニルプチル、フエニルベンチル、フエニルヘキシル、
およびそれらの異性型である。それらの異性型とは、ア
ルキル官能基の異性型でアルキル上のフェニルが種々の
位置にあるものをいう。本方法のＲ３置換シァノァセト
ァミド出発材料は既知方法によって都合よくつくること
ができる。例えば適当なＲ３置換基をもつシアノ酢酸ェ
ステル（式の）は、所望のＲ，Ｒ２置換基をもつァミン
（式肌）と反応させることができる。

化合物のの例は次のものである。

エチル２ーメチル−２−シアノアセテート、エチル２−
シクロヘキシル−２ーシアノアセテート、エチル２ーシ
アノアセテート、 エチル２一（１−ブチル）−２−シアノアセテート、エ
チル２−ペンジル−２−シアノアセテート、エチル２一
（１ーメチルベンジル）一２ーシアノアセテート、エチ
ル２−（２ーメチルー２ーフヱニルエチル）−２−シア
ノアセテート、エチル２一（２ープロピレン）−２−シ
アノアセテート、２−シアノ−２−Ｒ３酢酸ェステルを
つくる都合のよい方法は、塩基で誘発されるＲ３Ｙとエ
チル−２ーシアノアセテートとの反応によるものである
。

ここでＲ３Ｙはアルキル化試薬であり、Ｙはハロゲン又
はサルフエートである。次に２ーシアノ−２−Ｒ３贋換
酸アミドを適当な条件下に適当な試薬によって０−アル
キル化する。

例えばトリアルキルオキソニウムフルオロボレート又は
アルキルフルオロスルホネートを使用できる。更にジメ
チルサルフェートのようなアルキルサルフェートも使用
できる。式０のェノールェーテルのェステルにＲとして
入る反応体のアルキル官能基は、次の反応段階で分子を
離れ望む生成物中には見し、出されないため大して重要
ではない。その結果、アルキル基Ｒ中の炭素原子数は、
それほど有意義なものではない。８個の炭素原子のァル
キル基を使用できるが好ましくは４個を越えない炭素原
子のものである。

フルオロボレート又はフルオロスルホネートを使用する
時には、メチル又はエチルアルキル基、特にメチルが好
ましい。アルキルフルオロポレート又はフルオロスルホ
ネートを使用するアルキル化後、反応混合物をアルキル
化試薬および反応溶媒にもよるが、種々の塩基類、すな
わち炭酸カリウム、ピリジン、およびナトリウムメトキ
シドによって中和する。ェノールヱーテルの製造に使え
るそのほかの反応体は、ジメチルサルフェートのような
低級ジアルキルサルフェートである。これは、好ましく
はアルキルがメチルの場合の低級アルキルフルオロスル
ホネートの触媒量と組合わせにできる。反応を迅速に進
めるために、二つの反応体が互いに十分な溶解度を提供
しない場合には、溶媒を使用すべきである。使用できる
型の溶媒は、反応体の少くとも一方、好ましくは両方が
可溶な不活性有機溶媒である。「不活性」という用語は
、反応過程に悪影響を与えないような有機溶媒を定義す
るために使われる。極性溶媒も使用できるが、塩化メチ
レン、クロロホルム、ジェチルェーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルヱン、キシレン等のような非極
性溶媒を使うのが好ましい。０−アルキル化が生ずる温
度は臨界的ではなし、。

反応は２５ｑｏで順調に進行する。しかしそれより高温
、又は低温、例えば０℃ないし約１００℃、好ましくは
約２０ないし約５０ｑ０が容易に使用できる。この時点
で反応生成物をシアナミドと直接に反応させると、２一
Ｒ３−３一（シアニミノ）−３一ＮＲ，Ｒ２プロピオニ
トリル（ｍ）をつくることができる。

低級アルコール、例えば１〜４個の炭素原子のアルコー
ルを追加溶媒として加えるのが好ましい。アルコールは
ェノールェーテルを含有する反応混合物又は部分的に精
製されたェノールェーテル反応混合物、すなわちエーテ
ル製造段階で使われた溶媒の大部分を除去してしまった
あとのェノールヱーテルに加えることができる。シアナ
ミドのェノールェーテルへの添加は、２５℃で容易に実
施される。

しかし反応は約０℃ないし約１００ｑｏ、好ましくは約
２ぴ○ないし約６０午０の温度で容易に実施できる。前
の段階でつくられるプロピオニトリルを次にヒドロキシ
ルアミン又はヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシ
ルアミン塩酸塩、および塩基と反応させると、望む６ー
アミノ−５−（任意に置換されている）−２・４ージア
ミノピリミジン−３−オキシドがつくられる。

