CN117425480A - 用于治疗眼后段疾病的具有氧化铈纳米颗粒的眼用局部组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗眼后段病症或疾病的单晶氧化铈纳米颗粒的胶体悬浮液，所述治疗包括施用局部眼用剂量的胶体悬浮液。本发明还包括特定的新型滴眼液悬浮液。
Description
本申请要求于2021年4月15日提交的欧洲专利申请EP21382320.3的权益。
本发明涉及眼后段的眼部疾病的医学方法领域。本发明还涉及眼用组合物。
背景技术
眼睛是一个非常复杂的器官，具有不同的特化细胞和组织。虽然局部疾病和全身性疾病可能影响眼睛的不同区域，但是眼睛的解剖结构以及视网膜和视神经的复杂生理结构使有效药物的开发面临挑战。
眼睛分为两部分，称为前段(眼睛前部)和后段(眼睛后部)。眼睛的前段是指角膜、结膜、前巩膜(巩膜在角膜缘处向前过渡成为角膜的部分)、虹膜、睫状体、房水和晶状体。眼睛的后段(也称为眼后段)包括前玻璃体膜和膜后结构、后巩膜(巩膜向后过渡成为视神经硬膜的部分)、玻璃体(包括玻璃体液和膜)、视网膜、黄斑、脉络膜和视神经。后段占眼睛的三分之二。视力障碍和不可逆失明的主要原因是与眼后段相关的疾病。
局部制剂(例如滴眼液)是侵入性最低的眼部药物施用途径。局部施用是治疗眼前段疾病的主要方法。然而，避免病原体进入的眼屏障也阻碍了药物递送，甚至药物无法递送到前段。此外，眨眼和泪膜翻转的目的是冲走异物，保持前段表面光滑清晰，但是这也限制了药物的停留时间。此外，角膜上皮紧密排列，基质的亲脂性不同，也阻碍了药物进入后段(参见Awwad等人，“Principles of Pharmacology in the Eye”,British Journal ofPharmacology-2017，第174卷第23期，第4205至4223页)。此外，眼睛中房水流动的方向(睫状体到前房角)与通过局部途径的药物递送方向相反。
即使在药物可以到达眼后段的情况下，也可能通过扩散到前房或通过血-视网膜屏障从玻璃体腔中排出。所有这些都使得通过对眼表面局部施用来治疗任何眼后段疾病变得十分困难，目前日常使用的治疗眼后段疾病的唯一局部方式是玻璃体内注射(IVT)、激光凝固或眼周注射。这主要是因为通常认为局部施用无法到达眼后段(即玻璃体和视网膜)，正如Urtti A等人在“Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics anddrug delivery”.Adv.Drug.Deliv.Rev.2006,第58卷，第1131页至第1135页所指出的。IVT注射可以避免了全部障碍，导致生物利用度最高。然而，IVT注射意味着一些严重的副作用，例如视网膜脱落。此外，这种干预在许多眼后段疾病的早期阶段是完全没有意义的。
主要的后段眼病包括病理性新生血管和异位增殖、萎缩和神经细胞死亡、炎症和感染以及脱落。通常与这些症状相关的疾病和病症包括黄斑变性(即年龄相关性黄斑变性)、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜色素变性、黄斑水肿、青光眼、后葡萄膜炎、眼内炎、眼损伤和全身性疾病(例如病毒感染、关节炎和红斑痤疮)的眼部表现。
许多这些疾病都会经历症状和严重程度不同的不同阶段。在疾病发展的某些早期阶段，不推荐侵入性治疗，患者只需接受随访和/或他们接受口服(或全身性服用或在其他情况下通过任何其他途径服用)的某些维生素和抗氧化剂，以减缓部分由氧化应激引起的疾病进展。然而，如果在这些疾病的早期阶段就构想出更具针对性的治疗方法，患者就不会发展到晚期病变。
这就是年龄相关性黄斑变性(简称AMD)的特殊情况。在这种疾病中，氧化应激和炎症反应的增加会导致视网膜细胞死亡。AMD是一种神经退行性的复杂疾病，具有多重影响视网膜的病因，导致中心视力进行性的且不可逆的丧失。AMD和糖尿病性视网膜病变是失明的主要原因之一。AMD是一种目前不可避免的疾病，是50岁以上人群失明的主要原因，影响着全球数百万人。而且，它还是一种无药可治的疾病。如前所述，在早期阶段，除了维生素和抗氧化剂之外，没有其他特殊的治疗方法。在疾病的晚期，AMD分为两种类型：湿性AMD和干性AMD。湿性黄斑变性与视网膜中血管的异常生长有关，血管可能渗漏血液，可能导致感光细胞损伤和视网膜脱落。批准用于晚期湿性AMD的药物包括某些抗体，例如贝伐单抗和雷珠单抗的玻璃体内注射，这些药物旨在减缓疾病的进展。对于特征为黄斑视网膜细胞大量萎缩的干性AMD，尚未发现有效且最终获得批准的特效治疗方法。
准确地说，糖尿病性视网膜病变(简称DR)可以观察到类似的情况，其是糖尿病最常见的并发症，并且仍然是发达国家工作年龄个体失明的主要原因。尽管它被认为是一种微循环疾病，但是在DR的早期阶段，仍会发生神经变性(参见Simó等人代表EuropeanConsortium for Early Treatment of Diabetic Retinopathy(EUROCONDOR).“Neurodegeneration is an early event in diabetic retinopathy:therapeuticimplications”,Br.J.Ophthalmol.–2012，第96卷，第1285页至1290页)。
对于所有这些后段疾病而言，这种“无药可治”的状态具有挑战性。首先，由于眼中天然的血视网膜屏障，抗氧化剂的全身施用的缺点是难以到达靶点(即后段)。因此，通常难以延缓疾病进展。第二，在已经施加了玻璃体内注射的晚期，除了相关的危险副作用之外，治疗费用还很昂贵，而且在许多情况下，患者依从性较(非常)低(即，人们不再去看医生并中断治疗，因为人们讨厌在眼睛里注射，而且还因为虽然减缓了一些恶化情况，但是也增加了疼痛和风险)。
关于治疗后段病症或疾病的可能药物，已经公开了将氧化铈纳米颗粒(氧化铈纳米颗粒或氧化铈NP)用于玻璃体内注射，以治疗青光眼、年龄相关性黄斑变性(干性和湿性)和糖尿病性视网膜病变等疾病。因此，在美国专利US7347987B2中，公开了施用氧化铈纳米颗粒以抑制活性氧物质(ROS)和促进视网膜神经元的寿命。数据是在大鼠玻璃体内注射粒径和三维形式未知的氧化铈纳米颗粒后得出的。尽管提到了1nm至10nm的超细颗粒，还提到了局部施用，但是没有提供数据。
在公开号为US2011111007的美国专利申请中，公开了使用氧化铈纳米颗粒降低、抑制或逆转眼后段疾病中新生血管形成或视网膜细胞变性的速率。该专利公开了通过玻璃体内注射施用未知尺寸的氧化铈纳米颗粒进行AMD小鼠模型的体内实验(实施例2)。US2011111007大致公开了尺寸为1nm至10nm的氧化铈纳米颗粒。尽管提到了局部施用，但是没有提供数据。
尽管该文献提出了将局部施用作为常规施用方式，但是没有确切地公开实例，这正是因为局部施用不是向后段施用药物的常规途径。
事实上，根据最新的现有技术，要将氧化铈纳米颗粒的使用转化为临床实践并改善眼用领域中对患者的治疗，还需要应对新的挑战：开发水溶性氧化铈纳米颗粒；开发对眼表更具渗透性的氧化铈纳米颗粒，从而通过侵入性较低的施用途径施用其，而非通过玻璃体内注射进行施用(参见Maccarone等人，2019，Ophtalmic Applications of CeriumOxide Nanoparticles.Nanoceria in ophthalmology)。为了改善溶解度和渗透性，提出了用糖类对颗粒进行官能化处理。虽然纳米尺寸可以促进角膜的渗透性，但是为了增加角膜的渗透性，还是提出了聚乙二醇化和脂质体转运，以避免纳米颗粒聚集和尺寸急剧增加。值得注意的是，超细(1nm至10nm)氧化铈纳米颗粒倾向于聚集并形成不溶性团簇，这导致严重的副作用，例如免疫反应。因此，尽管事实是US7347987B2和US2011111007均未显示出通过任何氧化铈纳米颗粒进行局部眼部治疗，但是根据作者的工作和现有技术水平，其中所提出的超细尺寸将意味着聚集和溶解度的问题，从而导致不利影响。此外，这对于目前可用的大多数氧化铈纳米颗粒来说是具有挑战性的，在最好的情况下，氧化铈纳米颗粒呈几十纳米的离散聚集体的形式，最常见的是具有阳离子表面电荷，由于玻璃体液的孔隙度为约10nm左右，由阴离子网制成，使得阴离子和更大的纳米颗粒会被吸收到其上。所以，必须将它们强行放入眼睛内。此外，在急性条件下显示出的有益作用无法直接用于与这些眼后段疾病(例如AMD)的晚期相关的慢性炎症。
Badia等人公开了氧化铈纳米颗粒在AMD模型中的应用，其中对玻璃体内注射和局部施用进行了分析(Badia等人，“First steps in the development of topical CeO2NPstreatment to fight dry AMD progression using the DKOrd8 mouse model”，IOVS-2018，第一卷，第59(9)卷，摘要58)。作者得出结论，在玻璃体内注射或局部施用24小时后，在视网膜中检测到了铈。然而，该文件没有公开颗粒大小，也没有提及纳米颗粒在眼睛解剖结构的几个部分中的分布。
公开用氧化铈纳米颗粒进行分析的本领域其他文献如下。
Tisi等人的文献，“Nanoceria particles are an eligible candidate toprevent age-related macular degeneration by inhibiting retinal pigmentepithelium cell death and autophagy alterations”，Cells-2020，第9卷，第1617页，公开了在大鼠玻璃体内注射氧化铈纳米颗粒，尽管没有说明纳米颗粒的粒径，作者得出结论，鉴于纳米颗粒在RPE中的定位，可将其视为继续研究的有趣起点，以最终确定它们是否可以用于治疗AMD患者和保护RPE。
