DE2516868A1 - Verfahren zur herstellung von 6-amino-5-r tief 3 -2,4-diamino- pyrimidin-3-oxiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-amino-5-r tief 3 -2,4-diamino- pyrimidin-3-oxiden

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DE2516868A1 DE19752516868 DE2516868A DE2516868A1 DE 2516868 A1 DE2516868 A1 DE 2516868A1 DE 19752516868 DE19752516868 DE 19752516868 DE 2516868 A DE2516868 A DE 2516868A DE 2516868 A1 DE2516868 A1 DE 2516868A1
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Description

RECHTSANWÄLTE OR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIi 16. April 1975
ALFREO :o/:PPErJFR
DR. JLk. ö< :.-;."-!:·■'.. H.-J. WOLFP
Di JU». Η.,,; .,.,.BEH. 2516868
FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST ADELONSIKASSi 58
Unsere Nr.19 789
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-5-R-r-2,4-diamino-pyriraidin-3-oxiden
Triaminpyrimidin-N-oxide sind bekannt.
Die US-PS 3 461 461 offenbart bestimmte 6-Amino-4-(substit. amino)-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-irainopyrimidine, die verschiedene Brauchbarkeiten besitzen, zum Beispiel Salze mit Mottenschutzmitteln bilden, die Herstellung von Beizinhibitoren ermöglichen und pharmazeutisch verwendbar sind, insbesondere wegen ihrer anti-hypertensiven Wirkung.
Die den Gegenstand der US-PS 3 46l 461 darstellenden Verbindungen werden in vorliegender Beschreibung als die N-Oxid-
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tautomeren bezeichnet. Die Bezifferung des Pyrimidin~Hingsystems wird verändert zwecks Anpassung an das neue System der Chemical Abstracts, das heilit die Verbindungen der US-PS 3 461 461 werden als 2,4-üiamino-6-amino-pyrimidin-3-oxide bezeichnet.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 3 461 461 Spalte 5, Zeile 15 bis Spalte 7, Zeile 10 offenbart. Ein Alkyl-cyanacetat wird mit Guanidin in Gegenwart einer starken Base zum 2, 4-Diamino-6-hyd roxypyrimid in umgesetzt. Dieses Produkt wird dann mit Phosphorox£chlorid behandelt unter Bildung eines 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidins. Ein weiteres Verfahren zur Synthese der letztgenannten Verbindung besteht in der Umsetzung von Barbitursäure mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin, das seinerseits mit Ammoniak zum 2,4-Diamino-6-ehlorpyrimidin umgesetzt wird. Die 6-Chlorverbindung wird dann mit einem Phen= oxid-Salz eines unsubstituierten oder mit bis zu 3 Halogenatomen substituierten Phenols umgesetzt. Das auf diese V/eise gebildete 6-Phenoxy-substituierte Pyrimidin wird isoliert und mit einer Percarbonsäure, zum Beispiel einer substituierten Perbenzoesäure, oxidiert, wobei man das 6-Phenoxy-substituierte 2>4~Diamino-pyrimidin-3~oxid erhält. Diese Verbindung wird dann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XH, worin X die an der Aminogruppe gewünschte Funktionalität darstellt, in die entsprechend 6-Amino-substituierte Verbindung
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überführt. Ein Alternativverfahren folgt obigen Reaktionsstufen mit der Abweichung, daü das 6-Chlorpyrimidin vor dem nukleophilen Ersatz des Chlors durch die Phenoxygruppe isoliert und in das entsprechende N-Üxid überführt wird. Diese Methoden sind etwas umständlich und möglicherweise gefährlich.
Es wird nun ein neues Verfahren zur Synthese von Triaminopyrimidin-K-oxid-Derivaten offenbart, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 5-Stellung substituierten 6-Amino-2,4-d;iaminopyrimidin-3-oxiden, durch das Kosten und Risiken der bisherigen Verfahren erheblich gesenkt werden.
Ein R^-substituiertes 2-£yanacetamid der formel I
R:
NC—C
I H
-C
'R2
(I)
wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels unter Bildung eines Enoläthers der Formel II O-alkyliert:
NC-C=C'
(H)
In JJOrmel II bedeutet R den Alkylrest des Alkylierungsmitteis. Der Enoläther wird mit fiyanamid in einem alkoholischen Lösungsmittel zum 2-R,-3-(Gyanimino)-3-NR1Rp propionitril der Pormel
R3
NC
CH-C
N-CN
(III)
umgesetzt, das seinerseits mit Hydroxylamin und Base umgesetzt wird, wobei man das gegebenenfalls in 5-Stellung substituierte 6-Aiaino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid der .Formel IV erhält:
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— μ.—
H2N
In dieser Formel bedeuten R. und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 1U Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis S Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei 2 oder 3 Alkylreste gleich oder verschieden sein können, oder Phenylalkyl mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; ferner können R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Horpholino-, den Piperazine- oder einen N-Alkylpiperazinorest bilden, dessen Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wobei jeder dieser Ringe an Kohlenstoffatomen 0 bis 3 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen kann. R, bedeutet V/asserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis S Kohlenstoffatomen, das durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert oder unsubstituiert sein kann, oder Phenylalkyl mit einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Erfindung betrifft ferner die Umwandlung der Xnäläther in das Propionitril und dessen Umwandlung zum substituierten Pyrimidin-3-oxid.
Weiterer Gegenstand ist das als Zwischenprodukt auftretende Propionitril.
