JP2016535082A - Cbp/カテニン阻害剤を用いる肝線維症の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月18日に出願された米国仮出願番号61/892,606の実用変更(conversation)である。
B型肝炎は、B型肝炎ウイルス(HBV)によって引き起こされる肝臓の感染性の炎症性疾患である。感染は時として無症候であるが、慢性的な感染は肝臓の瘢痕化をもたらし最終的には肝硬変となるが、これは通常何年も後になって明らかとなる。幾つかのケースでは、肝硬変の患者は、肝不全、肝がんあるいは致死的な食道胃静脈瘤を発症するようになる。
本開示は、肝炎に関連する肝線維症、B型肝炎感染症に関連する肝線維症、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等の肝線維症を、β−カテニンシグナル伝達阻害剤を投与することによって治療する方法を提示する。本開示は、また、アルファヘリックス模倣β−カテニン阻害剤化合物及びβ−カテニンの阻害剤を含む組成物を提供する。
生物学的活性のあるタンパク質又はペプチドで見られるリバースターンの二次構造を模倣した非ペプチド化合物が開発されている。例えば、米国特許第5,440,013号及びPCT国際公開第94/03494号、PCT国際公開第01/00210A1号及びPCT国際公開第01/16135A2号は、それぞれ、リバースターンの三次元構造を模倣する立体配座的に制限された非ペプチド化合物を開示している。更に、米国特許第5,929,237号及びその一部継続出願である米国特許第6,013,458号はともに、生物学的活性のあるペプチド及びタンパク質のリバースターン領域の二次構造を模倣する立体配座的に制限された化合物を開示している。リバースターン模倣に関しては、PCT国際公開第2007/056513号及びPCT国際公開第2007/056593号において、生物学的活性のあるペプチド及びタンパク質のアルファヘリックス領域の二次構造を模倣する、立体配座的に制限された、化合物が開示されている。
Aは、−CHR7−
(式中、
R7は、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである)であり;
Gは、−NH−、−NR6−又は−O−
(式中、
R6は、低級アルキル又は低級アルケニルである)であり;
R1は、−Ra−R10;
(式中、
Raは、置換されていてもよい低級アルキレンであり、かつ
R10は、置換されていてもよい二環式縮合アリール又は置換されていてもよい二環式縮合ヘテロアリールであり;
R2は、−(CO)−NH−Rb−R20
(式中、
Rbは、結合又は置換されていてもよい低級アルキレンであり;かつ
R20は、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである)であり;
R3は、C1−4アルキルである)を有する。
これらの化合物は、肝線維症の予防及び/又は治療に特に有用である。
Aは−CHR7−、
(式中、
R7は、ヒドロキシル又はC1−4アルキルで置換されていてもよいアリールアルキルである)であり;
Gは、−NH−、−NR6−、又は−O−
(式中、
R6はC1−4アルキル又はC1−4アルケニルである)であり;
R1は、−Ra−R10;
(式中、
Raは、C1−4アルキレンであり、かつ
R10は、ハロゲン又はアミノで置換されていてもよい、二環式縮合アリール又は二環式縮合ヘテロアリールである)であり;
R2は、−(CO)−NH−Rb−R20
(式中、
Rbは、結合又はC1−4アルキレンであり;且つ
R20は、アリール又はヘテロアリールである)であり;且つ
R3は、C1−4アルキルである)
を有する。
これらの化合物は、肝線維症の予防及び/又は治療に特に有用である。
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−2−アリル−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−1(6H)−カルボキサミド、
(6S,9S)−8−((2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メチル)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−2−アリル−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェート、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェート、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ホスフェートナトリウム、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(ナフタレン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ホスフェートナトリウム、
(6S,9S)−2−アリル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−4,7−ジオキソ−N−((R)−1−フェニルエチル)−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−2−アリル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−4,7−ジオキソ−N−((S)−1−フェニルエチル)−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−8−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−8−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−イルメチル)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−8−(イソキノリン−5−イルメチル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−8−((5−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メチル)−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノキサリン−5−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、および
(6S,9S)−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド。
これらの化合物は、肝線維症の予防及び/又は治療に特に有用である。
4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェート(化合物A)、又は
(6S,9S,9aS)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミドである。