文献US2010221344还公开了使用与另一种药物相关的具有纳米氧化铈的组合物治疗眼后段疾病，特别为青光眼。例如，使用10nm至20nm的纳米颗粒来进行实例，以在试管试验中抑制与青光眼进展相关的人碳酸酐酶II(hCAII)。
专利申请WO2018064357公开了用于增强细胞存活率和活力的3nm至5nm的柠檬酸盐涂覆的氧化铈纳米颗粒。提出将该纳米颗粒用于眼内施用，但是不局部施用于眼睛，而且他们没有公开眼后段的任何疾病。
公开了其他涂覆的氧化铈纳米颗粒用于与治疗眼后段疾病不同的其他用途。例如，专利申请WO2017174437公开了涂覆有白蛋白或聚乙烯吡咯烷酮的氧化铈纳米颗粒，其用于治疗肝细胞癌。
最后，Hancock等人“Thecharacterizationofpurifiedcitrate-coatedceriumoxidenanoparticlespreparedviahydroth ermalsynthesi”，Applied Surface Sciences-2020，147681公开了直径为约5nm的柠檬酸盐涂覆的氧化铈纳米颗粒的制备及其对大鼠的毒性。
因此，对于所有这些眼后段疾病，该领域仍然需要副作用小的有效治疗方法，以应对一些无法进行玻璃体内注射的疾病初期阶段。
发明内容
发明人已经发现，某些不会聚集并且在包含柠檬酸盐的水性介质中呈胶体悬浮液的氧化铈纳米颗粒(缩写为氧化铈NP)可以局部施用到眼睛中(即，角膜或结膜穹窿或巩膜中，即，对眼睛表面的眼部施用)，并且其可以到达眼后段。氧化铈纳米颗粒均匀分布在眼睛的不同部位(前段、晶状体、视网膜)。这是通过在其表面吸附有柠檬酸盐或以柠檬酸盐作为涂层的氧化铈纳米颗粒实现的，无需使用糖类、PEG、PVP、EDTA或其他物质进行任何官能化以避免聚集(即，避免沉淀以促进“增溶”或“均匀悬浮”)。此外，无需通过疏水或两性分子(即聚乙二醇化)对纳米颗粒表面进行共价修饰，也无需将氧化铈NP封装到含有脂质或疏水或两性高分子化合物的超分子结构(即脂质体)中，即可实现对前段的多个部位的渗透。
因此，发明人惊奇地发现了一种在胶体悬浮液中保持低直径的氧化铈NP不聚集的模式。因此，纳米颗粒是悬浮液中分离的单纳米颗粒，并且是单分散的(即，尺寸分布均匀性>90％)。这些特殊的悬浮液可以从前段进入后段，且没有观察到颗粒聚集，从而避免了由于沉淀物的形成而产生的任何二次效应。
此外，例如将在以下实例中描述的，到达后段(视网膜和后极的不同部分)的氧化铈纳米颗粒的量为局部施用后在眼睛各部位最终检测到的量的约30％至50％。这些检测到的量达到了抑制疾病进展的有效浓度。有利的是，在保留氧化铈NP的组织中没有观察到毒性，并且在肝脏和大脑中都没有检测到毒性。此外，如下述实例所示，在不同部位局部施用达到的浓度约为玻璃体内注射达到的浓度的一半。这些都是有效的治疗量，因此，首次可将氧化铈NP用作玻璃体内注射的实际替代品，以用于治疗眼后段的病症、病况或疾病。
所提出的氧化铈纳米颗粒的另一个与毒性相关的优点是，即根据初步结果，在过量的情况下，颗粒不会积聚在眼睛中，并且任何过量的颗粒都会被快速去除/冲洗掉。这使得重复施用时间超过一天(即，7天或更长时间)成为可能，因为在以洗眼剂的形式施用氧化铈NP 7天后，仅观察到浓度增加4倍，并有饱和的迹象。
因此，在第一方面，本发明涉及式(I)的单晶氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈(CeO2)纳米颗粒，晶体直径为3nm至5nm，(C)为吸附在NP上的柠檬酸盐分子涂层，
其用于治疗眼后段的病症或疾病，其中治疗包括施用局部眼用剂量的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒。
本发明的这一方面还可表述为式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒在制造用于预防和/或治疗眼后段病症或疾病的药物中的用途，其中预防或治疗包括施用局部眼用剂量的这些式(I)纳米颗粒。本发明还涉及一种用于局部眼部(眼用)治疗和/或预防眼后段病症或疾病的方法，其包括向有需要的受试者(包括人)施用(指在眼睛局部施用)局部眼用剂量的式(I)纳米颗粒，以及局部的药学或兽医学上可接受的赋形剂和/或载体。
式(I)的纳米颗粒在本说明书中被称为涂覆的氧化铈-NP、涂覆的CeO2-NP、CeO2-NP-(C)或简称为NP-(C)。在任何情况下，如果没有相反的说明，它们涉及单晶氧化物的纳米颗粒，其包含与所述单晶结合的柠檬酸盐分子或吸附或涂覆(用作同义)所述单晶的柠檬酸盐分子。
对于这种局部眼用施用，纳米颗粒特别地为水性胶体悬浮液的形式，其包含式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒(NPs-(C))和药学上可接受的柠檬酸盐。
因此，本发明的另一方面涉及包含药学上可接受的柠檬酸盐和式NP-(C)(I)的纳米颗粒的水性胶体悬浮液，
其中NP是晶体直径为3nm至5nm的单晶单氧化铈纳米颗粒，(C)是吸附在NP上从而涂覆NP的柠檬酸盐；这些悬浮液用于治疗眼后段的病症或疾病，其中所述治疗包括施用局部眼用剂量的水性胶体悬浮液。
通过将柠檬酸铈(III)络合物用作前体在过量的药学上可接受的柠檬酸盐的存在下进行pH碱性沉淀来制备CeO2纳米颗粒，从而可以获得这些用于预期用途的胶体悬浮液，将该过量定义为高于完全覆盖CeO2纳米颗粒可用表面所需的量。发明人已经确定，对于1mg/ml的CeO2纳米颗粒，胶体悬浮液中过量的药学上可接受的柠檬酸盐的量为2mM至10mM，以具有稳定的活性成分，该活性成分可以进一步分散在例如甲基纤维素溶液或其他纤维素聚合物中(参见以下的实施例，其中将柠檬酸盐涂覆的式(I)的CeO2 NP分散到含有5％甲基纤维素的溶液中以获得CeO2的终浓度为2mg/ml的CeO2)。
因此，本文还公开了包含药学上可接受的柠檬酸盐和式NP-(C)(I)的纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其可以通过以下方式获得：
(i)将铈盐(特定为硝酸铈)与一定量的药学上可接受的柠檬酸盐(特定为碱金属或碱土元素的柠檬酸盐)在水性介质中混合，该柠檬酸盐的量相对于铈盐的量过量，让反应混合物搅拌足够的时间，同时让介质在碱性pH下进行反应，使铈(III)与柠檬酸盐的络合物在矿化之前，即在氧化铈形成之前，被氧化成铈(IV)络合物；
(ii)使反应混合物在至少100℃的温度下回流一段时间，以获得具有分散的CeO2纳米颗粒(NP)的悬浮液，其是晶体直径为3nm至5nm的单晶单氧化铈纳米颗粒，并且包含吸附在NP上从而涂覆NP的柠檬酸盐(C)。
需要注意的是，在没有柠檬酸盐(例如柠檬酸钠(SC))的情况下，硝酸铈将在RT(室温)和碱性pH下以氧化铈的形式沉淀，形成聚集体。然而，铈与柠檬酸盐的键(例如Ce-SC键)的稳定性会阻止这种情况，需要在高温(T)下持续一段时间以破坏络合物键，获得涂覆有柠檬酸盐的CeO2NP(矿物)(即SC涂覆的CeO2 NP)。
式(I)的氧化铈纳米颗粒的胶体悬浮液包括作为单晶的这些纳米颗粒(即，颗粒没有聚集，而是分离的)，其直径可以进入眼后段而不在水性悬浮液中沉淀，部分原因是柠檬酸盐分子吸附在单晶上，或者说其周围形成了一种涂层。柠檬酸盐分子通过离子力或范德华力与纳米颗粒的氧化铈表面结合，这获得净负电荷。因此，胶体颗粒带负电荷。尽管颗粒尺寸较小，但是令人惊讶的是，在没有纳米颗粒官能化的帮助下，治疗量也能进入并到达视网膜。因此，在水性胶体悬浮液中，纳米颗粒表面没有任何疏水或两性性质的分子(即聚乙二醇、糖类)的官能化，也没有包封载体(即脂质体、外泌体等)。避免官能化是有意义的，因为分子越复杂，通常对宿主的免疫系统反应性就越强。
考虑到现有技术，出乎意料的是，如此简单(没有官能化)的极小尺寸的纳米颗粒不会聚集，而且一旦局部施用到眼睛表面，就能确实到达视网膜和眼睛的其他后段部位。
本发明的第二方面也可表述为包含上述定义的式(I)单晶单氧化铈纳米颗粒(即NP-(C))和药学上可接受的柠檬酸盐的水性胶体悬浮液在制造用于预防和/或治疗眼后段病症或疾病的药物中的用途，其中预防或治疗包括施用局部眼用剂量的这些水性胶体悬浮液。本发明还涉及一种用于局部眼部(眼用)治疗和/或预防眼后段失调或疾病的方法，其包括向有需要的受试者(包括人)施用(指在眼部局部施用)局部眼用剂量的水性胶体悬浮液，其包含上述定义的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒(即NP-(C))和药学上可接受的柠檬酸盐，以及局部的药学或兽医学上可接受的赋形剂和/或载体。
本发明的第三方面是药物或兽药组合物，其包含：
(a)式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈纳米颗粒，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，晶体直径为3nm至5nm，(C)为吸附并涂覆在NP上的柠檬酸盐分子；和
(b)药学或兽医学上可接受的柠檬酸盐，以及药学或兽医上可接受的赋形剂和/或载体。
这些组合物，特别为当配制为包含胶体悬浮液中的纳米颗粒和药学或兽医学上可接受的柠檬酸盐的药学或兽医学的局部眼部胶体悬浮液时，尽管是局部施用的(即，通过角膜、巩膜或结膜)，也可以使活性物质高渗透百分比地进入眼后段，并均匀地分布在眼后段的所有结构中。
附图说明
图1是玻璃体内施用(黑色柱)或局部施用(图案柱)后，通过ICP-MS(Y轴)在眼睛的不同部位(X轴)检测到的铈浓度(ng/mg组织)的柱状图。Ant.Pole是指前极，包括角膜和虹膜。Post.pole是指眼睛的后极或后段，包括视网膜色素上皮、巩膜和脉络膜。