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Die nach deia erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel IV können auoh in den Sautomeren .Formen IVa und IVb vorliegen:
H2N
(IVa)
(IVb)
Der Einfachheit halber wird auf diese Verbindungen nachstehend nur in ihrer ?orm gemäß .Formel IV Bezug genommen. Selbstverständlich können jedoch die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch Gemische tautomerer iOrmen sein, deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Art der Reste IL, R2 und R, und dem Milieu abhängt. In manchen Fällen kann die eine oder die andere .Form überwiegen.
Das Propionitril der .Formel III kann wie Acrylnitril in tautomerer .Form vorliegen:
NC NR1Ro NC
V7
c — c
NHCN
NCN
(V)
Die jeweilige Form der Verbindung hängt von den speziellen Substituenten und der Umgebung, in der die Verbindung vorliegt, ab. Ist zum Beispiel R, Wasserstoff und jj/ 1 der Piperidinrest, so liegt die kristalline .Form der be- ^R2 treffenden Verbindung als das Propionitril vor·
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Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, ETonyl-, Decylrest und deren I-somere. Beispiele für Alkenylreate mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen-, Octylen-, Nonylen- und Decylenrest und deren isomere J?ormen. Unter diesen Isomeren werden Isomere des Kohlenwasserstoffe und verschiedener Stellungen der Doppelbindung verstanden. Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest.
Beispiele für alkylsubstituierte üycloalkylreste sind der 3-Methylcyclopentyl-, 2,4-Diäthylcyclohexyl-, 2-Methyl-4-propylcycloheptyl-, S-Isopropylcyclooctyl-, 2,4-Dimethyl-5-äthyl= cyclohexyl- und 4»4-Dimethylcyclohexylrest. Phenylalkylreste mit einem Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Phenyl= pentyl-, Phenylhexylrest und deren Isomere. Unter Isomeren werden die Isomeren hinsichtlieh der Alkylfunktion und hinsichtlich verschiedener Stellungen des Phenylrests am Alkylrest verstanden.
Das als Ausgangsmaterial dienende R,~substituierte Cyanacet= amid kann nach bekannten Verfahren dargestellt werden. Zum Beispiel kann man einen entsprechend R,-substituierten Cyanessigester der Formel VI
NC- C—C02alkyl
I H
mit dem entsprechenden
N2
(Vi)
der iOrmel VII
(VIf) j
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umsetzen.
Beispiele für Verbindungen der Formel VI sind:
Äthyl-2-methjil-2-cyanacetat,
Äthyl-2-c<yclohexyl-2-cyanaoetat,
Ath.yl-2-cyanacetat,
Äthyl-2-(1-butyl)-2-cyanacetat,
Äthyl-^-benzyl^-eyanacetat,-
Ät hyl-2-(1-me t hylbenzyl)-2--cy anace ta t, Äthyl~2-(2-methyl-2-pb.enyläthyl)-2-cyanacetat, Äthyl-2-(2-propylen)-2-cyanacetat.
Ein zweckmäßiges Verfahren zur Erstellung des 2-Cyan-2-R,-essigesterbverlauft über die durch Basen eingeleitete Umsetzung von Ry£ mit A'thyl-2-cyanacetat, wobei R*Y ein Alkylierungsmittel und Y Halogen oder Sulfat bedeuten.
Das 2-Cyan-2-IU-substituierte Säureamid wird dann unter geeigneten Bedingungen mit einem entsprechenden .Reagens O-alkyliert. Zum Beispiel kann man ein ürialkyloxoniumfluoroborat oder ein Alkylfluorosulfonat verwenden. .Ferner kann auch mit einem Alkylsulfat wie Dimethylsulfat gearbeitet werden. Die Alky I-Punkt ion des Reagenses, die in den £.noläther der Formel II als Ii eingeht, ist von keiner besonderen Bedeutung, da sie das Molekül in der nächsten Reaktionsstufe verläßt und im Endprodukt nicht vorliegt, -^ie Anzahl der Kohlenstoff atome im Alkylrest ü ist daher nicht besonders wichtig. Man kann einen Alkylrest mit 8 Kohlenstoffatomen verwenden, vorzugsweise liegen öe<3°cn nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome vor. Bei Verwendung eines JPluoroborats oder Fluorosulfonate bevorzugt man als Alkylgruppen den Methyl- oder -^thylrest, insbesondere den Methylrest. Nach der Alkylierung mit dem Alkylfluoroborat oder —fluorosulfonat wird das Reaktionsgemisch mit einer von ver-
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schiedenen Basen neutralisiert, das heißt mit Kaliumcarbonat, Pyridin oder Hatriummethylat, je nach dem Alkylierungsmittel und dein Reaktionslösungsmittelc
Ein weiteres, zur Herstellung des £noläthers geeignetes Reagens ist ein niederes Dialkylsulfat wie zum Beispiel Dimethylsulfat. Dieses kann zusammen mit einer katalytischen Menge eines niederen Alkylfluorosulfonats vorliegen, vorzugsweise wenn der Alkylrest ein Methylrest ist.
Ergeben die beiden Reaktionsteilnehmer nicht die zu glattem Reaktionsablauf erforderliche Löslichkeit ineinander, so sollte ein Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind inerte organische Lösungsmittel, in welchen mindestens einer und vorzugsweise beide iteaktionsteilnehmer löslich sind. Unter inert:'\vird verstanden, daß das organische Lösungsmittel den Reaktionsverlauf nicht nachteilig beeinflußt. Polare Lösungsmittel können z?/ar verwendet werden, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit nicht-polaren Lösungsmitteln wie üethylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, den Xylolen und dergleichen.
Die Temperatur der O-Alkylierung ist nicht kritisch. Die -Reaktion verläuft glatt bei 25°C. Jedoch können ohne weiteres auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden, zum Beispiel von etwa 0 bis etwa 1000C und vorzugsweise von etwa 20 bis 500C.
