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Publication number: DEC0006283MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 18. August 1952 Bekanntgemacht am 17. Mai 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von α-Amino-benzoylessigsäuren der allgemeinen Formel (I)

(R₁) (R₂) C₆H₃-CO — CH(NH₂)-COOH

worin R₁ und R₂. Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogen, Nitro- oder Acetaminogruppen bedeuten. Diese neuen a-Amino-benzoylessigsäuren dienen als Zwischenprodukte zur Arzneimittelsynthese.

Die Herstellung der neuen. Verbindungen erfolgt dadurch, daß Säurechloride der allgemeinen Formel (II)

(R₁)(R₂)C₆H₃-COCl (II)

mit Malonestern der allgemeinen Formel (III)

R₃OOC-C(R₅) (R₆)-COOR₄

(ΠΙ)

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, R₃ und R₄ Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R₅ Natrium und R₆ Natrium oder eine Phthalimidgruppe bedeuten, umgesetzt werden und die Umsetzungsprodukte in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) kann durch Zusammenschmelzen bei einer Temperatur von zweckmäßig 80 bis 250⁰ durchgeführt

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werden. Man kann aber auch die Verbindungen bei niedrigeren Temperaturen in geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. Äther, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzen.

Es ist bereits bekannt, Derivate der a-Aminobenzoylessigsäure dadurch herzustellen, daß man Essigester mit Natriumäthylat und Benzoylchlorid zu Benzoylessigsäureäthylester umsetzt, diesen mit salpetriger Säure in Oximinobenzoylessigester

ίο überführt und dann zum ct-Amino-benzoylessigester reduziert (vgl. z.B. Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Hptw. Bd. X, S. 674, 813; Bd. XIV, S. 653; Ergw. II, Bd. XIV, S. 414). Aus dem Original, das dem Zitat in Beilstein, Hptw. Bd. XIV, S. 653 zugrunde liegt (W ο 1 f f, Hall, Berichte der deutschen chemischen

. Gesellschaft, 36, 3614), geht jedoch hervor, daß die Reduktion nicht glatt verläuft, da das Oxim in Mineralsäuren nur wenig löslich ist und durch diese verhältnismäßig leicht zersetzt wird. Über die erhaltenen Ausbeuten sind keinerlei Angaben gemacht. Auch die Arbeitsweise entsprechend dem Beilstein-Zitat, Ergw. II, Bd. XIV, S. 414 (bzw. nach Original: Gränacher, HeIv. Chim. Acta 8, 872), ist recht umständlich und wenig befriedigend, da für kleine Mengen zu reduzierender Substanz große Flüssigkeitsvolumina verwendet werden, die die Isolierung des Endproduktes sehr erschweren. Außerdem ist es erforderlich, zur Entfernung von erhaltenem Zinn die Lösung mit Schwefelwasserstoff zu behandeln. Auch hier sind Angaben über die Ausbeuten nicht gemacht. Hingegen wurden beim Nacharbeiten des Gränacherschen Verfahrens höchstens Ausbeuten von .30% der Theorie erhalten.

Ein weiterer Nachteil der obengenannten Reduktionsverfahren ist, daß diese nur für den Fall angewendet werden können, daß der Benzolkern keine reduktionsempfindlichen Gruppen/ z. B.

Nitrogruppen, enthält, da diese unter den angeführten Bedingungen ebenfalls angegriffen werden. Gegenüber diesem Stand der Technik erhält man beim Verfahren gemäß der Erfindung durchschnittlich etwa 70°/oige Ausbeuten an a-Amino-benzoylessigsauren. Darüber hinaus ist gegenüber den obenerwähnten dreistufigen Verfahren die Arbeitsweise wesentlich einfacher, geschlossener und daher viel kontinuierlicher.