图2是也通过ICP-MS(Y轴)在眼睛的不同部位(X轴)检测到的铈浓度(ng/mg组织)的柱状图。每组柱的左列表示局部施用(8.6μg)后24小时检测到的量。每组柱的中间的列表示每日局部施用7天(7d)(一周内60.2μg)检测到的量。每组柱的右侧的条表示玻璃体内施用(2μg)后24小时检测到的量。Ant.Pole是指前极，包括角膜和虹膜。Post.pole是指眼睛的后极或后段，包括视网膜色素上皮、巩膜和脉络膜。
图3是示出了对于8-OHdG，使用载体(新鲜细胞培养基)和包含柠檬酸盐涂覆的CeO2NP(即NP-(C))的水性胶体悬浮液进行检测时检测到的荧光强度(单位为任意单位(a.u.))的图(图3(A))。图3(B)和图3(C)分别示出了SOD2和Nrf2表达的mRNA的相对水平。
图4示出了在脉络膜出芽测定中对不同浓度(0.05μM至500μM的CeO2)的式(I)的CeO2NP-(C)进行的为期7天的血管生成测试(微血管长度(L)，微米)。每48小时更换一次培养基。使用Olympus显微镜拍摄图像。使用ImageJ软件对微血管长度进行量化。VEGF为阳性对照。
图5是示出了式(I)的CeO2NP-(C)在由激光诱导的脉络膜新生血管形成的小鼠体内模型中的抗血管生成活性的图。面积是病变的面积。
图6示出了CeO2NP沿着合成玻璃体液分布的百分比浓度。CeO2NP-TMAOH对应于包含现有技术的用四甲基氢氧化铵制备且不含柠檬酸盐分子的纳米颗粒的水性悬浮液。CeO2NP-(C)对应于在柠檬酸钠存在下制备的本发明的氧化铈纳米颗粒的水性悬浮液。各个柱表示在模拟(即合成的)玻璃体液的不同水平(上U、中M或下L)测量的铈浓度。
图7示出了用于本发明的纳米颗粒的动态光散射(DLS)分析。它按强度(I％)显示了尺寸分布的峰值(尺寸单位为nm)。DLS示出了对应于单分散的CeO2 NP，强度为5nm左右的明确定义的峰。有时会观察到其他强度较低的100nm的峰。即使在用300kDa(10nm)纤维素过滤器过滤样品后，也会出现这些较大的峰，因此发明人认为它们是由于这些超小的纳米颗粒的低散射而造成的伪影。进一步证实这一点的事实是，用10nm孔径的过滤器过滤溶液后，颗粒的大部分吸光度得以保留。如果用数字而不是强度对该数据进行可视化，这一峰值就会消失。该图示出了使用10mM的Ce和20mM的柠檬酸钠以及25mM的TMAOH获得并过滤的纳米颗粒的三条记录。
具体实施方式
除非另有说明，否则在本申请中使用的所有术语应以本领域已知的常规含义来理解。本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义例如下文所述，旨在统一适用于整个说明书和权利要求书，除非另有明确阐述的定义提供了更宽范的定义。
如本文所用，不定冠词“a(一个)”和“an”与“至少一个”或“一个或多个”同义。除非另有说明，否则本文使用的定冠词，例如“the(所述)”，也包括名词的复数。
“单晶单氧化铈纳米颗粒”应理解为所述纳米颗粒不与其他纳米颗粒(通过弱或强的物理作用)聚集。因此，它被分离为单纳米颗粒或单分散的。它们也被称为“氧化铈单晶”。例如，3nm至5nm的氧化铈单晶。所有这些结构都可以通过TEM观察到。通过TEM技术，可以观察到与氧耦合的铈原子具有高电子密度。通过X射线技术，可以检测晶畴(同一晶体结构中成列和成行的原子组)。根据上述描述，单晶或单晶体(monocrystal)是指构成纳米颗粒仅有一个氧化铈晶体构成，并且该晶体具有特定的晶体直径。由于所述纳米颗粒是单纳米颗粒和单晶，X射线衍射检测到的晶畴与TEM检测到的直径高度相似，这证明纳米颗粒没有聚集，如DLS测量证实的(图7)。
本文使用的术语“纳米颗粒”通常是指至少两个维度为纳米级的颗粒，特别地为所有三个维度均为纳米级(1nm至100nm)的颗粒。在本说明书中，纳米颗粒的范围为3nm至5nm，包括3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9和5.。更具体而言，在3.0nm至3.5nm的范围内。至于本文描述的纳米颗粒的形状，包括球形和多面体。在一个特定实施方式中，纳米颗粒是球形的。
如本文所用，术语“尺寸”是指特征物理尺寸。例如，在纳米颗粒基本为球形的情况下，纳米颗粒的尺寸对应于纳米颗粒的直径。当提及一组纳米颗粒具有特定尺寸时，可以认为该组纳米颗粒可以具有围绕该特定尺寸的尺寸分布。因此，如本文所用，一组纳米颗粒的尺寸可以指尺寸分布的众数，例如尺寸分布的峰值尺寸。此外，当不是完全的球形时，直径是包括物体在内的球体的等效直径。
术语“氧化铈(cerium oxide或ceria)”是指在构成纳米颗粒时均存在的氧化铈(III)(Ce3+)和氧化铈(IV)(Ce4+)物质。尽管氧化铈纳米颗粒中的许多铈原子通常处于(Ce4 +)氧化态，但是小的氧化铈纳米颗粒也含有处于(Ce3+)氧化态的铈原子。氧化铈纳米颗粒(也缩写为CeriaNP、CeO2-NP或简称CNP)主要由于其高表面积和氧化铈在(III和IV)氧化态之间循环的能力而被广泛用于各种领域。在一个特定实施方式中，氧化铈纳米颗粒处于(Ce4+)氧化态。
本说明书中提到的纳米颗粒直径是指晶体粒径(单晶)。如前所述，通常通过X射线衍射图测量晶体尺寸，而通过TEM测量颗粒尺寸。在单晶纳米颗粒的情况下，XRD、TEM和DLS尺寸一致。当通过TEM测量时，本发明中使用的纳米颗粒的常见晶体尺寸直径范围为3nm至5nm，更具体地，纳米颗粒的晶体尺寸直径为5nm。
此处使用通过动态光散射(DLS)技术基于Stoke-Einstein方程测定的“流体动力学直径”是指在胶体悬浮液中吸附了水和其他分子的单晶纳米颗粒。它可以通过激光照射颗粒并分析散射光的强度波动来测量。动态光散射技术测量布朗运动，并将其与颗粒的尺寸联系起来，其中光强度与颗粒体积的平方成正比。因此，流体动力学尺寸总是大于通过透射电子显微镜观察到的尺寸，后者就是单晶纳米颗粒的尺寸。用于本发明的单晶氧化铈纳米颗粒(高度单分散的纳米颗粒)的典型流体动力学直径的峰值在5nm左右，与TEM和XRD基本相同。
化学中，胶体是一种混合物，其中一种物质的微观分散不溶性颗粒悬浮在整个另一种物质中。有时分散的物质单独称为胶体；术语胶体悬浮液则明确是指混合物整体。与溶质和溶剂仅构成一个相的溶液不同，胶体具有通过相分离产生的分散相(悬浮颗粒)和连续相(悬浮介质)。要符合胶体的条件，混合物必须是不沉降的或需要很长时间才能明显沉降的。在本发明的情况下，分散相是单氧化铈NP的单晶(3nm至5nm)，其表面结合有柠檬酸盐(C)分子(柠檬酸盐涂层)，其中悬浮有颗粒的连续相是溶剂，优选极性溶剂(即水，可选缓冲溶液)，其还包含药学上可接受的柠檬酸盐(过量)。
本文所用的表述“治疗有效量”是指当施用时，足以预防或一定程度地缓解所治疗的疾病的一种或多种症状的化合物的量。本发明施用的化合物的具体剂量当然将根据具体情况确定，包括施用的化合物、施用途径、所治疗的具体病症和类似的考虑事项。
本文所用的术语“药学上或兽医学上可接受”涉及在合理的医学和兽医学判断的范围内，适合用于与受试者(例如，人或任何其他动物)组织接触而没有明显的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等也必须在与药物组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”。它还必须适用于与人和动物的组织或器官接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。可以在标准药学文献中找到合适的载体、赋形剂等，并且举例而言，包括防腐剂、凝集剂、保湿剂、软化剂(emollients)、调节渗透压的张度剂(tonicity agents)、螯合剂、抗氧化剂。
如上所述，发明人提出了一种用于眼后段的病症、病况或疾病的新型治疗方法。
根据第一方面，式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP是晶体直径为3nm至5nm的单晶单氧化铈纳米颗粒，(C)是吸附在NP上的柠檬酸盐分子的涂层，其用于治疗眼后段的失调或疾病，其中治疗包括施用局部眼用剂量的水性胶体悬浮液。
在第一方面的一个特定实施方式中，通过TEM测量，单晶单氧化铈纳米颗粒的晶体直径为3nm至3.5nm。这意味着单晶单氧化铈纳米颗粒具有选自3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5nm的晶体直径，作为尺寸分布的晶体直径的平均值。
本发明的第二方面涉及水性胶体悬浮液，其包含药学上可接受的柠檬酸盐和式NP-(C)(I)的纳米颗粒，
其中NP是晶体直径为3nm至5nm的单晶单氧化铈纳米颗粒，(C)是吸附在NP上从而涂覆NP的柠檬酸盐；这些悬浮液用于治疗眼后段的病症或疾病，其中所述治疗包括施用局部眼用剂量的水性胶体悬浮液。
在用于第二方面的这些水性胶体悬浮液的特定实施方式中，通过TEM测量，单晶单氧化铈纳米颗粒的晶体直径为3nm至3.5nm。这意味着单晶氧化铈纳米颗粒具有选自3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5nm的晶体直径，作为尺寸分布的晶体直径的平均值。
在水性胶体悬浮液的另一个特定的实施方式中，可按照说明施用，也可选择与上述或下述的任一实施方式结合使用，胶体悬浮液中的药学上可接受的柠檬酸盐选自碱金属盐和碱土金属盐，或其组合。因此，在一个更加特定的实施方式中，其选自药学上可接受的柠檬酸锂、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸铍、柠檬酸镁、柠檬酸钙、柠檬酸锶、柠檬酸钡和柠檬酸镭。在一个更加特定的实施方式中是柠檬酸钠。
在一个特定实施方式中，用于第二方面的水性胶体悬浮液包含终浓度为1.0mM至20mM的药学上可接受的柠檬酸盐。更具体地，2.0mm至10mm。