Das Reaktionsprodukt kann dann direkt mit Cyanamid umgesetzt werden unter Bildung des 2-R,-;5--(Cyanimino)-3-NR1Rp propio= nitrils (III). Vorzugsweise wird ein niederer Alkohol, zum Beispiel ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, als zusätzliches Lösungsmittel zugegeben. Der Alkohol kann dem den Enoläther enthaltenden Reaktionsgemisch oder dem teilweise ge-
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' I 1 ■ I I
* ■ I
■ ■ 1
( t
reinigten Ejioläther-Reaktionsgemisch zugesetzt werden, das heißt dem- Gemisch aus £noläther und der Hauptmenge des Lösungsmittels, das bei der Ätherherstellung verwendet wurde.
Der Zusatz des Cyanamide zum Ejioläther erfolgt bequem bei 25 C. Die Reaktion kann jedoch auch bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 100 G und vorzugsweise vi
weiteres durchgeführt werden.
etwa 1000G und vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 60°C ohne
Das in dieser Stufe gebildete Propionitril wird dann.mit Hydro= xylamin oder einem Hydroxylaminsalz, zum Beispiel Hydroxylaminhydrochlorid, und einer Base umgesetzt unter Bildung des gewünschten, gegebenenfalls 5-substituierten 6-Amino-2,4-diamino= pyrimidin-3-oxids. Das Propionitril muß nicht isoliert, insbesondere nicht vom alkoholischen Lösungsmittel getrennt werden. Palis nicht genügend Alkohol vorliegt, sollte zusätzlicher Alkohol zusammen mit dem Hydroxylaminsalz und der Base zugegeben werden. Die jeweilige Base ist nicht besonders kritisch. Man kann jede beliebige, schwache oder starke Base in entsprechender Konzentration und stöchiometrischen langen einsetzen. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Triäthylamin und Pyridin. Bevorzugte Basen sind die relativ schwachen Basen, zum Beispiel die Salze schwacher Säuren, oder Kaliumcarbonat. /
Die Temperatur, bei der die letztgenannte Reaktion durchgeführt v/erden kann, liegt zwischen etwa 00C und der Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 60 C. Die Umsetzung erfolgt bequem bei 25°C.
Die erfindungsgemäß hergestellten Pyrimidin-3-oxide werden durch übliche chromatographische Verfahren, Extraktion oder
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Kristallisation aus der Lösung gewonnen.
Pharmazeutisch zulässige üäureadditionssalze werden leicht hergestellt, indem man das Pyrimidin-3-oxid unter Standardbedi.ngungen mit den entsprechenden $'equivalent en Säure umsetzt. Auf diese Weise werden die Mono-, Di- oder Üri-Säureadditionsaalz oder deren Mischungen erhalten. Beispiele geeigneter pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze sind die oalze der "Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoesäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfamaäure, Pikrinsäure, Milchsäure und dergleichen.
Beispiel 1 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Eine Lösung von 11,44 g (0,0753 Mol) N-(2-Cyanacetyl)piperidin und 10,95 g (0,0739 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 120 ml trockenen Methylenchlorids wird bei 25°C unter Stickstoff 24 Stunden gerührt. Das Trimethylbxonium-tfluoroborat wird direkt aus der Umsetzung von Methyläther, Epichlorhydrin und B?^· Ätherat zugeführt. Nach beendeter Umsetzung wird eine Lösung von 11,0 g Kaliumcarbonat in 11 ml Wasser langsam zugegeben. Dann wird das lieaktionsgemisch 3Ü Minuten gerührt, die organische Phase wird vom weißen Goagulat abdekantiert und in 50 ml 10$ ige Kaliumcarbonatlösung in Wasser gegossen. Der Hackstand wird mehrmals mit Methylenchlorid gewaschen und die organischen Phasen werden vereinigt. Die organische Phase wird mit 10$ iger wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert, durch Leiten über wasserfreies Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird in 60 ml absoluten Äthanols gelöst und eine Probe von 19 ml (0,0234 Mol) wird abgenommen. Hierzu werden 1,0 g (0,0238 Mol) Gyanamid zugesetzt. Das Heaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 25°G unter Stickstoff gerührt. Dann werden
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6,79 g (0,0492 KoI) K2GO5, 2,57 g (0,0369 Mol) Hydroxylaminhydrochiοrid und 30 ml absolutes Äthanol zugesetzt und das Gemisch wird bei 25°0 16 Stunden gerührt. Dann wird das fieaktionsgemisch auf Silikagel aufgetragen, indem man das Lösungsmittel verdunstet. Das Adsorbat wird an Silikagel chromatographiert, wobei 2,10 g (43?a) kristallines Produkt erhalten werden. Dieses wird aus Methanol/Acetonitirl umkristallisiert, indem man das Produkt in der kleinstmöglichen Volumenmenge Methanol löst und einengt untei* gleichzeitigem Zusatz von Acetonitijrl, bis eine Trübung einsetzt. Man erzielt eine Ausbeute von 1,70 g (35$ umkristallisiertes Material), Zersetzung ca. 2600G.
Analyse: Ber. für C9H15N5O:
G: 51,66; Η:· 7,22; N: 33,47. Gef.: C: 51,37; H: 7,17; N: 33,69.