プロビオニトリルはその成分混合物、とくにアルコール
性溶媒から分離する必要がない。もしも十分なアルコー
ルが存在しない場合には、ヒドロキシルアミン塩および
塩基と共に追加アルコールを加えるべきである。使用の
特定塩基は、甚しく有意義ではない。適当な濃度と化学
量論量の任意の弱塩基又は強塩基を使用できる。使用で
きる塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、お
よびピリジンである。好ましい塩基は比較的温和な塩基
、例えば弱酸の塩類又は炭酸カリウムである。この最後
の反応を実施し得る温度は、約ｏｏないしアルコール溶
媒の還流温度、好ましくは約２０ないし約６び○である
。

反応は２５ｑｏで容易に実施される。本発明の方法によ
ってつくられるピリミジン−３ーオキシド‘ま、通常の
クロマトグラフィ、抽出又は結晶化方法によって溶液か
ら回収される。

薬学的に受入れられる酸付加塩類は、ピリミジン−３ー
オキシドを標準的な条件下に適当量の酸と反応させるこ
とによって容易につくられる。モノ、ジ、又はトリ酸付
加塩、又はそれらの混合物はこの方法でつくられる。適
当な薬学的に受入れられる酸付加塩類の例は、硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、安息香酸、サリチ
ル酸、グリコール酸、こはく酸、ニコチン酸、酒石酸、
マレィン酸、りんご酸、パモィックアシッド、メタンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、ピクリン酸
、乳酸等の塩類である。実施例 １ ６−ピベリジノ−２・４ージアミノピリミジン一３−オ
キシド乾燥塩化メチレン１２０地中のＮ−（２ーシアノ
アセチル）ピベリジン１１．４４夕（０．０７５３モル
）とトリメチルオキソニウムフルオロボレート１０．９
５夕（０．０７３９モル）の溶液を２５ｑｏで窒素下に
２独特間かきまぜる。

トリメチルオキソニウムフルオロボレートの供給は、メ
チルエーテル、ェピクロロヒドリン、およびＢＦ３ェー
テレートの反応から直接に得られる。反応が終了してか
ら、水１１叫中のＫ２Ｃ０３１１．０夕の溶液を徐々に
加える。反応混合物を３■ン間かきまぜる。有機相を白
色凝固物から煩斜させ、水中の１０％Ｋ２Ｃ０３５０の
‘中に注いだ。残留物を塩化メチレンで数回洗い、有機
相を一緒にする。有機相を１０％Ｋ２Ｃ０３水溶液に対
して分配し、無水Ｋ２Ｃ０３上を通過させて乾燥し、真
空下に濃縮する。濃縮液を無水エタノール６０の上に溶
解する。一すくい分１９の【（０．０２３４モル）を取
り出す。これにシアナミド１．０夕（０．０２粉モル）
を加える。反応混合物を２５ｏ０で窒素下に６時間かき
まぜる。次にＫ２Ｃ○３６．７９夕（０．０４９２モル
）、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．５７夕（０．０３６
９モル）、および無水エタノール３０の‘を加え、混合
物を２５ｑ０で畑時間かきまぜる。反応混合物を溶媒蒸
発によってシリカゲル上に被覆させる。吸着物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイ処理にかけると、結晶生成物
２．１０夕（４３％）を生ずる。生成物を最少量のメタ
ノールに溶解し、アセトニトリルを加えながら混濁が始
まるまで濃縮することによって、生成物をメタノールＣ
Ｈ３ＣＮから再結晶させる。１．７０夕の収量（３５％
再結晶材料、分解点約２６０ｑｏ）が得られる。

分析 Ｃ９日，５Ｎ５０計算値：Ｃ、５１．６６：日、
７．２２：Ｎ、３３．４７測定値：Ｃ、５１．３７：日
、７．１７：Ｎ、３３．６９実施例 ２６−エチルアミ
ノ−２・４ージアミノピリミジン−３ーオキシド実施例
１の化合物と同じ方法でこの化合物をつくる。

Ｎ−エチル一２−シアノアセトアミド６．８０夕（０．
０６６７モル）とトリメチルオキソニウムフルオロボレ
ート９．８７夕（０．０６６７モル）をＣＨ２ＣＩ２１
００の‘中において、２５℃で１母時間かきまぜる。弦
０１０必中のＫ２Ｃ０３１０夕の溶液を徐々に加える。
実施例１の通常の仕上げ手順後、シアナミド２．８０夕
（０．０６６７モル）と乾燥エタノール３０の‘をェノ
ールェーテルに加える。６時間後、ヒドロキシアミン塩
酸塩６．９５夕（０．１００５モル、１．５当量）Ｋ２
Ｃ０３１３．８１夕（０．１００５モル）および乾燥エ
タノール５０の‘を加える。