发明人在体内模型中测试了水性胶体悬浮液中多种浓度的式(I)纳米颗粒。局部眼用途径的剂量可以在每天1.0至250微克的式(I)纳米颗粒形式的CeO2之间调整(微克/眼/天)。这些剂量包括非常低但有效的剂量。这样做的优点在于在保持疗效的同时不会产生副作用，这正是由于氧化铈的"催化作用"。此外，消费者可以以适当的价格负担最终的药物组合物。
本说明书中式(I)纳米颗粒的剂量和浓度是用氧化铈(其是柠檬酸盐涂覆的纳米颗粒的形式)的施用量(微克/眼/天)或施用组合物中该氧化铈的浓度(mg/ml或根据氧化铈分子量计算的等效摩尔浓度；172.11g/ml)来表示的。对于任何其氧化态的氧化铈的定量，都存在本领域技术人员已知的分光光度技术和质谱技术。
在一个特定实施方式中，用于本发明这一方面的水性胶体悬浮液是滴眼液胶体悬浮液。这意味着包含式(I)的氧化铈NP和药学上可接受的柠檬酸盐的胶体悬浮液还包含赋形剂和载体，例如缓冲体系和防腐剂。药用或兽用局部滴眼液胶体悬浮液应理解为适用于角膜、巩膜或结膜穹窿的局部眼用组合物。
如前所述，以这种水性悬浮液中式(I)纳米颗粒的形式施用的氧化铈的具体眼用剂量为1.0至250.0微克/天(即微克/眼/天)。在一个更加特定的实施方式中，眼用剂量为1.0至100.0微克/天。在另一个更加特定的实施方式中，剂量为2.0至50.0微克/天，甚至更特别为5.0至50.0微克/天。当这些水性胶体悬浮液是滴眼液的形式时，其用量通常为30至50微升/滴，更特别地为50微升/滴。这些剂量可以每天施用一次或每天施用多次。其也可以保持一周至数周。
更特别地，眼用剂量的氧化铈由包含1.0至5.0mg/ml，更特别地2.0至4.0mg/ml的作为式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒的氧化铈的水性胶体悬浮液进行施用，所述水性胶体悬浮液在过量的药用柠檬酸盐中保持稳定。因此，在包含式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒的水性胶体悬浮液中，氧化铈的浓度选自1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mg/ml。例如，这些浓度可使纳米颗粒形式的氧化铈的眼用剂量的施用范围为每滴50μl 50μg至250μg。
在用于所提出的用途的水性悬浮液的一个更加特定的实施方式中，其包含2mg/ml的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒形式的氧化铈，其中通过TEM测量，CeO2NP的晶体直径为3.5nm，其中式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒形式的氧化铈的最终眼用剂量为1.0至250微克/眼/天。
眼后段的疾病有很多。本发明的目的是聚焦于后段的每一种眼部疾病，其中存在主要由ROS引起的不利促炎状态和普遍的氧化应激，ROS会损坏结构并加重疾病(如果已经表现出)，无论急性阶段还是慢性阶段。
因此，在用于所示用途的单晶单纳米颗粒或包含其的水性胶体悬浮液的一个特定实施方式中，眼病是后段的任何结构或组织的任何病症，因为除了主要病因(遗传、多因素、创伤、癌症等)之外，还存在不利的促炎状态和普遍的氧化应激环境。这是下列所有疾病的共同点。
因此，在第一方面和第二方面的特定实施方式中，单晶单纳米颗粒和水性胶体悬浮液用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的眼后段病症或疾病：视网膜和/或脉络膜病变、玻璃体液病变、后巩膜病变、视神经病变、眼内肿瘤及其组合。
在一个更加特定的实施方式中，可选地与用于第一方面和第二方面的单晶单纳米颗粒或胶态悬浮液的任何上述或以下的实施方式组合，眼后段疾病是选自以下的视网膜病变和/或脉络膜病变：视网膜血管病变、黄斑病变、遗传性眼底营养不良、特发性脉络膜视网膜病变、中心性浆液性视网膜病变、全身性脉络膜营养不良、视网膜母细胞瘤及其组合。
在一个更加特定的实施方式中，单晶单纳米颗粒或包含该纳米颗粒的水性胶体悬浮液用于预防和/或治疗选自以下的视网膜血管病变：糖尿病性视网膜病变、糖尿病性视乳头病变、非糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征、高血压性视网膜病变、地中海贫血性视网膜病变、Coats综合征、Eales综合征、放射性视网膜病变、日光性视网膜病变、远达性r视网膜病变(purtscher retinopathy)、息肉样脉络膜血管病变(PCV)、视网膜大动脉瘤、视网膜微动脉瘤、白血病性视网膜病变、视网膜缺血、慢性视网膜病变及其组合。在一个更加特定的实施方式中，单晶单纳米颗粒或水性胶体悬浮液用于预防和/或治疗糖尿病性视网膜病变，甚至更特别地用于疾病的早期阶段，此时玻璃体内注射由于其相关风险并不合适。
事实上，如前所述，目前与式(I)的纳米颗粒一起用于预期用途的水性胶体悬浮液或该纳米颗粒本身，是玻璃体内注射的真正替代品，在特定实施方式中使得其可用于本说明书中列出的病症或疾病的早期阶段，而不对受试者造成任何风险。这对于称为干性年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变非常有意义。
因此，在第一方面的另一个特定实施方式中，单晶单纳米颗粒或包含其的水性胶体悬浮液用于预防和/或治疗选自以下的黄斑病变：年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜血管瘤增生、息肉样脉络膜血管病变、家族性显性玻璃膜疣(malattia leventinesee)、全层黄斑裂孔、黄斑视网膜前膜、黄斑毛细血管扩张、赛璐玢黄斑病(cellophane maculopathy)或黄斑褶皱、近视性黄斑病变、视网膜静脉血栓形成后的渗出性黄斑病变、急性黄斑神经视网膜病变、黄斑囊样病变、黄斑水肿、视网膜血管样条纹症、脉络膜褶皱、低眼压性黄斑病变及其组合；其中，遗传性眼底病变选自由以下组成的组：视网膜色素变性；非典型性视网膜色素变性，包括Usher综合征、白点状视网膜炎、Leber先天性黑蒙、视锥细胞营养不良、视杆细胞营养不良、Bietti结晶样视网膜变性(Bietti crystalline corneoretinaldystrophy)、青少年黄斑营养不良、所有类型的黄斑营养不良、Stargardt病或眼底黄斑、Usher综合征及其组合。
在另一个更加特定的实施方式中，上述公开的式(I)的单晶氧化铈纳米颗粒或水性胶体悬浮液用于预防和/或治疗选自湿性AMD和干性AMD(地图样萎缩)的AMD。在一个更加特定的实施方式中，其用于干性AMD。在另一个特定实施方式中，用于预防和/或治疗视网膜色素变性。
在另一个特定实施方式中，式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含其的水性胶体悬浮液用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的玻璃体病变：黄斑下和玻璃体出血、星状玻璃体变性、玻璃体脱落、眼漂浮物(eye floaters)或飞蚊症、遗传性玻璃体视网膜病变、Stickler综合征或Wagner综合征及其组合。
在另一个特定实施方式中，式(I)的单晶氧化铈纳米颗粒或包含其的水性胶体悬浮液用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的视神经病变：视神经萎缩、视神经炎、视神经视网膜炎、缺血性神经病变、遗传性视神经病变、中毒性弱视或营养性视神经病变、高眼压症、原发性青光眼、继发性青光眼、与青光眼相关的虹膜角膜内皮综合征、头部玻璃膜疣或视盘玻璃膜疣、视盘水肿(papilledema)及其组合。在一个更加特定的实施方式中，其用于预防和/或治疗原发性青光眼或继发性青光眼。
本发明人已经开发了特殊的眼用胶体悬浮液，以实现所提出的用途。
因此，如前所述，本发明的另一方面涉及一种药物或兽药组合物，其包含：
(a)治疗有效量的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈纳米颗粒，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，晶体直径为3nm至5nm，(C)为吸附在NP上从而涂覆NP的柠檬酸盐(即柠檬酸盐分子)；和
(b)药学或兽医学上可接受的柠檬酸盐，以及药学或兽医上可接受的赋形剂和/或载体。
在药物或兽药组合物的一个特定实施方式中，其是药物或兽用局部眼用胶体悬浮液，其包含：
(a)治疗有效量的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈纳米颗粒，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，晶体直径为3nm至5nm，(C)为吸附在NP上并因此涂覆在NP上的柠檬酸盐；和
(b)药学上或兽医学上可接受的柠檬酸盐，以及局部眼用的药学上或兽医学上可接受的赋形剂和/或载体。
在药物或兽用局部眼用胶体混悬液的一个更加特定的实施方式中，其包含式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒，悬浮液中的氧化铈含量为1.0mg/ml至5.0mg/ml。更特别地，其包含式(I)的单晶氧化铈纳米颗粒，氧化铈的含量为2.0mg/ml至4.0mg/ml；甚至更特别为2.0mg/ml)。
在另一个特定实施方式中，药物或兽药组合物(特别地为药物或兽药局部眼用胶体悬浮液)中的药学上可接受的柠檬酸盐的终浓度为1.0mM至20mM。更具体地，2.0mm至10mm。