Beispiel 2 6-Äthylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Diese Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. 6,80 g (0,0667 Mol) N-Äthyl-2-cyanacetamid und 9,87 g (0,0667 Mol) Trimethyloxoium-fluoroborat werden bei 250G in 100 ml Methylenchlorid 16 Stunden gerührt. Dann wird langsam eine Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 werden zu dem £noläther 2,80 g (0,0667 Mol) Cyanamid und 30 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 6 Stunden werden 6,95 g (0,1005 MoL1; 1,5 Äquivalente) Hydroxylamin-hydroChlorid und 13,81 g (0,1005 Mol) KpCO, sowie 50 ml trockenen Äthanols zugegeben, dann wird das Gemisch 16 Stunden bei 250C gerührt. Nach dem Einengen wird an Silikagel chromatographiert, worauf man 5,53 g (49,070) kristallines Produkt erhält. Dieses wird aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,60 g Produkt (Zersetzung 271 C) erhalten werden. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus MeOH/CH^CN erhält man 3,20 g, Zersetzung 2750C.
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Analyse; Ber. für
Ci 42,59; H: 6,50; N: 41,40. Gef.: C: 42,91; H: 6,49; N.: 41,36.
Beispiel 3 6-n-Decylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. 12,95g (0,0578 Mol) N-(n-I)ecyl)-2-»cyanacetainid werden mit 8,56 g (0,0578 Mol) Trimethyloxoniumfluoroborat bei 250C umgesetzt. Nach 28 Stunden wird eine Lösung von 9 g Kaliumcarbonat in 9 ml Wasser zugegeben, dann wird 30 Minuten gerührt» Der £noläther wird in üblicheijtofeise isoliert. Zum resultierenden Öl werden 2,43 g (0,0578 Mol) Cyanamid und 40 ml Äthanol zugegeben. Nach 9 Stunden erfolgt Zusatz von 6,02 g (0,d867 Mol, 1,5 Äquivalente) Hydroxylamin-hydrochlorid, 9,47 g (0,116 Mol, 2,0 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 50 ml trockenen Äthanols. Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt, eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei 7»51 g des Pyrimidine erhalten werden. Es wird aus heißem Acetonitril/Methanol umkristallisiert, wobei man 5,60 g (34$) Produkt vom F. 118°C erhält.
Analyse; Ber. für C14H27N5O:
C: 59,75; H: 9,67; Ni 24,73 Gef.: C: 60,15; H: 9,56; N: 24,73.
Beispiel 4 6-n-Butylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 8,65 g (0,0617 Mol) N-(n-Butyl)-2-cyanacetamid und 8,35 g (0,0564 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 80 ml trockenen Methylenchlorids wird unter Stickstoff 4 Stunden bei 25°C gerüftrt. Dann wird langsam eine Lösung von 9 g Kaliumcarbonat in 9 ml Wasser zugesetzt und es wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Enoläther-Produkt entsprechend, der Vorschrift von Beispiel 1 aufgearbeitet. Zu dem resultieren-
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251695?
-13- . .' ■
■ ■
■ ·
den Öl werden 2,13 g (0,050 Mol, 0,9 Äquivalente) Gyanamid und'20 ml trockenen Äthanols zugegeben. Das Gemisch wird 1,6 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann werden 6,95 g (0,10 KoI) Hydroxylamin-hydrochlorid, 12,30 g (0,15 Mol) Natriumacetat und 20 ml trockenes Äthanol zugegeben. Danach wird 17 Stunden gerührt, dann wird das Heaktionsgemisch Mit 300 ml Y/asser verdünnt und kontinuierlich mit Methylenchlorid extra hiert. Der Extrakt wird an KLorisil chromatographiert, das Produkt wird aus heißem Acetonitril/Methanol kristallisiert, wobei 5,0 g (45$) kristallines Produkt erhalten werden. Es schmilzt nach 2 weiteren Umkristallisierungen bei 221 bis 222,5°C.
Analyse: Ber. für ' C3H15N5O:
C; 43,71; H; 7,66; N: 35,51 Gef.: Cs 49,00; H: 7,73; N: 36,16.
Beispiel 5 6-Cyclohexylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird auf gleiche Wiese wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 9,90 g (0,0596 KoI) N-Cyclohexyl-2-cyanacetamid und 3,83 g (0,0596 Mol) Trimethyl·= oxonium-fluoroborat in 80 ml trockenen Methylönchlorids wird unter Stickstoff 3,25 Stunden gerührt. Dann wird langsam eine Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird, 30 Minuten gerührt. Das irodukt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Zum resultierenden Öl werden 2,25 g (0,0536 Mol, 0,9 Äquivalente) Cyanamid und 30 ml abso- , luten Äthanols zugegeben. Nach 2,5 stündigem Rühren unter Stickstoff erfolgt Zusatz von 4,2 g (0,060 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 3,2 g (0,100 Mol) Natriumacetat und 30 ml trokkenen Äthanols. Dieses Gemisch wird 15 Stunden gerührt, dann mit 150 ml Wasser verdünnt und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei man 3,29 g (62$) kristallines Produkt
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-H-
erfaält. Dieses wird aus siedendem Acetonitril/Kethanol umkristallisiert, wobei man. eine erste Produktfraktion von 5»75 g ^ Ausbeute) erhält, F. 213 - 2200O.
Analyse; Ber« für ^10H" JLO:
C: 53,79; H: 7,68; N: 31,37 Gef.: Gi 53,50; H: 8,07} N: 31,03.
Beispiel 6 6~(N,N-Dicyclohexylamino)-2,4-diaminopyramidin-3-oxid
Ein Gemisch aus 4,55 g (0,0183 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-N,N-dieyclohexylamin und. 3,25 g (0,0219 Mol) Trimethyloxoniumfluoroborat in 50 ml Methylenchlorid wird, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24,5 Stunden wird eine Lösung von 4,0 g Kaliumcarbonat in 4,0 ml V/asser zugegeben. Das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt, dann wird die organische Phase abdekantiert vhmI mit *\0?< > iger wässriger Käliumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem !Trocknen über Kaliumcarbonat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Zu dem resultierenden Öl wird eine Lösung von 1,20 g Cyanamid in 15 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 40 stündigem Rühren werden 3,82 g (0,054 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 6,00 g (0,073 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 68 stündigem Rühren wird das
man Reaktionsgemisch am Silikagel Chromatographiert, wobei 6,84 g kristallines Produkt erhält, das aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert wird. Dabei werden 2,75 g (57$) der Titel verbindung erhalten.