混合物を２５ｑｏで１筋時間かきまぜる。この混合物を
濃縮後、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ処理す
ると、結晶生成物５．５３夕（４９．０％）を生ずる。
これをＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮから再結晶させると、３．
６０夕（分解点２７１ｏ）を生ずる。もう一度ＭｅＯＨ
／Ｃ比ＣＮから再結晶させると、３．２０夕，（分解点
２７５℃）を生ずる。分析 Ｃ６日，．Ｎ５０計算値：
Ｃ、４２．５９：日、６．５０；Ｎ、４１．４０測定値
：Ｃ、４２．９１；日、６．４９：Ｎ、４１．３６実施
例 ３６一ｎ−デシルアミノ−２・４ージアミノピリミ
ジン−３ーオキシドこの化合物は実施例１の化合物と同
じ方法でつくられる。

Ｎ−（ｎーデシル）−２ーシアノアセトアミド１２．９
５夕（０．０５７８モル）を２５ｑ０でトリメチルオキ
ソニウムフルオロボレート８．５６夕（０．０５７８モ
ル）と反応させる。２錨時間後、水９のとＫ２Ｃ０３９
夕の溶液を加え、３０分間かきまぜる。

ェノールヱーテルを通常の方法で単離する。生ずる油に
シアナミド２．４３夕（０．０５７８モル）とエタノー
ル４０の‘を加える。９時間後、ヒドロキシルアミン４
０の【を加える。

９時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩６．０２夕（０．
０８６７モル、１．５当量）、炭酸カリウム９．４７夕
（０．１１６モル、２．０当量）および乾燥エタノール
５０の‘を加える。

これを１既時間かきまぜ、濃縮し、シリカゲル上でクロ
マトグラフィ処理すると、ピリミジン７．５１夕を生ず
る。これを熱したＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨから再結晶させ
ると、生成物５．６０夕（３４％）、融点１１８ｏ、を
生ずる。分析 Ｃ，４日２７Ｎ５０計算値：Ｃ、５９．
７５：日、９．６７：Ｎ、２４．７３測定値：Ｃ、６０
．１５：日、９．５６：Ｎ、２４．７３実施例 ４６一
ｎ−プチルアミノー２・４ージアミノピリミジン一３ー
オキシドこの化合物は実施例１の化合物と同じ方法でつ
くられる。

乾燥に日２ＣＩ２８０の【中のＮ−（ｎ−プチル）−２
ーシアノアセトアミド８．６５夕（０．０６１７モル）
とトリメチルオキソニウムフルオ。ボレート８．３５夕
（０．０５鼠モル）の混合物を、窒素下に２５℃で４時
間かきまぜる。水９の【中のＫ２Ｃ０３９夕の溶液を徐
々に加え、３０分間かきまぜる。次にェノ−ルェーテル
生成物を実施例１の仕上げと同様な方法で単離する。生
ずる油にシアナミド２．１３夕（０．０５０夕、０．９
当量）および乾燥エタノール２０の‘を加える。これを
窒素下に１．６時間かきまぜる。次にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩６．９５夕（０．１０モル）、酢酸ナトリウム
１２．３０夕（０．１５モル）、および乾燥エタノール
２０の‘を加える。これを１７時間かきまぜる。反応混
合物を水３００の上で希釈し、連続的にＣＱＣ１２で抽
出する。抽出液をフロラシル（Ｆｌｏｒａｓｉｌ）上で
クロマトグラフィ処理する。生成物を熟したＣＨ３ＣＮ
／メタノールから結晶化させると、結晶性生成物５．０
夕（４５％）を生ずる。これをさらに２回再結晶させる
と、融点２２１〜２２２．５ｑｏの材料を与える。分析
Ｃ６日，５Ｎ５０ 計算値：Ｃ、４８．７１；日、７．６６：Ｎ、３５．５
１測定値：Ｃ、４９．００：日、７．７３：Ｎ、３６．
１６実施例 ５６ーシクロヘキシルアミノー２・４ージ
アミノピリミジン一３−オキシドこの化合物は実施例１
の化合物と同じ方法でつくられる。