在另一个特定的眼用局部水性胶体悬浮液的实施方式中，可选地与这些眼用局部水性胶体悬浮液的上述或以下任何实施方式结合，其粘度为3000mPa至5500mPa。
当在本说明书中指出组合物具有一定范围内的特定粘度时，其与动态粘度相关。因此，本发明的药物组合物在室温(即20±0.1℃)和正常大气压下的动态粘度为3000mPa至5500mPa。根据欧洲药典(第8版，2.2.8“Viscosity”)，动态粘度或粘度系数η是每单位表面的切向力，称为剪切应力T，以帕斯卡表示，是平行于滑动平面的1平方米液体层以每秒1米的速度(v)相对于距离(x)为1米的平行层移动所需的切向力。比率dv/dx是提供了剪切速率D的速度梯度，单位为秒的倒数(s-1)，因此η＝T/D。动态粘度的单位是帕斯卡秒(Pa.s)。
在局部眼用水性胶体悬浮液的另一个特定实施方式中，可选地与这些局部眼用水性胶体悬浮液的上文或下文的任何实施方式组合，其包含分散在极性溶剂中的式(I)单晶单氧化铈纳米颗粒(即，柠檬酸盐涂覆的CeO2NP)，所述溶剂包含水、柠檬酸盐(即柠檬酸钠)、粘性剂羟丙基甲基纤维素、防腐剂苯扎氯铵和硼酸、以及表面活性氨基羟甲基丙二醇。
另外，本发明的水性(即滴眼液)胶体悬浮液可以含有其他成分，例如香料、着色剂和本领域已知的用于局部眼用制剂的其他成分。
本发明的局部眼用组合物可根据本领域已知的方法制备。本领域技术人员可以根据所制备的制剂的类型容易地确定合适的赋形剂和/或载体以及任何pH缓冲液及其用量。
在一些特定实施方式中，本发明的局部眼部(眼用)组合物中的组分包括表面张力活性剂(tensoactives)、溶剂(有机和无机溶剂；即水)、粘性剂、防腐剂、凝集剂、软化剂和抗氧化剂、等渗剂和/或等渗试剂和黏膜粘附聚合物。
其它粘性剂具体为聚乙烯醇、衍生自纤维素的化合物(例如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、卡波姆、PEG及其混合物。其他防腐剂具体为苯甲酸、C1-C4烷基链的对羟基苯甲酸酯(即对苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)、氯丁醇、苯甲醇及其混合物。
等渗剂和/或等渗试剂具体为氯化钠、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、氨基酸及其混合物。
用作pH缓冲液的赋形剂是可以使pH为4.5至9.0、更具体为4.5至8.5、甚至更具体为6.0至8.2、优选7.0至8.1、甚至更优选7.5至8.0的赋形剂。pH缓冲液的实例包括柠檬酸盐(柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液)(在这种情况下构成了水性胶体悬浮液)、磷酸盐(磷酸/磷酸盐缓冲液)、硼酸盐(硼酸/硼酸盐缓冲液)及其混合物，所有盐均为药学可接受的。pH缓冲液可以另外包含氨基酸，具体为精氨酸、赖氨酸和选自甲基葡糖胺和氨丁三醇的胺衍生化合物，及其混合物。
所述药物或兽药组合物包括：(a)治疗有效量的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒；和(b)药学或兽医学上可接受的柠檬酸盐，以及药学或兽医学上可接受的赋形剂和/或载体，在一个特定实施方式中是选自溶液、乳膏、洗液、油膏、乳液和悬浮液的形式。在一个更加特定的实施方式中，这些特定组合物包括局部的药学或兽医学上可接受的赋形剂和/或载体。更特别地，也设想了将任何形式的局部组合物施用于皮肤和粘膜。
在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，词语“包括”还包含了“组成”的情况。本领域技术人员在阅读说明书后将清楚本发明的其他目的、优点和特征，或者可以通过本发明的实践了解到本发明的其他目的、优点和特征。以下实施例和附图仅用于说明，并非旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文描述的具体实施方式和优选实施方式的所有可能的组合。
实施例
实施例1.氧化铈纳米颗粒和滴眼液胶体悬浮液的合成与表征
材料和方法：
式(I)的CeO2NP-(C)(也称为NP-(C))的合成
在250mL玻璃瓶中，将50mM四甲基氢氧化铵(TMAOH)的溶液50mL添加到预先形成的50mL含有20mM CeNO3和40mM柠檬酸钠(SC)的溶液中，其中自发形成了Ce-SC复合物。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。在此期间，溶液的颜色从无色变为棕色，最后变为黄色，这表明Ce3+氧化为Ce4+并形成了Ce4+-柠檬酸盐络合物。随后，将反应混合物添加到三颈圆底烧瓶中，在100℃下回流4h，以破坏Ce-SC络合物并使Ce氧化物矿化。在此期间，溶液的颜色从黄色变成浅黄色。这种浅黄色透明溶液与充分分散的CeO2NP的典型外观相符。没有观察到沉淀。由此，获得了包含CeO2NP和吸附(或涂覆)在该CeO2NP上的柠檬酸盐的水性胶体悬浮液。纳米颗粒为式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒(NP-(C))，如TEM所示出的(参见下文结果部分)，CeO2NP胶体直径为3.0nm至3.5nm，在含有柠檬酸盐的水中保持稳定，柠檬酸盐是结合或吸附(即涂覆)在单晶上的柠檬酸盐的一部分。
滴眼液制剂：
使用20％的(Omnivision AG，Neuhausen，Switzerland)溶液制备基于CeO2NP的滴眼液。根据制造商的规格，1ml />含有20mg羟丙基甲基纤维素、0.1mg苯扎氯铵、硼酸、氨基羟甲基丙二醇和水。其粘度为3000mPa.s至5500mPa.s。为了制备基于CeO2NP的滴眼液，将20％的/>在蒸馏H2O中稀释4倍(因此，羟丙基甲基纤维素为5重量％)，然后在剧烈搅拌下将柠檬酸盐涂覆的式(I)CeO2NP分散到该溶液中，CeO2的最终浓度为2mg/ml。在这些条件下，所制备的滴眼液制剂能够进行移液，因此不会因溶液粘度而导致施用剂量出现误差。
也可以由透明质酸制备类似的滴眼液制剂。
细胞培养：
37℃、5％CO2的湿润培养箱中将ARPE19细胞(市售)保持于补充10％的胎牛血清(FBS)和1％的青霉素-链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基/营养混合物F-12(DMEM/F12)。所有实验均使用第6代和第12代之间的细胞。
活力测定：
将ARPE19细胞(可购自ATCC)在完全培养基(DMEMF12+10％FBS+抗生素)以100.000个细胞/ml的密度接种在24孔板(Sarstedt)中并温育36小时。在新鲜培养基中添加式(I)氧化铈纳米颗粒，氧化铈的最终浓度分别为10nM、50nM、100nM和500nM(0.0017、0.0086、0.0172和0.0860μg/ml)，然后将细胞再温育24或48小时。每孔添加100μl MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑)并将细胞温育4小时。之后，除去培养基，添加300μLDMSO以溶解甲瓒晶体。使用微孔板分光光度计在570nm波长下测量各孔的光密度。将数据相对于未处理的细胞标准化。
活性氧物质(ROS)水平测定：
使用H2DCFDA探针对细胞内ROS水平进行定量。简而言之，将ARPE19细胞在完全培养基中以100.000个细胞/ml的密度接种在24孔板中，温育36h。在新鲜培养基中添加式(I)的氧化铈纳米颗粒，氧化铈的最终浓度为1nM、5nM、10nM、20nM、50nM、100nM和500nM(从0.00017g/ml到0.086g/ml)，并温育24小时。用1X PBS洗涤细胞，在新鲜培养基中添加H2DCFDA，终浓度为10μM，温育30分钟。再次用1X PBS洗涤细胞，暴露于H2O2(过氧化氢)、抗霉素A或tBH(叔丁基过氧化氢)中1h。然后将细胞与裂解缓冲液在室温下温育5分钟，将细胞转移至96孔黑板(VWR)中，立即在分光荧光计中读数(激发波长485/20；发射波长528/20)。ROS水平表示为样本平均强度/对照细胞平均强度的比值。
动物：
在式(I)的CeO2NP生物分布实验中使用了从Charles River(法国)购买的雄性8周龄C57BL/6N小鼠。在标准循环光照条件下(12小时光照/12小时黑暗)将小鼠饲养于CELLEX设施中，小鼠可自由获取过滤水和食物。所有实验均根据视觉和眼用研究协会关于在视觉和眼用研究中使用动物的声明进行，并获得了Valld'Hebron研究所动物研究伦理委员会(VHIR-CEEA)和当地政府机构的批准。
玻璃体内施用和局部施用：
对于玻璃体内施用，小鼠在诱导室中吸入2％异氟烷(Baxterlaboratories)从而进行麻醉，并用一滴托吡卡胺(Alcon Laboratories)散瞳。随后将每只动物放置在带有麻醉面罩的加热垫上。在手术显微镜下，将36号斜面针(Hamilton)插入距离上角膜缘约1mm处的巩膜，并施用1μl相应的溶液(2mg/ml)(总计2μg CeO2)。注射后立即在Micron III(Phoenix Research Lab)平台上观察眼底，以确认注射正确。
对于局部施用，让小鼠吸入2％异氟烷从而使其轻度麻醉，以保证正确吸收，然后用微量吸管在每只眼睛的角膜表面处滴入5μl(总计10μg CeO2)相应的处理液(式(I)的CeO2NP滴眼液制剂，制剂中包含2mg/ml的氧化铈)。为了避免交叉感染，对小鼠双眼进行了相同的处理。
电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)：