Analyse; ber. für C16H1^N5O'1,4H3O:
Gi 58,12; Hi 8,95; N: 21,18 . Gef.: C: 58,08; Hi 8,52; N: 21,53.
Beispiel 7 6-(N,N-Di-n-butyl)-2,4-diaminopyrimidin-3—oxid
Ein Gemisch aus 7,14 g(0,0364 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-N,N-di-nbutylamin und 6,47 g (0,0437 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat
Y4«utj r~£e»<. AjJ'i'iafc- werU&fi ^4
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in 80 ml Methylenehlorid wird 7,5 Stunden gerührt, dann wird eine Lösung von 7 g Kaliumcarbonat in 7 ml Wasser zugesetzt, ITach 1/2 stündigem Rühren wird die organische Phase abdekan— tiert, der Rückstand wird mit Methylenehlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10$ iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, dann, wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Danach
wird ein Gemisch aus 1,53 g (0,0364 Mol) Cyanamid in 20 ml
Äthanol zugesetzt, und nach 16 Stunden werden 3,79 g (0,0546 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 5,97 g (0,0728 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden gerührt. Beim Chromatographieren am Silikagel erhält man 2,15 g (23$) kristallines Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Acetonitril bei 186,5 bis 1880C schmilzt.
Analyse; Ber. für Cj2 1^Ni-O:
G: 56,89$ H: 9,15; H: 27,65
Gef.: C: 56,89; H: 9,24; N: 27,65c
Beispiel 8 6-(NTMethylamino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Die Verbindung wird analog wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt. Ein Gemisch aus 12,00 g (0,122 Mol) N-Methyl-2-cyanacetamid und 23,53 g (0,159 Mol) Irimethyloxonium-fluoroborat in 60 ml Methylenchlorid wird 16 Stunden gerührt, dann wird langsam eine Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 20 ml
Wasser zugesetzt. ITach der Aufarbeitung gemäß der Vorschrift von Beispiel 1 werden 6,13 g (0,146 Mol) Cyanamid und 40 ml
trockenes ethanol zu dem £noläther zugesetzt, dann wird 10
Stunden gerührt, danach werden 12,72 g (0,133 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 20,0 g (0,244 Mol) Kaliumcarbonat und 4o ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 4 l'age unter Stickstoff
gerührt, dann im Vakuum eingeengt und an Silikagel chromatographiert, wobei man 14,7 g (78$) kristallines 6-(N-Methyl=
amino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, Zersetzung 1880C, erhält.
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Beispiel 9 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Eine Lösung von 50,0 g (0,329 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-piperidin und 37,5 g (0,529 Mol) Methyl-fluorosulfonat in 200 ml Methy= lenchlorid wird bei 25°G unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgeinisch unter .Rühren langsam in eine Lösung von 50 g Kaliumcarbonat in 150 ml V/asser eingegossen. ~Kach'~30 Minuten wird die organische Phase abdekantiert_, der. Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden schnell mit 10$ iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das MethylenChlorid wird im Vakuum entfernt. Dem zurückbleibenden Öl wird eine Lösung von 13,32 g (0,329 Mol) Cyanamid in 200 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 6 Stunden werden 22,86 g (0,329 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und. 45,4 g (0,329 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben, dann wird das Gemisch unter Stickstoff 63 Stunden gerührt. Anschließend wird auf etwa 100 ml eingeengt, mit 60 g Silikagel versetzt, dann wird das Gemisch weiter eingeengt. Beim 6hromatographieren dieses Gemischs an Silikagel erhält man 21,9 g (32^) kristallines 6-?iperidino-2,4~äiaminopyrimidin-3-oxid. 17 g hiervon werden aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert, wobei 14,0 g Produkt erhalten werden.
Bei einer anderen Aufarbeitung des Reaktionsgemische aus Me= thyl-fluorosulfonat und (N-(2-Gyanacetyl)-piperidin wird dem Reaktionsgemisch 1 Äquivalent Natriummethylat in Methanol zugesetzt. Der Snoläther wird vom ausgefällten Natrium£Luοro= sulfonat abdekantiert. Die organische Phase wird eingeengt und direkt mit Cyanamid in alkoholischem Lösungsmittel umgesetzt. Die weitere Synthese erfolgt analog Beispiel 9. Bei dieser Variante erhält man vergleichbare Ausbeuten.
Beispiel 10 5-Methyl-6-piperidino-2,4-äiaminopyrimidin-3-oxid
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.. .251.6W 8
Ein Gemisch aus 13,16 g (0,0793 Mol) N-(2-Cyan-2-methylacetyl)-piperidin und 11,74 g (0,0793 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 100 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Kaumtemperatur gerührt. Nach 48 Stunden werden 17 g 25$ iges Natriummethylat in Methanol zugesetzt, dann wird noch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abfiltriert und eingeengt. Zum resultierenden Öl wird eine Lösung von 3,33 g Cyanamid und 10,94 g Kaliumcarbonat in 50 ml trockenen Äthanols zugesetzt. Nach 72 stündigem Rühren werden 5,51 g (0,0793 Mol) Hydroxyl= amin-hydrochlorid zugesetzt, danach wird 72 Stunden gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch an Silikagel chromatographiert, wobei 2,27 g eines gelben Öls erhalten werden. Eerri^chlorid-Test und NMR-Spektrum bestätigen die dem Produkt zugeordnete Struktur.
