CN101198324A - 用于改进剂型的大麻素活性药物成分 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包含大麻素活性药物成分结晶反式－(±)－Δ⁹－四氢大麻酚的药物组合物及其制剂。本发明还涉及治疗或预防比如疼痛的病况的方法，所述方法包括给需要此治疗或预防的患者施用有效量的结晶反式－(±)－Δ⁹－四氢大麻酚。在具体的实施方案中，根据所述用于治疗或预防病况(比如疼痛)的方法而施用的结晶反式－(±)－Δ⁹－四氢大麻酚的纯度为至少约98％(基于大麻素的总重)。

Description

用于改进剂型的大麻素活性药物成分

1.技术领域

本发明涉及含有结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的新颖的大麻素(cannabioid)活性药物成分。本发明还涉及使用结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚形成的药物组合物以及改进剂型。本发明还涉及治疗或预防例如，尤其是疼痛、呕吐、食欲降低或体重减轻的病况的方法，其包括将本发明的剂型施用于需要此治疗或预防的患者。

2.背景技术

在1997年，国立卫生研究院(NIH)发表了一篇由专家的专家小组所汇整的报告，其概述了关于大麻在治疗应用上的有用科学数据(  ″Workshop on the Medical Utility of  Marijuana，″http:/www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm)。该报告包括建议NIH应考虑支持大麻在下列医学适应症上的潜在用途的研究：刺激食欲/恶病质、抗癌治疗后的恶心以及呕吐、神经及运动障碍、疼痛以及青光眼。1999年发表了第二个报告(″Marijuana andMedicine，Assessing the Science Base，″Janet E.Joy，Stanley J.Watson，Jr.，and John A.Benson，Jr.，Editors；Institute of Medicine，1999，National Academy Press，Washington D.C.(http://books.nap.edu/catalog/6376.html))，其提供了对大麻素的实际及潜在治疗用途的评述。后一篇报告确认了可使用反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的其它病况，包括躯体疼痛，慢性疼痛，神经病理性疼痛，炎症，肌肉痉挛(包括与脊髓损伤及多发性硬化有关的病症)，运动障碍(包括张力失常、帕金森病、亨廷顿舞蹈病以及图雷特病)，偏头痛，癫痫，以及阿尔茨海默病。除了确认大麻和/或反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的这些医药用途以外，该报告还强调了对于快速起效、非吸烟式、安全且可靠的大麻素递送系统的需要。

后来，在文献中有许多报告已记载了反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚(其为在大麻中发现的活性天然产物)的治疗用途。美国专利No.6,713,048B2提供了参考文献的汇编，以及其参考文献内所提供的有关Δ⁹-THC用于治疗下列疾病的用途的数据概要：与AIDS有关的厌食及恶病质、因癌症化学治疗所引起的恶心及呕吐、因恶化的癌症所引起的疼痛、与多发性硬化及脊髓损伤有关的痉挛、以及青光眼。在文献中所用的“THC”一词是指具光学活性、不溶于水、亲脂性的分别被确认为Δ⁹-THC或Δ¹-THC(取决于编号系统是基于吡喃还是单萜类化合物)的树脂质物质，(Agurell et al.，eds.The Cannabinoids：Chemical，Pharmacologic，和Therapeutic Aspects：New York，Academic Press(1984)；Agurell et al.，Pharmacol.Rev 38(1)：21-43(1986)；Mechoulam ed.，Marijuana：Chemistry，Pharmacology，Metabolismand Clinical Effects，New York：Academic Press(1973)；Mechoulam，Pharmacol Biochem Behav 40(3)：461-464(1991))。

具体而言，(-)-6a，10a-反式-Δ⁹-四氢大麻酚(即“反式-(-)-Δ⁹-THC”)已被确认为与大麻相关的止吐作用的主要有效成分(S.E.Sallen et al.，N.Engl.J.Med.302：135(1980)；A.E.Chang et al.，Cancer 47：1746(1981)；and D.S.Poster et al.，J.Am.Med.Asso.245：2047(1981))。已报道该化合物(即反式-(-)-Δ⁹-THC)可用作止吐剂，以减缓接受癌症化疗患者的恶心和呕吐现象并刺激患有症状性HIV感染患者的重量增加(参见授予Plassede的美国专利No.6,703,418 B2)。

虽然经报道，反式-(-)-Δ⁹-THC(即所述天然产物)以及其光学异构物反式-(+)-Δ⁹-THC(即分别为反式-(±)-Δ⁹-THC的反式-(-)-及反式-(+)-对映异构体)可用于治疗疼痛，但是该反式-(-)-Δ⁹-THC对映异构体已被确认为该两对映异构体中较强效者(参见，例如，G. Jones et al.，Biochem.Pharmacol.23：439(1974)；S.H.Roth，Can.J.Physiol.Pharmacol.56：968(1978)；B.R.Martin et al.，Life Sciences 29：565(1981)；M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.34：823(1988)；和M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.40：547(1991))。事实上，更近些时候的出版物已断言，早期所发表的报告中归属于反式-(+)-Δ⁹-THC的药理活性可能表示受试物质中存在低水平的反式-(-)-Δ⁹-THC。事实上，当充分纯化时，反式-(+)-Δ⁹-THC呈现出反式-(-)-Δ⁹-THC对映异构体的约仅1％的活性(Mechoulam et al.，Pharmacol Biochem Behav 40(3)：461-464(1991))。

纯化的反式-(-)-Δ⁹-THC为浓厚、粘稠的树脂质物质，好比松树液和橡胶糊。该物质对于光、氧及热而言是化学不稳定的。因此，反式-(-)-Δ⁹-THC极难配制且不易适用于引入通常可用于其它固体药物化合物的标准剂型中。

合成的反式-(-)-Δ⁹-THC(即“卓那比醇(dronabinol)”)，目前以2.5、5及10mg的剂量规格，以“Marinol_”的名称由UnimedPharmaceuticals，Inc.出售。该Marinol_的反式-(-)-Δ⁹-THC被配制成在芝麻油内的溶液，分装于明胶胶囊内。该反式-(-)-Δ⁹-THC的口服给药形式经受肝脏内的首过代谢，吸收相对较慢且呈现出延缓的半小时至二小时的药理活性起效。反之，活性物质反式-(-)-Δ⁹-THC通过吸入法(例如，通过吸烟方式吸入)的递送通常导致在给药后10分钟内药理活性起效(“Workshop on the Medical Utility of Marijuana，”(http:/www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm)；美国专利No.6,713,048 B2，例如表2及其中所引用的参考文献)。然而，鉴于吸烟方式所固有的危险(例如，气肿和肺癌)以及用来制备大麻烟的植物原料的组成未知，通过吸烟方式递送反式-(-)-Δ⁹-THC的方法并非优选的(参见，例如“Marijuana and Medicine，Assessing theScience Base，”Janet E.Joy，Stanley J.Watson，Jr.，and John A.Benson，Jr.，Editors；Institute of Medicine，1999，National AcademyPress，Washington D.C.)。考虑到这些问题，本领域进行了相当多的提供反式-(-)-Δ⁹-THC的改进的治疗有效量的制剂的尝试。

美国专利No.6,328,992记述了大麻素化合物的经皮递送系统，其中活性化合物被配制成包含载体及促渗剂的混合物。根据该’992专利，合适的载体可包括天然橡胶，粘弹性半固态物质，水凝胶，热塑性聚合物，弹性体以及热塑性弹性体，或是选自以下的油类：矿物油类、植物油类、鱼油类、动物性油类，四氯化碳，树脂类的乙醇溶液以及六氢大麻酚混合物。’992专利的制剂的促渗剂包括非离子表面活性剂或溶剂，例如甘油酯类、聚甘油酯类、烷基脂肪酸酯类、乙氧基化失水山梨醇酯类、乙氧基化醇、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化脂肪甲酯以及烷醇酰胺。

美国专利No.6,383,513描述了用于经鼻递送的大麻素组合物。该’513专利的活性物质配制于“双相系统”内，比如水包油型乳液。该双相递送系统的制备如下：将药物与油以及乳化剂合并而提供油相，然后使其与含有稳定剂的水相剧烈地混合。该油优选植物油，比如橄榄油、芝麻油、蓖麻油、棉籽油或大豆油；而乳化剂可为例如聚氧乙烯嵌段共聚物。该’513专利亦记述了“主体-客体复合物”的制剂，其包含大麻素和增溶剂(比如环糊精)，其中所述药物容纳于所述增溶剂的空洞内。根据该’513专利，可将此主体-客体复合物冷冻干燥以提供粉末状物质，其可被引入到前述乳液中，或是通过吹入器(insufflator)装置来递送。

美国专利No.6,713,048描述了Δ⁹-THC溶液定剂量吸入器，其含有包含氢氟烷烃抛射剂和Δ⁹-THC的组合物。合适的抛射剂包括1，1，1，2-四氟乙烷以及1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。此外，该’048专利的制剂还可包含有机溶剂(例如乙醇)以使Δ⁹-THC溶解。该’048专利的Δ⁹-THC被描述为药学上纯的、非离子化的树脂质药物物质(6aR-反式)-6a，7，8，10a-四氢-6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b，d]-吡喃-1-醇。

美国专利No.6,730,330 B2记载了用于经粘膜给药的药物制剂，其包含四氢大麻酚、大麻二酚以及“自乳化的”大麻素增溶剂(比如，单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、中链的甘油三酯、聚乙氧化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯醚、脂肪酸聚氧乙烯酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、或失水山梨醇酯。

美国专利No.6,747,058描述了用于吸入治疗的组合物，其中Δ⁹-THC配制于半水性溶剂中，该溶剂包含了“审慎选择的”体积比的醇、水以及药学上可接受的二元醇，比如35∶10∶55(v/v)的乙醇∶水∶丙二醇。

美国专利申请公开No.2003/0229027 A1描述了一种制剂，其中大麻素化合物被引入玻璃状糖(sugar glass)或玻璃状糖醇(sugar alcoholglass)中。根据该’027公开内容，天然大麻素化合物溶解于水溶性有机溶剂中，而该糖溶解于水中。将这两种溶液合并形成混合物，然后将其以超临界流体冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥或干燥。根据该’027公开内容，冷冻干燥产生多孔的饼状物，其可加工成粉状物而可用于压片或供肺部给药。

美国专利申请公开No.2004/0034108 A1描述了包含大麻素、溶剂和助溶剂的药物制剂，其可用于使用喷雾泵来给药。该’108公开内容中所描述的可用溶剂包括C₁-C₄醇类，包括作为优选溶剂的乙醇。助溶剂包括二元醇类(例如丙二醇)、以及糖醇类、碳酸酯类和氯化烃类。该’108公开内容指出，为了得到适于用喷雾泵以气溶胶形式给药的所希望的粒径，所公开制剂的粘度是至关重要的，因此，溶剂：助溶剂的工作范围(working range)相当窄。

美国专利申请公开No.2004/0138293 A1记述了包含四氢大麻酚及大麻酚的溶液或悬浮液的组合物。该’293公开文本所记述的适当亲脂性溶剂或悬浮液载体包括：中链和/或短链甘油三酯类、中链偏甘油酯类、聚乙氧基化脂肪醇类、聚乙氧基化脂肪酸类、聚乙氧基化脂肪酸甘油三酯类或聚乙氧基化脂肪酸偏甘油酯类，脂肪酸与低分子量醇所成的酯类、失水山梨醇与脂肪酸所成的偏酯类、失水山梨醇与脂肪酸所成的聚乙氧基化偏酯类、糖或寡聚糖与脂肪酸所成的偏酯类、聚乙二醇类及其混合物，以及这些化合物与脂类、油类和/或蜡类或二醇类的混合物或这些化合物与卵磷脂和/或油类和/或蜡类的混合物悬浮液。在该’293申请所记述的实施方案中，四氢大麻酚与大麻酚的混合物被纳入C₈-C₁₂脂肪酸的中链甘油单酯及甘油二酯的混合物中，且所得到的溶液分装于软胶囊内。

美国公开专利申请No.2004/0229939 A1记述了包含四氢大麻酚、乙醇及赋形剂的舌下制剂。根据该’939公开内容，此制剂可包含四氢大麻酚和乙醇，而且在某些情况下，还包含以下物质中的一种或多种：微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁、热解二氧化硅、甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸、酒石酸、以及水溶性表面活性剂。在一个特定的实施方案中，将四氢大麻酚溶于乙醇，并将所得溶液与甘露醇混合而提供颗粒状混合物。将其它的固体赋形剂添加至颗粒状混合物中，然后将所述混合物干燥以形成可被压制成片的粉末状物。

如本领域中已指出的，鉴于反式-(-)-Δ⁹-THC的浓厚、粘稠的性质以及其对于氧、光及热的敏感性，包含该物质的药学上可接受的组合物是难以配制的。因此，甚至在前述指出的那些实例中，反式-(-)-Δ⁹-THC制剂通常是不稳定的且常会呈现出相对缩短的保存期和/或必须储存在低温下(参见例如US2003/0229027及WO 02/096899)。

因此，鉴于反式-(-)-Δ⁹-THC的治疗潜能以及考虑到与其制剂相关的困难，显然存在对于改进的、稳定的大麻素活性药物成分的长期以来未获满足的需求，该药物成分可用于制备改进的THC剂型，以供给受患于可用反式-(-)-Δ⁹-THC改善、治疗或预防的病况的患者施用。

本申请前文对任何参考文献的引用并非承认所述参考文献是本申请的现有技术。

3.发明概要

本发明提供一种组合物，其包含结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。在该组合物的某些实施方案中，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚。在该组合物的某些实施方案中，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚基本上由反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚所组成。在一个特定的实施方案中，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚包含至少95wt％的反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚(基于该组合物中大麻素类物质的总量)。在其它方面，结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚包含了至少98wt％、至少99％、至少99.5％或至少99.9wt％的反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚(基于该组合物中大麻素的总量)。

在该组合物的进一步的实施方案中，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚所具有的反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的摩尔比是在约0.8∶1.2至约1.2∶0.8的范围内，或是在约0.9∶1.1至约1.1∶0.9的范围内，或是在约0.95∶1.05至约1.05∶0.95的范围内。在一个具体的实施方案中，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚所具有的反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的摩尔比是约1∶1。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个优选的的实施方案中，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚以治疗有效量存在于该药物组合物中。

本发明还提供了一种剂型，其包含被配制成可用于给哺乳动物(尤其是人患者)施用的剂型的本发明药物组合物。该剂型可适用于口服给药、经粘膜给药、经皮给药、椎管内给药、胃肠外给药或通过吸入给药。在本实施方案的一个特定方面，该剂型是单位剂型。在某些实施方案中，本发明的剂型所包含的结晶-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的量是在约0.05mg至约200mg，或约0.1mg至约100mg；或约0.5mg至约75mg；或约2mg至约50mg；或约5mg至约25mg的范围内。在特定的实施方案中，本发明的剂型包含约5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约100mg或约200mg的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。

前述组合物及剂型是用结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚配制的且在给药时可包含或可不包含结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。

本发明还涉及将反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚施用于需要其的患者的方法，所述方法包括将有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚与药学上可接受的载体混合以提供组合物，并将该组合物施用于患者。在此实施方案的一个方面，该组合物呈溶液、乳液、凝胶或混悬液的形式。在该实施方案的另一方面，该药学上可接受的载体是溶剂且该组合物是溶液。在该实施方案的另一方面，所述混合及施用是由患者来进行的，且在某些实施方案中，所述施用是在结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚与药学上可接受的载体混合以提供该组合物后立即进行的。

在某些实施方案中，本发明的组合物和剂型包含结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚或由其配制而成，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚是通过包含使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚一起结晶的方法制备的。在一非限制性的实施方案中，所述方法包括：自包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂的第一组合物中使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚一起结晶，以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。该第一组合物可通过本领域已知的任何方法而得到。例如，该第一组合物可通过以下方法得到：(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚以及反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；(b)自该醇性-苛性相分离出反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚；以及(c)使步骤(b)的反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚以及反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚与非极性有机溶剂接触以形成第一组合物。

作为替代，该第一组合物可通过以下方法得到：(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；(b)自该醇性-苛性相分离出反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚；以及(c)使步骤(b)的反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚以及非极性有机溶剂接触以形成第一组合物。

作为替代，该第一组合物还可通过以下方法得到：(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)含有反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；(b)自该醇性-苛性相分离出反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚；以及(c)使步骤(b)的反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚以及非极性有机溶剂接触以形成第一组合物。

在其它的实施方案中，本发明的组合物和剂型包含结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚或由其配制而成，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚通过包括下列步骤的方法制备：自包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚、以及非极性有机溶剂的第一有机组合物中使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚一起结晶，以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。该第一有机组合物可通过本领域已知的任何方法得到。例如，在一个实施方案中，该第一有机组合物可通过以下方法得到：(a)形成第一双相组合物，其包含(i)含有第一水不混溶的有机溶剂的第一有机相、和(ii)含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚以及反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相，(b)分离出该醇性-苛性相且使该分离出的醇性-苛性相与酸接触以提供经经酸处理的醇性相，(c)使该经经酸处理的醇性相与第二水不相溶混有机溶剂接触以形成第二双相组合物，其包含(i)含有Δ⁹-THC的第二有机相、和(ii)经经酸处理的醇性相，(d)使步骤(c)的分离出的第二有机相与非极性有机溶剂接触以形成含有Δ⁹-THC的第一有机组合物。

作为替代，结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚可通过包括以下的方法制备：自包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚以及非极性有机溶剂的第二有机组合物中使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚一起结晶以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。该第二有机组合物可通过以下方法得到：(a)形成第一双相组合物，其包含(i)包含第一水不混溶的有机溶剂的第一有机相、和(ii)含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相，(b)使分离出的醇性-苛性相与酸接触，以提供经经酸处理的醇性相，(c)使该经经酸处理的醇性相与第二水不混溶的有机溶剂接触以提供第二双相组合物，其包含(i)包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的第二有机相、和(ii)经经酸处理的醇性相，(d)将用量优选为约0.75至约1.25摩尔当量(相对于每摩尔当量的反式-(-)-Δ⁹-THC)的反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚，添加至步骤(c)的分离出的第二有机相中，以及(e)使步骤(d)的第二有机相与非极性有机溶剂接触以形成包含Δ⁹-THC的第二有机组合物。

作为替代，该第二有机组合物可通过以下方法得到：(a)形成第一双相组合物，其包含(i)含有第一水不混溶的有机溶剂的第一有机相、和(ii)含有反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；(b)使分离出的醇性-苛性相与酸接触以提供经经酸处理的醇性相；(c)使该经经酸处理的醇性相与第二水不混溶的有机溶剂接触以形成第二双相组合物，其包含(i)包含反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的第二有机相、和(ii)经经酸处理的醇性相；(d)将反式-(-)-Δ⁹-THC以优选约0.75至约1.25摩尔当量的量(相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC)添加至步骤(c)的分离出的第二有机相中；以及(e)使步骤(d)的第二有机相与非极性有机溶剂接触以形成包含Δ⁹-THC的第二有机组合物。

根据所公开的方法，如本文所述制备的反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚可重结晶一次或多次，以提供具有所希望纯度为至少95wt％、至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％、或至少99.9wt％的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚。