Bei der Umsetzung der Säurechloride der Formel (II) mit den Malonestern der Formel (III) entstehen zunächst Verbindungen der allgemeinen . Formel (IV)

(R₁) (R₂) C₆ H₃—C O—C (R₆) — C O O R₁

COOR,

Die Weiterverarbeitung dieser Verbindungen richtet sich nach der Natur von R₆. Ist R₆ wie R₅ Natrium, setzt man also die Säurechloride der Formel (II) mit Dinatriummalonsäureestern um, dann entsteht die Natriumverbindung des Benzoylmalonsäureesters.' Das in dieser Verbindung enthaltene zweite Natriumatom wird nun Vorzugsweise mit Brom entfernt. Die erhaltene Bromverbindung wird mit Ammoniak oder Alkaliphthalimid umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt braucht, wenn für die letzte Umsetzung Ammoniak verwendet wurde, lediglich z. B. durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure unter Rückfluß oder durch Er- · hitzen im Autoklav bei Temperaturen von 30 bis 250⁰ decarboxyliert zu werden. Wird hingegen für die letzte Umsetzung Alkaliphthalimid angewandt, so muß außerdem noch die Phthalsäure durch Verseifung abgespalten werden.

Beispiel ι

a) 2,88 g Natrium werden in möglichst wenig absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von iog Malonsäureester in 100 ecm absolutem Äther gegeben. Nun setzt man 11,5 g p-Nitrobenzoylchlorid in 75 ecm Äther gelöst hinzu. Unter lebhafter Reaktion bildet sich die Natriumverbindung des p-Nitrobenzoylmalonsäureesters.

• b) Unter Rühren und Kühlen läßt man 9,9 g Brom in Äther gelöst langsam zutropfen, filtriert von ausgeschiedenem Natriumbromid und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab. Dabei entsteht p-Nitrobenzoyl-brommalonsäureester.

c) Nun läßt man 1 Woche in alkoholischem Ammoniak stehen und entfernt den Alkohol im Vakuum. Es hinterbleiben gelbliche Kristalle, die aus wasserhaltigem Isopropanol umkristallisiert werden können. Man erhält so das bromwasserstöffsaure Salz des^:a-Amino-p-nitrobenzoyl-malonsäureesters.

d) Die so gewonnene Verbindung wird mit 500 ecm konzentrierter Salzsäure 1V2 Stunden im Autoklav bei 135⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten dampft man die Salzsäure im Vakuum bis auf einen kleinen Rest ab. Die auskristallisierenden, hellgelben, fast weißen Nadeln sind das Hydrochlorid der a-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure. Ausbeute 72% der Theorie.

Beispiel 2

a) Man verfährt wie im Beispiel 1 a, nur werden statt p-Nitrobenzoylchlorid 12,1 g p-Chlorbenzoylchlorid verwendet.

b) Das Verfahren verläuft entsprechend dem Beispiel ib. ^;

c) Nun wird der p-Chlorbenzoyl-brom-malonester mit etwas mehr als der äquivalenten Menge Phthalimidkalium umgesetzt. Dies geschieht durch einstündiges Erhitzen bei 165⁰ im Ölbad. Dabei muß gut durchgerührt werden. Nach dem Erkalten erhält man eine ockerfarbene zähe Masse, die in 250 ecm absolutem Isopropanol aufgekocht und vom zurückbleibenden Kaliumbromid abfiltriert wird, das man noch zweimal mit je 50 ecm Isopropanol extrahiert. Die vereinigten Filtrate läßt man nun bei Zimmertemperatur zum Auskristallisieren stehen. Nach dem Abfiltrieren engt man das

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Filtrat auf die Hälfte ein und läßt wieder stehen. Nachdem man wiederum abfiltriert, destilliert man vom Isopropanol bis auf ioo ecm ab, löst den Rückstand kalt in 350 ecm Methanol und spritzt mit Wasser bis zur beginnenden Trübung an. Nach dem Stehen über Nacht wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert. Alle Kristalle werden vereinigt und nochmals aus Isopropanol-Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält so weiße Nädelchen vom Schmelzpunkt 112⁰.

d) 2 g dieser Nädelchen, die den a-Phthalimidop-chlorbenzoylmalonsäureester darstellen, werden mit 100 ecm 4&°/oiger Bromwasserstoff säure unter Rückfluß während einer Stunde im Ölbad auf 130⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man von der ausgeschiedenen Phthalsäure ab und dampft im Vakuum bis auf 50 ecm Bromwasserstoffsäure ab, verdünnt mit 50 ecm Wasser und entfernt letzte Reste der Phthalsäure durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther.

