MX2014015785A - Composicion para tratar o prevenir enfermedades ocasionadas por permeabilidad vascular, que contiene como ingrediente activo imatinib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades ocasionadas por permeabilidad vascular, la cual contiene imatinib, que convencionalmente se ha utilizado como un agente para tratar leucemia mieloide crónica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente activo, y un método para tratar enfermedades ocasionadas por permeabilidad vascular utilizando la composición. La composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades ocasionadas por permeabilidad vascular de la presente invención contiene imatinib, el cual se ha utilizado convencionalmente como un agente para tratar leucemia mieloide crónica, como un ingrediente activo, con el objeto de proporcionar un uso novedoso del imatinib y poder tratar con efectividad o prevenir enfermedades ocasionadas por permeabilidad vascular, y por lo tanto puede aplicarse ampliamente para desarrollar un agente novedoso para tratar enfermedades ocasionadas por permeabilidad vascular.

Description

COMPOSICIÓN PARA TRATAR O PREVENIR ENFERMEDADES OCASIONADAS POR PERMEABILIDAD VASCULAR, QUE CONTIENE COMO INGREDIENTE ACTIVO IMATINIB O UNA SAL FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular, la cual contiene imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y más particularmente, con una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, la cual contiene, como ingrediente activo, imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual se ha utilizado como un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica en la téenica anterior, y un método para tratar una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular utilizando la composición.

Antecedentes de la Invención Los vasos sanguíneos son órganos esenciales para la supervivencia y el mantenimiento de funciones normales de todo tipo de células en el cuerpo humano. Particularmente, las células endoteliales vasculares que se encuentran en la parte más interna de los vasos sanguíneos están presentes como una sola capa y forman una barrera celular que controla la fuga de proteínas de la sangre, fluidos y electrolitos hacia los tejidos de los alrededores. Las separaciones entre las células endoteliales vasculares son muy estrechas en vasos sanguíneos normales, y por lo tanto la permeabilidad de los vasos sanguíneos es baja. Sin embargo, cuando los vasos sanguíneos son infiltrados por células inflamatorias o se dañan ocasionando hipoxia, la secreción de varias citocinas y factores de crecimiento tal como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) aumenta significativamente. Particularmente, el VEGF estimula la proliferación, supervivencia y migración de células endoteliales vasculares para promover la angiogénesis, y al mismo tiempo, aumenta significativamente la permeabilidad vascular aumentando la separación entre las células endoteliales vasculares. Por lo tanto, los vasos sanguíneos formados por la sobreexpresión de VEGF se caracterizan porque la fuga de fluido hacia los tejidos de los alrededores aumenta.

Un aumento excesivo en la permeabilidad vascular ocasiona varias enfermedades. Particularmente, un aumento excesivo en la permeabilidad vascular en la retina o la coroides estimula la hemorragia y el edema macular, y por lo tanto es la causa más común de pérdida visual fatal. Las enfermedades típicas que son ocasionadas por este mecanismo patógeno incluyen retinopatía diabética (DR, por sus siglas en inglés), edema macular diabético (DME, por sus siglas en inglés), degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés), neovascularización coroidal, retinopatía de prematuridad (ROP, por sus siglas en inglés), y similares. El edema macular se presenta en 2-6 % de los pacientes con retinopatía diabética leve, 20-63 % de los pacientes con retinopatía diabética moderada, y 70 % o más de los pacientes con retinopatía diabética severa. Una vez que se presenta el edema macular, la pérdida de visión aparece en aproximadamente 50 % de los pacientes. Con el objeto de evitar daño o pérdida visual seria ocasionada por la diabetes, se han intentado métodos de tratamiento e inhibición del edema macular reduciendo la fuga capilar, y se reportó que, cuando se inhibe la actividad del VEGF que aumenta la permeabilidad vascular, aparece el efecto de inhibición de angioedema. Los métodos conocidos para inhibir la actividad del VEGF incluyen un método de reducción de la permeabilidad vascular inhibiendo la actividad del receptor de VEGF mediante el uso de anticuerpos (Bevacizumab, Ranibizumab, etc.) que se unen directamente al VEGF, un método de inhibición del edema macular utilizando inhibidores (ruboxistaurina, etc.) de PKC (proteína cinasa C) que inducen la endocitosis de moléculas de unión estrecha endoteliales vasculares, y un método de inhibición simultánea de receptores de VEGF y Src (tirosina cinasa soluble) que está involucrada en las vías de señalización de VEGF y receptores de VEGF para aumentar la permeabilidad vascular retiniana. Sin embargo, los estudios de la regulación de la angiogénesis y la permeabilidad vascular, realizados hasta ahora, en su mayoría se han limitado a VEGF o a receptores de VEGF, y se han enfocado mayormente en el desarrollo de inhibidores contra los genes. Por lo tanto, los estudios sobre la regulación de la angiogénesis y la permeabilidad vascular son aún insuficientes.