乾燥に日２ＣＩ２８０私中のＮーシクロヘキシル−２−
シアノアセトアミド９．９０夕（０．０５９６モル）お
よびトリメチルオキソニウムフルオロボレート８．８３
夕（０．０５９６モル）の混合物を窒素下に３．２虫時
間かきまぜる。水１０の（中のＫ２Ｃ０３１０夕の溶液
を徐々に加え、混合物を３０分間かきまぜる。生成物を
実施例１のとおりに単離する。生ずる油にシアナミド２
．２５夕（０．０５３６モル、０．９当量）および無水
エタノール３０の‘を加える。窒素下に２．即時間かき
まぜてから、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．２夕（０．
０６０モル）、酢酸ナトリウム８．２夕（０．１００モ
ル）および乾燥エタノール３０の‘を加える。この混合
物を１虫時間かきまぜる。反応混合物を水１５０私で希
釈し、ＣＱＣ１２で連続的に抽出する。抽出液を濃縮し
、シリカゲル上でクロマトグラフィ処理すると、結晶生
成物８．２９夕（収率６２％）を生ずる。これを滋とう
するＣ比ＣＮ／ＭｅＯＨから結晶化させると、最初の収
穫物５．７５９を生ずる。融点２１８〜２２０ｑｏ（収
率４３％）。分析 Ｃ，瓜，７Ｎ６０ 計算値：Ｃ、５３．７９：日、７．総：Ｎ、３１．３７
測定値：Ｃ、５３．５０：日、８．０７：Ｎ、３１．０
８実施例 ６６一（Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ）
一２・４−ジアミノピリミジンー３−オキシド塩化メチ
レン５０心中のＮ−（２ーシアノアセチル）−Ｎ・Ｎー
ジシクロヘキシルアミン４．５５夕（０．０１総モル）
およびトリメチルオキソニウムフロオロボレート３．２
５夕（０．０２１９モル）の混合物を窒素下に室温でか
さまぜる。

２４．５時間後、水４．０奴上中の炭酸カリウム４．０
夕の溶液を加える。

混合物を３０分間かきまぜる。有機相を傾斜させ、一緒
にした有機物を１０％炭酸カリウム水溶液で洗う。炭酸
カリウム上で乾燥後、有機相を真空下に濃縮する。乾燥
エタノール１５必中のシアナミド１．２０夕の溶液を生
ずる油に加える。４ｑ時間かきまぜてから、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩３．８２夕（０．０５４モル）および炭
酸カリウム６．００夕（０．０７３モル）を加える。

粥時間かきまぜてから反応混合物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィ処理すると、結晶生成物６．８４夕を生じ
、これをメタノールノアセトニトリルから再結晶させる
と、生成物２．７５夕（５７％）を生ずる。分析 Ｃ，
６日，７Ｎ５０・１．４日２０計算値：Ｃ、斑．２１；
日、８．９５；Ｎ、２１．１８測定値：Ｃ、斑．雌；日
、８．５２：Ｎ、２１．５３実施例 ７６−（Ｎ・Ｎー
ジ−ｎ−プチルアミノ）一２・４−ジアミノピリミジン
ー３ーオキシド塩化メチレン８０の‘中のＮ−（２ーシ
アノアセチル）−Ｎ・Ｎ−ジーｎーブチルアミン７．１
４夕（０．０３６４モル）およびトリメチルオキソニウ
ムフルオロボレート６．４７夕（０．０４３７モル）の
混合物を７．虫時間かきまぜる。

水７の‘中の炭酸カリウム７夕の溶液を加える。３■Ｍ
・さまぜてから、有機相を煩斜させる。

残留物を塩化メチレンで洗う。一緒にした有機物を１０
％炭酸カリウム水溶液で洗い、炭酸カリウム上で乾燥さ
せる。溶液を真空下に濃縮する。エタノール２０の【中
のシアナミド１．５３夕（０．０３６４モル）の混合物
を加える。１６時間後、ヒドロキシルァミン塩酸塩３．
７９夕（０．０５４６モル）および炭酸カリウム５．９
７夕（０．０７２８モル）を加える。

混合物を４糊時間かきまぜる。シリカゲル上のクロマト
グラフィは結晶生成物２．１５夕（２３％）を生じ、こ
れをメタノール／アセトニトリルから再結晶させる。融
点１８６．５〜１磯ｏ。分析 Ｃ，２日２３Ｎ５０ 計算値：Ｃ、５６．８９；日、９．１５：Ｎ、２７．６
５測定値：Ｃ、５６．８９：日、９．２４；Ｎ、２７．
６５実施例 ８６−（Ｎーメチルアミ／）−２・４ージ
アミノピリミジン一３−オキシドこの化合物は実施例１
の化合物と同じ方法でつくられる。

塩化メチレン６０の【中のＮーメチルー２ーシアノアセ
トアミド１２．００夕（０．１２２モル）およびトリメ
チルオキソニウムフルオロボレート２３．５３夕（０．
１５９モル）の混合物を１錨時間かきまぜる。水２０私
中の炭酸カリウム２０夕の溶液を徐々に加える。実施例
１に述べたように仕上げた後、シアナミド６．１３夕（
０．１４６モル）および乾燥ェタール４０の‘をエノー
ルエーテルに加える。１畑時間かきまぜてから、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩１２．７２（０．１班モル）、炭酸
カリウム２０．０夕（０．２４４）およびエタノール４
０の【を加える。