Beispiel 11 6-Pyrrolidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid
Ein Gemisch aus 5,00 g (0,0362 Mol) N-(2-0yan-2-acetyl)-pyrro= lidin und 5,35 g (0,0362 Mol) Trimethyloxonium-fluoroborat in 120 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird eine Lösung von 5,4 g Kaliumcarbonat in 5,4 ml Wasser zugegeben, dann wird noch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abdekantiert «en die vereinigten organischen Lösungen werden mit 10$ iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird die organische Phase im Vakuum.eingeengt. Zum resultierenden .Öl wird eine Lösung von 1,25 g Cyanamid in 100 ml
Atiianols
trockenen j zugesetzt, dann wird 19 Stunden gerührt, danach werden 2,07 g (0,0298 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,12 g (0,0298 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Dann wird 30 Stunden gerührt, anschließend wird das Reaktionsgemisch chromatographiert, wobei man 3,28 g kristallines Produkt erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril beträgt die Ausbeute 1,90 g (33$).
*">* -,H- MeKyLd* ckia* I
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Analyse: Ber. für CgH1Ji,-O j
G: 49,22; H; 6,71; N: 35,88 Gef.: 0: 49,65; H: 6,68; IT: 36,37;
Beispiel 12 3-Cyanimino-3-piperidin.opropion.it ril
Bin Gemisch aus 5,00 g (0,0329 Mol) N-(2-Cyanacetyl)-piperidin und 5,00 g (0,0338 Mol) Irimethyloxonium-fluoroborat in 50 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 250C 23 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung von 5,0 g Kaliumcarbonat in 5,0 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und die organische Phase wird von den ausgefällten Salzen abdekantiert. Hach dem Waschen mit 10$ iger wässriger Kaliumcarbonatlösung wird die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zum resultierenden gelben Öl wird eine Lösung von 1,38 g (0,0329 Mol) Cyanamid zugesetzt und nach Stunden wird das resultierende Gemisch im Vakuum eingeengt. Das Produktgemisch wird an Silikagel Chromatographiert, wobei man 2,12 g reines 3-Cyanimino-3-piperidinopropionitril, F. 73 - 74,50C erhält.
Analyse: Ber. für CgH.. 2N\;
Ci 61,34; H: 6,87; N: 31,79
Gef.: C: 61,66; H: 7,04; N: 31,27
NMR (CDCl3)Ti 6,O7 (2H, scharf Sing, -CH2-), 6,09-6,52 (4H, m5 H(CH2)2), 8,25 (br Sing 3H, (-CH2-)3).
Beispiel 13
Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 11 erhält-man ausgehend von folgenden Amiden der 2-Cyanessigsäure:
N-Methyl-äthyl N-Propyl_butyl N-Hexyl-octyl -
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N-Isobutyl-methyl N-Heptyl -
N-Ketbyl-äthylen IT-Butyl-propylen N-3-Heptylen-3-butylen N-Pentyl-2-isohexylen K-4,4-Diinethylcyclohexyl N-Cyclöpentyl N-3-Hethylcyclopentyl N-Cyclohexyl-äthyl N-3,5-Diäthylcycloheptyl H-Gyclooctyl N-Cycloheptyl-2-butylen N-S-Phenylbutyl N-3-Phenylpentyl N-3-Pb.enylbutyl-methyl N-Dibenzyl N-2-Phenylpeatyl N-2~Phenyläthyl-cyclohexyl N-i-Phenylpropyl-2-isobutgnyl Azetidinyl Pyrrolidino Hexahydroazepinyl Heptamethylenimino Morpholino Piperazino N-Methylpiperazino 2-Hethylazetidinyl 3-Xtb.ylpyrrolidino 2,4-Dimethylpiperidino 3-Äthyl~5-propylhexahydroazepinyl 2-Metb.yl-3-äthyl-5--isopropylhepta-metbylenimino 3-Methylmorpholino 3,5-Mpropylpiperazino N,3-Biäthylpiperazino ■»
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ifolgende entsprechende 6-Amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxide:
6-(N-Methyl-N-äthyl)amino-2,4-3iaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Propyl-N-butyl)amino-2_, 4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Hexyl-N-octyl)amino-2, 4-diaininopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Isobutyl-N-methyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Heptyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6.