本发明还提供了治疗病况的方法，其包括将有效量的本发明药物组合物施用于需要此治疗的哺乳动物。在本实施方案的不同方面，所述病况选自疼痛、呕吐、食欲降低、以及体重减轻。在本实施方案的其它方面，所述病况选自恶病质，恶心以及呕吐(比如抗癌治疗后发生的)，青光眼，神经痛，躯体疼痛，慢性疼痛，神经变性疼痛，炎症，神经疾病，肌肉痉挛(比如与脊髓损伤和多发性硬化相关的)，运动障碍(例如张力失常、帕金森病、亨廷顿舞蹈病以及图雷特病)，偏头痛，癫痫，以及阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，该病况是动脉粥样硬化。在另一个实施方案中，该病况是神经创伤或中风。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备大麻素组合物(其包含本发明的活性药物成份(API))的方法，该方法包括将结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚与药学上可接受的载体或赋形剂混合。在此实施方案的某些方面，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚包含至少95wt％、至少98wt％、或至少99wt％、或至少99.5wt％的反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚(基于该组合物中大麻素的总量)。在某些实施方案中，该组合物被配制为剂型，或优选为单位剂型。在该实施方案的某些方面，该药学上可接受的载体或赋形剂是粉末或其它固体物质。在另一特定的非限制性实施方案中，该剂型是粉末或其它干燥形式。在该实施方案的另一方面，选择药学上可接受的赋形剂以提供悬浮液、乳液、凝胶或溶液的大麻素剂型。在该实施方案的一个特定的非限制性方面，所述剂型是在该剂型将给予患者施用时制备的乳液、凝胶或溶液。

本发明还提供了适用于给哺乳动物经肺部施用反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物和方法。所述方法包括：将包含治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的稳定的大麻素组合物沉积于需要其的哺乳动物的肺部。在一个实施方案中，该大麻素组合物是通过吸入而沉积于哺乳动物的肺部。在此实施方案的一个方面，结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚(任选地与药学上可接受的赋形剂混合)为选自以下的形式：粉末、颗粒、微颗粒、纳米颗粒、及其混合物。在此实施方案的某些方面，该药学上可接受的赋形剂呈选自下列的形式：粉末、颗粒、微颗粒、纳米颗粒、及其混合物。在本实施方案的其它方面，该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚包含至少95wt％、至少98wt％、至少99wt％、或至少99.5wt％的反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚(基于该组合物中大麻素的总量)。在此实施方案的另一方面，使用适于肺部给药且能够将该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚沉积于哺乳动物肺部的机械装置将该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚递送至所述哺乳动物的肺部。例如，该机械装置可选自粉末吸入器、单位剂量吸入器、定剂量吸入器、喷雾器以及喷雾泵。

本发明还提供适于给哺乳动物口服施用结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法和组合物。

使用标准的药学制剂技术，本发明的口服剂型可适用于立即释放。作为替代，该口服剂型可适用于控制释放。在某些实施方案中，所述控制释放制剂包含治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和控制释放材料。该控制释放材料可选自疏水性聚合物、亲水性聚合物、树胶、由蛋白质衍生的物质、蜡、虫胶等及其混合物。在某些实施方案中，该控制释放制剂提供延缓释放且适用于人患者体内进行的例如8小时、12小时或24小时的给药。在某些实施方案中，该口服控制释放剂型在给予人患者施用后，可提供约0.55至约0.85的C₂₄/C_max比以及至少约24小时的治疗效果。在此实施方案的一个特定方面，C_max是低于影响精神的阈浓度(sub-psychotropic-thresholdconcentration)。

在一个具体的实施方案中，适于人患者体内24小时给药的控制释放剂型包含药学上可接受的基质，所述基质包含治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚以及控制释放材料，其中该基质包括多种多颗粒(multiparticulate)基质。在此实施方案的不同方面，该多颗粒被压制成片剂，或置于药学上可接受的胶囊内，或置于药学上可接受的混悬液、乳液、凝胶或溶液内。

本发明还提供了制备固体、口服、控制释放剂型的方法，所述方法包括将治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚引入到合适的控制释放材料中的步骤。此控制释放材料可选自疏水性聚合物、亲水性聚合物、树胶、蛋白质所衍生的物质、蜡、虫胶等及其混合物，形成控制释放基质制剂。在一个具体的实施方案中，所述剂型在给人患者施用后，可提供约0.55至约0.85的C₂₄/C_max比及至少约24小时的治疗作用。

本发明还提供适于给哺乳动物经粘膜或经皮施用结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法及组合物。

通过参照下文的详细说明以及示例性的实施例(其举例说明本发明非限制性的实施方案)，可充分理解本发明。

4.附图说明

图1是对根据本发明方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC样品分析得到的粉末X-射线衍射的图示。

图2是根据本发明方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC样品经析得到的HPLC色谱图的图示。

图3是根据本发明方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC经差示扫描量热分析得到的数据的图示。

图4是根据本发明方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC样品经热重分析得到的数据的图示。

图5A-5B显示根据本发明方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC样品经分析得到的傅立叶变换红外光谱。图5A显示波数在500cm^-1至4000cm^-1间的光谱，而图5B则显示波数在600cm^-1至1700cm^-1间的光谱。

图6A-6D显示对根据本发明方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC样品分析得到的¹H NMR谱。图6A显示在0至10ppm间的¹H NMR谱；图6B显示在4.6至6.4ppm间的¹H NMR谱；图6C显示在1.8至3.3ppm间的¹H NMR谱；第6D图显示在0.8至3.3ppm间的¹HNMR谱。

图7A-7D显示根据本发明方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC样品经分析得到的¹³C NMR谱。图6A显示在0至180ppm间的¹³C NMR谱；图6B显示在105至155ppm间的¹³C NMR谱；图6C显示在10至50ppm间的¹³C NMR谱；且图6D显示在72至82ppm间的¹³C NMR谱。

5.发明的详细说明

本文所公开的活性大麻素药物成分包含高纯度的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。相比于纯的对映异构体(即反式-(-)-Δ⁹-THC)，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC对于氧、光及热较不敏感。因此，本发明的组合物和剂型与包含纯对映异构体反式-(-)-Δ⁹-THC的已知组合物及剂型相比，呈现出实质上改进的稳定性。例如，根据本发明的纯化的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚样品在室温下在存在空气且实验室照明维持光亮的条件下可保持三天。此外，由于结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚是结晶固体物质，因此考虑到本公开内容，其易于根据本领域所公开的方法来配制。

因此，本文中的活性大麻素药物成分易适于制备改进的剂型，比如提供活性成分的立即释放的剂型，以及提供活性成分的控制释放的剂型。此外，包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的本发明改进剂型可减少施用反式-(-)-Δ⁹-THC时患者之间在生理和/或精神反应上的差异性(如本领域所报道的)。

用作本发明改进剂型的活性药物成分(或“API”)的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的制备尤其可根据本文以及与本案同申请人的美国临时申请No.60/630,556(其以整体并入本文作为参考)所公开的方法来完成。例如，本发明的API可根据本文所公开的方法以及美国临时申请No.60/630,556所公开的方法通过自包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC、以及非极性溶剂的组合物中结晶反式-(±)-Δ⁹-THC而被分离出来。

不受限于任何理论，本发明人认为当使反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC形成结晶反式-(±)-Δ⁹-THC时，通常存在于Δ⁹-THC组合物中的大麻素杂质基本上被去除了(即使不完全)。因此，在一个实施方案中，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC包含至少95wt％、至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％、或至少99.9wt％的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC(基于大麻素类物质的总量)。

在一个制备本发明改进剂型所用的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的方法中，反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC是分开制备的，然后在非极性溶剂存在下合并在一起以提供组合物，由该组合物可分离出反式-(±)-Δ⁹-THC。反式-(-)-Δ⁹-THC是天然产物，可根据本领域描述的方法由植物大麻(Cannabis sativa)分离出来。

在另一个方法中，各对映异构体，即反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC是根据本文所描述的方法、根据美国专利临时申请No.60/630,556或根据本领域公开的方法，通过化学合成分别制备的。作为替代，通过如美国专利临时申请No.60/630,556或根据下文所公开的方法，对包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的对映异构体的混合物进行分馏，亦可实现二者的制备。然后，可在非极性溶剂存在下，将此两个对映异构体合并在一起而提供组合物，由其可分离出结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。

在又一个方法中，反式-(±)-Δ⁹-THC是根据本文所公开的方法、或根据美国专利临时申请No.60/630,556所公开的方法、或根据现有技术所公开的方法，作为同时包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的混合物而合成的。然后，使该包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的混合物与非极性溶剂接触以提供组合物，由该组合物可分离出结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。

如本文所公开或如美国专利临时申请No.60/630,556所公开而制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC是固体结晶物质，其是至少95wt％、至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％或至少99.9wt％的反式-(±)-Δ⁹-THC(基于大麻素类物质的总量)。该固体物质可容易地颗粒化及微粉化，以提供用于例如定剂量吸入器，或用于经皮、经粘膜、非胃肠或口服给药的颗粒物质和粉末。具体地，用于口服施用的制剂，例如以片剂、丸剂、或胶囊化颗粒或混悬剂的形式，可制造成立即释放或控制释放(例如延缓释放)制剂。

本发明的口服制剂还可包括一种或多种逆向剂(adverse agents)，其可适于在篡改该剂型时释放以例如减低或除去反式-(-)-Δ⁹-THC和/或反式-(+)-Δ⁹-THC的药理活性，以阻碍该制剂经由口服施用以外的途径来给药。此逆向剂的示例性实例包括但不限于CB1拮抗剂，SR141716 A(参见，例如，Shire et al.(1996)J.Biol.Chem.271(12)：6941-46)以及CB2拮抗剂SR 144528(参见，例如，Shire et al.(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.284(2)：644-50)。

5.1定义

本文所用的一般性术语“Δ⁹-THC”可指反式-(-)-Δ⁹-THC；反式-(+)-Δ⁹-THC；反式-(±)-Δ⁹-THC；或其任何混合物。

反式-(-)-Δ⁹-THC具有式(1a)的结构：

反式-(+)-Δ⁹-THC具有(1b)的结构：

在本文中所用到的一般性术语“Δ⁸-THC”可指(-)-Δ⁸-THC；(+)-Δ⁸-THC；反式-(±)-Δ⁸-THC；或其任何混合物。

(-)-Δ⁸-THC具有式(2a)的结构：

(+)-Δ⁸-THC具有(2b)的结构：

 在本文中所用的一般性术语“CBD”可指(-)-CBD；(+)-CBD；

(±)-CBD；或其任何混合物。

(-)-CBD具有式(3a)的结构：

(+)-CBD具有式(3b)所示的结构：

在本文中所用的一般性术语“CBD-双-1，3-(3，5-二硝基苯甲酸酯)”可指(-)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)；(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)；(±)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)；或其任何混合物。

(-)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4a)所示的结构：

其中，R为-C(O)(3，5-C₆H₃(NO₂)₂)。

(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4b)的结构：

其中，R为-C(O)(3，5-C₆H₃(NO₂)₂)。

在本文中所用的一般性术语“反式-Δ⁹-THC羧酸”可指反式-(-)-Δ⁹-THC羧酸；反式-(+)-Δ⁹-THC羧酸；反式-(±)-Δ⁹-THC羧酸或其任何混合物。

反式-(-)-Δ⁹-THC羧酸具有式(5a)的结构：

反式-(+)-Δ⁹-THC羧酸具有式(5b)的结构：

术语“卤化物”指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。

术语“-卤素”指-F、-Cl、-Br或-I。

术语“-(C₁-C₄)烷基”指具有1至4个碳原子的饱和、直链或支链的烃。代表性的饱和直链(C₁-C₄)烷基为-甲基、-乙基、-正丙基和-正丁基。代表性的饱和支链-(C₁-C₄)烷基为-异丙基、-仲丁基、-异丁基和-叔丁基。除非在本文中另有其它定义，术语“无水有机溶剂”指水含量小于约0.01wt％(基于水和有机溶剂的总量)的有机溶剂。

术语“大麻素类物质”(“cannabinoids”)指Δ⁹-THC，包括反式-Δ⁹-THC及顺式-Δ⁹-THC；具有分子式C₂₁H₃₀O₂的Δ⁹-THC的结构异构体，包括Δ⁸-THC、(-)-Δ⁸-异-THC、以及(+)-Δ⁸-异-THC；大麻酚及具有分子式C₂₁H₂₈O₂的大麻酚的结构异构物；Δ⁹-THC-羧酸；Δ⁹-THC前体，包括CBD、abn(异常)-CBD、(+)-abn-CBD、3，5-二羟基戊苯(olivetol)、(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇、和(-)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇；其盐；及其衍生物，包括酸、醚、酯、胺等。

除非在本文中另有说明，“大麻素杂质”意指除反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC或(±)-Δ⁹-THC以外的大麻素类物质。除非在本文中另有说明，一般性术语“Δ⁹-THC-羧酸”意指(-)-Δ⁹-THC-羧酸、(+)-Δ⁹-THC-羧酸、或(±)-Δ⁹-THC-羧酸。

本文所用的“结晶反式-(±)-Δ⁹-THC”一词指固体结晶形式的Δ⁹-THC，其包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC且具有至少95％、至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9wt％(基于大麻素的总量)的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC。本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的结晶性可通过例如粉末X-射线衍射所测得的任何信号的存在予以证实。在一个示例性非限制性的实施方案中，根据本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的粉末X-射线衍射将提供与表1及图1所示部分或完全等同的衍射数据。

在一个实施方案中，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC包括反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的外消旋混合物。在本发明的某些实施方案中，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC包含约等摩尔量的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC。在本发明的其它实施方案中，以重量计，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC包含约40％的反式-(-)-Δ⁹-THC至约60％的反式-(-)-Δ⁹-THC以及约60％的反式-(+)-Δ⁹-THC至约40％的反式-(+)-Δ⁹-THC；或约45％的反式-(-)-Δ⁹-THC至约55％的反式-(-)-Δ⁹-THC以及约55％的反式-(+)-Δ⁹-THC至约45％的反式-(+)-Δ⁹-THC；或约48％的反式-(-)-Δ⁹-THC至约52％的反式-(-)-Δ⁹-THC以及约52％的反式-(+)-Δ⁹-THC至约48％的反式-(+)-Δ⁹-THC；或约49％的反式-(-)-Δ⁹-THC至约51％的反式-(-)-Δ⁹-THC以及约51％的反式-(+)-Δ⁹-THC至约49％的反式-(+)-Δ⁹-THC。

本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可为多晶型物，即其可以以多于一种以上的晶型存在，其以例如特定的“空间群”或“晶类”来识别。本文所用的“结晶反式-(±)-Δ⁹-THC”一词意欲涵盖所有这样的多晶型且无意受限于任何一个晶型。

本文所用的“活性药物成分”或“API”指意图用于制造药物(医药)产品且在用于制造药物时会成为该药物产品的活性成份的任何物质或物质的混合物。这样的物质意欲在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防上提供药理活性或其它直接效果，或是影响身体的结构及功能。

本文所用的“药学上可接受的盐”一词是指由具有酸性官能团(比如酚基)的API以及药学上可接受的无机或有机碱所制备的盐。合适的碱包括但不限于碱金属(比如，钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(比如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(比如铝和锌)的氢氧化物；氨，以及有机胺，比如未取代或羟基取代的单-、二-、或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，比如单-、双-、或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟甲基)甲基胺、N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，比如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，比如精氨酸、赖氨酸等。

本发明的药物组合物包含结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和药学上可接受的载体或赋形剂。本文所用的术语“载体”或“赋形剂”指包含在本发明的组合物或剂型中的除活性药物成分(或“API”)以外的物质。当载体或赋形剂存在时，其可非限制性地选自以下的一种或多种：粘合剂、填料、压缩助剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增甜剂、着色剂、调味剂、防腐剂、助悬剂、分散剂、成膜剂、和包衣及其任何组合。

本文所用的术语“立体异构体”为一般性术语，指仅各分子在其原子在空间定位上有差异时的所有异构体。其包括对映异构体以及带有多于一个手性中心且彼此不为镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。

术语“手性中心”指连接四个不同基团的碳原子。

术语“对映异构体”、“对映异构的”等指与其镜像不能重迭并因而具有旋光性的分子，其中，对映异构体使偏振光的平面沿一特定方向旋转，而其镜像则使偏振光的平面沿相反的方向旋转。

术语“外消旋”指等份数的对映异构体的混合物，其不具旋光性。

本文所用的术语“患者”和“对象”可互换使用且意指动物尤其是哺乳动物，包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠等，更优选灵长类，且最优选为人。

就本发明的目的而言，术语“持续释放”定义为从剂型中释放API的速率使得血液(例如血浆)的浓度在约8小时、约12小时、或约24小时期间维持在治疗范围内。在一个优选的实施方案中，反式-(-)-Δ⁹-THC的血浆浓度维持在低于影响精神的水平。

本文所用的术语“C_max”指在给药间隔期间所获得的最大的API血浆浓度。

本文所用的术语“C₂₄”指给药后24小时的API血浆浓度。

本文所用的术语“C₂₄/C_max比”指给药后24小时的API血浆浓度与给药间隔期间所获得的最大血浆浓度的比。

本文所用的术语“逆向剂(adverse agent)”指(a)降低或消除治疗剂的一种或多种药理作用(比如欣快或毒性作用)或(b)造成不想要的生理反应(比如呕吐)的药剂。在一个实施方案中，本发明的口服剂型包含第一组合物和第二组合物，其中所述第一组合物包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC作为API，而第二组合物则包含逆向剂。在某些实施方案中，所述逆向剂上涂覆一层在胃肠道内基本上不溶的涂层。当此口服剂型如所意愿地给患者口服施用(即以未受篡改的形式)时，仅有第一组合物的API基本上在患者的胃肠道释放，而该逆向剂则基本上未释放。然而，若是该口服剂型被篡改而使得第二组合物上的涂层破裂，则该逆向剂在施用时也会基本上释放出来，从而降低第一组合物的欣快作用或产生不想要的生理反应。

5.2分离反式-(-)-Δ⁹-THC的方法

根据本领域已公开的方法(参见例如WO 03/064407 A2；Turket al.(1971)J.Pharm.Pharmac.23：190-195；Y.Gaoni et al.，J.Am.Chem.Soc.93：217(1971)；以及美国专利No.6,365,416 B1(颁予Elsohly等人))，可自大麻(Cannabis sativa)植物材料和大麻制剂(hashish)中提取并纯化反式-(-)-Δ⁹-THC。例如，根据一个已公开的方法，可用非极性溶剂(比如己烷)提取已浸软或粉末化的植物材料，并在硅胶柱上对所得提取物进行层析。合并所选级份并在真空下进行分馏以得到约90％纯度的THC。进一步的纯化(包括第二次分馏或HPLC纯化)可提供基本上纯的THC(参见美国专利No.6,365,416 B1)。在另一方法(R.F. Turk et al.，J. Pharm.Pharmac.23：190-195(1971))中，自大麻植物组织分离出反式-(-)-Δ⁹-THC，但是产物可能含有未定量的THC的羧酸前体。在这两种情况下，植物提取物可含有反式-(-)-Δ⁹-THC以及必须将所希望的化合物与其分离的杂质(比如大麻素异构体)。

根据本领域已公开的方法，可化学合成反式-(-)-Δ⁹-THC。例如，美国专利No.3,560,528(授予Petrizilka)描述了在酸催化剂(比如对甲苯磺酸一水合物(“PTSA.H₂O”))或在作为脱水剂的三氟乙酸存在下于回流苯中使(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇的顺式/反式混合物与3，5-二羟基戊苯反应而得到(-)-Δ⁸-THC，通过加入HCl然后进行脱氯化氢反应(参见Y.Mechoulam et al.，J. Am.Chem.Soc.89：4553(1967)；以及R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))，可将(-)-Δ⁸-THC转化为反式-(-)-Δ⁹-THC。