Breve Descripción de la Invención Problema Téenico Los presentes inventores han realizado grandes esfuerzos para hallar sustancias para tratar enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular entre las enfermedades oculares, y como resultado, han hallado que el imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se ha utilizado como un agente terapéutico para leucemia mielógena crónica en la técnica anterior, puede reducir la permeabilidad vascular, y por lo tanto puede usarse como un agente para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, completando así la presente invención.

Solución Técnica Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, la cual contiene imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular utilizando la composición.

Efectos Ventajosos Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular de conformidad con la presente invención, como ingrediente activo, imatinib ha sido utilizado en la téenica anterior como un agente terapéutico para leucemia mielógena crónica. Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso novedoso de imatinib. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede tratar o prevenir con efectividad una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, y por lo tanto puede usarse ampliamente para el desarrollo de agentes novedosos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 ilustra una fotografía y una gráfica que muestra los resultados del análisis del efecto terapéutico de mesilato de imatinib en modelos de ratas que tienen retinopatía diabética que es una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular aumentada. La figura 1(A) es una fotografía que muestra el efecto del mesilato de imatinib en la reducción de la permeabilidad vascular a varias concentraciones de mesilato de imatinib, y la figura 1(B) es una gráfica que muestra el efecto del mesilato de imatinib en la reducción de la permeabilidad vascular a varias concentraciones de mesilato de imatinib.

Descripción Detallada de la Invención Mejor Modo Para alcanzar los objetos anteriores, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, la cual contiene imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

Los presentes inventores han llevado a cabo varios estudios para encontrar sustancias para tratar enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular entre enfermedades oculares, y han puesto atención en el uso novedoso del imatinib que se ha utilizado como un agente terapéutico para la leucemia mielógena crónica. Aunque los efectos terapéuticos del imatinib contra enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular aún no se han conocido, se reportó que el imatinib muestra efectos terapéuticos contra varias enfermedades, tales como artritis reumatoide y hepatitis viral, además de leucemia mielógena crónica como generalmente se conoce en la téenica. Por lo tanto, los presentes inventores esperaban que el imatinib también pudiera mostrar efectos terapéuticos contra enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular. Consecuentemente, los presentes inventores administraron imatinib a modelos de ratas con retinopatia diabética (es decir una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular) inducida por inyección de estreptozotocina (STZ) y examinaron los efectos del imatinib. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que la permeabilidad vascular inducida por inyección se STZ se redujo significativamente por la administración de imatinib, sugiriendo que el imatinib muestra el efecto de tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular tal como la retinopatia diabética. Por lo tanto el imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la presente invención puede usarse como ingrediente activo en una composición para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular.

Tal como se usa en la presente, el término "imatinib" se refiere a un compuesto que químicamente se denomina 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-((4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida. El imatinib se conoce como un agente terapéutico contra la leucemia mielógena crónica, el cual se une al sitio de unión de ATP de la tirosina cinasa, cuya expresión es inducida por el gen Bcr-Abl, para inhibir específicamente la actividad de la tirosina cinasa. El mesilato de imatinib que es una sal farmacéuticamente aceptable del imatinib está comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Gleevec™ (Novartis Pharmaceuticals, EE.UU.). Además, se sabe que el imatinib muestra efectos inhibitorios contra otras tirosina cinasas tales como el receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-beta), Akt (proteína cinasa B), cinasa 1 y 2 regulada por señal extracelular (ERK1 y ERK2), c-kit y similares. Se sabe que el imatinib tiene efectos en la prevención o tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide (WO 03/063844) y hepatitis viral (WO 2005/117885), además de leucemia mielógena crónica, pero los efectos del imatinib contra enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular aún no se han conocido. Los presentes inventores han encontrado primero que el imatinib conocido como un agente terapéutico contra la leucemia mielógena crónica puede reducir significativamente la permeabilidad vascular que aumentó por enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular.