在注射后的指定时间点通过使小鼠吸入CO2对其实施安乐死。摘除眼睛，在4％PFA(多聚甲醛——溶解在1X PBS中)中固定30分钟，然后在体式显微镜下进行解剖。解剖不同的眼部部分，包括前极(角膜和虹膜)、晶状体、视网膜、后极(视网膜色素上皮、脉络膜和巩膜)和视神经，储存在-80℃直至消化。也取出每只动物的大脑和肝脏，将其立即干燥冷冻并储存在80℃下。在1900W微波消化炉(Milestone，ETHOS EASY)中于浓HNO3中消化器官。将所得消化物用1％(v/v)的HNO3稀释，然后注入到ICP-MS仪器中(Agilent，7500ce)。
组织学：
在注射后的指定时间点，用1ml氯胺酮/0.3ml甲苯噻嗪麻醉小鼠，用4％PFA进行心脏灌注。摘除眼睛，在室温下用4％PFA固定4h，包埋在石蜡块中。在切片机中切出3μm的眼部切片并储存在4℃。
为了进行组织学评估，将玻片在二甲苯中脱蜡并在浓度逐渐降低的乙醇中再水化。将切片在冰冷的甲醇/乙酸溶液(95:5v/v)中固定1分钟。按照标准方案进行苏木精和伊红染色，用DPX封片剂(VWR)封片并在显微镜下观察。
免疫荧光/TUNEL：
如上所述，对玻片进行脱蜡、再水化和固定。固定后，用1X PBS洗涤玻片三次，通过将玻片浸入pH值为6的柠檬酸钠缓冲液中并将其在高压锅中加热4分钟进行抗原修复。室温下，用含有1％(v/v)BSA、3％(v/v)NGS和0.5％(v/v)Tween-20的PBS溶液封闭样品1小时。4℃温育一抗过夜。第二天，用PBS洗涤样品，室温下在暗处温育二抗1小时。将样品通过含有DAPI的Fluoroshiel进行封片，通过共聚焦显微镜(FluoView ASW 1.4；Olympus)观察样品。使用的一抗是兔抗GFAP(ab7260，Abcam)和小鼠抗8-OHdG(ab62623，Abcam)。二抗是AlexaFluor抗兔488(A11008，Thermo)和Alexa Fluor抗小鼠(A11004，Thermo)。对于TUNEL染色，按照上述说明对玻片进行脱蜡，并按照制造商的说明(Click-It Plus TUNEL Assay,Invitrogen,Thermo)用TUNEL试剂盒进行染色。
基因表达(RNA提取、RT和qPCR)：
将ARPE-19细胞以100.000个细胞/ml的密度接种在12孔板中。36小时后，在新鲜培养基中添加终浓度为50nM和500nM的氧化铈纳米颗粒，将细胞温育过夜。将细胞暴露于tBH4小时以诱导基因表达的变化。然后，用1X PBS洗涤细胞，在刮除细胞之前向每个孔中添加Tri Reagent(Sigma)。使用制造商的方案提取RNA。简而言之，使用具有寡核苷酸(dT)引物(Thermo)的高容量逆转录试剂盒(Applied Biosystems，Thermo)，将1微克的经DNase I(Life Technologies，Thermo)预处理的RNA用于合成第一链cDNA。使用LightCycler480SYBR Green I Master(Roche)进行实时定量PCR。分析的基因是SOD2和Nrf2。将基因表达相对于GAPDH标准化。通过使动物吸入CO2对其实施安乐死，并立即摘除眼睛。在体视显微镜下解剖眼睛，将神经视网膜、EPR、脉络膜和巩膜冷冻在液氮中。使用Tri Reagent标准方案从匀浆组织中提取RNA。按照上述进行cDNA和qPCR的合成。分析的基因是GFAP、SOD2和Nrf2。将基因表达相对于B2M标准化。
脉络膜出芽测定(微血管血管生成的离体模型)：
立即摘除C57BL/6N小鼠的眼睛，将其在解剖前保存在冰冷的培养基中。在从眼睛前部摘除角膜和晶状体之后，将中央或外周脉络膜-巩膜复合体与视网膜分离，并将其切成约2mm×1mm(大鼠)或1mm×1mm(小鼠)。用镊子剥离视网膜色素上皮(RPE)，在没有去除RPE的情况下分离脉络膜+巩膜(以下简称"脉络膜")片段，将其置于生长因子降低的MatrigelTM(BD Biosciences，目录号354230)，接种于24孔板中。使用30μL 在不接触孔边缘的情况下涂覆24孔板的底部。/>的厚度约为0.4mm。在接种脉络膜之后，在没有培养基的情况下，将板在37℃细胞培养箱中温育10分钟，使MatrigelTM凝固。然后，向每个孔中添加500μL培养基EBM-2/EGM(Lonza)，在任何处理之前在37℃、5％CO2下温育48小时。然后，用不同浓度的式(I)CeO2 NP-(C)(0.05μM至500μM的氧化铈)处理细胞7天。每48小时更换一次培养基。使用Olympus显微镜拍摄图像。使用ImageJ软件对微血管长度进行量化。
激光诱导脉络膜新生血管(LI-CNV)小鼠模型：
激光诱导脉络膜新生血管(LI-CNV)小鼠模型一直是新生血管性AMD的重要支柱模型。为了建立具有可重复性的LI-CNV特征的小鼠模型，将出生后第6周至第8周(镇静状态下)小鼠的视网膜暴露于430nm氩激光强度(4点，100ms，250mW，50μm区域)。然后，一组用含有式(I)的CeO2NP的滴眼液(5μl/滴，2mg/ml的式(I)的CeO2NP形式的氧化铈)处理，另一组用载体处理，为期7天。使用光学相干断层扫描、眼底成像和荧光血管造影监测渗出区域病变的进展，并将其与未治疗组进行体内比较。将眼睛摘除并在冰冷的PBS中分离后极。从视网膜中分离脉络膜、巩膜和RPE层，使用Iba-1(Dako)和Isolectin-B4以片面构象进行免疫染色。使用ImageJ软件对病变区域进行量化。
结果
氧化铈纳米颗粒的TEM表征：
按照上述材料和方法制备式(I)的氧化铈-NP。TEM图像显示，在1mg/ml的浓度下，产生了在水中稳定的3.0nm至3.5nm的氧化铈-NP胶体。
氧化铈纳米颗粒没有毒性，可以降低ARPE19细胞中的细胞内ROS水平：
在合成和表征式(I)的CeO2 NPs-(C)之后，通过MTT测定评估其在ARPE19细胞中的安全性。在任意测试浓度下，用式(I)的CeO2NPs-(C)温育24小时和48小时均未显示出细胞活力的降低。为了测试在ARPE19细胞中，式(I)的CeO2NPs-(C)清除细胞内ROS的能力，先用纳米颗粒预处理细胞24小时，去除上清液并添加新的培养基，然后将细胞暴露于不同的氧化剂中1小时。具体而言，用H2O2、tBH和抗霉素A(AA)通过不同途径在ARPE19细胞中诱导氧化应激反应。在所有情况下，在式(I)的CeO2NPs-(C)处理的细胞中都观察到ROS水平的剂量依赖性降低(数据未显示)。在暴露于tBH的情况下，神经节细胞层(GCL)玻片的光学显微镜图像显示出相同的结果，荧光信号(8-OHdG，荧光强度，单位为任意单位(a.u.))降低(图3(A))，表明自由基的存在以及其随着式(I)的CeO2NPs-(C)的浓度增加而降低。一旦观察到了ROS的降低，问题就是这是否会改变氧化应激相关基因的表达。因此，还利用实时定量PCR评估了式(I)的CeO2NPs-(C)在这些条件下的抗氧化能力。在用tBH诱导氧化应激4小时之前，用式(I)的CeO2NPs-(C)预处理ARPE19细胞24小时。虽然单独用式(I)的CeO2NPs-(C)处理没有导致超氧化物歧化酶-2(SOD2)的表达发生变化，但是用式(I)的CeO2NPs-(C)处理并诱导氧化应激的细胞，与仅用tBH温育的细胞相比，SOD2的表达量增加得更多(图3(B)。式(I)的CeO2NPs-(C)处理还诱导了转录因子Nrf2的表达上调(图3(C))。Nrf2是已知的主要的抗氧化转录因子，能够通过诱导ROS中和酶的表达来保护细胞免受氧化应激(Retinaldegenerative diseases，书籍)。
体内施用在局部施用后24小时在小鼠视网膜中检测到铈：
在探索式(I)CeO2NPs-(C)的有益疗效之前，需要解决两个问题。式(I)的CeO2NPs-(C)在滴注后是否能到达感兴趣的区域，以及纳米颗粒是否能在宿主体内转移。为此，准备了玻璃体内施用与局部施用，并通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)分析Ce含量与时间和细胞器的关系。
玻璃体内注射后进行了生物分布测定，几周后在视网膜中检测到了铈。在干性AMD小鼠模型中局部施用后，铈也能够到达视网膜(和所有后段结构)。
已在tubby和vldlr-/-小鼠模型以及光损伤大鼠模型中进行了体内测试了将氧化铈纳米颗粒作为视网膜变性疗法的潜力，但是在所有情况下都是通过玻璃体内施用。考虑到这种施用途径带来的相关并发症，局部施用是更好的选择。
为了阐明局部施用后铈是否能够到达眼睛的视网膜和后极，在C57BL/6N小鼠中进行了生物分布试验，所述小鼠通过玻璃体内施用或局部施用接受了三种不同的氧化铈浓度(0.1mM；1mM和10mM(0.017mg/ml，0.172mg/mg和1,72mg/ml))的式(I)的CeO2NPs-(C)。施用后24小时对小鼠实施安乐死，摘除眼睛并解剖以定量眼睛不同部分中的铈含量。
在接受玻璃体内施用的小鼠眼中检测到56.8％的铈，而在接受局部施用铈的小鼠眼中检测到8.2％。局部施用时，铈均匀分布在眼睛的不同部位，在视网膜中检测到2.1％。在接受玻璃体内施用的小鼠中，尽管铈存在于所有的眼部成分中，但是铈优先保留在视网膜中(21.6％)。前极保留了玻璃体腔中施用的所有铈的14％。事实上，通过滴眼液，分布更加均匀，还避免了穿刺对眼睛的伤害。原理上，含水玻璃体是一种高度亲水性的凝胶，孔隙率为10nm，带负电。因此，纳米颗粒的局部眼部应用需要溶解度高(轻且带电)、尺寸小和完全不聚集。
下表1示出了式(I)的胶体CeO2NPs-(C)在具有柠檬酸盐的水性悬浮液中浓度为10mM(2mg/ml氧化铈)的分布检测结果：
表1：玻璃体内施用或局部施用24小时后通过ICP-MS检测的式(I)的CeO2NPs-(C)在不同眼睛部位的分布情况(百分比％)