美国专利No.4,025,516(授予Razdan等人)描述了在过量的非碱性脱水剂以及酸催化剂存在下，顺式/反式-(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇的混合物与3，5-二羟基戊苯于惰性有机溶剂中形成反式-(-)-Δ⁹-THC的反应。此专利还描述了(-)-大麻酚(“(-)-CBD”或“(-)-异常-CBD”(“(-)-abn-CBD”)与路易斯酸(比如三氟化硼二乙醚(“BF₃·Et₂O”)于惰性溶剂中在无水条件下形成反式-(-)-Δ⁹-THC的反应(亦参见WO 03/070506)。

R.K.Razdan et al.，J.Am.Chem.Soc.96：5860(1974)描述了(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇的顺式/反式混合物与3，5-二羟基戊苯在1％BF₃.Et₂O、二氯甲烷以及无水硫酸镁存在下形成反式-(-)-Δ⁹-THC的反应。

美国专利No.4,381,399(授予Olsen等人)描述了由粗合成混合物中分离出反式-(-)-Δ⁹-THC的方法，所述方法包括将该粗混合物酯化、分离出所得反式-(-)-Δ⁹-THC酯、将该酯水解、以及在减压下蒸馏反式-(-)-Δ⁹-THC。其它合成Δ⁹-THC的方法公开于美国专利No.5,227,537(授予Stoss等人)；Razdan et al(1975)Experientia 31：16；以及国际PCT公开WO 02/096899 A1。

除了这些公开于本领域的方法以外，本发明以及美国专利临时申请No.60/630,556的公开内容提供了制造包含至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％或至少99.9wt％的反式-(-)-Δ⁹-THC(基于大麻素类物质的总量)组合物的方法。更具体而言，本文所公开的是在手性固定相上分级反式-(±)-Δ⁹-THC(例如，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC)以提供反式-(-)-Δ⁹-THC的方法。不受理论限制，本发明人相信当使反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC形成结晶反式-(±)-Δ⁹-THC时，通常存在于Δ⁹-THC组合物中的大麻素杂质基本上或完全被去除。因此，随后用洗脱溶剂在手性固定相上对得自结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的反式-(±)-Δ⁹-THC进行拆分，得到包含至少98wt％的反式-(-)-Δ⁹-THC(基于组合物中大麻素类物质的总量)的组合物。因此，在此实施方案中，可用于结晶步骤的反式-(-)-Δ⁹-THC可为来自先前在手性固定相上的反式-(±)-Δ⁹-THC拆分而进行的再利用或“回收”，例如在下文第4.6节所述的。

5.3分离反式-(+)-Δ⁹-THC的方法

对于反式-(+)-Δ⁹-THC是否存在于自然界是未知的，其可通过包括但不限于以下的已知合成方法制备：使(+)-Δ⁸-THC与HCl反应随后进行脱氯化氢(参见R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))。作为替代，反式-(+)-Δ⁹-THC亦可根据本领域所公开的其它方法合成(美国专利No.3,560,528(授予Petrizilka)；Y.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.89：4553(1967))；美国专利No.4,025,516(授予Razdan等人)；R.K.Razdan et al.，J.Am.Chem.Soc.96：5860(1974))，前提条件是使用对映异构纯的(-)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇作为与3，5-二羟基戊苯反应的试剂，以提供最终可被转化为反式-(+)-Δ⁹-THC的中间体(即大麻酚)。反式-(+)-Δ⁹-THC可通过下文第6节中所述的方法制得。

除了本领域所公开的方法以外，本发明以及美国专利临时申请No.60/630,556也提供了制备包含至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％或至少99.9wt％(基于组合物中大麻素类物质的总量)的反式-(+)-Δ⁹-THC的组合物的方法。更具体而言，本文所公开的是在手性固定相上分级反式-(±)-Δ⁹-THC(例如结晶反式-(±)-Δ⁹-THC)以提供反式-(+)-Δ⁹-THC组合物的方法。不受理论限制，本发明人相信当使反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC形成结晶反式-(±)-Δ⁹-THC时，通常存在于Δ⁹-THC组合物中的大麻素杂质基本上或完全被去除。因此，随后用洗脱溶剂在手性固定相上对得自结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的反式-(±)-Δ⁹-THC进行拆分，得到包含至少98％、至少99％、至少99.5％或至少99.9wt％的反式-(+)-Δ⁹-THC(基于组合物中大麻素类物质的总重)的组合物。因此，在本实施方案中，可用于结晶步骤的反式-(+)-Δ⁹-THC可由先前在手性固定相上的反式-(±)-Δ⁹-THC拆分而进行再利用或“回收”，例如在下文第4.6节所述的。

用来分离对映异构形式的Δ⁹-THC的其它色谱方法描述于S.L.Levin et al.，J.Chromatogr.A 654：53-64(1993)中，其描述了从包含等摩尔量的反式-(-)-及反式-(+)-的对映异构体组合物中分离反式-(-)-Δ⁹-THC及反式-(+)-Δ⁹-THC的方法。此色谱分离法可在包含固定于硅胶上的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)固定相的柱上进行。

5.4分离反式-(±)-Δ⁹-THC混合物的方法

同时包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的对映异构体混合物可通过直接的化学合成得到。当使用这样的合成方法时，反式-(-)-Δ⁹-THC与反式-(+)-Δ⁹-THC的比例可根据试剂的光学纯度和所选择的合成方法而变化。因此，通过采用外消旋试剂的合成途径，可得到大约等摩尔量的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC。通过直接合成途径来制备反式-(-)-Δ⁹-THC与反式-(+)-Δ⁹-THC混合物的非限制性方法包括：在路易斯酸存在下进行的柠檬醛与3，5-二羟基戊苯的反应(参见R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.94：6159(1972))，或是在含水甲醇中用NaOH水解(±)-1-间-硝基苯磺酸酯-6a，10a-反式-Δ⁹-THC(K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.89：5934-5941(1967))。更具体而言，K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.89：5934-5941(1967)描述了使9-氯-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6，6，9-三甲基-3-戊基-6H-苯并[c]色烯-1-醇与氢化钠反应而得到dl-Δ⁹-四氢大麻酚与dl-Δ⁸-四氢大麻酚的混合物(以74∶26的比例)的合成法。此参考数据中还描述了在含水甲醇中用NaOH水解(±)-1-间-硝基苯磺酸酯-6a，10a-反式-Δ⁹-四氢大麻酚而提供反式-(±)-Δ⁹-THC的反应，所述反式-(±)-Δ⁹-THC可随后以浅褐色晶体的形式从己烷中结晶。在另一方法(描述于E.G. Taylor et al.，J.Am.Chem.Soc.88：367(1966))中，柠檬醛可在酸化的乙醇中与3，5-二羟基戊苯反应，而形成产率为约35％的反式-(±)-Δ⁹-THC。作为替代，反式-(±)-Δ^9-THC亦可通过下文第6节所述的方法得到。

5.5分离结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的方法

用于本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可通过任何已知或后来开发出的方法得到。例如，得到结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的非限制性方法包括：自包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC以及非极性有机溶剂的第一组合物进行结晶而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-THC，如下文所述。

可用于纯化结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC及反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物可分别通过上文第4.2、4.3和4.4节和下文第6节中所述的方法得到。除了这些方法以外，在另一个实施方案中，可用于结晶步骤(描述于下文)的反式-(-)-Δ⁹-THC及反式-(+)-Δ⁹-THC可由反式-(-)-Δ⁹-THC及反式-(+)-Δ⁹-THC的衍生物得到。例如，反式-(-)-Δ⁹-THC与反式-(+)-Δ⁹-THC的混合物可与酚保护基团(比如间-硝基苯磺酸酯)反应并进行结晶以提供2-间-硝基苯磺酸酯-(±)-Δ⁹-THC(参见美国专利No.3,507,885(授予Fahrenholtz)以及K.E.Fahrenholtz etal.，J. Am.Chem.Soc.89：5934-5491(1967))。然后，可对2-间-硝基苯磺酸酯-(±)-Δ⁹-THC进行脱保护，可自包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC及非极性有机溶剂的组合物结晶所得到的包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的组合物，而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。

在另一个实施方案中，根据下文所公开的“Δ⁹-THC纯化方法”，在将此Δ⁹-THC物质用于结晶步骤之前可去除反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC和/或反式-(±)-Δ⁹-THC中的某些杂质。此Δ⁹-THC纯化方法包括“苛性接触步骤”，其中待纯化的反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC和/或反式-(±)-Δ⁹-THC组合物与碱接触。此第一步骤产生醇性-苛性相，其在Δ⁹-THC纯化方法的第二步骤中与酸接触而提供经酸处理的醇性相，本发明人相信反式-(+)-Δ⁹-THC和反式-(-)-Δ⁹-THC在该经酸处理的醇性相中是不溶的.

结晶反式-(±)-Δ⁹-THC亦可通过以下方法得到：使反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC自包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物中结晶(“结晶步骤”)以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-THC和液相。用于结晶步骤的包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物可通过任何已知或后来发展出的方法得到。例如，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可通过使适量的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC与非极性有机溶剂接触而得到。反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的添加顺序及速率并不关键且可连续或基本上同时进行。举例来说，可将反式-(-)-Δ⁹-THC(任选地在非极性有机溶剂存在下)和反式-(+)-Δ⁹-THC(任选地在非极性有机溶剂存在下)添加至非极性有机溶剂内。同样，也可将在非极性有机溶剂存在下的反式-(+)-Δ⁹-THC和在非极性有机溶剂存在下的反式-(-)-Δ⁹-THC混合。

用于结晶步骤的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的比例可在一定限度内变动。在一个实施方案中，相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC，所存在的反式-(-)-Δ⁹-THC的量为约0.75至约1.25摩尔当量。在另一个实施方案中，相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC，所存在的反式-(-)-Δ⁹-THC的量为约0.9至约1.1摩尔当量。在另一个实施方案中，相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC，所存在的反式-(-)-Δ⁹-THC的量为约0.95至约1.05摩尔当量。在另一个实施方案中，相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC，所存在的反式-(-)-Δ⁹-THC的量为约1摩尔当量。

可用于结晶步骤的非极性有机溶剂的非限制性实例包括脂肪族(C₄-C₁₀)烃，比如直链脂肪烃、支链脂肪族烃或环状脂肪族烃，例如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、或其任何混合物。

在一个实施方案中，用于结晶步骤的非极性有机溶剂为直链或支链庚烷。在另一个实施方案中，用于结晶步骤的非极性有机溶剂为戊烷、己烷、庚烷、辛烷或异辛烷。在一个具体的实施方案中，结晶步骤所用的非极性有机溶剂为正庚烷。

可用于结晶步骤的非极性有机溶剂的量可有所变化且部分取决于大麻素杂质的量和种类以及温度。通常，所存在的非极性有机溶剂的量应足以提供具有Δ⁹-THC浓度为约1至约95％，优选约20至约75％，更优选为约40至约60wt％(基于Δ⁹-THC及非极性有机溶剂的总量)的混合物。

该结晶步骤是在足以提供反式-(±)-Δ⁹-THC晶体的时间和温度下进行的。足以使反式-(±)-Δ⁹-THC结晶的时间可为约1小时至约200小时；或约5小时至约150小时；或约25小时至约100小时；或约30小时至约75小时。

典型地，足以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的温度可在约-78℃至约100℃；约-50℃至约25℃；约-30℃至约0℃；或约-25℃至约-15℃。

在某些实施方案中，结晶步骤可在两个或多个不同的温度下进行。在一个实施方案中，包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物可在第一温度(例如20℃或更高)下进行。不受理论限制，本发明人相信在20℃或更高的温度下形成该组合物可增加反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC在非极性有机溶剂中的溶解度。然后可将该混合物的温度降低至第二温度，例如0℃或更低。不受理论限制，本发明人相信，将该混合物保持在0℃或更低的温度下可增加反式-(±)-Δ⁹-THC的溶解度并促进结晶化。任选地，混合物的温度可进一步降低至例如-15℃至-20℃，以强化反式-(±)-Δ⁹-THC结晶化过程。

在一个实施方案中，将反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC溶解于非极性有机溶剂中；使所得溶液冷却至约-15℃；并且自液相分离出所得结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。

结晶步骤可在晶种存在下进行。通常，当使用晶种时，可将其添加至冷却(例如0℃或更低)的包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的混合物中。在一个实施方案中，该晶种是结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。

结晶步骤的过程可目视或用常规分析技术来监控，例如薄层色谱法(“TLC”)、高效液相色谱法(“HPLC”)、气相色谱法(“GC”)、气液色谱法(“GLC”)、红外光谱法(“IR”)、拉曼光谱法(“Raman”)或核磁共振波谱法(“NMR”)(比如¹H或¹³CNMR)。

结晶步骤可在减压、大气压下或加压下进行。在一个具体的实施方案中，结晶步骤是在大气压下进行的。

如前文已提到的，可在进行结晶步骤之前将某些杂质自反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC、和/或反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物中去除。在结晶步骤之前去除杂质的非限制性方法包括：如下文所述的在碱性条件下进行的柱层析法或萃取法。

在一个实施方案中，在进行结晶步骤之前可使反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC、或反式-(±)-Δ⁹-THC与碱接触。

在另一个实施方案中，可采用“Δ⁹-THC纯化法”将反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(±)-Δ⁹-THC纯化，该纯化法包括：令反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(±)-Δ⁹-THC分别与第一水不混溶的有机溶剂、与水混溶的醇、水以及碱金属氢氧化物(“苛性接触步骤”)接触以形成双相混合物，其包含(i)第一有机相和(ii)醇性-苛性相，所述醇性-苛性相包含反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(±)-Δ⁹-THC。不受理论限制，本发明人相信，该苛性接触步骤用来从含有反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(±)-Δ⁹-THC的醇性-苛性相中将杂质移除到第一有机相中，否则杂质会妨碍或阻止反式-(±)-Δ⁹-THC结晶。

相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC、反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(±)-Δ⁹-THC，用于苛性接触步骤的碱金属氢氧化物(比如NaOH、KOH、LiOH或CsOH，优选NaOH或KOH)的量通常在约1至约1000摩尔当量的范围内、约10至约100摩尔当量的范围内、或约25至约55摩尔当量的范围内变动。

可用于苛性接触步骤的与水相溶混的醇类的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、或其任何组合。在一个具体的实施方案中，所述与水相溶混的醇是甲醇。

用于苛性接触步骤的与水混溶的醇的量通常为约1重量份至约100重量份、约1重量份至约25重量份、或约5重量份至约10重量份(基于碱金属氢氧化物的重量)。

用于苛性接触步骤的第一水不混溶的有机溶剂的非限制性实例包括如前述结晶步骤部分所述的非极性有机溶剂。在一个具体的实施方案中，该第一水不混溶的溶剂是正庚烷。

用于苛性接触步骤的第一水不混溶的有机溶剂的量通常可为约1重量份至约1000重量份、约5重量份至约100重量份、或约5重量份至约20重量份(基于Δ⁹-THC的重量)。

所述苛性接触步骤可通过本领域已知的方法来进行，比如(但不限于)搅拌、震荡、逆流串联(countercurrent cascade)、超声混合、或抽吸。该苛性接触步骤还可通过用于液-液萃取的方法来进行(参见，例如Lo et al.，“Extraction，”in 7 Kirk-OthmerEncyc.of Chem.Technol.349-381(4^th ed.1993)，其通过引用并入本文)。该苛性接触步骤通常可在约0.25小时至约50小时、或约0.25小时至约10小时、或约0.25小时至约2小时的时间区间来进行。

该苛性接触步骤通常是在约0℃至约100℃、或约20℃至约50℃、或约20℃至约30℃的温度范围内进行。

该苛性接触步骤可在减压下、或在大气压(即约1大气压)下、或加压下进行。在一个具体的实施方案中，该苛性接触步骤是在大气压下进行的。该苛性接触步骤可采用常规技术(比如前述结晶步骤中所描述的)来监控。

所述Δ⁹-THC纯化法还可包括第二步骤，其中所述醇性-苛性相与酸接触而提供经酸处理的醇性相。不受理论限制，本发明人相信Δ⁹-THC是不混溶于该经酸处理的醇性相的。用于此第二步骤的酸的非限制性实例包括柠檬酸、乙酸等。在一个具体的实施方案中，该酸是柠檬酸。

通常，可以足以达到约5至约9的pH、约6至约8的pH、或约7至约8的pH的量添加所述酸。所述Δ⁹-THC纯化方法还可包括：使经酸处理的醇性相和第二水不混溶的有机溶剂接触以形成：(i)包含Δ⁹-THC的第二有机相；和(ii)经酸处理的醇性相。

用于与经酸处理的醇性相接触以生成包含Δ⁹-THC的第二有机相的第二水不混溶的有机溶剂的非限制性实例包括前面结晶步骤中所描述的非极性有机溶剂。在一个实施方案中，该第二水不混溶的有机溶剂为正庚烷。所使用的第二水不混溶的有机溶剂的量通常可为约1重量份至约1000重量份、或约1重量份至约50重量份、或约1重量份至约10重量份(基于Δ⁹-THC的重量)。用于使经酸处理的醇性相和第二水不混溶的有机溶剂接触的方法包括前面苛性接触步骤中所描述的那些方法。

所述Δ⁹-THC纯化方法还可包括自经酸处理的醇性相分离出第二有机相。用于自经酸处理的醇性相分离出第二有机相的方法包括前文所述的自醇性-苛性相分离出第一有机相的方法。当第二有机相自经酸处理的醇性相分离出来后，其可通过例如共沸蒸馏和/或使第二有机相与干燥剂(例如Na₂SO₄或MgSO₄)接触而干燥。

该Δ⁹-THC纯化方法还可包括将第二有机相浓缩为包含Δ⁹-THC的浓缩的第二有机相的步骤，例如蒸馏。所述蒸馏可在加压、大气压或减压下进行。在一个实施方案中，蒸馏在大气压下进行。在另一个实施方案中，蒸馏在减压下进行。

该Δ⁹-THC纯化方法还可包括使浓缩的第二有机相与非极性有机溶剂接触以形成包含Δ⁹-THC的第一有机组合物。非极性有机溶剂的量及种类可为前面结晶步骤中所述的任何非极性有机溶剂量及种类。

在一个实施方案中，用于Δ⁹-THC纯化方法的Δ⁹-THC包含反式-(-)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，用于Δ⁹-THC纯化方法的Δ⁹-THC包含反式-(+)-Δ⁹-THC。在另一个实施方案中，用于Δ⁹-THC纯化方法的反式-Δ⁹-THC同时包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC。在某些实施方案中，相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC，反式-(-)-Δ⁹-THC存在于约0.75至约1.25摩尔当量的范围内。

该Δ⁹-THC纯化方法还可包括将反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC以足以提供第二有机组合物(包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC)的量添加至第一有机组合物，其中相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC，反式-(-)-Δ⁹-THC的量优选约0.75至约1.25摩尔当量；并且如前面结晶步骤所描述的，使反式-(-)-Δ⁹-THC  和反式-(+)-Δ⁹-THC  结晶以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。

该Δ⁹-THC纯化方法还可包括：如前面结晶步骤所述的，使反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC自第一有机组合物结晶以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-THC，其中(a)该第一有机组合物包含反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC，和(b)在第一有机组合物内反式-(-)-Δ⁹-THC的量优选为约0.75至约1.25摩尔当量(相对于每摩尔当量的反式-(+)-Δ⁹-THC)。