-(N-Methyl-N-äthylen)amino-2,4-diaffiimopyriBiidin-3-oxiä, 6-(N-Buty1-N-propylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3-Heptylen-N-2-butylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(K-Pen.tyl-N-2-iso.hexylen)amino-2,4-diaminopyriinidin-3-oxid, 6-(N-4,4--öimethylcyclohexyl)amino-2,4~diaininopyrimidin-3-oxid, 6-(IT-Cyclopentyl) amino-2,4-diaminopyriinid in-3-oxid, 6-(N-3-Methylcyclopentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Gyclohexyl^N-ätb.yl)aEiino-2, 4-dlaiainopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3,5-DiäthylcycloheptyI) amino-2,4-d iaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-Gy clooctyl) amino-2,4-diaminopyriInidin-3-oxid, 6-(N-Cy cloheptyl-N-2-butylen) amino-2,4diaminopyrimid in-3-oxid, 6-(N-2-Phenylbutyl)amino-2,4-diaminpyrimidin-3-oxid, 6-(N-3-Phenylpentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(N-3-Pnenylbutyl-N-methyl)amino-2, 4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(NsN-Di benzyl) amino-2,4-diaminopyrimid in-3-oxid, 6-(!?-2-Päenylpentyl)amino-1,4-diaminopyrimidiii-3-oxid, 6-(M-Gyelohexyl-N-2-phenyläthyl) amino-2s 4-diaminopyrimidin-
3-oxid,
6-(N-2-Isobutenyl-N-1 -phenylpropyl) amino-2,4-diaminopyrimid in-3-oxid,
6-Azetidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6=-Pyrrolidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Hexahydroazepino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Heptamethylenimino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Morpholino-2,4-diaminopyrimid in-3-oxid,. 6-Piperazino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6_U-liethylpiperazino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-(2-Methylazetidino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid,
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6-( 3-Äthylpyrrolidin.o) -2,4-diaminopy rixnidin-3-oxid, 6-(2,4-Dimethylpiperidino)-2,4-diaiainopyriinidin-3--oxid, 6-(3-Äthyl-5-propylhexahydroazepino)-2,4-diaminopyriinidin-3-oxid, 6-(2-Methyl-3-äthyl-5-isopropyllieptar2,4-clianiinopyrimidin-
'methylenimino)- 3-oxid,
6-(3-Methylmorph.olino)-2,4-diaminopyriinidin-3-oxid, 6-(3j5-Dipi"opylpiperazino)-2, 4-diaminopyriIπidin-3-oxid, 6-(N-3-I)iätliylpiperazino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
Beispiel 14
Analog dem Verfahren der Beispiele 1 bis 11 werden ausgehend von N-/""(2-R5-2-Cyan)acetyl/piperidinen, worin R, folgende Bedeutung besitzt:
Methyl
Äthyl
Äthenyl
Propyl
Isopropyl
Butyl
1-Isobutyl
t-Butyl
Pentyl
Isoamyl
ilexyl
3-Hexenyl
Cyolopentyl
3,4-Diäthylcyelοpentyl
Cyclohexyl
2-iIethylcyclohexyl
4,4-Dimethylcyclohexyl
Cycloheptyl
Cyclooctyl
Benzyl
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Phenylethyl
2-Phenylpropyl
3-Phenylisobutyl
1-Phenylpentyl
3-Phenylhexyl
folgende entsprechende 6-Piperidino-5-R^-sub3tit.-2,4-diaminopyriinid in-3-oxid« hergestellt :
6-Pi"perazino-5-methyl-2, 4-diaminopyriinidin-3-oxid,
6—Piperidino-5-äthyl-2, 4-diaminopyriIIlidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-propyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-feopropyl-2,4-diamino.pyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-butyl-2, 4-diaminopyriInidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-isobuten-1-yl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-t-butyl-2, 4-diaminopyriraidin-3~oxid, 6-Piperidino-5-pentyl-2, 4-diaciinopyrimid in-3-oxid,
6-Piperidino-5-hexyl-2,4-d iamino pyrimid in-3-oxid, 6~Pxperidino-5-hexen-3-yl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-cyclopentyl-2,4-diaminopyriinidin-3~oxid, 6-Piperidino-5-^»4-diäthylcyclopentyl)-2, 4-diaminopyrimidin-
3-oxid,
6-Piperidino-5~cyclohexyl-2, 4-d iaiaino pyrimid in-3-oxid, 6-Piperidino-5-(2~methylcyclohexyl)-2, 4-diaminopyrimidin-
3-oxid,
6-Piperidino-5-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2, 4-diamino pyrimid in-3-oxid,
6-Piperidino-5-CJEcloheptyl-2,4-diaminopyΓimidin-3-oxid, e-Piperidino-S-cycloootyl^,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-benzyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidino-5-phenyläthyl-2,4-diaminopyridimin-3-oxid, 6-Piperidino-5-(2-phenylpropyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6-Piperidinp5-(3-phenylisobutyl)-2,4-dxaminopyrimxdin-3-oxid,
509846/105 ο
6-Piperidino-5-(i-phenylpentyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, 6~Piperidino-5-(3-phenylhexyi)-2,4-diaminopyrimidia-3-oxid.