Jetzt dampft man so lange im Vakuum ein, bis die Kristallisation einsetzt, und erhält bellgelbe, fast weiße Kristalle, die das Hydrobromid der a-Amino-p-chlorbenzoylessigsäure darstellen.

Beispiel 3

50 g Natriumphthalimidomalonester und 31g p-Nitrobenzoylchlorid werden 30 Minuten bei 150⁰ unter Rühren im Ölbad erhitzt. Nach dem Erkalten erhält man eine zähe gelbe Substanz, die mit 300 ecm Isopropanol aufgekocht und vom Natriumchlorid abfiltriert wird. Der Rückstand wird jeweils noch zweimal mit 50 ecm Isopropanol aufgekocht und filtriert. Die vereinigten Filtrate engt man etwas ein und läßt bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Aus der Mutterlauge gewinnt man, wie im Beispiel 2c beschrieben, weitere Kristalle. Die Kristalle werden aus einem Gemisch aus Isopropianol—'Methanol—Wasser umkristallisiert. Die weißen Nädelchen haben einen Schmelzpunkt von 102°. Die Weiterverarbeitung dieses a-Phthalimidop-niitrobenzoylmalonsäureesters erfolgt wie im Beispiel 2 d. Man erhält so die a-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure. Ausbeute 70% der Theorie.

Beispiel 4

25 g Natriumphthalimidomalonester und 15,5 g p-Nitrobenzoylchlorid werden in 300 ecm Toluol unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man filtriert vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und entfernt das Toluol im Vakuum. Es wird wie im Beispiel 2 weitergearbeitet und die a-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure erhalten.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzoylessigsäuren der allgemeinen Formel (I)

(R₁) (R₂) C₆H₃-CO-CH (NH₂) —COOH

(I)

worin R₁ und R₂ Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogen, Nitro- oder Acetaminogruppen bedeuten,¹ dadurch gekennzeichnet, daß man Säurechloride der allgemeinen Formel (II)

(R₁)(R₂)C₆H₃-COCl (II)

mit Malonestern der allgemeinen Formel (III)

R₃OOC-

-C(R₅)(Re)-COOR₄

(III)

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, R₃ und R₄ Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R₅ Natrium und R₆ Natrium oder eine Phthalimidgruppe bedeuten, umsetzt und die Umsetzungsprodukte, falls R₆ Natrium bedeutet, von dem Natrium vorzugsweise durch Umsetzung mit Brom befreit, die erhaltene Bromverbindung mit Ammoniak oder Alkaliphthalimid umsetzt, die erhaltene A^erbindung decarboxyliert und gegebenenfalls die Phthalsäure daraus abspaltet oder, falls R₆ eine Phthalimidgruppe bedeutet, die Verbindung decarboxyliert und die Phthalsäure abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bei einer Temperatur zwischen 80 und 25o° zusammenschmilzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzt.

Angezogene Druckschriften:
Beilstein, Handbuch der organischen Chemie,
4. Auflage, Hptw. Bd. 10, S. 674, 813; Bd. 14,
5. 653; Ergw. II, Bd. 14, S. 414;
Claisen, Ann. d. Chemie, 291, 67, 71;
Wolff, Hall, Ber. d. dtsch. ehem. Gesellsch.,

36,3614; ■ . _

Gränacher, HeIv. Chim. Acta, 8, 872.