この混合物を窒素下に４日間かきまぜる。混合物を真空
下に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフイ処理する
と、結晶性６一（Ｎ−メチルアミノ）−２・４−ジアミ
ノピリミジン−３−オキシド１４．７夕（７８％）、分
解点１斑ｏ、を生ずる。実施例 ９ ６ーピベリジノー２・４ージアミノピリミジン−３ーオ
キシド塩化メチレン２００泌中のＮ−（２−シアノアセ
０チル）ーピベリジン５０．０夕（０．３２９モル）と
メチルフルオロスルホネート３７．５夕（０．３２９モ
ル）の溶液を２５００で窒素下に７幼時間かきまぜる。

反応混合物を水１５０の【中の炭酸カリウム５０夕のか
きまぜた溶液に徐々に注ぐ。３０分後、有機相を傾斜さ
せる。

残留物を塩化メチレンで洗う。一緒にした有機相を１０
％炭酸カリウム水溶液で手ばやく洗い、炭酸カリウム上
で乾燥させる。塩化メチレンを真空下に除去する。乾燥
エタノール２００の【中のシァナミド１３．８２夕（０
．３２９モル）の溶液を油に加える。６時間後、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩松．８６夕（０．３２９モル）と炭
酸カリウム４５．４夕（０．３２９モル）を加える。

混合物を窒素下に６細時間機械的にかきまぜる。反応物
を約１００泌に濃縮し、シリカゲル６０夕を加え、混合
物を更に濃縮する。上の混合物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィ処理すると、結晶性６ーピベリジノ−２・４
ージアミノピリミジン−３−オキシド２１．９夕（３２
％）を生ずる。１７夕の分量をメタノール／アセトニト
リルから再結晶させると生成物１４．０夕を生ずる。

メチルフルオロスルホネートとＮ−（２−シアノアセチ
ル）−ピベリジンの反応のもう一つの仕上げでは、メタ
ノール中のナトリウムメトキシド当量を反応混合物に加
える。ェノールェーテルを沈殿物ナトリウムフルオロス
ルホネートから額斜させる。有機相を濃縮し、アルコー
ル溶媒中のシァナミドと直接に反応させる。合成の残り
の部分は実施例９と同様である。この変法を使用して比
較しうる収量が得られる。実施例 １０ ５ーメチル−６ーピベリジノー２・４−ジアミノピリミ
ジンー３−オキシド塩化メチレン１００地中のＮ−（２
ーシアノー２−メチルアセチル）−ピベリジン１３．１
６夕（０．０７９３モル）とトリメチルオキソニワムフ
ルオロボレート１１．７４夕（０．０７９３モル）の混
合物を窒素下に室温でかさまぜる。

４糊時間後、メタノ−ル中の２５％ナトリウムメトキシ
ド１？夕を加える。

混合物を３０分間かきまぜる。有機相をろ過して濃縮す
る。生ずる油に乾燥エタノール５０の‘中のシアナミド
３．３３夕と炭酸カリウム１０．班夕の溶液を加える。
７幼時間かきまぜてから、ヒドロキシルアミン塩酸塩５
．５１夕（０．０７９３モル）を加える。

７幼時間かきまぜてから、反応混合物をシリカゲル上で
クロマトグラフィ処理すると、黄色の油２．２７夕を生
ずる。

この油は強い塩化第二鉄試験を与え、ｎｍｒは生成物構
造と一致していた。実施例 １１ ６ーピロリジノ−２・４ージアミノピリミジン一３ーオ
キシド塩化メチレン１２０必中のＮ−（２ーシアノー２
−アセチル）−ピロリジン５．００夕（０．０３６２モ
ル）とトリメチルオキソニウムフルオロボレート５．３
５夕（０．０３６２モル）の混合物を窒素下に室温でか
さまぜる。

２４時間後、水５．４の上中の炭酸カリウム５．４夕の
溶液を加える。

混合物を３０分間かきまぜる。有機相を煩斜させ、一緒
にした有機相を１０％炭酸カリウム水溶液で洗う。炭酸
カリウム上で乾燥後、有機相を真空中で濃縮する。生ず
る油に乾燥エタノール１００必中のシアナミド１．２５
夕の溶液を加える。１ｇ時間かきまぜてから、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩２．０７夕（０．０２灘モル）および
炭酸カリワム４．１２夕（０．０２９８モル）を加える
。

３ｑ時間かきまぜてから、反応混合物をクロマトグラフ
ィ処理すると、結晶生成物３．２８夕を生ずる。

これをメタノールノアセトニトリルから再結晶させると
、生成物１．９０夕（３３％）を生ずる。分析 Ｃ８日
，３Ｎ５ 計算値：Ｃ、４９．２２：日、６．７１；Ｎ、３５．離
郷定値：Ｃ、４９．６５；日、６．磯；Ｎ、３６．３７
調製例３ーシアニミノー３ーピベリジノプロピオニトリ
ル塩化メチレン５０地中のＮ−（２ーシァノアセチル）
−ピベリジン５．００夕（０．０３２９モル）とトリメ
チルオキソニウムフルオロボレート５．００夕（０．０
３紙モル）の混合物を２５ｏ で窒素下に２粉時間かき
まぜる。