Tal como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal farmacéuticamente utilizable entre las sales compuestas de cationes y aniones unidos entre sí por atracción electrostática. Para propósitos de la presente invención, el término "sal farmacéuticamente aceptable" puede entenderse que significa una sal de adición de ácido o sal de adición de base del imatinib, la cual es adecuada para el tratamiento de pacientes que se espera desarrollen enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular o han desarrollado las enfermedades.

En la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable de imatinib no está específicamente limitada, siempre y cuando pueda usarse adecuadamente para el tratamiento de pacientes que se espera desarrollen una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular o hayan desarrollado la enfermedad. Los ejemplos preferidos de la sal farmacéuticamente aceptable de imatinib incluyen sales metálicas de imatinib, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sal con aminoácidos básicos o ácidos, y similares. Ejemplos más preferidos de la sal de imatinib farmacéuticamente aceptable incluyen sales metálicas tales como sales de metales alcalinos (sal sódica, sal potásica, etc.), sales de metales alcalinotérreos (sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.), sal de aluminio, etc.; sales con sales orgánicas tales como trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamlna, N,N'-dibenciletilenodiamina, etc.; sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.; sales con aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, ornitina, etc.; y sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico, ácido glutámico, etc. Más preferentemente, la sal de imatinib farmacéuticamente aceptable puede ser mesilato de imatinib.

Tal como se usa en la presente, el término "enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular" significa una enfermedad ocasionada por la interrupción de la regulación normal de la permeabilidad vascular, y generalmente se refiere a una enfermedad en la cual los vasos sanguíneos cambian para aumentar la permeabilidad vascular para ocasionar hemorragia. La enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular no está específicamente limitada, siempre y cuando pueda prevenirse o tratarse por medio de la composición farmacéutica de la presente invención. Ejemplos específicos de la enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular incluyen neovascularizacón coroidal, glaucoma y retinitis pigmentaria, retinopatia de prematuridad (ROP, por sus siglas en inglés), retinopatía diabética proliferante, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, distrofia corneal, retinosquisis, enfermedad de Stargardt, drusas dominantes autosómicas, distrofia macular de Best, retinopatia diabética no proliferante, edema macular cistoide, retinopatia isquémica, enfermedad degenerativa retiniana inducida por inflamación, edema macular diabética (DME, por sus siglas en inglés), retinosquisis juvenil ligada a X, Malattia Leventinese (ML), distrofia retiniana en panal de Doyne, enfermedades inflamatorias relacionadas con células endoteliales, etc.

Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere a una intervención clínica en un intento por alterar el curso natural del individuo o célula bajo tratamiento, y puede realizarse ya sea para profilaxis o durante el curso de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen prevenir la aparición o reaparición de la enfermedad, alivio de síntomas, disminución de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, prevenir la metástasis, disminuir la velocidad de avance de la enfermedad, mejoramiento o mitigación o paliación del estado de enfermedad, y ocasionar la remisión o una prognosis mejorada.

En la presente invención, "tratamiento" o "tratar" se entiende preferentemente que significa tratar una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular empleando imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tal como se usa en la presente, el término "prevención" o "prevenir" significa todas las acciones que inhiben o retardan el desarrollo de la enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular por administración de la composición farmacéutica de la presente invención, que contiene imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, a un sujeto que se espera desarrolle la enfermedad.

En un ejemplo de la presente invención, se administró estreptozotocina (STZ) a ratas para inducir la retinopatia diabética que es una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, y se administró mesilato de imatinib a las ratas. Como resultado, se mostró que la permeabilidad vascular en las ratas se redujo significativamente (figura 1), sugiriendo que el imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra efectos terapéuticos contra enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular.