在一个实施方案中，制造结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的方法包括使反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC自包含反式-(-)-Δ⁹-THC、反式-(+)-Δ⁹-THC和非极性有机溶剂的组合物结晶以提供结晶反式-(±)-Δ⁹-THC，其中该反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC是通过下列方式得到的：(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，其含有第一水不混溶的有机溶剂；以及(ii)醇性-苛性相，其含有反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC；以及(b)自该醇性-苛性相分离出反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC。

形成该双相组合物的方法，和水不混溶的有机溶剂、与水混溶的醇、水、以及碱金属氢氧化物的量和种类，可选自前面苛性接触步骤中所述的。同样，自醇性-苛性相分离出反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的方法、以及形成第一组合物(包含(i)步骤(b)的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC，以及(ii)非极性有机溶剂)的方法，可选自前面Δ⁹-THC纯化方法中所述的方法。

在结晶步骤中，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC一旦形成后，可通过本领域所公知的方法自液相分离。自液相分离出结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的方法可包括例如过滤、离心、倾析或其组合。在一个具体的实施方案中，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC是通过过滤自液相分离的。

结晶步骤所形成的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可任选地用有机清洗溶剂予以清洗，并且如前文所述自液相分离。在清洗结晶反式-(±)-Δ⁹-THC时，有机清洗溶剂的温度可有变化。然而，若进行，通常清洗是以温度在约-78℃至约50℃、约-30℃至约30℃、或约-20℃至约25℃的有机清洗溶剂来进行的。

可用的有机清洗溶剂的实例包括前文所述的任何非极性有机溶剂。在一个具体的实施方案中，若使用有机清洗溶剂，则其为正庚烷。

可任选地将分离出的反式-(±)-Δ⁹-THC予以干燥。所述干燥可在大气压下进行，任选地借助于吹扫气，比如干燥空气、氮气、氦气、氩气等。或者，反式-(±)-Δ⁹-THC也可在减压下干燥。

当对分离出的反式-(±)-Δ⁹-THC进行干燥时，干燥温度可有所变化。通常，若进行时，干燥可在约-25℃至约65℃、或是约0℃至约60℃、或是约25℃至约50℃的温度下进行。通常，结晶步骤所得到的反式-(±)-Δ⁹-THC包含至少95wt％、或至少98wt％、或至少99wt％、或至少99.5wt％、或至少99.9wt％的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC(基于大麻素类物质的总量)。

5.6拆分步骤

视需要，分离出的反式-(±)-Δ⁹-THC(其可根据前面部分所公开的方法制备)可在手性固定相上进行拆分以提供纯化的反式-(-)-Δ⁹-THC和纯化的反式-(+)-Δ⁹-THC。因此，根据本发明，由结晶反式-(±)-Δ⁹-THC所得到的反式-(±)-Δ⁹-THC以及洗脱溶剂可与不对称的固定相接触以拆分出反式-(-)-和反式-(+)-对映异构体(“拆分步骤”)。此步骤可提供包含至少98wt％的反式-(-)-Δ⁹-THC或至少98wt％的反式-(+)-Δ⁹-THC(基于大麻素类物质的总量)的组合物。

在本发明的一个更优选的实施方案中，所述组合物包含至少99％，优选至少99.5％，更优选99.9wt％的反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC(基于大麻素类物质的总量)。不受理论限制，本发明人相信，对得自结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的反式-(±)-Δ⁹-THC进行拆分可提供反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC的组合物，所述组合物含有极少量的大麻素杂质或不含有大麻素杂质，而所述杂质存在于通过现有方法所得到的反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC中。

用于拆分步骤的包含反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物所含有的反式-(-)-Δ⁹-THC的量可小于、等于或大于反式-(+)-Δ⁹-THC的量。例如，包含（±)-Δ⁹-THC的组合物可通过以下方法获得：在进行拆分步骤之前将结晶反式-(±)-Δ⁹-THC与反式-(-)-Δ⁹-THC组合物和/或反式-(+)-Δ⁹-THC混合。通常，该包含反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物可含有约等摩尔量的反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC。

可用于拆分反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的任何已知或后来发展出的手性固定相或方法皆可使用。例如，在手性固定相上拆分反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的方法在S.L.Levin et al.，J.Chromatogr.A 654：53-64(1993))中作了描述。通常，该手性固定相可含有固定于载体(例如聚合物或无机氧化物)上的手性基团或衍生物。可用的聚合物载体的非限制性实例是呈珠粒状的聚苯乙烯。可用的无机氧化物载体的非限制性实例包括二氧化硅、硅酸镁、氧化镁、氧化铝以及分子筛。在一个实施方案中，该无机氧化物载体为二氧化硅。

该固定的手性衍生物包含至少一个手性中心。可采用的手性衍生物的非限制性实例包括糖类(例如直链淀粉、纤维素、chitosin、木聚糖、凝胶多糖(curdlan)、右旋糖、以及inulan)的三(芳基氨基甲酸酯)衍生物。在一个实施方案中，该糖类是直链淀粉。在一个实施方案中，所述三(芳基氨基甲酸酯)是三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)；三(4-氯苯基氨基甲酸酯)；三(4-甲基氨基甲酸酯)；三(4-甲基苯甲酸酯)；或是三[(S)-苯乙基氨基甲酸酯]。在另一个实施方案中，该三(芳基氨基甲酸酯)为三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)。在另一个实施方案中，该手性固定相是直链淀粉三(3，5-二甲基氨基甲酸酯)，其固定于二氧化硅上(可以Chiralpak_AD^TM购自Daicel Chemical Industries，Tokyo，Japan)。

可使用的手性固定相的其它非限制性实例包括三乙酸纤维素酯、三苯甲酸纤维素酯、聚[(S)-N-酰氧基苯基丙氨酸乙酯]；3，5-二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸；交联二-(3，5-二甲基苯甲酰基)-L-二烯丙基酒石酰胺(tartramide)；交联二-(4-叔丁基苯甲酰基)-L-二烯丙基酒石酰胺；四氢氨基菲3，5-二硝基苯甲酰胺(参见E.R.Francotte，J.Chromatogr.A 906：379-397(2001))。

通常，可将反式-(±)-Δ⁹-THC的浓缩溶液和洗脱溶剂添加至含有手性固定相的柱顶部(或前端)。然后可用洗脱剂(即流动相)洗脱反式-(±)-Δ⁹-THC而得到含有反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC的洗脱液。

该拆分步骤可采用批色谱法、连续色谱法、或模拟移动床色谱法来进行(参见，例如E.R.Francotte，J.Chromatogr.A906：379-397(2001))。在一个实施方案中，该拆分步骤是采用连续色谱法来进行的。

拆分步骤可在约1大气压下、或减压下或加压下进行。在一个实施方案中，该拆分步骤在约1大气压下进行。在另一个实施方案中，该拆分步骤是在加压下进行。在一个实施方案中，该拆分步骤是采用快速层析法，在约1.1至约10大气压下、或约1.1至约5大气压下、或约1.1至约1.3大气压下进行。在另一个实施方案中，该拆分步骤是采用快速层析法，在约10至约175大气压下、约100至约175大气压下、约125至约175大气压下、或约150大气压下进行的。

可用于拆分步骤的洗脱溶剂的非限制性实例包括：(a)被一个或多个-OH、-OR₁、-OC(O)R₁、-C(O)OR₁、-卤基或-CN所取代的直链或支链的(C₁-C₄)烷烃类；(b)直链或支链的(C₄-C₁₀)脂族烃类；(c)任选地被一个或多个-R₁所取代的(C₅-C₇)环状脂族烃类；(d)任选地被一个或多个-R₁所取代的(C₄-C₇)环状醚类；(e)任选地被一个或多个-R₁、-卤基、-CH₂(卤素)、-CH(卤素)₂、-C(卤素)₃或-O(C₁-C₆)烷基所取代的芳烃类；以及(f)其任何混合物；其中R₁为(C₁-C₄)烷基。

被一个或多个-OH、-OR₁、-OC(O)R₁、-C(O)OR₁、-卤素、或-CN所取代的直链和支链(C₁-C₄)烷类的非限制性实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、及其混合物。

直链和支链(C₄-C₁₀)脂肪族烃的非限制性实例包括丁烷、戊烷、己烷、庚烷、异辛烷、壬烷、癸烷、及其混合物。

任选地被一个或多个-R₁所取代的(C₅-C₇)环脂肪族烃的非限制性实例包括环戊烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、及其混合物。

任选地被一个或多个-R₁所取代的(C₄-C₇)环状醚的非限制性实例包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二_烷、1，3-二氧戊环、及其混合物。

任选地被一个或多个-R₁、-卤素、-CH₂(卤素)、-CH(卤素)₂、-C(卤素)₃、-O(C₁-C₆)烷基所取代的芳烃类的非限制性实例包括甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲苯、及其混合物。

在一个实施方案中，该洗脱溶剂可包含脂族烃与醇的混合物。在一个实施方案中，该洗脱溶剂可包含正庚烷与异丙醇的混合物。在一个具体的实施方案中，该有机溶剂包含正庚烷：2-丙醇的95∶5(v/v)的混合物。

可将含有反式-(-)-Δ⁹-THC和基本上不含有其它大麻素的洗脱液合并。在一个实施方案中，洗脱液可包含至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％、或至少99.9wt％的反式-(-)-Δ⁹-THC(基于和并的洗脱液中反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的总量)。

同样，可将含有反式-(+)-Δ⁹-THC和基本上不含有其它大麻素的洗脱液合并。在一个实施方案中，洗脱液可包含至少98wt％、至少99wt％、至少99.5wt％、或至少99.9wt％的反式-(+)-Δ⁹-THC(基于合并的洗脱液中反式-(+)-Δ⁹-THC和反式-(-)-Δ⁹-THC的总量)。

任选地，包含第一溶剂和反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC的洗脱液可从挥发物中分离而提供呈油状物的各对映异构体。从挥发性成份分离出反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC的方法包括例如在大气压或减压下进行蒸馏。例如，视需要，反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC可通过分馏法进行蒸馏而提供反式-(-)-Δ⁹-THC或反式-(+)-Δ⁹-THC馏出物(参见美国专利No.4,381,399(授予Olsen等人))。

如前文所指出的，反式-(+)-Δ⁹-THC以及反式-(-)-Δ⁹-THC可用于制造结晶反式-(±)-Δ⁹-THC，其中反式-(-)-Δ⁹-THC和/或反式-(+)-Δ⁹-THC的组合物可通过前文所述方法制得。

5.7结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的配制

如前文所指出的，纯的反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚是浓厚、粘稠的难以配制的物质。此外，由于反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚对于氧及光敏感，因此，本领域所公开的包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物本来就是不稳定的；其通常必须储存在低温下，使得不接触到光及空气，且其有保存期相对较短的倾向。反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的这些特性基本上已排除了使得反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚能够持续释放的实际控制释放材料的配制。基于同样原因，已经不能提供适于经吸入施用的反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的有效制剂。

由于反式-(-)-Δ⁹-THC在有光、热、氧及其组合的存在下的敏感性和/或不稳定性，必须采取预防措施来防止物质的损失或将该损失降至最低。在某些情况下，若无法采取此预防措施，则可能导致该物质和由此得到的制剂的分解。

反之，根据本发明的组合物，其包含优选至少95％、更优选98wt％、甚至更优选99wt％、甚至更优选99.5wt％、最优选99.9wt％的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC(基于反式-(±)-Δ⁹-THC的重量)，对于光、热并未显示出任何敏感性且因而不需要任何特别的处理。根据本发明的包含反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物在环境条件下可数星期(优选数月，甚至更优选1年，最优选1-3年)保持稳定，而没有组合物任何实质上的分解。此外，在前述数星期时间段的期间(优选数月，甚至更优选1年，最优选1-3年)未观察到有效价的损失。此外，与反式-(-)-Δ⁹-THC组合物相反，根据本发明的组合物不需要任何特别的储存条件。

不受限于任何特定的理论，假定根据本发明的包含上述纯度的反式-(±)-Δ⁹-THC的剂型表现出较长的保存期。

反之，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC为高度纯化的、结晶的固体物质，其较纯的反式-(-)-Δ⁹-THC对映异构体更稳定。因此，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可以根据本领域所公开的用于固体活性药物成份的方法(包括前文第2节引用的技术所公开的方法)进行配制。下文所描述的是可用本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC来制备的制剂的示例性的、非限制性的实例。

在一个实施方案中，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可粒化和/或微粉化，以提供自由流动的粉末、微粒及纳米颗粒，用于配制向需要治疗的患者施用的药物组合物。包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的微粒适于包封于固体剂型内，比如片剂、胶囊、干粉吸入剂等。本文所用的术语“颗粒”广泛用来指大小在微米级或纳米级的颗粒、粒子及球体。因此，除非说明书中另有说明，术语“颗粒”、“微颗粒”和“纳米颗粒”可互换使用。包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的粒子可在符合意欲性质(例如活性剂从制备的药物剂型中释放的速度)的粒子大小范围内形成。可将本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC微粒化以产生大小在约0.1至约10微米范围内的颗粒。

例如，可在适当的研磨机(例如气流磨)内将本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC微粒化以产生大小在约10微米范围内的粒子。在一个方法中，可将结晶反式-(±)-Δ⁹-THC与包含在制剂中的其它药学上可接受的载体或赋形剂分开来微粒化。在另一个方法中，可在微粒化以前将包含在制剂内的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂与结晶反式-(±)-Δ⁹-THC合并。此药学上可接受的载体或赋形剂是本领域本领域所公知的。其包括干燥剂、稀释剂、助流剂、粘合剂、着色剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、缓冲剂以及稳定剂(参见，例如Remington’s，TheScience and Practice of Pharmacy(2000)；Lieberman，H.A.andLachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；and Liebeman et al.，PharmaceuticalDosage Forms(Volumes 1-3，1990))。这样所产生的粒子包含粒子内活性药物成分的分布及含量更加均匀的情况下，任选地在一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂存在下所进行的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的微粒化是有利的。相信这样的粒子对于其所引入的最终剂型而言可提供更一致的释放特性和提高的生物利用度。例如，包含本发明结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的这样的粒状物质(例如颗粒、微粒或纳米颗粒)可压成片剂或可分装于胶囊内以供给药。

视需要，根据给药途径(例如在使用干粉吸入剂时)，可将包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的微粒化粉末进一步加工以改善物质的流动性质。形成包含活性药物成分的微粒及纳米颗粒的特定方法是本领域所公知的并包括喷雾干燥、研磨、流能研磨、微流态化(microfluidization)(参见，例如美国专利NO.6,555,139 B2)、冷冻干燥、以及融熔挤出(参见，例如美国专利No.6,706,281 B1)。

例如，可用微流态化来制造包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的粒子，其粒子可呈现控制的溶出速率和更加一致的药物释放特性。可在微流化器(microfluidizer)内处理包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物，其中剪切力减小粒径。此外，产物可再循环至该微流化器内以获得更小的粒子(参见美国专利No.6,555,139 B2)。在某些实施方案中，这样的粒子可具有基本均匀的粒子分布，通常落在约1微米至约30微米、约1微米至约20微米、约1微米至约10微米、或约1微米至约5微米的大小范围内。

制备在限定大小范围内的小粒子的其它方法基于超临界流体的使用。例如，可先将结晶反式-(±)-Δ⁹-THC溶于超临界CO₂中，然后通过喷嘴喷洒于低压气体介质中。当溶液通过喷嘴时溶液的膨胀引起CO₂密度的降低，导致固体以微细粒子的形式结晶。在另一可替代的方法中，可将结晶反式-(±)-Δ⁹-THC溶于溶剂(比如乙醇或己烷)中而形成溶液，然后使用喷嘴将该溶液导入超临界流体中。在溶剂溶于超临界流体中时，预计结晶反式-(±)-Δ⁹-THC会以非常小的粒子形式(例如纳米颗粒)沉淀析出(参见，例如美国专利No.6,620,351 B1)。

在一个实施方案中，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可配制供口服施用。在此实施方案的一个方面，本发明提供了结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的可口服施用的、立即释放的制剂。在此实施方案的另一方面，本发明提供了适于每天一次或每天二次给药的可口服施用的、控制释放的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的制剂。在一个实施方案中，该可口服施用的、控制释放的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC制剂提供了起效早的治疗效果且在给药期间到达最大浓度后提供相对平坦的血浆分布。也就是说，大麻素活性药物成分的血浆水平提供约0.55至约1.0的C₂₄/C_max比，且为患者提供有效的缓解。在某些实施方案中，该剂型提供约0.55至约1.0、或约0.55至约0.85、或约0.55至0.75、或约0.60至约0.70的C₂₄/C_max比。

在某些实施方案中，本发明的控制释放口服剂型可包含基质，所述基质包含延缓释放物质以及结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。在某些实施方案中，该基质可压制为片剂且可任选地在外包覆包衣，除了基质的延缓释放物质以外，该包衣也可控制结晶反式-(±)-Δ⁹-THC自制剂的释放，因而使得API的血液水平可在长的时间区间维持在治疗范围内。该治疗范围优选低于诱发影响精神的效果所需的水平。

在某些实施方案中，本发明的控制释放口服剂型可为渗透剂型，其包含单层或双层核，而该核包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC、可膨胀的聚合物、包围该核的半透膜；以及置于该半透膜内供延缓释放结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的通道，因而在患者施用时，使得API的血液水平可在长的时间区间维持在治疗范围内。本发明的控制释放剂型可为“节省大麻素的”。例如与常规的立即释放产品相比，该控制释放口服剂型可以实质上较低的每日剂量给药，而在疗效上没有差异。在相当的每日剂量下，与常规的立即释放产品相比，使用本发明的控制释放口服剂型可得到更大的效力。

考虑到本发明的公开内容，可将本领域所公知的各种控制释放制剂中的任一种进行改造而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的控制释放制剂。例如，在美国专利No.4,861,598、美国专利No.4,970,075、美国专利No.5,958,452、以及美国专利No.5,965,161(其每一篇均通过引用并入本文)中所公开的材料和方法可适于制备根据本发明的剂型。

本发明的剂型还可包括一种或多种额外的(或第二种)活性药物成分，其与本发明的大麻素API可有或无协同作用。若所述额外的API存在，其可并入控制释放形式或立即释放形式。此额外的API可为阿片样物质激动剂、非阿片样物质止痛剂、非甾体抗炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素阻断剂、抗痉挛药、抗抑郁剂、抗癌剂、治疗成瘾性病症的药剂、治疗帕金森病及帕金森综合征的药剂、治疗焦虑的药剂、治疗癫痫的药剂、治疗癫痫发作的药剂、治疗中风的药剂、治疗搔痒病况的药剂、治疗精神病的药剂、治疗ALS的药剂、治疗认知障碍的药剂、治疗偏头痛的药剂、治疗呕吐的药剂、治疗运动障碍的药剂、治疗抑郁症的药剂、或其混合物。

在一个非限制性的实施方案中，所述额外的API是阿片类物质化合物。可用的阿片类物质激动剂包括但不限于阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、二苯哌己酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼他嗪、芬太尼、海洛因、二氢可待因酮、二氢吗啡酮、羟哌替定、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、苯佐啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、烟酰吗啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、啡诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、异丙哌替啶、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学上可接受的盐、及其混合物。

在某些实施方案中，该阿片类物质激动剂选自可待因、二氢吗啡酮、二氢可待因酮、羟可酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、氧吗啡酮、其药学上可接受的盐、及其混合物。