水５．０の‘中の炭酸カリウム５．０夕の溶液を加え、
混合物を３０分かきまぜ、有機相を沈殿した塩から頚斜
させる。１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄後、有機相を
炭酸カリウム上で乾燥し、真空下に濃縮する。

生ずる黄色の油にシァナミド１．斑夕（０．０３２９モ
ル）の溶液を加える。５時間後、この溶液を真空下に濃
縮する。

生成物混合物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理す
ると、純粋な３ーシァニミノ−３ーピベリジノプロピオ
ニトリル２．１２夕を生ずる。融点７３〜７４．５ｏｏ
。分析 Ｃ９日，２Ｎ４計算値：Ｃ、６１．３４；日、
６．８７；Ｎ、３１．７９測定値：Ｃ、６１．６６：日
、７．０４：Ｎ、３１．２７ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）７：
６．０７（斑、鋭いＳｉｎｇ、一Ｃ均一）、６．０９〜
６．５２（４日、ｍ、Ｎ（Ｃ止）２）、８．２５（ｂて
Ｓｉｎｇ犯、（−ＣＨ２‐）３ ）参考例実施例１〜１
１の方法と同様なやり方であるが、２−シアノ酢酸の次
のアミド類、すなわち、Ｎーメチルエチル、Ｎ−プロピ
ルブチル、Ｎ−へキシルオクチル、Ｎ−イソプチルメチ
ル、Ｎ−へプチル、Ｎーメチルエチレン、Ｎーブチルプ
ロピレン、Ｎ−３ーヘプチレン−３ーブチレン、Ｎ−ベ
ンチルー２−イソヘキシレン、Ｎ−４・４−′ジメチル
シクロヘキシル、Ｎ−シクロベンチル、Ｎ一３−メチル
シクロベンチル、Ｎ−シクロヘキシルエチル、Ｎ−３・
５ージエチルシクロヘプチル、Ｎ−シクロオクチル、Ｎ
ーシクロヘプチルー２−ブチレン、Ｎ一２ーフエニルブ
チル、Ｎ−３ーフエニルベンチル、Ｎ−３ーフエニルル
ブチルメチル、Ｎ−ジベンジル、Ｎ−２ーフエニルベン
チル、Ｎ一２ーフエニルエチレルシクロヘキシル、Ｎ−
１−フエニルピロピルー２ーイソブテニル、アゼチジニ
ル、ピロリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチ
レンイミノ、モルホリノ、ピベラジ／、Ｎーメチルピベ
ラジノ、２ーメチルアゼチジニル、３ーエチルピロリジ
ノ、２・４ージメチルピベリジノ、３ーエチルー５ープ
ロピルヘキサヒドロアゼピニル、２ーメチルー３−エチ
ル一５−イソプロピルヘブタメチレンイミノ、３−メチ
ルモルホリノ、３・５一ジプロピルピベラジノ、Ｎ・３
−ジエチルピベラジ／、を使用して、それぞれ次の６−
アミノ−２・４ージアミノピリミジン−３−オキシド化
合物類がつくられる。