尽管两种施用途径检测到的铈总量存在差异，但是局部施用在不同部位达到的浓度约为玻璃体内注射达到的浓度的一半。数据提供于图1中，其中描绘了玻璃体内施用或局部施用后通过ICP-MS检测到的眼睛不同部位的铈浓度(ng/mg组织)。在两种施用模式下对于所测试组合物，在肝脏和脑中没有检测到铈的量，并且均未观察到全身毒性。
每天局部施用一周后，铈没有过度累积：
局部施用后到达视网膜的铈浓度低于玻璃体内注射的铈浓度。因此，局部递送需要持续施用以在视网膜中达到相同的铈浓度。每天以10mM的氧化铈浓度施用式(I)的CeO2NPs-(C)，持续一周。一周后，视网膜中的铈浓度与单次玻璃体内注射达到的浓度相同。这些数据如图2的柱状图所示。图2示出了通过ICP-MS检测到的眼睛不同部位的铈浓度(ng/mg组织)。每组柱的左列表示局部施用(8.6μg)后24小时检测到的量。每组柱的中间的列表示每日局部施用7天(7d)(7天后60.6μg)检测到的量。每组柱的右侧的柱表示玻璃体内施用(2μg)后24小时检测到的量。Ant.Pole是指前极，包括角膜和虹膜。Post.pole是指眼睛的后极或后段，包括视网膜色素上皮、巩膜和脉络膜。
与玻璃体内注射相比，眼睛的所有部位积聚的铈的浓度更高(在玻璃体内注射时，样本可能因穿刺引起的炎症而停留在注射点)，优先在后极。总体而言，施用一周后检测到的铈的量远低于所有施用的铈的量(占施用总量的6.48±1.5％；n＝4)，表明清除率较高。
因此，可以得出结论，在眼睛表面(即角膜、结膜等)局部施用的式(I)纳米颗粒的水性胶体悬浮液可以出乎意料地有效到达后段的不同结构。通过这种更加令人舒适的途径反复施用，可以很好地代替危险且令人痛苦的玻璃体内注射，后者不适用于后段疾病或病症的早期阶段(如干性AMD)。有利地，式(I)的CeO2NPs-(C)不会以任何毒性浓度积聚在肝脏或脑中。
持续局部施用氧化铈纳米颗粒不会引起细胞毒性(施用一周)：
还通过组织学评估评估了铈累积的影响。评估了视网膜结构和不同层的厚度。与接受载体的小鼠相比，接受式(I)CeO2NPs-(C)的小鼠未观察到任何变化。组间各层的厚度也保持不变。通过TUNEL染色评估用式(I)的CeO2NPs-(C)处理对细胞死亡的影响。对视网膜切片进行了评估，在外核层(ONL)和内核层(INL)观察到了一些阳性细胞，但是接受式(I)的CeO2NPs-(C)或载体的眼睛之间没有差异(数据未显示)。
使用CeO2NP进行一周的每天局部治疗不会产生反应性神经胶质增生：
多种生理应激和损伤会诱导Müller神经胶质细胞发生反应性神经胶质增生，从而导致视网膜变性。为了评估式(I)中CeO2NPs-(C)的积累对反应性神经胶质增生增加的影响，对GFAP的表达进行了分析。通过免疫荧光分析观察到，施用CeO2NP不会增加野生型视网膜中的GFAP表达。用实时PCR对其表达进行定量分析也未显示其表达有任何差异(数据未显示)。
CeO2NP处理在体外和体内可抑制异常血管生成：
已知炎症可能促进血管生成异常或血管生成不足。发明人进行了一项测定，以确定CeO2NP处理是否可以通过降低炎症来抑制任何异常形式的血管生成，如果有的话，是否同时促进充分的血管生成。
使用小鼠脉络膜出芽测定检测式(I)的CeO2NPs-(C)避免异常血管生成的效果。与使用血管内皮生长因子(VEGF)处理的脉络膜相比，使用浓度增加的式(I)CeO2NPs-(C)处理的脉络膜显示出新形成的微血管长度降低。虽然VEGF促进微血管生长，但是式(I)的CeO2NPs-(C)以剂量依赖的方式抑制脉络膜出芽，并且优于对照组(-VEGF)。数据描述于图4，其中针对每种测试浓度和化合物示出了微血管长度(单位为微克)。Olympus显微镜图片还可以将式(I)的CeO2NPs-(C)降低异常血管生成的情况可视化。
在激光诱导的脉络膜新生血管形成的小鼠模型中进行式(I)的CeO2NPs-(C)抑制异常血管生成的活性的体内研究。用式(I)中的CeO2NPs-(C)进行7天的眼部治疗，观察到激光产生的新生血管病变面积以及病变募集的活化小胶质细胞显著降低。损伤面积的数据如图5所示。
实施例2合成玻璃体液的分析
发明人还用合成玻璃体液进行了一项检测，以观察本发明的纳米颗粒(CeO2NPs-(C))在液体体积的分布情况。将这种分布情况与另一种胶体悬浮液(包含现有技术的用TMAOH稳定的氧化铈纳米颗粒(CeO2NP-TMAOH))的分布情况进行了比较。后者是通过在水中碱性沉淀硝酸铈盐而获得的，它们呈30nm至100nm的纳米颗粒的聚集体的形式(包括许多100nm左右的聚集体以及小于该尺寸的聚集体)。
合成玻璃体液(添加在试管中)不像哺乳动物的玻璃体液那样稠密，但它是用于观察不同氧化铈纳米颗粒(本发明的氧化铈纳米颗粒和其他具有聚集体的氧化铈纳米颗粒)如何沿着所述玻璃体液的不同层级扩散的首个方法。
结果如图6所示，其中CeO2NP在合成玻璃体液的不同层级(上U、中M或下L)分布的浓度的百分比由柱状图示出。CeO2NP添加在上层(如图所示)。
这两种类型的纳米颗粒都能够沿着玻璃体液扩散，但是这是由于前面提到的液体密度较低。该实验的主要结果是，利用本发明的纳米颗粒(式(I)的CeO2NPs-(C))，实现了更加均匀的分布，此外，总纳米颗粒中有更高的百分比到达了较低的层级。纳米颗粒行为的这些细微差异与医学病症密切相关，因为它们可以转化为对于疗法的改善。实际上，治疗效果并不取决于纳米颗粒的分布。如果合成玻璃体液的比测试的玻璃体液更稠密，更类似于哺乳动物的玻璃体液，则式(I)的纳米颗粒与现有技术的纳米颗粒(即，CeO2NP-TMAOH)之间的分布差异很可能增加。
为了完整起见，本发明的各个方面在以下编号的条款中列出：
条款1.式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈纳米颗粒，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，晶体直径为3.0nm至5.0nm，(C)是吸附在NP上的柠檬酸盐分子涂层，
其应用于治疗眼后段的病症或疾病，其中所述治疗包括施用局部眼用剂量的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒。
条款2.根据条款1所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒，其中，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，所述晶体直径为3.0nm至3.5nm。
条款3.一种水性胶体悬浮液，包含条款1至2中任一项所定义的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒和药学上可接受的柠檬酸盐，其应用于治疗眼后段的病症或疾病，其中，所述治疗包括施用局部眼用剂量的水性胶体悬浮液。
条款4.根据条款3所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸盐选自碱金属盐和碱土金属盐。
条款5.根据条款4所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸钠盐是柠檬酸钠。
条款6.根据条款3至5中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述局部眼用剂量为每只眼睛1微克氧化铈/天至250微克氧化铈/天。
条款7.根据条款3至6中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其是滴眼液胶体悬浮液。
条款8.根据条款1至7中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病症或疾病选自由以下组成的组：视网膜和/或脉络膜病变、玻璃体液病变、后巩膜病变、眼内肿瘤、视神经病变及其组合。
条款9.根据条款1至8中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段疾病是选自以下的视网膜病变和/或脉络膜病变：视网膜血管病变、黄斑病变、遗传性眼底营养不良、特发性脉络膜视网膜病变、中心性浆液性视网膜病变、全身性脉络膜营养不良及其组合。
条款10.根据条款9所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述视网膜血管病变选自：糖尿病性视网膜病变、糖尿病性视乳头病变、非糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征、高血压性视网膜病变、地中海贫血性视网膜病变、Coats综合征、Eales综合征、放射性视网膜病变、日光性视网膜病变、远达性视网膜病变、息肉样脉络膜血管病变(PCV)、视网膜大动脉瘤、视网膜微动脉瘤、白血病性视网膜病变、视网膜缺血、慢性视网膜病变及其组合。
条款11.根据条款9所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述黄斑病变选自：年龄相关性黄斑变性(AMD)、出血性AMD、视网膜血管瘤增生、息肉样脉络膜血管病变、家族性显性玻璃膜疣(malattialeventinesee)、全层黄斑裂孔、黄斑视网膜前膜、黄斑毛细血管扩张、赛璐玢黄斑病(cellophane maculopathy)或黄斑褶皱、近视性黄斑病变、视网膜静脉血栓形成后的渗出性黄斑病变、急性黄斑神经视网膜病变、黄斑囊样病变、黄斑水肿、视网膜血管样条纹症、脉络膜褶皱、低眼压性黄斑病变及其组合；其中，遗传性眼底病变选自由以下组成的组：视网膜色素变性；非典型性视网膜色素变性，包括Usher综合征、白点状视网膜炎、Leber先天性黑蒙、视锥细胞营养不良、视杆细胞营养不良、Bietti结晶样视网膜变性、青少年黄斑营养不良、所有类型的黄斑营养不良、Stargardt病或眼底黄斑、Usher综合征及其组合。