Mientras tanto, la composición farmacéutica de la presente invención puede contender además un vehículo, excipiente o diluyente adecuado el cual se emplea comúnmente en la preparación de composiciones farmacéuticas. Específicamente, la composición farmacéutica puede formularse en formas de dosificación oral, incluyendo polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, suspensiones, emulsiones, jarabe y aerosol, preparaciones para aplicación externa, supositorios y soluciones inyectables estériles. Los vehículos, excipientes y diluyentes que pueden estar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma acacia, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidona, agua, hidroxibenzoato de metilo, hidroxilbenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse con diluyentes o excipientes comúnmente utilizados, tales como rellenos, diluyentes, aglutinantes, agentes humectantes, desintegrantes, surfactantes, etc. Las formulaciones sólidas para administración oral incluyen tabletas, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas y similares, y dichas formulaciones sólidas comprenden, además de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por lo menos un excipiente, por ejemplo, almidón, carbonato de calcio, sucrosa, lactosa o gelatina. Además de simples excipientes, también pueden usarse lubricantes tales como estearato de magnesio o talco. Las formulaciones líquidas para administración oral incluyen suspensiones, soluciones, emulsiones, y jarabe, y pueden contener varios excipientes, por ejemplo, agentes humectantes, agentes saborizantes, aromáticos y conservadores, además de agua y parafina líquida, que son diluyentes frecuentemente utilizados. Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones acuosas, soluciones no acuosas, suspensiones, emulsiones preparaciones secadas por congelación y supositorios. Como solventes no acuosos o agentes de suspensión, pueden usarse propilénglicol, polietilénglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, ásteres inyectables tales como oleato de etilo, y similares. Como base de los supositorios puede usarse witepsol, Macrogol, Tween 61, manteca de cacao, grasa de laurina, glicerogelatina y similares.

El contenido de imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una composición farmacéutica de conformidad con una modalidad de la presente invención no está específicamente limitado, pero es preferentemente de 0.0001-50 % en peso, y más específicamente de 0.01-10 % en peso, con base en el peso total de la composición.

La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para tratar o prevenir enfermedades, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel de dosificación efectivo de la composición puede determinarse dependiendo de factores, incluyendo la severidad de la enfermedad, la actividad del fármaco, la edad, el peso, la salud y el sexo del paciente, la sensibilidad del paciente al fármaco, el tiempo de administración de la composición de la presente invención, la via de administración de la composición la velocidad de excreción, la duración del tratamiento, los fármacos utilizados en combinación con la composición, y otros factores conocidos en el campo médico. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse individualmente o en combinación con otros agentes terapéuticos, y puede administrarse secuencialmente o simultáneamente con agentes terapéuticos convencionales. La composición puede administrarse en una o en múltiples formas de dosificación. Es importante administrar la composición en la cantidad mínima que pueda mostrar el máximo efecto sin ocasionar efectos secundarios, en vista de todos los factores antes mencionados.

La dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención puede determinarla una persona con experiencia en la téenica en vista del uso pretendido, la severidad de la enfermedad, la edad, el peso, el sexo del paciente y la anamnesis, o el tipo de sustancia que se usa como ingrediente activo. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención, que contiene imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a mamíferos, incluyendo humanos, en una dosis diaria de 1-20 mg/mg, y preferentemente de 1-10 mg/mg. La dosis diaria de la composición de la presente invención no está específicamente limitada, pero puede tomarse en una sola dosis o puede dividirse en varias dosis.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, el método comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica, la cual contiene imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, a un sujeto que está en riesgo de desarrollar o ha desarrollado la enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular.

Como se describió arriba, el imatinib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la presenten invención puede usarse como un ingrediente activo en una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, y por lo tanto la composición puede utilizarse para la prevención o el tratamiento de una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular.

Tal como se usa en la presente, el término "sujeto" significa todos los animales (incluyendo humanos) que están en riesgo de desarrollar o han desarrollado la enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular. La enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular puede aliviarse o tratarse administrando la composición de la presente invención a un sujeto.

Tal como se usa en la presente, el término "aliviar" se refiere a todas las acciones que mejoran o cambian beneficiosamente una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular mediante la administración de la composición de la presente invención.

Tal como se usa en la presente, el término "administrar" significa introducir la composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto por cualquier método adecuado. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por varias vías, incluyendo vías oral y parenteral, siempre y cuando pueda llegar a un tejido objetivo.