非阿片类止痛剂的实例包括非甾体抗炎剂，比如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯_洛芬、氟比洛芬、菲诺洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen、卡布洛芬、奥沙普嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、消炎痛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸、托灭酸、diflurisal、氟苯沙酸、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、和其药学上可接受的盐、及其混合物。其它合适的非阿片类止痛剂的实例包括但不限于以下止痛、解热、非甾体抗炎药的化学类别：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、双氟尼酸、水杨酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶、以及奥沙拉嗪；对氨基酚衍生物，包括乙酰氨基酚以及非那西汀；吲哚以及茚乙酸类，包括消炎痛、舒林酸以及依托度酸；杂芳基乙酸类，包括托美汀、双氯芬酸、以及酮洛酸；邻氨基苯甲酸类(灭酸类(fenamates))，包括甲灭酸、以及甲氯灭酸；烯醇酸类，包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康、替诺昔康)、以及吡唑烷二酮类(保泰松、oxyphenthartazone)；以及烷酮类，包括萘丁美酮。有关NSAID的更详尽的说明可参见Paul A.Insel，Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agentsand Drugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.，9th ed 1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti InflammatoryDrugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，所述文献通过引用以其整体并入本文。合适的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧合酶抑制剂及其组合描述于美国专利No.6,136,839，其以其整体通过引用并入本文。可用的Cox II抑制剂的实例包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。

在本实施方案的另一个非限制性的方面，同时施用本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC和额外的API，会强化本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC或该额外API的抗感受伤害能力。因此，合并给药时通过使用较低剂量的两种成分中任一种或该两种成分可获得等效的止痛作用。

在一个特定的实施方案中，本发明的剂型或制剂包含本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC和额外的API。在此实施方案的一个方面，该结晶反式-(±)-Δ⁹-THC和该其它的API合并在适于例如胃肠外、经皮、或经粘膜给药的制剂内，所述制剂可为控制释放的制剂。在另一方面，该制剂是置于适于经皮递送结晶反式-(±)-Δ⁹-THC和额外的API的贴片内。在此实施方案的另一方面，该制剂包含了用本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC和所述额外的API制备的水溶液。适于递送本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC和额外API的组合物的制剂和方法(包括控制释放制剂和方法)公开于本文。

在某些实施方案中，本发明的大麻素API可与CB1受体选择性拮抗剂联用以便给施用该组合的患者提供基本上CB2特异性的药理和/或治疗效果。同样，在其它的实施方案中，本发明的大麻素API可与CB2受体选择性拮抗剂联用以便给施用该组合的患者提供基本上CB1特异性的的药理和/或治疗效果。大麻素受体选择性拮抗剂的示例性、非限制性实例包括CB1受体拮抗剂SR141716 A(参见，例如Shire et al.(1996)J.Biol.Chem.271(12)：6941-46)、以及CB2受体拮抗剂SR 144528(参见，例如Shire et al.(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.284(2)：644-50)。

结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的控制释放剂型可包含与结晶反式-(±)-Δ⁹-THC一起引入到基质中的控制释放材料。可替代地或另外地，该控制释放材料可以涂层形式应用涂覆于含有API的基质核上(其中，“基质”一词涵盖珠粒、丸粒、粒子、片剂、片芯等)。根据需要，该控制释放材料可为疏水性的或亲水性的。

根据本发明的口服剂型可以例如本领域本领域所公知的颗粒、微颗粒、纳米颗粒或其它多颗粒制剂提供。将一定量的可随着时间有效提供结晶反式-(±)-Δ⁹-THC所需剂量的多颗粒置于胶囊中，或可引入任何其它合适的口服固体剂型中，例如通过压制成片剂。根据本发明的口服剂型可制备呈涂覆有控制释放包衣的片芯的形式，或是制备成片剂，其包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC与控制释放材料以及任选的其它药学上所希望的成分(例如稀释剂、粘合剂、着色剂、润滑剂等)的基质。本发明的控制释放剂型可作为选择地制备成珠粒制剂(bead formulation)或渗透剂型制剂的形式。

在本发明的某些实施方案中，控制释放制剂可通过使用包括控制释放特性的基质(例如骨架片(matrix tablet))而实现。所述基质可为亲水性或疏水性的控制释放材料。该基质还可包含粘合剂。在这样的实施方案中，该粘合剂可对基质的控制释放方面做出贡献。该基质还可包含一或多种药学领域惯用的稀释剂、润滑剂、制粒助剂、着色剂、调味剂、助流剂、或其混合物。

任选地，该控制释放基质、多微颗粒、或片剂可包覆以包衣，或包含了含有API的粒子的明胶胶囊可进一步包覆上控制释放包衣。此包衣优选包含足量的疏水性或亲水性控制释放材料以得到约2至约25％的重量增加水平，虽然取决于所要的释放速率该外包衣可以更厚。

本发明的控制释放制剂优选在消化时且在与胃液接触以及后来与肠液接触时缓慢地释放出API。使用本领域所公知的标准方法，可改变本发明制剂的控制释放特性。

如前文已指出的，根据本发明的控制释放剂型可制备成渗透剂型制剂。此渗透剂型包含双层核，其包含含有结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的药物层以及递送或推送(push)层，其中所述双层核被半透性壁所包围且任选地具有至少一个于其中安置的通道。在某些实施方案中，该双层核可包括含有结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的层和推送层。在某些实施方案中，所述药物层可包含至少一种聚合物水凝胶。在本发明的某些实施方案中，该递送或推送层可包含渗透聚合物(osmopolymer)，其自渗透剂型推送出结晶反式-(±)-Δ⁹-THC。该推送层也可包含一种或多种渗透有效的化合物，其被称为渗透剂或渗透有效溶质。这样的化合物将环境流体例如自胃肠道吸入到剂型中且对替代层(displacement layer)的递送动力学有贡献。

本发明的剂型可任选地包覆一种或多种适于调节制剂释放或保护制剂的包衣。在一个实施方案中，可提供包衣以允许依赖pH的释放或不依赖pH的释放。在本发明的一个实施方案中(其中所述包衣包含疏水性控制释放材料的水分散体)，将有效量的增塑剂引入到疏水性物质的水分散体中可进一步改善控制释放包衣的物理性质。

合适的控制释放材料、粘合剂、稀释剂、润滑剂、制粒助剂、着色剂、调味剂、助流剂、控制释放包覆物质、经包覆的珠粒控制释放制剂、控制释放渗透剂型、渗透聚合物、渗透活性化合物、以及增塑剂的非限制性实例提供于美国专利No.6,733,783 B1(其以其整体通过引用并入本文)中。此外，可用于配制本发明剂型的药学上可接受载体及赋形剂的特定实例记载于Handbook ofPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)，其通过引用并入本文。

虽然具药理活性的化合物最常见是通过口服途径施用的，但是本发明的大麻素API的口服施用在某些情况下是有禁忌的，例如对于已经患有恶心和/或呕吐的患者而言。此外，由于肝脏内的首过代谢，口服给药的化合物的药理活性的起效预期会较慢。因此，在另一个实施方案中，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可通过吸入给药，采用例如机械装置(优选的)比如粉末吸入器、单位剂量吸入器、定剂量吸入器、喷雾器以及喷雾泵。在此实施方案的一个方面，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可溶于药学上可接受的溶剂(例如乙醇)并使用如美国专利No.，497,944所描述的吸入装置给患者施用。在某些实施方案中，该结晶反式-(±)-Δ⁹-THC是在本发明的API给患者施用时与药学上可接受的溶剂混合的。

在此实施方案的另一个方面，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可配制成通过吸入施用的粉末。可用于经肺部施用呈粉末的本发明的大麻素API的吸入递送系统包括但不限于美国专利No.6,814,072所描述的，其描述了定剂量吸入器，根据公开内容，其能够递送预定量的包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的粉末状药物制剂；美国专利No.6,642,275 B2记述了许多适于施用粉末状药物制剂的装置；以及美国专利申请公开No.2004/0069798，其涉及遥控分配装置，该装置包含了设计用来进行受控物质给药的锁定机制(locking mechanism)。

在另一个实施方案中，包含本发明的API的颗粒、粒子、微粒或纳米颗粒可用于制备经粘膜给药的混悬液、乳液、或凝胶。这样的药物制剂可以是有利的，因为通过此途径给药的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可避免首过肝脏代谢。在此实施方案的一个特定方面，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可与能够形成能粘粘附于粘膜表面的乳液的适当物质(例如水凝胶)联用。在此实施方案的特定的、非限制性的方面，药物组合物可制成固体凝胶并成型为例如锭剂、压制片剂、糖锭、胶囊剂，或是引入凝胶喷雾(gel spray)内，其在与粘膜接触后会形成能粘附在组织上的乳液(有关适用于结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的经粘膜给药的其它药物制剂参见例如美国专利No.6,642,275 B2)。在此实施方案的其它非限制性方面(例如最终的药物组合物是在其将给患者施用时制备的的实施方案)，用于活性剂的经粘膜给药的含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的药物制剂还可包含溶剂(例如C₁至C₄醇，比如乙醇)和作为溶解度增强剂的助溶剂(例如丙二醇或甘油)。

在另一个实施方案中，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC可经配制以提供可用于经皮给药的组合物。本发明的“经皮剂型”涵盖任何与患者皮肤接触时可透过患者皮肤递送有效量的API的装置。在此实施方案的一个特定的、非限制性的方面，该经皮剂型可为扩散驱动的(diffusion-driven)经皮系统(例如以贴片形式)，其包含药物在粘合剂内的基质系统。其它经皮剂型可包括但不限于局部用凝胶、洗剂、软膏、经粘膜系统和装置、以及离子电渗(电子扩散)递送系统(参见，例如美国专利No.4,626,539(授予Aungst等人)；美国专利No.4,806,341(授予Chien等人)；美国专利No.5,069,909以及美国专利申请公开No.2004/0126323)。

可配制用于经皮给药的包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC作为API的组合物还可包含一种或多种促渗剂。促渗剂意在促使API转移透过皮肤并进入患者的循环系统。此促渗剂的非限制性实例公开于美国专利No.4,783,450、美国专利No.3,989,816、美国专利No.4,316,893、美国专利No.4,405,616、美国专利No.4,557,934、以及美国专利No.4,568,343，其每一篇均通过引用并入本文。可用于此实施方案的其它促渗剂公开于：Percutaneous PenetrationEnhancers，eds.Smith et al.(CRC Press，1995)。

虽然未曾试过，但认为US 6,713,048、US 6,509,005、US6,995,187、US 6,943,266、US 6,900,236、US 6,939,977、US6,132,762、US 6,903,137、US 6,864,291、US 6,355,650、US6,162,829、US 5,932,557、以及US 5,338,753(上述文献以其整体并入本文)所公开的制剂，还有其它本领域技术中描述的制剂是适合根据本发明的组合物的制剂。

5.8包含反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物的治疗/预防给药

包含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的本发明药物组合物可用于治疗或预防已知可用反式-(-)-Δ⁹-THC来治疗或预防的相同的疾病、慢性病、失调症或综合症(亦即“病况”)，或是后来发现的可用反式-(-)-Δ⁹-THC来治疗或预防的任何病况。例如，本发明的药物组合物可用于治疗或预防呕吐、体重减轻、食欲减低、多发性硬化、杜莱德氏病、帕金森病、或麻痹(比如脑麻痹)。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防疼痛。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防呕吐，例如癌症化疗所造成者。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防食欲降低。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防体重减轻，例如征状性HIV感染(包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或是与AIDS有关的复征(ARC))。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防选自以下的病况：青光眼、神经痛、躯体疼痛、慢性疼痛、神经变性疼痛、分娩痛、炎症、肌肉痉挛(比如与脊髓损伤或多发性硬化有关者)、运动疾患(比如与肌紧张不足、帕金森病、亨廷顿舞蹈病或杜莱德氏病有关者)、偏头痛、癫痫以及阿尔茨海默病。

在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防与神经创伤或中风有关的病况。

在另一个实施方案中，本发明的组合物还进一步证实在一个或多个N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受体亚型上的有利活性。因此，本发明的组合物在以适当的治疗有效量给药时，还可用于治疗或预防一种或多种与NMDA有关的适应症。具体而言，本发明的组合物可用于治疗或预防神经元的丧失、神经变性疾病、或是可用作抗痉挛药或用于诱发麻醉、或用于治疗癫痫或精神病。可用本发明的组合物治疗的神经变性疾病可包括选自以下者：阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、帕金森病以及唐氏综合征。还可发现本发明的组合物在治疗或预防与导致痴呆的多发中风有关的神经元丧失上特别有用。在患者被诊断出患有中风后，可施用本发明的组合物来缓解立即的缺血病预防由反复性中风所发生的进一步的神经元损伤。此外，可发现本发明的化合物在治疗或预防一种或多种因外科手术(比如冠状动脉旁路手术或颈动脉内膜切除手术)所造成的对于神经的不利影响上也特别有用。

在进一步的实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防动脉硬化或与动脉硬化有关的病况。

本发明提供了治疗或预防任何前述病况的方法，其包括给所需的患者施用有效量的本发明的药物组合物。在某些实施方案中，该药物组合物内的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC包含至少95.0wt％、至少98.0wt％、至少99wt％、至少99.5wt％、或至少99.9wt％的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC(基于组合物中大麻素类物质的总量)。在这些实施方案的某些方面，该结晶反式-(±)-Δ⁹-THC组合物包含小于0.05％的Δ⁹-THC羧酸。

本发明还提供了一种给需要的患者施用反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，其包括：将有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和药学上可接受的载体混合而得到组合物，并将该组合物施用于患者。在此实施方案的一个方面，该组合物呈溶液、乳液、凝胶、或混悬液的形式。在此实施方案的另一方面，该药学上可接受的载体为溶剂且该组合物是溶液。在此实施方案的一个方面，该混合步骤是由患者或是主治医师来进行的。在某些实施方案中，该给药步骤是在将结晶反式-(±)-Δ⁹-THC与药学上可接受的载体混合形成组合物后立即进行的。

当“药学上可接受的”一词用于载体或赋形剂上时，是指该载体或赋形剂已经过美国联邦或州政府的管理机构认可或列在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其它公认药典内，可用于动物(尤其是人类)。

“载体”(与“赋形剂”可交换使用)一词是指一种或多种选自以下的成分：稀释剂、溶媒(vehicles)、粘合剂、填充剂、压片助剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增甜剂、着色剂、调味剂、防腐剂、助悬剂、分散剂、成膜剂、以及包衣，结晶反式-(±)-Δ⁹-THC与这些成分组合并施用于患者。这些药学上可接受的载体可为固体或干燥的组分。或者，这些药学上可接受的载体也可为本发明的大麻素API可悬浮于其中的液体，比如水或油类(包括石油、动物、植物或合成来源的油类)，比如花生油、大豆油、矿油、芝麻油等。所述药学上的载体例如可选自盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、尿素等。此外，还可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂及着色剂。视需要，本发明的组合物还可含有少量润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂或其它稳定剂等等。当患者施用时，该药物组合物优选是无菌的。

本发明的组合物可采取包含本发明的API的悬浮剂、片剂、丸剂、小丸剂、栓剂、或胶囊剂(例如，含有粉末、微颗粒、多颗粒或纳米颗粒的胶囊剂)的形式，或是任何其它适合使用的形式。任何本发明的组合物皆可制成控制释放制剂的形式。在本发明的其它特定的、非限制的实施方案中，呈最终形式的组合物可在其给患者施用时制备，并优选采用溶液、乳液、气雾剂、喷雾剂、或填充液体的囊剂的形式。

本发明含API的组合物可通过任何方便途径进行全身或局部给药。给药的方法包括但不限于肺部、皮内、肌内、腹腔内、静脉内、皮下、口服、舌下、鼻内、椎管内、硬膜外、脑内、阴道内、经皮、局部(例如，给药至耳、鼻、眼或皮肤)、经粘膜、或直肠给药。一种给药方式是口服给药。另一种给药方式是肺部给药(例如通过吸入)。另一种给药方式是经粘膜给药，例如透过上皮或粘膜皮肤衬里物(例如，口腔粘膜、直肠及小肠粘膜等)的吸收。另一种给药方式是是通过输注或快速输注来进行。已知各式各样的递送系统，例如对脂质体、微颗粒、微囊、胶囊等的包覆，且任何的这些给药系统均可用于施用本发明的药物组合物。其它有用的给药方式可由医师来判断决定。

当本发明含大麻素的组合物用于口服递送时，其可呈例如片剂、糖锭、含水混悬液或油性悬浮液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂的形式。口服给药的组合物可含有一种或多种任选的药剂，例如增甜剂(比如果糖、阿斯巴甜或糖精)；调味剂(比如薄荷、冬青油、或樱桃)；着色剂；以及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，可给所述片剂或丸剂包覆包衣以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，因而可在长的时间区间内提供维持作用。包围着渗透活性驱动化合物(driving compound)的选择性渗透膜也适用于药物组合物的口服给药。在这些后者的平台(plateform)内，包围胶囊的来自周围环境的流体被驱动化合物所吸收，该化合物会膨胀透过缝隙而取代药剂或药剂组合物。这些递送平台可提供基本上零级的递送曲线，其与立即释放制剂的有尖峰的(spiked)的曲线是相反的。还可使用时间延缓的材料，比如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的载体，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素或碳酸镁。这样的载体优选药用级的。

当要适应用于胃肠外递送时，可根据给人患者施用的常规步骤配制本发明的含有API的组合物。优选地，将胃肠外给药的药物组合物任选地连同增溶剂一起配制成在无菌等渗含水缓冲液中的溶液或混悬液。在此实施方案的一个特定的非限制性的方面，供胃肠外给药的最终形式的药物组合物是在其将要给药时进行制备的。供胃肠外给药的组合物可任意包括局部麻醉剂(比如利多卡因(lignocaine))以减轻注射部位的疼痛。一般而言，成分可分开提供或在单位剂型中混合在一起提供，例如，在有表示本发明的大麻素活性成分的量的密封容器(比如安瓿或囊袋(sachette))内的冻干粉末或无水浓缩物。当药物组合物通过输注进行给药时，其可用含有无菌药用级的水或盐水、任选地连同增溶剂的输注瓶来进行发药。当药物组合物通过输注来给药时，可提供一安瓿的注射用无菌水或盐水以使得成分可在给药前混合在一起。

在一个实施方案中，本发明的含API的组合物被配制为片剂。

在另一个实施方案中，本发明的含API的组合物被包封。在一个实施方案中，该包封封的含API的组合物还包含芝麻油(参见例如美国专利No.6,703,418 B2)。

可有效治疗或预防病况的含API组合物的量可通过标准临床技术来确定。此外，可采用体外或体内试验来帮助确定出最优剂量。所要采用的精确剂量通常取决于给药途径和病况的严重程度，且通常可根据医师的判断和/或各患者的情况来决定，尤其可参考已公开的临床试验。当口服含API组合物的立即释放制剂时，其有效剂量范围是约每4小时约0.01mg/kg体重至约0.8mg/kg体重，虽然通常优选的是约每4小时约0.2mg/kg体重或更少。当所述含API的组合物是例如每8小时、每12小时或每24小时仅给药一次时，有效剂量范围可成比例地大于每4小时给药的剂量。在一个实施方案中，有效剂量可为约0.01mg/kg体重至约0.8mg/kg体重，优选约0.02mg/kg体重至约0.2mg/kg体重，或更优选地为约0.02mg/kg体重至约0.150mg/kg体重。