６−（ＮーメチルーＮーエチル）アミノ−２・４−ジア
ミノピリミジンー３ーオキシド６一（Ｎープロピル−Ｎ
ーブチル）アミノー２・４ージアミノピリミジン一３−
オキジド６一（Ｎ−へキシル−Ｎーオクチル）アミノー
２・４−ジアミノピリミジン−３ーオキシド６−（Ｎー
イソブチルーＮーメチル）アミノー２・４ージアミノピ
リミジン一３ーオキシド６一（Ｎーヘプチル）アミノー
２・４ージアミノピリミジン一３ーオキシド６一（Ｎ−
メチル−Ｎーエチレン）アミノー２・４ージアミノピリ
ミジン一３ーオキシド６−（Ｎ−ブチルーＮープロピレ
ン）アミノ−２・４−ジアミノピリミジン−３−オキシ
ド６一（Ｎ−３ーヘプチレンーＮ一２ーブチレン）アミ
ノー２・４−ジアミノピリミジン−３−オキシド６一（
Ｎ−ベンチルーＮ一２ーイソヘキシレン）アミノー２・
４−ジアミノピリミジンー３ーオキシド６一（Ｎ−４・
４ージメチルシクロヘキシル）アミノ−２・４ージアミ
ノピリミジン一３ーオキシド６一（Ｎ−シクロベンチル
）アミノ−２・４ージアミ／ピリミジン−３ーオキシド
６一（Ｎ一３−メチルシクロベンチル）アミノー２・４
−ジアミノピリミジンー３ーオキシド、６一（Ｎーシク
ロヘキシルーＮーエチル）アミノー２・４ージアミノピ
リミジン一３ーオキシド６−（Ｎ一３・５ージエチルシ
クロヘプチル）アミノー２・４−ジアミノピリミジン−
３ーオキシド６一（Ｎーシクロオクチル）アミノ−２・
４−ジアミノピリミジン−３ーオキシド６一（Ｎ−シク
ロヘプチルーＮ−２ープチレン）アミノー２・４ージア
ミノピリミジン−３ーオキシド６一（Ｎ一２ーフエニル
ブチル）アミノ−２・４ージアミノピリミジン−３ーオ
キシド６一（Ｎ−３ーフエニルベンチル）アミノー２・
４−ジアミノピリミジンー３ーオキシド６一（Ｎ一３−
フエニルブチル−Ｎーメチル）アミノー２・４ージアミ
ノピリミジン−３ーオキシド６一（Ｎ・Ｎージベンジル
）アミノー２・４−ジアミノピリミジンー３−オキシド
６−（Ｎ一２ーフヱニルベンチル）アミノ−２・４ージ
アミノピリミジン一３−オキシド６一（Ｎーシクロヘキ
シルーＮ−２−フエニルエチル）アミノー２・４ージア
ミノピリミジン一３−オキシド６一（Ｎ一２ーイソブテ
ニルーＮ−１−フヱニルプロピル）アミノー２・４−ジ
アミノピリミジン−３−オキシド６−アゼチジノ−２・
４−ジアミノピリミジンー３ーオキシド６ーピロリジノ
ー２・４ージアミノピリミジン一３ーオキシド６−へキ
サヒドロアゼピノ−２・４−ジアミノピリミジン−３ー
オキシド６ーヘプタメチレンイミノー２・４ージアミノ
ピリミジン−３−オキシド６ーモルホリノー２・４ージ
アミノピリミジン一３ーオキシド６ーピベラジノー２・
４−ジアミノピリミジンー３ーオキシド６−Ｎーメチル
ピベラジノー２・４ージアミノピリミジン−３−オキシ
ド６一（２ーメチルアゼチジノ）−２・４ージアミノピ
リミジン一３ーオキシド６一（３ーエチルピロリジノ）
一２・４ージアミノピリミジン一３−オキシド６一（２
・４ージメチルピベリジノ）−２・４ージアミノピリミ
ジン−３ーオキシド６−（３ーエチル−５ープロピルヘ
キサヒドロアゼピ／）−２・４−ジアミノピリミジンー
３−オキシド６一（２−メチル一３ーエチルー５ーイソ
プロピルヘブタメチレンイミノ）−２・４ージアミ／ピ
リミジンー３−オキシド６−（３ーメチルモルホリノ）
一２・４ージアミノピリミジン一３ーオキシド６一（３
・５一ジプロピルピべべラジノ）−２・４−ジアミノピ
リミジン−３ーオキシド６−（Ｎ一３−ジエチルピベラ
ジノ）一２・４ージアミノピリミジン一３−オキシド実
施例１〜１１の方法と同様なやり方であるが、Ｒ３が次
のものであるようなＮ−〔（２一Ｒ３−２ーシアノ）ア
セチル〕ピベリジン、すなわちＲ３置換基 メチル、エチル、ヱテニル、プロピル、イソプロピル、
プチル、１ーイソブテニル、ｔーブチル、ベンチル、イ
ソアミル、ヘキシル、３ーヘキセニル、シクロベンチル
、３・４−ジエチルシクロベンチル、シクロヘキシル、
２一メチルシクロヘキシル、４・４ージメチルシクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ベンジル、
フエニルエチル、２−フエニルプ。

ピル、３−フエニルイソプチル、１−フエニルベンチル
、３−フエニルヘキシル、を使用して、それぞれ次の６
ーピベリジノ−５一Ｒ３一層襖−２・４−ジァミノピリ
ミジン−３−オキシド化合物類がつくられる。

６ーピベリジノ−５ーメチル−２・４−ジアミノピリミ
ジンー３−オキシド６ーピベリジノー５−エチル一２・
４ージアミノピリミジン−３ーオキシド６ーピベリジノ
−５ーエテニルー２・４ージアミノピリミジンンー３ー
オキシド６ーピベリジノー５ープロピル−２・４−ジア
ミノピリミジンー３−オキシド６−ピベリジノー５−イ
ソプ。