Beispiel 15
2-H-, substituierte 2-Cyanacetamide, worin die .aminogruppe der Amid bindung eine beliebige Gruppe gemäß Beispiel 13 und der R^~3ubstituent ein beliebiger Substituent gemäß Beispiel 14 sind, werden nach den Verfahren der Beispiel 1 bis 11 zu den entsprechenden 6-Amino-5-S-2-aubstit.-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid umgesetzt. Beispiele für derartige Herstellverfahren sind die Verwendung von N-Methyl-N~äthyl-2-cyan-2-iaethyl= acetamid zur Bildung von 6-(N-Methyl-N-äthyl)amino-5-methyl-2,4-diaminopyrimidin-3~oxid« von N-Cyclopentyl-2-eyan-2-butenyläcetamid zur Bildung von 6-(N-Cyclopentyl)-amino-5-(2-butenyl)-2,4-diaminopyrimiäin-3-oxid-und von N-/2-(3-phenylpentyl)-(2~cyan)acetyl7morpholin zur Bildung von 6-Morpholino-5-(3-phenylpentyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
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Claims (1)

  1. 51^868
    Patentans^rücha
    iJ Verfahren zur Herateilung von 6-Amino-5--H^~2,4-diamino: pyrimidin-3-oxiden, dadurch gekennzeichnet, daß man a. Ein R~-substituiertes 2-Gyanacetamid der Formel
    in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels O-alkyliert unter Bildung eines ^noläthers der Formel
    NC-C =
    worin Ά den Älkylreet des Alkylierungsmittela bedeutet, i. den Enoläther mit Gyanamid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt unter Bildung eines 2-H,-3-(C!yenimiiio)-3-UH^Rg-propionitrila der Formel
    n-CH
    o» Bat 2-R5-3-(Cyanimino5-3-NE1R2-propionitril mit Hydro= aylaminaalz und Base umsetzt unter Bildung dee 6-Amino-5-R*-substit.-2,4-diaminopyrimidin-3-oxids der Formel
    NH2
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    wobei in sämtlichen ober ?onseln R- und Rn, die gleich oder verschieden s«in können, Wasserstoff, *lkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen» Alkenylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, C^closlkylreate mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, dia unaubstituiert oder durch 1 bia 3 Alkylgruppen Kit '; bi? 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können=. ^dI-:: ;i.?3? -U^vlgruppen» fe-le 2 oder 3 vcrti^nden ^:..- d ■:-,".. j.·.;^ c^-- ^orsohieden e-?:iti können, :.'~U..." i-ll?·.:;;!.-. ·■-. V ' ' ·; "V: " ■":., ".gr^ppes ni '■ Hk 6 Koh-
    welcheB s:
    i Il
    3b:" v:' ? ί".. * η-
    iV■;." ν };0,. .;■■.>. - - ■;.-.■ iHperazino- ■ " ^i- :>v^]. \:;;-. .. ·■,.:·„■·"·. ■..:■: b;^i;!:: ^orin der ^.„.ky bis 3 Koni?:.! ::;::.: ":;a :.ui ·■ :-i?t, und ©obeL s£ratliohe dieser üingB C1Is S.T:-·: vn^arti:·:. du Kohlenstoffatomen 0 bis 3 Alkylgrv*ί-ρύη :i; 1 bit, Γ Koftlenetoffato&'in, öle gleich oder verschieden sein könnan, falls 2 oder »ehr Alkylgruppen vorhanden sind, tragen können» und R, Viasserstofx, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenatoffatcffien, Alkenylrest nit 2 bis 6 Kohlenstoffatoaen» Cyoloalkylrest mit 5 bis 3 Kohlenstoffatomen der unsubetituiert oder durch 1 bis 3 Alkylgrupp·» mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann» wobei di· Alkylgruppen, f%Hs 2 oder mehrere vorliegen, gleich oder verschieden sein können, oder einenPhenylalkylrest mit einem Alkylrest mit .-1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt*·
    2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennseichnet, dad
    R1 und H^ zusammen mit dea Stickstoffaton den Piperidino·» ring bilden.
    3. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennaeichnet, daö E^ Wasserstoff bedeutet.
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    251686
    ¥erfahren nach ansprach. 29 öafiercii gefcsnnseic feiets 1™ Wasserstoff - bedeutet ^ad man. di® Yerbinäuis/ir 6-P
    Fesfahres na oh. &8.snz-"uQlz 3s äocSurefe gciks Lir ιιπά E0 gleich, eic·? vergs'iieösa ggIss k
    ieL^Gt
    bQUQl
    73 i"-«-
    - «-Si I
    worin H1, S0 unä E^ die ira Aneprucfeiaiigegebes© ^eeitse&t dadurch gekennzeichnet$ daß man einer Snoläthe:
    der Foneel
    worin B einen Alkyl rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R|t R2 un^ K3 di* vorstehend angegebene Bedenfceeitzen, la einec inerten Lösungsmittel mit Cyanasiiö
    Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff bedeutet und R1 und R2 gleich oder ver schieden sind und, falls sie gleich sind# n-Butyl oder Cyclohexyl bedeuten und, falls sie verschieden sind, R^ Wasserstoff und R2 Kethyl, Äthyl, η-Butyl, n-Decyl oder Cyclohexyl darstellt.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    R, Wasserstoff oder Methyl und JR1 /bedeutet,
    ο w' ι /piperidino
    l2
    11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dafi R^5 Wasserstoff bedeutet.
    12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennselehnet r daß
    R, Methyl und R1 y bedeutet.
    -> N' 'Pyrrolidino
    13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    worin R^, R2 und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxylamin-Säureadditionssalz und eine Base in einem alkoho lischen Lösungsmittel mit einem Propionitril der Formel
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    -2S-
    Ri
    -CH-C^ R2
    \V CN CN W
    worin R-, Rp und R-, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
    14· Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß R, Vi/asserstoff bedeutet und R1 und Rp gleich oder verschieden sind und, falls sie gleich sind, η-Butyl oder Cyclohexyl bedeuten und, falls sie verschieden sind, R1 Wasserstoff und Rp Methyl, Äthyl, η-Butyl, n-Decyl oder Cyclohexyl bedeutet.
    15· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
    R, Wasserstoff oder Methyl und ^R1 , bedeutet. 0 Nv Piperidino
    16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff bedeutet.
    17· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
    R, Methyl und ^R1 bedeutet.
    Ήχ Pyrrolidino
    E2
    18. Verbindung der Formel
    CH-C
    509846/ 1055
    worin R , R0 und Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
    1 έ y
    besitzen.
    19· Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R, V/asserstoff bedeutet.
    20. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Rx Wasserstoff und
    ( 1 Piperidino
    K2
    bedeutet.
    21« Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Rx Wasserstoff und
    /R1 N Pyrrolidino
    VR2
    bedeutet.
    22. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Rx Methyl und Ώ
    K Pyrrolidino
    VR2
    bedeutet.
    23. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß
    Rx Methyl und >
    Piperidino
    R2
    bedeutet.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
    1-
    Dr.H.phr.Beil Rechtsanwalt
    5098A6/1055
DE2516868A 1974-04-26 1975-04-17 3-Cyaniminopropionitrilderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-oxiden Expired DE2516868C2 (de)

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