在其它实施方案中，剂型(可为口服剂型)可包含的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的量为约1mg至约200mg，或优选约1mg至约100mg，或更优选为约1mg至约80mg，或甚至更优选为约5mg至约20mg。在其它的实施方案中，该口服剂型可包含约2mg、约5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约100mg、或约200mg的本发明的API。

在一个实施方案中，有效剂量是约每24小时给药，直到病况获得令人满意的缓解为止。在另一些实施方案中，有效剂量是约每12小时、或约每8小时、或约每6小时、或约4小时给药，直到病况获得令人满意的缓解为止。

在某些实施方案中，可通过适当的途径(比如通过脑室内或椎管内给药)将药物组合物直接导入中枢神经系统内。脑室内给药可借助于例如连接到储器(reservoir)(比如Ommaya储器)上的脑室内导管。

肺部给药可通过例如吸入器或喷雾器(其中，本发明的API是与气雾化剂或与碳氟化合物或合成的肺表面活性剂配制在一起)来进行。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物可与惯用的粘合剂及载体(比如甘油三酯)一起配制成栓剂。

在另一个实施方案中，本发明的API组合物可在囊泡(vesicle)(比如脂质体)内递送(参见，Langer，Science249：1527-1533(1990)；Treat et al.，in Liposomes in the Therapy ofInfections Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，即.353-365(1989)；Lopez-Berestein，与前面同一出处，pp.317-327；通常可参见同一出处)。

在另一个实施方案中，含API的组合物可在控制释放的系统内递送。在一个实施方案中，可使用泵(参见Langer，同上；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald etal.，Surgery 88：507(1980)；Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用合适的聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer andWise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger andPeppas，J.Macromol.Sci. Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；亦可参见Levy et al.，Science 228：190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25：351(1989)；Howard et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一个实施方案中，可将包含了含API组合物的控制释放系统置于组织靶点附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，出处同上，vol.2，pp.115-138(1984))。还可使用其它的控制释放系统，比如在由Langer综述的部分(Science 249：1527-1533(1990))所讨论到的。

本发明还提供了药品包装或药盒，其包含一个或多个装有本发明的含结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的组合物的容器。任选地，这样的容器可附有一张由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机关所规定形式的通告，该通告反映出该机关已批准制造、使用或销售供人施用的该特定制剂的API。

下文提供的实施例是用来帮助理解本发明的，而非限制本文所记述及请求专利保护的发明内容。以下这些本发明的变化，包括在本领域技术人员理解范围内已知的或以后发展出来的所有等同替换和制剂上的改变或实验设计上的较小变化，均落入本发明的范围内。

6.实施例

除非另有说明，所有反应均在氩气或氮气氛下进行。

除非另有说明，术语“冷水”、“冷己烷”或“冷庚烷”分别指在约0℃至约5℃温度下的水、己烷或庚烷。

试剂和溶剂：除非另有说明，所有的试剂和溶剂皆购自Aldrich Chemical Company且可无需进一步纯化而直接使用。

高效液相色谱法：可在下列条件下进行高效液相色谱法(HPLC)且样品洗脱液的纯度可根据所得的面积百分比计算。可采用以下的标准HPLC条件：采用3μm C₁₈-固定色谱柱(150×4.6mm)；具有以下组成的流动相：25分钟的THF(71％)、MeOH(24％)及水(5％)，在10分钟内梯度变化至THF(71％)、MeOH(5％)及水(24％)，以及10分钟的THF(71％)、MeOH(24％)及水(5％)；流速：1mL/min；以及在228nm的UV检测器。

可在下列条件下进行手性HPLC方法1：采用20μmChiralpak AD 250×4.6mm色谱柱；流动相为庚烷∶异丙醇(95∶5(v/v))；流速：1mL/min；以及在228nm的UV检测器。样本的浓度可为约1mg/mL庚烷。

可在以下条件下进行手性HPLC方法2：采用5μmChiralpak AD-H 250×4.6mm(Diacel)色谱柱；流动相：对于CBD为己烷∶乙醇(95∶5(v∶v))，对于Δ⁹-THC为己烷∶异丙醇(90∶10(v∶v))；流速1mL/min；以及在228nm的UV检测器。样本的浓度可为1mg/mL己烷。

气相色谱法：(GC)可在以下条件下进行气相色谱法，且洗脱液的纯度可由所得的面积百分比计算。

可在以下条件下进行标准GC：采用HP-5毛细管柱(长度-30m，内径-0.25mm)；固定相：5％二苯基聚硅氧烷/95％二甲基聚硅氧烷(0.25μm膜)；注射温度230℃；检测器/温度(FID)：270℃；以及炉温度程序：在100℃维持3分钟；以每分钟10℃的速率增加至240℃；在240℃维持10分钟；1分钟增加至270℃；并在270℃下维持10分钟。GC样品的浓度可为约1mg每1mLEtOH。

手性GC可以与前述标准GC中所描述的相同方式来进行，除了采用α-DEX-120、30m×0.25mm的柱；注射温度为250℃；且炉温度为90℃(等温)以外。

粉末X-射线衍射图：通过已知方法，采用PANALYTICAL(Philips)X’Pert Pro MPD X-射线粉末衍射系统(CuKα辐射，PW3050/60测角器，PW3011/20比例检测器)进行。可将Bragg-Brentano图用于光束聚焦。

核磁关振波谱法：可在Bruker AM-200(¹H在200MHz，¹³C在50MHz)或Bruker AM-400(¹H在400MHz)仪器上，采用CDCl₃(除非另有说明)作为溶剂，记录得到核磁共振(NMR)波谱。化学位移可以相对于内部TMS的δ(ppm)来表示。

熔点：熔点的测定可采用Buchi B-545毛细管熔点装置在开口的毛细管中或使用配有FP-900处理器的Mettler-Toledo FP-81熔点装置进行。熔点是未经校正的。

6.1实施例1：(-)-Δ⁸-THC的制备

除了用(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇替代(±)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇以外，依照与下文所述的供制备粗制(±)-Δ⁸-THC类似的方式，可制备得粗制(-)-Δ⁸-THC(2a)。

6.2实施例2：(+)-Δ⁸-THC的制备

除了用(-)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇替代(±)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇以外，依照与下文所述的供制备粗制(±)-Δ⁸-THC类似的方式，可制备得粗制(+)-Δ⁸-THC(2b)。

 6.3实施例3：反式-(-)-Δ⁹-THC的两步制备

(-)-CBD(3a)的合成：在1小时期间于40℃下，将(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇在二氯甲烷中的溶液滴加至3，5-二羟戊苯、氯化锌、水与二氯甲烷的搅拌的混合物中。在40℃下将该混合物再搅拌30分钟。将该混合物冷却至25℃，倒入冰水中，并在0℃下将所得双相混合物搅拌20分钟。可收集所得的有机相并用冷水洗两次。收集有机相并在减压下浓缩以得到第一残留物。

对第一残留物的分析(GC)显示其可含有大于50％的(-)-CBD、以及abn-CBD、3，5-二羟基戊苯、以及二烷基化的3，5-二羟基戊苯。

可将该第一残留物溶于正庚烷中，并可使所得溶液与约等体积的10％氢氧化钠溶液混合。收集所得有机相，以水洗，并在减压下进行浓缩以提供油状棕色的第二残留物。对第二残留物的分析(GC)预计其含有大于60％的(-)-CBD，以及相当低量的二烷基化的3，5-二羟基戊苯。

可对第二残留物进行分馏(171-178℃；0.1mm Hg)而得到馏出物，其预计含有大于70％的(-)-CBD。

然后，将该馏出物溶于57℃的庚烷中并进行过滤。接着将所得到的滤液冷却至0℃至5℃，并加入粉末状的结晶(-)-CBD(3a)作为晶种。然后在0℃至5℃下，将该加入了晶种的溶液搅拌5小时，然后在-15℃至-20℃下搅拌48小时。可将所得混合物过滤，并用冷庚烷洗所得到的固体。然后在减压下于40℃将该固体干燥而得到纯度大于95％的(-)-CBD(3a)。这样产生的(-)-CBD(3a)的结构可通过¹H NMR波谱分析予以确证。

反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)的合成：在1小时期间在-10℃下于氩气氛下将结晶(-)-CBD(3a)在无水二氯甲烷中的溶液滴加至搅拌的BF₃·Et₂O在无水二氯甲烷中的溶液中。然后将该混合物在-10℃下搅拌2小时并倒入冰水中。然后将所得到的双相混合物在0℃下再搅拌20分钟。可收集所得的有机相，依次用冷水、7％碳酸氢钠水溶液、以及水洗涤。然后可将有机相以Na₂SO₄干燥并过滤。可将所得滤液在减压下于40℃浓缩，预计得到纯度约80％的作为黄色油状物的反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)。

6.4实施例4：反式-(-)-Δ⁹-THC的制备

在40℃于Ar气氛下，将3，5-二羟基戊苯、氯化锌、以及无水二氯甲烷的混合物搅拌1小时。在1小时期间将(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇和二氯甲烷的溶液滴加至该搅拌的含有3，5-二羟基戊苯的混合物中，并在40℃下将所得混合物再搅拌40分钟。然后可将该混合物冷却至-10℃，然后在1小时期间滴加BF₃Et₂O在无水二氯甲烷中的溶液。然后，可将所得混合物在-10℃下搅拌1.5小时。然后加入冷水，随后可以收集所得的有机相，并用冷水、7％碳酸氢钠水溶液以及水洗涤。然后将有机相以Na₂SO₄干燥并过滤。然后可在减压下将所得滤液浓缩而得到作为棕色油的反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)。

可将粗制反式-(-)-Δ⁹-THC油溶于庚烷中，然后可将所得混合物用10％NaOH及水彻底洗涤，以Na₂SO₄干燥，然后过滤。然后将所得滤液在减压下浓缩以得到含有反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)的第一粗制残留物。此粗制残留物也预计含有Δ⁸-THC(2a)以及Δ⁸-异-THC。

可将该第一粗制残留物溶于庚烷中而得到溶液，然后可用9％NaOH(于80％甲醇中)萃取三次。然后将该合并的碱性醇萃取物以20％柠檬酸酸化至大约pH 7，然后用庚烷萃取三次。然后可将合并的有机级分用水洗，经Na₂SO₄干燥，然后过滤。然后可将所得滤液在减压下浓缩而得到含有约40重量％(HPLC)的反式-(-)-Δ⁹-THC的粗制残留物。

6.5实施例5：反式-(+)-Δ⁹-THC的制备

粗制(+)-CBD(3b)的合成：将3，5-二羟基戊苯、氯化锌、水以及二氯甲烷的混合物回流1小时。在0.75小时期间，将(-)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇在二氯甲烷中的溶液滴加到该回流的混合物中，然后将所得反应混合物在回流下搅拌0.5小时。然后可将混合物冷却至25℃，加入冰水，然后可在0℃下将所得双相混合物搅拌20分钟。然后收集所得有机相，以水洗两次并且然后再以5％NaHCO₃洗。随后将有机相以Na₂SO₄干燥，过滤，并可在减压下浓缩而得到第一粗制(+)-CBD残留物。然后可通过硅胶柱色谱法(洗脱剂MTBE/己烷)将该第一粗制(+)-CBD残留物纯化而得到第二粗制(+)-CBD残留物。

(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)的合成：将3，5-二硝基苯甲酰氯在二氯甲烷中的溶液滴加至搅拌的第二粗制(+)-CBD残留物、4-N，N-二甲基氨基吡啶、吡啶和二氯甲烷的在0℃-5℃下的混合物中。然后将该混合物温热至25℃并在25℃下搅拌2小时。然后将该混合物倒入37％HCl、冰和二氯甲烷的混合物中。然后可收集所得的有机相，依次用盐水和5％碳酸氢钠洗，以Na₂SO₄干燥，然后过滤。将所得滤液在减压下浓缩以得到粗制(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。在25℃下，将粗制(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)在异丙醇与乙酸乙酯的10∶1(体积∶体积)的混合物中所形成的溶液搅拌过夜并然后过滤。将所得沉淀物以异丙醇和乙酸乙酯10∶1(体积∶体积)的混合物洗三次，在减压下干燥而得到结晶(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。

(+)-CBD(3b)的合成：在室温下将结晶(+)-CBD-双(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)、丁基胺和甲苯的混合物搅拌12小时，然后减压浓缩。然后可通过硅胶柱色谱法(洗脱剂己烷∶MTBE(70∶1(v∶v))将所得残留物纯化以得到作为油状物的(+)-CBD，然后可将其溶于己烷中并在-15℃下储存过夜。然后可将所得混合物过滤，然后可在减压下将所得固体干燥而得到作为白色晶体的(+)-CBD(3b)，其可具有约98％的纯度(通过GC)。

反式-(+)-Δ⁹-THC的合成：在1小时期间，在搅拌下将BF₃·Et₂O在无水二氯甲烷中的溶液滴加至结晶(+)-CBD(3a)在-5℃无水二氯甲烷的溶液中。将所得混合物在-5℃下搅拌1.5小时。然后将该混合物加入到冰与7％NaHCO₃的混合物中。然后可收集所得的有机相，并可用二氯甲烷萃取水相两次。用水洗合并的有机相，以Na₂SO₄干燥，然后过滤。然后在减压下于40℃将所得滤液浓缩。然后可通过硅胶(固定相)柱色谱法(采用MTBE∶己烷(1∶100至3∶100(v∶v)作为洗脱剂)将所得残留物纯化而得到粗制反式-(+)-Δ⁹-THC(1b)，其预计具有约90％的纯度且看起来呈黄色油状物。

6.6实施例6：反式-(+)-Δ⁹-THC的制备

在40℃下，将3，5-二羟基戊苯、氯化锌和无水二氯甲烷的混合物搅拌1小时。在40℃下于1小时期间将(-)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇在无水二氯甲烷中的溶液滴加至所述搅拌的含3，5-二羟基戊苯的混合物中，然后将所得混合物在40℃下再搅拌40分钟。然后将该混合物冷却至-10℃，然后可在-10℃下于1小时期间滴加BF₃·Et₂O在无水二氯甲烷中的溶液。然后在-10℃下将该混合物搅拌30分钟。然后加入冷水，并且在0℃下将所得双相混合物再搅拌20分钟。收集所得有机相，依次用冷水、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤。然后可在减压下于40℃将有机相浓缩，然后将所得到的残留物溶于25℃的正庚烷中。然后将所得溶液依次用10％KOH水溶液和水洗涤，然后以MgSO₄干燥，并过滤。在减压下于40℃将所得滤液浓缩。然后可在减压下(0.1毫巴)将所得残留物分馏而得到反式-(+)-Δ⁹-THC(1b)。

6.7实施例7：反式-(±)-Δ⁹-THC的制备

于1小时期间在搅拌下，将BF₃·Et₂O在无水二氯甲烷中的溶液滴加至(±)-CBD在无水二氯甲烷的-5℃的溶液中。用于此步骤的(±)-CBD可通过前面实施例3所公开的方法制备得到，但是使用(±)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇替代(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇作为试剂。然后将所得混合物在-5℃下搅拌1.5小时。接着，可将该混合物添加至7％NaHCO₃中。然后收集所得的有机相并可用二氯甲烷萃取水相。然后将有机相用盐水洗并可用Na₂SO₄干燥并进行过滤。然后可在减压下将所得滤液浓缩。随后可通过硅胶(固定相)柱色谱法(使用MTBE∶己烷(1∶100至2∶100(v∶v)作为洗脱剂)将所得残留物纯化而得到粗制反式-(±)-Δ⁹-THC，预期其具有呈黄色油状物的外观。将依此方式制备的油状反式-(±)-Δ⁹-THC溶于己烷，并将所得到的混合物在-15℃下保持24小时。然后，将所得到混合物过滤，用冷己烷洗，然后在减压下进行干燥而得到反式-(±)-Δ⁹-THC，其预计具有呈浅玫瑰色结晶的外观。

6.8实施例8：反式-(±)-Δ⁹-THC的制备

(-)-(1R，2R，S5)-2-苯硫基-8-对-薄荷烯-1-醇的制备：将(-)-柠檬烯氧化物(例如包含约1∶1顺式∶反式的非对映异构混合物，可购自Aldrich Chemical，St.Louis，Missouri)、苯硫酚(例如可购自Fluka Chemical，Buchs，Switzerland)、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺以及甲苯的混合物在117℃下于氩气氛下搅拌19小时。然后可将该混合物冷却至25℃并添加水。然后可收集所得的有机相，并可用甲苯萃取水层。然后可依次用水和15％盐水溶液洗合并的有机相。接着，将有机相以Na₂SO₄干燥并进行过滤，然后可将所得滤液在减压下于65℃浓缩。然后可将所得呈棕色油状物的产物在减压下分馏而得到(-)-顺式-柠檬烯氧化物，其纯度可为约90％或更高。

(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对-薄荷烯-2-苯基亚砜的制备：在25℃于氩气氛下将(-)-(1R，2R，4S)-2-苯硫基-8-对-薄荷烯-1-醇在搅拌下溶于甲醇中。然后将所得溶液冷却至-10℃至-5℃。然后在-10℃至-5℃下，于2小时期间将OXONE^_(过氧化单硫酸钾，可购自Aldrich Chemical)在水中的溶液滴加至该甲醇溶液中，然后在-10℃至-5℃下将所得混合物再搅拌30分钟。接着将该混合物温热至20℃至25℃，然后可添加水，然后可用二氯甲烷萃取所得的双相混合物。然后可将合并的有机相以硫酸钠干燥并进行过滤，并在60℃减压下将所得的滤液浓缩而得到残留物。所述残留物然后可在硅胶柱上通过色谱法(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯，先为9∶1然后为8∶2)进行纯化。将主要含有(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对-薄荷烯-2-苯基亚砜的级分合并在一起并在真空下于40℃-50℃ 10小时浓缩而得到呈两种非对映异构体混合物形式的(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对-薄荷烯-2-苯基亚砜。此反应的产物可冷冻储藏。

(-)-顺式-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇的制备：在流动氩气氛中，将(1R，2R，4S)-1-羟基-8-对-薄荷烯-2-苯基亚砜和吡啶在二甲亚砜中的混合物加热至163℃，然后将所得混合物在163℃下搅拌3小时。接着，将该混合物冷却至20℃至25℃，以水处理，然后用乙醚萃取。可将有机相合并并依次用1N HCl、7％碳酸氢钠水溶液和盐水洗，然后以硫酸钠干燥。然后可将有机相在减压下浓缩。然后可通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：先用正庚烷，然后用正庚烷∶乙酸乙酯(1∶9(v∶v))，将所得的残留物纯化。将主要含有(-)-顺式-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇的级分合并并在减压下于40℃-50℃浓缩10小时而得到(-)-顺式-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇。

反式-(±)-Δ⁹-THC的制备：如前文所述制备(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇，但是使用(+)-柠檬烯氧化物(例如，包含约1∶1顺式/反式的非对映异构混合物)来替代(-)-柠檬烯氧化物。在40℃下，将3，5-二羟基戊苯、氯化锌与无水二氯甲烷的混合物搅拌1小时。在40℃下于1小时期间将(-)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇、(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇、以及无水二氯甲烷的溶液滴加至搅拌的含3，5-二羟基戊苯的混合物中，然后将所得混合物在40℃下再搅拌40分钟。然后可将该混合物冷却至-10℃，并在-10℃下于1小时期间滴加BF₃·Et₂O在无水二氯甲烷中的溶液。然后可在-10℃下搅拌该混合物30分钟，然后添加冷水。将所得的双相混合物在0℃下再搅拌20分钟。然后可收集所得的有机相并用冷水、8％碳酸氢钠水溶液和水洗。然后可在减压下于40℃将该有机相浓缩。随后可将所得的残留物在25℃溶于正庚烷中，并在25℃下用10％KOH水溶液洗40分钟，然后用水洗。然后可在减压下于50℃将有机相浓缩而得到预计呈棕色油状物的粗制(±)-Δ⁹-THC。