条款12.根据条款1至8中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病是选自由以下组成的组的玻璃体病变：黄斑下和玻璃体出血、星状玻璃体变性、玻璃体脱落、眼漂浮物(eye floaters)或飞蚊症、遗传性玻璃体视网膜病变、Stickler综合征或Wagner综合征及其组合。
条款13.根据条款1至8中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病是选自由以下组成的组的视神经病变：视神经萎缩、视神经炎、视神经视网膜炎、缺血性神经病变、遗传性视神经病变、中毒性弱视或营养性视神经病变、高眼压症、原发性青光眼、继发性青光眼、与青光眼相关的虹膜角膜内皮综合征、头部玻璃膜疣或视盘玻璃膜疣、视盘水肿及其组合。
条款14.一种药物或兽药组合物，其包括：
(a)式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈纳米颗粒，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，晶体直径为3nm至5nm，(C)是吸附在NP上的柠檬酸盐分子涂层，以及
(b)药学或兽医学上可接受的柠檬酸盐，以及药学或兽医上可接受的赋形剂和/或载体。
条款15.根据条款14所述的药物或兽药组合物，其是局部眼用水性胶体悬浮液。
参考文献
-Awwad等人，“Principles of Pharmacology in the Eye”，British Journal ofPharmacology-2017，第174卷第23期，第4205至4223页。
-Urtti A等人，“Challenges and obstacles of ocular pharmacokineticsanddrug delivery”.Adv.Drug.Deliv.Rev.2006，第58卷，第1131至1135页。
-Simó等人代表European Consortium for Early Treatment of DiabeticRetinopathy(EUROCONDOR).“Neurodegeneration is an early event in diabeticretinopathy:therapeutic implications”,Br.J.Ophthalmol.–2012,第96卷，第1285页至1290页。
-US7347987B2
-US2011111007
-Maccarone等人，2019.Ophtalmic Applications of Cerium OxideNanoparticles.Nanoceria in ophthalmology。
-Badia等人，“First steps in the development of topical CeO2NPstreatment to fight dry AMD progression using the DKOrd8 mouse model”,IOVS-2018,第59(9)卷，摘要58。
-Tisi等人，“Nanoceria particles are an eligible candidate to preventage-related macular degeneration by inhibiting retinal pigment epitheliumcell death and autophagy alterations”，Cells-2020，第9卷，第1617页。
-US2010221344
-WO2018064357
-WO2017174437
-Hancock等人，“The characterization of purified citrate-coated ceriumoxide nanoparticles prepared via hydrothermal synthesis”，Applied SurfaceSciences-2020,147681。
Claims (15)
1.式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈纳米颗粒，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，晶体直径为3.0nm至5.0nm，(C)是吸附在NP上的柠檬酸盐分子涂层，
其应用于治疗眼后段的病症或疾病，其中所述治疗包括施用局部眼用剂量的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒，其中，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，所述晶体直径为3.0nm至3.5nm。
3.一种水性胶体悬浮液，包含权利要求1至2中任一项所定义的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒和药学上可接受的柠檬酸盐，其应用于治疗眼后段的病症或疾病，其中，所述治疗包括施用局部眼用剂量的水性胶体悬浮液。
4.根据权利要求3所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸盐选自碱金属盐和碱土金属盐。
5.根据权利要求4所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸钠盐是柠檬酸钠。
6.根据权利要求3至5中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述局部眼用剂量为每只眼睛1微克氧化铈/天至250微克氧化铈/天。
7.根据权利要求3至6中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其是滴眼液胶体悬浮液。
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病症或疾病选自由以下组成的组：视网膜和/或脉络膜病变、玻璃体液病变、后巩膜病变、眼内肿瘤、视神经病变及其组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段疾病是选自以下的视网膜病变和/或脉络膜病变：视网膜血管病变、黄斑病变、遗传性眼底营养不良、特发性脉络膜视网膜病变、中心性浆液性视网膜病变、全身性脉络膜营养不良及其组合。
10.根据权利要求9所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述视网膜血管病变选自：糖尿病性视网膜病变、糖尿病性视乳头病变、非糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征、高血压性视网膜病变、地中海贫血性视网膜病变、Coats综合征、Eales综合征、放射性视网膜病变、日光性视网膜病变、远达性视网膜病变、息肉样脉络膜血管病变(PCV)、视网膜大动脉瘤、视网膜微动脉瘤、白血病性视网膜病变、视网膜缺血、慢性视网膜病变及其组合。
11.根据权利要求9所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述黄斑病变选自：年龄相关性黄斑变性(AMD)、出血性AMD、视网膜血管瘤增生、息肉样脉络膜血管病变、家族性显性玻璃膜疣、全层黄斑裂孔、黄斑视网膜前膜、黄斑毛细血管扩张、赛璐玢黄斑病或黄斑褶皱、近视性黄斑病变、视网膜静脉血栓形成后的渗出性黄斑病变、急性黄斑神经视网膜病变、黄斑囊样病变、黄斑水肿、视网膜血管样条纹症、脉络膜褶皱、低眼压性黄斑病变及其组合；其中，遗传性眼底病变选自由以下组成的组：视网膜色素变性；非典型性视网膜色素变性，包括Usher综合征、白点状视网膜炎、Leber先天性黑蒙、视锥细胞营养不良、视杆细胞营养不良、Bietti结晶样视网膜变性、青少年黄斑营养不良、所有类型的黄斑营养不良、Stargardt病或眼底黄斑、Usher综合征及其组合。
12.根据权利要求1至8中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病是选自由以下组成的组的玻璃体液病变：黄斑下和玻璃体出血、星状玻璃体变性、玻璃体脱落、眼漂浮物或飞蚊症、遗传性玻璃体视网膜病变、Stickler综合征或Wagner综合征及其组合。
13.根据权利要求1至8中所述应用任一项的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病是选自由以下组成的组的视神经病变：视神经萎缩、视神经炎、视神经视网膜炎、缺血性神经病变、遗传性视神经病变、中毒性弱视或营养性视神经病变、高眼压症、原发性青光眼、继发性青光眼、与青光眼相关的虹膜角膜内皮综合征、头部玻璃膜疣或视盘玻璃膜疣、视盘水肿及其组合。
14.一种药物或兽药组合物，其包括：
(a)式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
NP-(C)(I)，其中
NP为单晶单氧化铈纳米颗粒，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，晶体直径为3nm至5nm，(C)是吸附在NP上的柠檬酸盐分子涂层，以及
(b)药学或兽医学上可接受的柠檬酸盐，以及药学或兽医上可接受的赋形剂和/或载体。
15.根据权利要求14所述的药物或兽药组合物，其是局部眼用水性胶体悬浮液。
Applications Claiming Priority (3)
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