ピルー２・４−ジアミ／ピリミジンー３−オキシド６ー
ピベリジノー５−ブチル−２・４ージアミノピリミジン
一３ーオキシド６ーピベリジノ−５ーイソブテン−１−
イル−２・４ージアミノピリジンー３ーオキシド６ーピ
ベリジノ−５一ｔーブチルー２・４ージアミノピリミジ
ン一３−オキシド６ーピベリジノー５ーベンチルー２・
４−ジアミノピリミジンー３ーオキシド６ーピベリジノ
ー５ーイソアミル−２・４−ジアミノピリミジンー３ー
オキシド６ーピベリジノー５−へキシル−２・４−ジア
ミ／ピリミジン−３ーオキシド６ーピベリジノ−５ーヘ
キセンー３−イル−２・４−ジアミノピリミジン−３ー
オキシド６−ピベリジノ−５−シクロベンチル−２・４
−ジアミノピリミジンー３ーオキシド６ーピベリジノ−
５−（３・４−ジエチルシクロベンチル）−２・４−ジ
アミノピリミジン−３−オキシド６ーピベリジノー５−
シクロヘキシル−２・４ージアミノピリミジン−３ーオ
キシド６ーピベリジ／一５一（２一メチルシクロヘキシ
ル）一２・４−ジアミノピリミジン−３ーオキシド６−
ピベリジノー５−（４・４ージメチルシクロヘキシル）
一２・４−ジアミノピリミジン−３−オキシド６−ピベ
リジノ−５−シクロヘプチルー２・４−ジアミノピリミ
ジンン−３−オキシド６−ピベリジノ−５−シクロオク
チル−２・４ージアミノピリミジン−３−オキシド６ー
ピベリジノー５ーベンジル−２・４−ジアミノピリミジ
ン−３−オキシド６−ピベリジノー５−フエニルエチル
ー２・４−ジアミノピリミジン−３ーオキシド６ーピベ
リジノ−５一（２ーフエニルプロピル）−２・４−ジア
ミノピリミジンー３ーオキシド６ーピベリジノー５一（
３ーフエニルイソブチル）一２・４ージアミノピリミジ
ン一３ーオキシド６−ピベリジノー５−（１ーフエニル
ベンチル）−２・４−ジアミノピリミジンー３−オキシ
ド６ーピベリジノー５一（３ーフエニルヘキシル）一２
・４ージアミノピリミジン一３−オキシドアミド結合の
アミン基が参考例の前部の任意の基であって、かつＲ３
置換基がその後に記載の任意の基であるような２一Ｒ３
一置換一２ーシァノアセトアミド類を、実施例１〜１１
の方法に従って反応させると、６−アミノ−５一Ｒ３−
置換−２・４ージアミノピリミジン−３−オキシド類を
生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アルコール溶媒中でヒドロキシルアミン酸付加塩及
   び塩基と式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は以下に定義の通り〕
   のプロピオニトリルと反応させ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−アミノ−５−Ｒ＿３置換−２・４−ジアミノピリ
   ジン−３−オキシドを形成させることからなる、６−ア
   ミノ−５−Ｒ＿３−２・４−ジアミノピリミジン−３−
   オキシド類の製法〔上の全部の式で、Ｒ＿１とＲ＿２は
   同じ又は別のものであつて、水素、１〜１０個の炭素原
   子のアルキル、及び５〜８個の炭素原子のシクロアルキ
   ルからなる群から選ばれ、又はＲ＿１とＲ＿２はそれら
   が結合している窒素原子と一緒にピペリジノ又はピロリ
   ジノを形成し、またＲ＿３は水素又は低級アルキルから
   なる群から選ばれる〕。 ２ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は以下に定義の通り〕
   のＲ＿３置換２−シアノアセトアミドを不活性溶媒の存
   在下にＯ−アルキル化し、それによつて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒはアルキル化剤からのアルキルである〕のエノ
   ールエーテルを形成し、（ｂ） 上記エノールエーテル
   を不活性溶媒中でシアナミドと反応させ、それによつて
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２−Ｒ＿３−３−（シアニミノ）−３−ＮＲ＿１Ｒ＿
   ２プロピオニトリルを形成し、（ｃ） ２−Ｒ＿３−３
   −（シアニミノ）−３−ＮＲ＿１Ｒ＿２プロピオニトリ
   ルをヒドロキシルアミン塩および塩基と反応させ、それ
   によつて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の６−アミノ−５−Ｒ＿３置換−２・４−ジアミノピリ
   ミジン−３−オキシドを形成させることからなる、６−
   アミノ−５−Ｒ＿３−２・４−ジアミノピリミジン−３
   −オキシド類の製法〔上の全部の式で、Ｒ＿１とＲ＿２
   は同じ又は別のものであつて、水素、１〜１０個の炭素
   原子のアルキル、及び５〜８個の炭素原子のシクロアル
   キルからなる群から選ばれ、又はＲ＿１とＲ＿２はそれ
   らが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジノ又はピ
   ロリジノを形成し、またＲ＿３は水素又は低級アルキル
   からなる群から選ばれる〕。