然后可将按此方式制备的粗制(±)-Δ⁹-THC油状物溶于最少量的庚烷中并随后通过单通路(single pass)色谱法使用带有一个圆筒(cylinder)的Merck-Knauer PP K-1800制备色谱仪(例如，50mm×210mm的LUNA CM 10μm；负荷能力600mg；洗脱剂：正庚烷)进行纯化。将含有反式-(±)-Δ⁹-THC的级分合并并在减压下于40℃浓缩而得到反式-(±)-Δ⁹-THC(1)，其纯度超过90％。

6.9实施例9：反式-(±)-Δ⁹-THC的制备

将3，5-二羟基戊苯、氯化锌和无水二氯甲烷的混合物在40℃下搅拌1小时。然后在1小时期间将(±)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇在二氯甲烷中的溶液在40℃下滴加至该搅拌的含3，5-二羟基戊苯的混合物中，然后将所得混合物在40℃下再搅拌0.50小时。然后可将该混合物冷却至-10℃，然后在1小时期间将BF₃·Et₂O在无水二氯甲烷中的溶液在-10℃下滴加至该混合物中。然后将该混合物在-10℃下搅拌0.50小时，然后可在搅拌下加入冷水以形成双相混合物。然后收集有机相并用冷水、5％含水的碳酸氢钠和水洗。然后可将有机相以Na₂SO₄干燥并过滤，将所得滤液在减压下浓缩以得到第一粗制反式-(±)-Δ⁹-THC残留物。

然后可将该第一粗制反式-(±)-Δ⁹-THC残留物溶于庚烷，并用10％氢氧化钠及水洗涤所得溶液。然后可利用共沸蒸馏将该有机溶液干燥并在减压下浓缩以得到第二粗制反式-(±)-Δ⁹-THC残留物。

6.10实施例10：由粗制反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC的混合物制备反式-(±)-Δ⁹-THC

可如实施例9反式-(±)-Δ⁹-THC残留物的制备中所述的方法制备反式-(-)-Δ⁹-THC，但是用(+)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇替代(±)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇。依此方式制备的粗制反式-(-)-Δ⁹-THC可为约40重量％的反式-(-)-Δ⁹-THC(由HPLC测得)。

可如实施例9反式-(±)-Δ⁹-THC残留物的制备中所述的方法制备反式-(+)-Δ⁹-THC，但是用(-)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇替代(±)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇。依此方式制备的粗制反式-(+)-Δ⁹-THC可为约35wt％的反式-(+)-Δ⁹-THC(由HPLC测得)。

可将该粗制反式-(-)-Δ⁹-THC以及粗制反式-(+)-Δ⁹-THC于25℃一起溶于庚烷中。然后使所得溶液与9％氢氧化钠水溶液∶甲醇(20∶80(v∶v))的水溶液混合。然后，将甲醇相合并，并用在0℃至5℃下的10％柠檬酸予以处理，直到pH为约7为止。然后加入庚烷，并用水洗所得有机相。将该有机相以Na₂SO₄干燥并进行过滤，可在减压下将所得滤液浓缩以得到粗制反式-(±)-Δ⁹-THC。依此方式制备的粗制反式-(±)-Δ⁹-THC具有约45％的纯度(HPLC)，且预计为棕色油状物。

然后，可将该粗制反式-(±)-Δ⁹-THC溶于庚烷中，并将所得溶液冷却至0℃，并加入结晶(±)-Δ⁹-THC作为晶种。然后可将所得混合物进一步冷却至-15℃下12小时并过滤。用冷庚烷洗所得的固体，并在减压下进行干燥而得到反式-(±)-Δ⁹-THC。此反式-(±)-Δ⁹-THC的纯度超过95％，且预计外观呈白色结晶固体。此外，依此方式制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC预期在25℃下可保持该白色外观至少三天。使用本领域已知的能够分离且检测大麻素杂质的HPLC分析方法来监测作为储存条件函数的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的稳定性。依此方式，可证实与纯的反式-(-)-Δ⁹-THC对映异构体相比，本发明的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC API对于空气、温度及光更稳定。

6.11  实施例11：由(±)-Δ⁸-THC制备反式-(±)-Δ⁹-THC

(±)-Δ⁸-THC的制备：将甲烷磺酸在二氯甲烷中的溶液加入到3，5-二羟基戊苯与(±)-对-薄荷烷-2，8-二烯-1-醇在二氯甲烷中的溶液中。可将所得反应混合物回流4小时并使用Dean-Stark分离器移除水。然后将该混合物冷却至25℃，并以含水NaHCO₃处理。然后收集所得的有机相，并在减压下浓缩。将所得残留物溶于庚烷并用10％氢氧化钠洗，可在减压下将所得有机相浓缩而得到纯度高于65％的粗制(±)-Δ⁸-THC。

(±)-9-氯-反式-六氢大麻酚的制备：在25℃于Ar气氛下，将粗制(±)-Δ⁸-THC、氯化锌和无水二氯甲烷的混合物搅拌0.5小时。然后将该混合物冷却至0℃，并将气态氯化氢鼓泡通入该混合物中1.5小时。接着可将该混合物倒入冰浴中，并且在0至5℃将所得双相混合物搅拌1小时。然后，可收集有机相并依次用水、8％碳酸氢钠溶液及水洗涤。然后，将有机相以无水Na₂SO₄干燥并过滤。接着在减压下于30℃将所得滤液浓缩，。然后将所得残留物溶于正庚烷，冷却至0℃，并加入(±)-9-氯-反式-六氢大麻酚作为晶种。然后在0℃下将所得混合物搅拌5小时，冷却至-15℃，并在-15℃下搅拌60小时。然后可将该混合物过滤并以冷正庚烷洗所得固体。然后在减压下于50℃将该固体干燥而得到(±)-9-氯-六氢大麻酚。依此方法制备的(±)-9-氯-反式-六氢大麻酚的纯度可超过99％(如HPLC分析)。

(±)-Δ⁹-THC的制备：在65℃下，将叔戊酸钾、上述制备的(±)-9-氯-六氢大麻酚及无水甲苯的混合物搅拌75分钟。然后将混合物冷却至25℃并将其倒入冰水中。然后可收集所产生的有机相并依次用冰水、7％碳酸氢钠和水洗涤。然后，将该有机相以无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。然后可将所得残留物溶于正庚烷，冷却至0℃，然后加入(±)-Δ⁹-THC作为晶种。然后可在0℃下将所得混合物搅拌5小时，接着冷却至-15℃，然后在-15℃下搅拌60小时。接着，可将该混合物过滤，并用冷正庚烷洗所得固体。然后，可在减压下于50℃将该固体干燥而得到(±)-Δ⁹-THC，其纯度超过95％(通过HPLC测定)。

6.12  实施例12：(±)-Δ⁹-THC的纯化

(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯的制备：可将粗制(±)-Δ⁹-THC的混合物(例如，根据上述实施例9的方法所制备的第二粗制残留物)与3-硝基苯磺酰氯、三乙胺和二氯甲烷混合，然后在25℃下搅拌1小时。然后可用冷水处理所得混合物，其后可收集所得的有机相并依次用10％HCl、水、5％NaHCO₃及水进行洗涤。将有机相以Na₂SO₄干燥并过滤。然后可在减压下将所得滤液浓缩以得到第一粗制(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯残留物，其纯度约40重量％(通过HPLC测定)。

然后，可将该第一(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯残留物于50℃溶于异丙醇中。然后将所得溶液冷却至室温，加入粉末化的结晶(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯作为晶种，冷却至0℃，然后在0℃下搅拌12小时。然后将所得混合物过滤，可用冷庚烷清洗所得固体，并在减压下干燥以得到呈黄色固体的第二粗制(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯残留物。根据HPLC，该第二粗制(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯残留物的纯度超过75％。

然后可将第二粗制(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯残留物溶于二氯甲烷中。可将所得溶液蒸馏，同时向混合物中连续滴加异丙醇。当柱顶端蒸汽的温度达到82.4℃时停止蒸馏。然后将蒸馏釜的内容物冷却至0℃至5℃，并在0℃至约5℃下将所得混悬液搅拌12小时。然后可将该悬浮液过滤，并用冷庚烷洗所得固体，接着在减压下干燥以得到结晶(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯，其经HPLC测得的纯度为99.0％。

(±)-Δ⁹-THC的制备：在50℃下，将上述制备的结晶(±)-Δ⁹-THC间-硝基苯磺酸酯、50％NaOH、以及甲醇的混合物搅拌约1-2小时，然后冷却至室温。然后可将该冷却的混合物与冷水混合，接着加入10％HCl直至pH为约7。然后用庚烷萃取所得的混合物，并依次用7％碳酸氢钠及水洗涤有机萃取物。然后使有机相以Na₂SO₄干燥并过滤。在减压下将所得滤液浓缩而得到(±)-Δ⁹-THC。对该粗制产物的分析(HPLC)表明可获得(±)-Δ⁹-THC的超过92％的纯度(以重量计)。

然后可将该粗制(±)-Δ⁹-THC于40℃溶于庚烷中。接着将所得溶液冷却至0℃，加入粉末化的结晶(±)-Δ⁹-THC作为晶种，并在-15℃下搅拌12小时。将所得混合物过滤，并用冷的庚烷洗涤所得固体。然后可在减压下将该固体干燥而得到呈类白色晶体的(±)-Δ⁹-THC。在空气存在及实验室光照下，该结晶(±)-Δ⁹-THC于25℃下是稳定的。此外，对该产物的HPLC分析表明可得到99.0％的纯度。

6.13  实施例13：由反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC制备结晶(±)-Δ⁹-THC

将反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)及反式-(+)-Δ⁹-THC(1b)在庚烷中的溶液冷却至0℃，加入反式-(±)-Δ⁹-THC作为晶种，并在0℃下搅拌5小时。将所得混合物冷却至-15℃并在-15℃下再搅拌48小时。然后将该混合物过滤，并用冷正庚烷洗涤所得固体。然后在减压下于35℃将回收的固体干燥而得到粗制(±)-Δ⁹-THC，其纯度超过93％。

然后可将该粗制(±)-Δ⁹-THC在50℃溶于庚烷中，并在搅拌下将该混合物冷却至0℃。然后可将所得混合物在0℃下搅拌2小时，冷却至-15℃，并在-15℃下再搅拌48小时。然后可将该混合物过滤并用冷正庚烷洗涤所得结晶固体。然后在减压下于35℃将所得固体干燥而得到结晶(±)-Δ⁹-THC，其纯度超过97％。

6.14  实施例14：结晶(±)-Δ⁹-THC的制备

将反式-(+)-Δ⁹-THC(通过例如下面实施例16所描述的结晶(±)-Δ⁹-THC的对映异构选择性色谱法而得到)，和反式-(-)-Δ⁹-THC(其可根据上述实施例4的方法得到)溶于庚烷中。将所得溶液冷却至0℃并添加结晶(±)-Δ⁹-THC作为晶种。将所得混合物在0℃下搅拌5小时，然后在-15℃下搅拌72小时。将所得混合物过滤并用冷庚烷洗涤固体。然后在减压下于35℃将该固体干燥而得到结晶(±)-Δ⁹-THC，其纯度大于98％。

6.15  实施例15：结晶(±)-Δ⁹-THC的制备

分别通过前述实施例4和6所描述的方法制备粗制反式-(-)-Δ⁹-THC和粗制反式-(+)-Δ⁹-THC。可将在庚烷中的粗制反式-(-)-Δ⁹-THC和粗制反式-(+)-Δ⁹-THC，与含有50％苛性钠、水及甲醇的醇性-苛性溶液在25℃下混合20分钟。收集所得的紫色醇性-苛性相(下层)，并在25℃下再次使有机相与含有50％苛性钠、水及甲醇的醇性-苛性溶液混合20分钟。可收集所得的醇性-苛性相，并可将10％柠檬酸水溶液加入到合并的醇性-苛性相以将pH降低至约7。然后可用庚烷萃取所得的黄色混合物。可收集所得的有机相并用水洗，以Na₂SO₄干燥并过滤。可通过共沸蒸馏将所得滤液干燥并在减压下浓缩。将所制得的红色油状物溶于庚烷，冷却至0℃，并加入结晶(±)-Δ⁹-THC作为晶种。可将所得混合物冷却至-15℃并在-15℃下搅拌12小时。可对所得混合物进行抽滤，并用冷庚烷洗涤固体。可在抽吸下将所得黄色固体干燥而得到粗制(±)-Δ⁹-THC。

可将该粗制(±)-Δ⁹-THC于50℃溶于庚烷中，并将所得溶液冷却至-10℃2-3小时。抽滤所得混合物并用冷庚烷洗涤固体三次。然后在抽吸下将固体干燥而得到呈白色晶体的(±)-Δ⁹-THC，其纯度高于95％。

6.16 实施例16：从(±)-Δ⁹-THC拆分出反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC

利用快速层析法，在Merck色谱柱((采用Chiralpak^_AD^TM20μm手性材料(Daicel，Tokyo，日本)作为固定相(负荷能力：每次注射500mg，228nm的UV)以及正庚烷∶2-丙醇(95∶5(v∶v))作为流动相)shang可对根据任何前述步骤制备的(±)-Δ⁹-THC进行分离。将仅含有反式-(-)-Δ⁹-THC异构体的级分进行合并并使用旋转蒸发器在35℃至40℃下将挥发物去除而得到反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)。依此方法，可分离出纯度高达99.9％的反式-(-)-Δ⁹-THC。

6.17  实施例17：从(±)-Δ⁹-THC拆分出反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC

将根据任何前述步骤制备的结晶(±)-Δ⁹-THC溶于庚烷∶2-丙醇(95∶5(v∶v))混合物中。然后将所得溶液注射进2英寸的不锈钢的预载(“Load and Lock”)色谱柱中(Varian)，所述色谱柱装填有Chiralpak_AD手性衍生二氧化硅(Chiral Technologies，Inc.Exton，PA)。可在恒度(isocratic)条件下，使用庚烷∶异丙醇(95∶5(v∶v))的溶液在约25℃的温度下以及250ml洗脱剂/分钟的流速下进行洗脱。可通过在235nm下的UV吸收对洗脱液中的化合物进行检测。

反式-(+)-Δ⁹-THC会先被洗脱下来，将合并的反式-(+)-Δ⁹-THC洗脱液在减压下浓缩而得到呈红黄色油状物的反式-(+)-Δ⁹-THC(1b)。

反式-(-)-Δ⁹-THC会在反式-(+)-Δ⁹-THC之后被洗脱下来，将合并的反式-(-)-Δ⁹-THC洗脱液在减压下浓缩，可得到呈浓厚、粘稠的红黄色油状物的反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)。依此方法制备的反式-(-)-Δ⁹-THC可具有超过99％的纯度。

6.18实施例18：从(±)-Δ⁹-THC拆分出反式-(-)-Δ⁹-THC和反式-(+)-Δ⁹-THC

将结晶(±)-Δ⁹-THC(例如根据前述任何步骤所制备的)溶于95∶5庚烷∶IPA(v∶v)混合物中而得到10重量％的溶液。将该10％溶液的一部分注射进220×50mm不锈钢色谱柱(Merck)中，所述色谱柱装填有Chiralpak^_AD 20mm手性衍生化二氧化硅(Daicel，Tokyo，Japan)。可在恒度(isocratic)条件下，使用庚烷∶2-丙醇(95∶5(v∶v))溶液在约25℃的温度下以及200ml洗脱剂/分钟的流速下进行洗脱。可通过在228nm下的UV吸收对洗脱液中产物进行检测。

可将含有(+)-Δ⁹-THC的级分进行合并并在减压下浓缩而得到呈红黄色油状物的(+)-Δ⁹-THC，其纯度约为97.0％。

可将含有反式-(-)-Δ⁹-THC的级分进行合并并在减压下浓缩而得到呈浓厚、粘稠的红黄色油状物的反式-(-)-Δ⁹-THC(1a)，其纯度为99.9％。将此产物在冷冻器内并避光避氧储存。

6.19  实施例19：结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的制备及表征

6.19.1由正-大麻二酚制备(-)-Δ⁹-四氢大麻酚

将二氯甲烷(240g)和三氟化硼乙醚络合物(8.4g)加入250mL的反应器内并充满氩气。将所得溶液冷却至-10℃并在-10℃下于1小时期间将正-大麻二酚(15.0g)在二氯甲烷(60g)中的溶液滴加至该混合物中。在相同的温度下(-10℃)，将该反应混合物再搅拌2小时。对1.5小时后取出的样品进行分析(气相色谱)，发现其含有(-)-Δ⁹-四氢大麻酚((-)-Δ⁹-THC)(80.8％)、正-大麻二酚(CBD)(4.46％)和Δ⁸-异-THC(12.3％)。

将该反应混合物倒入冰水(100g)中并在0℃下将该混合物搅拌20分钟。将二氯甲烷层依次用冷水(50g)、稀碳酸氢钠溶液(50g)及水(50g)洗涤。将该二氯甲烷溶液以无水硫酸钠(15g)干燥，并在减压下于40℃(即水浴温度)蒸发溶剂而得到14.9g黄色油状物(产率99％)，根据HPLC分析，其含有81.8％的(-)-Δ⁹-THC。

6.19.2(+)-Δ⁹-THC的制备

在制备色谱仪器(Merck-Knauer PP K-1800)(Knauer；Berlin，Germany)上，通过对外消旋Δ⁹-THC进行色谱分离而制备(+)-Δ⁹-THC。利用快速层析法，通过Merk色谱柱(210×50mm)(Merck；Darmstadt，Germany)(其装填有Chiralpak^_AD^TM(Diacel，Tokyo，Japan)20μm手性固定相(负荷能力：每次注射500mg)，在228nm下进行UV检测)分离外消旋Δ⁹-THC。以正庚烷/2-丙醇95∶5(v/v)在流速200mL/分钟下于20-25℃进行洗脱。将含有纯(+)-Δ⁹-THC的级分合并并在减压下于35-40℃的温度(水浴)下在旋转蒸发器上将其蒸发至干。当产物达恒重后(在小于1.0毫巴的真空下在5-6小时期间的重量损失小于0.2％)停止干燥而得到目标化合物(+)-Δ⁹-THC。该用于下一步骤(结晶(±)-Δ⁹-THC的制备)的合并的样品具有94.3％的纯度(HPLC)。

6.19.3结晶(±)-Δ⁹-THC的制备

将包含(-)-Δ⁹-THC(3.36g；81.8％)和(+)-Δ⁹-THC(2.76g，94.3％)的粗制品在正庚烷(6.5g)中的溶液加入100mL反应器内。在0℃下，将外消旋Δ⁹-THC(0.01g)添加至该溶液中作为晶种并在0℃下持续搅拌5小时，将混合物冷却至-15℃并在相同温度下搅拌48小时。通过过滤收集沉淀的固体，在滤器上用冷的正庚烷(6.0g)进行洗涤并在减压下于35℃(水浴温度)干燥至恒重而得到3.5g消旋Δ⁹-THC。在自正庚烷中重结晶两次后，得到2.0g结晶消旋Δ⁹-THC。利用下面六段中所提供的粉末X-射线衍射法、HPLC、熔点测定、差示扫描热量分析法(DSC)、热重分析法(TGA)、以及红外光谱分析法(FTIR)对该物质进行表征。