En el método para tratar una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular de conformidad con la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por cualquier via general siempre y cuando puede llegar a un tejido objetivo. La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse vía intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, oral, intranasal, intrapulmonar o intrarrectal dependiendo del uso pretendido, pero no está limitado a ello. Además, la composición puede administrarse usando cualquier sistema capaz de suministrar el ingrediente activo a células objetivo.

Modo para la Invención De aquí en adelante, la presente invención se describirá más detalladamente con referencia a ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son solo para propósitos ilustrativos, y el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos.

Ejemplo 1: Efecto del mesilato de imatinib en modelos de animales Se administró a ratas Sprague Dawlcy (SD) vía intraperitoneal estreptozotocina (STZ; Sigma) a una dosis de 200 mg/kg (grupo de control), o se inyectaron con STZ mientras la retina de los modelos de animales era tratada con 50, 100 ó 250 mg de mesilato de imatinib (Novartis, Suiza) (grupos de prueba). Después de una semana, se midió el nivel de glucosa del grupo de control, y como resultado, el grupo de control mostró un nivel de glucosa de 300 mg/dL o mayor.

Mientras tanto, después de que los modelos de animales (grupos de control y de prueba) se alojaron durante 2 semanas, los modelos de animales se anestesiaron y se les inyectó vía intracardiaca dextrano marcado con isotiocianato de fluoresceina (FITC, por sus siglas en inglés) de tal manera que la sustancia fluorescente fluyó a lo largo de los vasos sanguíneos. Después de 30 minutos, se extirparon las retinas de los modelos de animales, se separaron y se colocaron de manera plana, y se observó el grado de la distribución de la sustancia fluorescente en las retinas con un microscopio de fluorescencia (figura 1). La figura 1 ilustra una fotografía y una gráfica que muestra los resultados del análisis del efecto preventivo del mesilato de imatinib en la inducción de retinopatía diabética en los modelos de enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular aumentada. Específicamente, al figura 1(A) es una fotografía que muestra el efecto mejorador de la permeabilidad vascular dependiendo de las concentraciones de tratamiento del mesilato de imatinib, y la figura 1(B) es una gráfica que muestra el efecto de la prevención de la enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular dependiendo de las concentraciones de tratamiento de mesilato de imatinib. Como puede observarse en la figura 1, se confirmó que en la retina de los modelos de animales inyectados con STZ (grupo de control, aumentó la permeabilidad vascular retiniana de tal manera que la sustancia fluorescente no fugó hacia el tejido perivascular para inducir la retinopatía diabética. Sin embargo, en el caso del tratamiento con mesilato de imatinib al mismo tiempo que la inyección de STZ, se confirmó que el grado de fuga de la sustancia fluorescente se redujo significativamente para aliviar o prevenir la inducción de retinopatía diabética.

De los resultados anteriores, pudo observarse que el mesilato de imatinib puede usarse para tratar o prevenir la retinopatía diabética en la cual aumenta la permeabilidad vascular.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Una composición para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, caracterizada porque la composición comprende imatinib (4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-((4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de imatinib es mesilato de imatinib.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular se selecciona del grupo que consiste de neovascularizacón coroidal, glaucoma y retinitis pigmentaria, retinopatia de prematuridad (ROP, por sus siglas en inglés), edema macular diabética (DME, por sus siglas en inglés), degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, distrofia corneal, retinosquisis, enfermedad de Stargardt, drusas dominantes autosómicas, retinopatia diabética, distrofia macular de Best, edema macular cistoide, retinopatia isquémica, enfermedad degenerativa retiniana inducida por inflamación, retinosquisis juvenil ligada a X, Malattia Leventinese (ML), distrofia retiniana en panal de Doyne, y enfermedades inflamatorias relacionadas con células endoteliales .

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque adicionalmente comprende un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5 La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de imatinib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismos es de 0.0001-50 % en peso con base en el peso total de la composición.

6. Un método para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición farmacéutica, la cual contiene imatinib (4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-((4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, a un sujeto que está en riesgo de desarrollar o ha desarrollado la enfermedad relacionada con la permeabilidad vascular