6.19.4结晶(±)-Δ⁹-THC的粉末X-射线衍射分析(PXRD)

根据本领域已知的方法，使用PANALYTICAL(Phillips/PANalytical Inc.；Natick，MA)，X’Pert Pro MPD X-射线粉末系统(CuKα辐射，PW 3050/60测角器，PW 3015/20 RTMS检测器(X’加速器)测定(±)-Δ⁹-THC的粉末X-射线衍射图。以连续模式运转的测角器进行分析，其设定为：在5°至35°的2θ范围内，每0.017步为6.35秒计数。结果示于图1并归纳于表1。

表1

位置[°2θ]	高度(计数)	FWHM[°2θ]	d-间距[_]	相对强度[％]
					6.6692	19498.80	0.1937	13.24282	100.00
7.5065	371.92	0.2442	11.76756	1.91
					8.2160	6175.19	0.2022	10.75285	31.67
10.0639	452.67	0.1833	8.78223	2.32
					12.0785	2719.63	0.2648	7.32158	13.95
12.5994	3096.56	0.1849	7.01999	15.88
					13.4115	1526.84	0.1946	6.59672	7.83
15.7538	3687.75	0.2438	5.62076	18.91
					16.7992	3184.87	0.2996	5.27328	16.33
16.9469	3842.66	0.1379	5.22765	19.71
					18.1358	824.73	0.2900	4.88753	4.23
18.3638	838.84	0.1931	4.82737	4.30
					18.9889	1149.05	0.3438	4.66985	5.89
19.4280	1481.36	0.2117	4.56526	7.60
					20.3297	5867.26	0.2421	4.36478	30.09
21.3925	2243.64	0.2405	4.15027	11.51
					22.6319	891.49	0.2973	3.92572	4.57
23.1056	549.17	0.2055	3.84628	2.82
					23.7747	914.98	0.2504	3.73952	4.69
24.8661	800.07	0.3940	3.57782	4.10
					25.6949	264.12	0.2130	3.46427	1.35
26.8305	79.60	0.2079	3.32016	0.41
					27.4632	144.77	0.2812	3.24509	0.74
28.6526	365.56	0.3754	3.11303	1.87
					31.5552	296.56	0.3828	2.83298	1.52
33.7001	78.62	0.0830	2.65741	0.40
					34.1623	86.35	0.4055	2.62251	0.44

6.19.5结晶(±)-Δ⁹-THC的HPLC分析

使用LaChrom System 2(Merck-Hitachi；Merck KGaA，Darmstadt，Germany/Hitachi Instruments，Inc.，SeparationSystems Group，San Jose，CA)进行HPLC分析并表明纯度为98.8％(图2)。所使用的色谱柱为Hypersil BDS C18 3μ；150×4.6mm色谱柱。流动相(A：甲醇，B：水，C：THF)，25分钟的71％A/24％B/5％C，在10分钟内梯度变化至71％A/5％B/24％C，10分钟的71％A/5％B/24％C；流速：1mL/分钟；检测器：固定波长(228nm)的UV检测器；温度：25℃。

结果显示在图2中。

6.19.6结晶(±)-Δ⁹-THC的熔点

使用Büchi，B-545(Zurich，Switzerland)熔点仪测量结晶(±)-Δ⁹-THC的熔点。测定其熔点为63.3-64.0℃。

6.19.7结晶(±)-Δ⁹-THC的差示扫描热量分析

使用Mettler Toledo DSC822e仪器(Mettler Toledo；Columbus，Ohio)进行结晶(±)-Δ⁹-THC的差示扫描热量分析测定。将大约7mg结晶(±)-Δ⁹-THC精确地称入40微升的铝盘内且用穿孔的盖子进行卷边密封(crimp sealed)。在以氮气吹扫的同时，在25℃至320℃的范围内，以10℃/分钟加热样品。

结果显示在图3中。

6.19.8结晶(±)-Δ⁹-THC的热重分析

使用Mettler Toledo TGA/SDTA851a仪器进行热重分析。将大约15mg结晶(±)-Δ⁹-THC精确地称入陶瓷盘内。在以氮气吹扫的同时，在25℃至320℃的范围内，以10℃/分钟加热样品。

结果显示在图4中。

6.19.9结晶(±)-Δ⁹-THC的红外光谱分析

使用Nicloet Impact 410 FT-IR光谱仪(Nicolet InstrumentCorporation，Madison，WI)获取红外光谱，所述光谱仪配有Pike技术(Madison，WI)、EasiDiff漫反射附件，使用本发明的结晶(±)-Δ⁹-THC样本在溴化钾中所形成的5％的分散系，在400cm^-1至4000cm^-1之间的波数范围内，采用64个背景(background)和64个样本，以4cm^-1的分辨率记录光谱。在3325、2926、2863、1622、1578、1509、1420、1332、1270、1233、1186、1128、1113、1091、1051、1034、1009、992、972、921、909、876、846、807、772、727、694、及654cm^-1记录到主要峰。

所得光谱显示在图5A及图5B中。

6.19.10  结晶(±)-Δ⁹-THC的¹H及¹³C NMR波谱分析

还通过¹H NMR(图6A-6D)和¹³C NMR(图7A-7D)，对根据本文所公开的方法制备的结晶(±)-Δ⁹-THC进行了表征。表2和表3的数据是提供用来分别与图6A-6D和图7A-7D的数据做比较的。

(-)-Δ⁹-THC的化学结构

表2提供了(-)-Δ⁹-THC参考标准物的¹H NMR化学位移与文献值(Taylor et al.(1966) J.Am.Chem.Soc.88：367)的比较的归纳。

表2

质子	化学位移实验值文献值		峰裂数	质子数	J(Hz)实验值文献值
							芳族	6.136.26	6.126.32	dd	11	1.21.5	--
烯烃	6.29	6.42	d	1	-	-
							10aH	3.20	3.14	br d	1	-	-
烯烃CH3	1.69	1.65	s	3	-	-
							偕二-CH3	1.091.42	1.081.38	ss	33	--	--
Ω-CH3	0.88	0.88	t	3	-	-

表3提供了(-)-Δ⁹-THC参考标准物的¹³C NMR化学位移与文献值(Archer et al.(1977)J.Org. Chem.42：490)的比较的归纳。

表3

碳	化学位移(ppm)		碳	化学位移(ppm)
						实验值	文献值	实验值	文献值
	C(1)	154.5		154.4	C(10)					123.5	123.7
C(2)			107.4			107.5	C(10a)	33.7	33.6
	C(3)	142.6		142.5	6α-CH3					19.4	19.2
C(4)			110.0			109.8	6β-CH3	27.7	27.5
	C(4a)	153.9		154.1	9-CH3					23.5	23.3
C(10b)			109.0			108.9	α-C	35.6	35.4
	C(6)	77.2		77.1	β-C					30.8	30.5
C(6a)			45.9			45.7	γ-C	31.6	31.4
	C(7)	25.2		25.0	δ-C					22.7	22.5
C(8)			31.3			31.1	ε-C	14.2	15.0
	C(9)	134.2		133.8

对根据本文所公开的方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC进行分析所得的¹H NMR谱显示在图6A-6D中。

对根据本文所公开的方法制备的结晶反式-(±)-Δ⁹-THC进行分析所得的¹³C NMR谱显示在图7A-7D中。

本发明的范围不限于实施例所公开的具体实施方案，所述实施例仅意在用来举例说明本发明的几个方面，而且任何功能上等同的实施方案均在本发明的范围之内。实际上，除了本文所显示和描述的以外，本发明的各种变化对于本领域的技术人员而言是可显而易见的且意图涵盖在所附权利要求的范围内。

本文引用了多篇参考文献，其全部公开内容通过引用并入本文。

Claims (49)

1.一种组合物，其包含结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚以及药学上可接受的载体。

2.一种包含反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物，其中所述组合物是以结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚及药学上可接受的载体配制而成的。

3.一种剂型，其包含治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚以及药学上可接受的载体。

4.一种包含治疗有效量的反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的剂型，其中所述剂型是以结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚配制而成的。

5.权利要求1-4中任一项的组合物或剂型，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚占所述组合物中大麻素类物质总重量的至少95％，优选至少98％、更优选至少99％、甚至更优选至少99.5％且最优选至少99.9％。

6.权利要求1-4中任一项的组合物或剂型，其中该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚基本上由反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚组成。

7.权利要求1-4中任一项的组合物或剂型，其中反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的摩尔比在约0.8∶1.2至约1.2∶0.8的范围内，优选在约0.9∶1.1至约1.1∶0.9的范围内，更优选在约0.95∶1.05至约1.05∶0.95的范围内，最优选为约1∶1。

8.权利要求3或4的剂型，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的量在约0.1mg至约100mg的范围内，优选在约0.5mg至约75mg的范围内，更优选在约2mg至约50mg的范围内，最优选在约5mg至约25mg的范围内。

9.权利要求3或4的剂型，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的量为约80mg、约40mg、约20mg、约10mg或约5mg。

10.权利要求1-4中任一项的组合物或剂型，其中该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚通过包括以下步骤的方法制备：

I)使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚从包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂的第一组合物中结晶而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，其中所述第一组合物通过以下步骤得到：

(a)形成双相组合物，所述双相组合物包含(i)第一有机相，以及(ii)含有所述反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和所述反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；

(b)自该醇性-苛性相分离出所述反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和所述反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚；以及

(c)使来自步骤(b)的所述反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和所述反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚与非极性有机溶剂接触以形成所述第一组合物；或

II)使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚从包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂的第一组合物中结晶而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，其中所述第一组合物通过以下步骤得到：

(a)形成双相组合物，所述双相组合物包含(i)第一有机相，以及(ii)含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；

(b)自该醇性-苛性相分离出所述反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚；以及

(c)使得自步骤(b)的所述反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂接触以形成所述第一组合物；或

III)使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚从包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂的第一组合物中结晶而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，其中所述第一组合物通过以下步骤得到：

(a)形成双相组合物，所述双相组合物包含(i)第一有机相，以及(ii)含有反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；

(b)自该醇性-苛性相分离出所述反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚；以及

(c)使来自步骤(b)的反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚与反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂接触以形成第一组合物；或

IV)使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚从包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂的第一有机组合物中结晶而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，其中所述第一有机组合物通过以下步骤得到：

(a)形成第一双相组合物，所述第一双相组合物包含(i)第一有机相，以及(ii)含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；

(b)使该醇性-苛性相与该第一有机相分离；

(c)使分离出的醇性-苛性相与酸接触而得到含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的经酸处理的醇性相；

(d)形成第二双相组合物，所述第二双相组合物包含(i)步骤(c)的经酸处理的醇性相和(ii)第二有机相；

(e)分离出步骤(d)的含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的所述第二有机相；以及

(f)使步骤(e)的分离出的所述第二有机相与非极性有机溶剂接触以形成所述第一有机组合物；或

V)使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚从包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂的第二有机组合物中结晶而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，其中所述第二有机组合物通过以下步骤得到：

(a)形成第一双相组合物，所述第一双相组合物包含(i)第一有机相，以及(ii)含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；

(b)使该醇性-苛性相与该第一有机相分离；

(c)使分离出的醇性-苛性相与酸接触而得到含有反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的经酸处理的醇性相；

(d)形成第二双相组合物，所述第二双相组合物包含步骤(c)的所述经酸处理的醇性相和第二有机相；

(e)分离出步骤(d)的包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚的第二有机相；以及

(f)使步骤(e)的所述分离出的第二有机相与反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂接触以形成所述第二有机组合物；或

VI)使反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚从包含反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚、反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂的第二有机组合物中结晶而得到结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，其中所述第二有机组合物通过以下步骤得到：

(a)形成第一双相组合物，所述第一双相组合物包含(i)第一有机相，以及(ii)含有反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的醇性-苛性相；

(b)使该醇性-苛性相与该第一有机相分离；

(c)使所述分离出的醇性-苛性相与酸接触而得到含有反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的经酸处理的醇性相；

(d)形成第二双相组合物，所述第二双相组合物包含步骤(c)的所述经酸处理的醇性相和第二有机相；

(e)分离出步骤(d)的含有反式-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的所述第二有机相；以及

(f)使步骤(e)的所述分离出的第二有机相与反式-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚及非极性有机溶剂接触以形成所述第二有机组合物。

11.权利要求3或4的剂型，其中所述剂型是单位剂型。

12.权利要求11的剂型，其适用于口服给药、胃肠外给药、经粘膜给药、经皮给药或通过吸入给药。

13.一种治疗疼痛、呕吐、食欲降低或体重减轻的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-4中任一项的组合物或剂型。

14.一种制备大麻素组合物的方法，所述方法包括将结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚与药学上可接受的载体混合。

15.一种制备大麻素剂型的方法，所述方法包括将有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚与药学上可接受的载体混合。

16.一种施用反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，所述方法包括将含有治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的大麻素组合物沉积于需要该组合物的哺乳动物的肺部，所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚可任选地与药学上可接受的载体混合。

17.权利要求15或16的方法，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚占所述组合物中大麻素类物质总重量的至少95％，优选至少98％、更优选至少99％、甚至更优选至少99.5％且最优选至少99.9％。

18.权利要求16的方法，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚呈选自以下的形式：粉末、颗粒、微颗粒、纳米颗粒或其混合物，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚可任选地与药学上可接受的载体混合。

19.权利要求16的方法，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚由适于肺部给药且能够将所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚沉积于所述哺乳动物肺部的机械装置递送至该哺乳动物的肺部，该机械装置优选自粉末吸入器、单位剂量吸入器、定剂量吸入器、喷雾泵以及喷雾器。

20.一种口服大麻素剂型，其包含第一组合物以及第二组合物，其中所述第一组合物包含治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚，所述第二组合物包含有效量的与结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的药理活性相反的药剂，所述药剂优选选自SR 141716 A、SR 144528及其组合。

21.权利要求20的口服大麻素剂型，其中所述第二组合物包覆有酸可溶的内层和碱可溶的外层。

22.权利要求20的口服大麻素剂型，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚占所述第一组合物中大麻素类物质总重量的至少95％、优选至少98％、更优选至少99％、甚至更优选至少99.5％、最优选至少99.9％。

23.权利要求20的口服大麻素剂型，其中所述第一组合物和所述第二组合物各自独立地呈选自以下的形式：容纳于胶囊内的粉末、颗粒、微颗粒、多颗粒、纳米颗粒、珠粒及其混合物；或是呈选自以下的形式：分散于药学上可接受的基质中的粉末、颗粒、微颗粒、多颗粒、纳米颗粒及其混合物。

24.呈双层片剂形式的权利要求20的口服大麻素剂型，其具有包含所述第一组合物的第一层和包含所述第二组合物的第二层，其中所述片剂包覆有在胃中溶解的包衣。

25.一种适合8小时、12小时或24小时给人患者给药的口服控制释放的大麻素剂型，其包含药学上可接受的基质，所述基质含有治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚以及药学上可接受的控制释放材料。

26.权利要求25的口服控制释放的大麻素剂型，其中所述控制释放材料选自疏水性聚合物、亲水性聚合物、树胶、由蛋白质衍生的材料、蜡、虫胶、油类及其混合物。

27.权利要求25的口服控制释放的大麻素剂型，所述剂型在给人患者给药后所提供的C₂₄/C_max比为约0.55至约1，优选约0.55至约0.85，更优选为约0.55至约0.75，最优选为约0.60至约0.70，且所述剂型提供至少约24小时的治疗效果，其中C_max优选为低于影响精神的阈浓度。

28.权利要求30的口服控制释放的大麻素剂型，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚占所述剂型中大麻素类物质总重量的至少95％、优选至少98％、更优选至少99％、甚至更优选至少99.5％、最优选至少99.9％。

29.权利要求25的剂型，其中所述基质包含多种多颗粒基质，其中所述多颗粒基质优选被压制成片，置于药学上可接受的胶囊或置于药学上可接受的溶液、凝胶、混悬液或乳液内。

30.一种制备固体口服控制释放的大麻素剂型的方法，所述方法包括将治疗有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚掺入到药学上可接受的控制释放材料中的步骤。

31.权利要求30的方法，其中所述控制释放材料包括选自以下的基质而形成控制释放的基质制剂：疏水性聚合物、亲水性聚合物、树胶、由蛋白质衍生的材料、蜡、虫胶、油类及其混合物，所述剂型在给人患者给药后所提供的C₂₄/C_max比为约0.55至约1，优选为约0.55至约0.85，更优选为约0.55至约0.75，最优选为约0.60至约0.70；并提供至少约24小时的治疗效果。

32.权利要求30的方法，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚占所述剂型中大麻素类物质总重量的至少95％、优选至少98％、更优选至少99％、甚至更优选至少99.5％、最优选至少99.9％。

33.一种用于经粘膜或经皮施用反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的大麻素组合物，其中所述组合物是用结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和适用于经粘膜或经皮给药的药学上可接受的载体配制成的。

34.权利要求33的大麻素组合物，其中该结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚占所述组合物中大麻素类物质总重量的至少95％、优选至少98％、更优选至少99％、甚至更优选至少99.5％、最优选至少99.9％。

35.一种给有此需要的患者施用反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法，所述方法包括将有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚和药学上可接受的载体混合以提供组合物，并将所述组合物施用于所述患者。

36.权利要求35的方法，其中所述组合物是呈溶液、乳液、凝胶或混悬液的形式或呈干固体或干粉的形式。

37.权利要求35的方法，其中所述药学上可接受的载体为溶剂且所述组合物为溶液。

38.权利要求35的方法，其中所述混合和施用由所述患者进行，并且优选地，所述施用在混合之后立即进行。

39.有效量的根据权利要求1-4中任一项的组合物或剂型在制备治疗需要该治疗的哺乳动物的疼痛、呕吐、食欲降低或体重减轻的药物中的用途。

40.治疗有效量的反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚在制备药物中的用途，其包括使反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚沉积于有此需要的哺乳动物的肺部，所述反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚任选地与药学上可接受的载体混合。

41.权利要求40的用途，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚占所述组合物中大麻素类物质总重量的至少95％、优选至少98％、更优选至少99％、甚至更优选至少99.5％、最优选至少99.9％。

42.权利要求40的用途，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚呈选自以下的形式：粉末、颗粒、微颗粒、纳米颗粒及其混合物，所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚任选地与药学上可接受的载体混合。

43.权利要求40的用途，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚由适于肺部给药且能够将所述结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚沉积于所述哺乳动物肺部的机械装置递送至该哺乳动物的肺部，该机械装置优选自粉末吸入器、单位剂量吸入器、定剂量吸入器、喷雾泵以及喷雾器。

44.包含反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚的组合物在制备药物中的用途，其包括将有效量的结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚与药学上可接受的载体混合以提供组合物并将所述组合物施用于所述患者。

45.根据权利要求44的用途，其中所述组合物呈溶液、乳液、凝胶或混悬液的形式或呈干固体或干粉的形式。

46.权利要求44的用途，其中所述药学上可接受的载体为溶剂且所述组合物为溶液。

47.权利要求44的用途，其中所述混合和所述施用由所述患者进行。

48.根据权利要求44的用途，其中所述施用在将结晶反式-(±)-Δ⁹-四氢大麻酚与药学上可接受的载体混合以提供所述组合物后立即进行。

49.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述结晶反式-(±)-Δ⁹-THC的特征在于部分或完全等同于表1的粉末X-射线衍射的数据。

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