これらの化合物は、肝線維症の予防及び/又は治療に特に有用である。
グレード0:スコア=0,NASHではない;
グレード1:スコア=1〜2、軽度(mild)/軽度な脂肪症:主に大滴性で小葉の66%まで、風船様腫大:しばしば観察される;ゾーン3肝細胞、小葉の炎症:散在性の軽度の急性炎症(多形核細胞)及びたまに慢性炎症(単核細胞)、門脈の炎症:無か軽度;
グレード2:スコア=3〜4、中程度(moderate):脂肪症:任意の程度、通常は大滴性と小滴性の混在、風船様腫大:明らか且つゾーン3に存在する、小葉の炎症:風船様腫大した肝細胞を伴う多形核細胞が認められる、細胞周囲の線維化;軽度の慢性炎症が見られる、門脈の炎症:軽度〜中程度;
グレード3:スコア=5〜8、重度(severe):脂肪症:典型的には小葉の66%超(汎細葉性);通常混在型の脂肪症、風船様腫大:主にゾーン3;顕著な小葉の炎症:散在性の急性及び慢性炎症;多形核細胞が風船様腫大した類洞周囲の線維化のゾーン3に濃縮し得る;門脈の炎症:軽度〜中程度。
ICG−001;オメガIFN IFN−ω Intarcia Therapeutics;
BILN−2061 セリンプロテアーゼ阻害剤 Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany;
シンメトレル(Summetrel) 抗ウイルス剤 Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA;
ロフェロンA IFN−α2a F Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland;
ペガシス PEG化IFN−α2a F Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland;
ペガシス及びリバビリン PEG化IFN−Fα2a/リバビリン Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland;
セリセプト HCV IgG F Hoffmann-La Roche immunosuppressant LTD, Basel, Switzerland;
ウェルフェロン リンパ芽球様IFN−α n1 GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, UK;
アルブフェロンαアルブミン IFN−α2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD;
レボビリン リバビリン ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA;
IDN−6556 カスパーゼ阻害剤 Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA;
IP−501 抗線維薬 Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA;
アクトイミューン INF−γ InterMune Inc., Brisbane, CA;
インフェルゲンA IFN−α con−1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA;
ISIS 14803 アンチセンス ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY;
JTK−003 RdRp阻害剤 日本たばこ株式会社、東京、日本;
ペガシス及びセプレン PEG化IFN−α 2a/Maxim Pharmaceuticals immune modulator Inc., San Diego, CA;
セプレン 免疫調節剤 Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA;
シバシル HCV IgG Nabi免疫抑制剤 Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL;
イントロンA及びザダキシン IFN−α 2b/α1−チモシン RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA;
レボビリン IMPDH阻害剤 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA;
ビラミジン リバビリン プロドラッグ Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA;
ヘプタザイム リボザイム Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO;
イントロンA IFN−α 2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ;
PEG−イントロン PEG化IFN−α 2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ;
レベトロン IFN−α 2b/リバビリン Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ;
リバビリン リバビリン Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ;
PEG−イントロン/リバビリン PEG化IFN−α 2b /リバビリン Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ;
ザダザイム(Zadazim) 免疫調節剤 SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA;
レビフ IFN−β 1a Serono, Geneva, Switzerland;
IFN−β及びEMZ701 IFN−β及びEMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada;
バタブリン (T67) β−チューブリン阻害剤 Tularik Inc., South San Francisco, CA;
メリメポジブ IMPDH阻害剤 Vertex Pharmaceuticals (VX-497) Inc., Cambridge, MA;
テラプレビル(VX−950,LY−570310) NS3セリンプロテアーゼ阻害剤 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN;
オミフェロン 天然IFN−α Viragen Inc., Plantation, FL;
XTL−6865(XTL−002) モノクローナル抗体 XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Israel。
略語:
ALT : アラニンアミノトランスフェラーゼ
α−SMA : α−平滑筋アクチン
BCA : ビシンコニン酸
cDNA : 相補的DNA
HE : ヘマトキシリンとエオシン
HFD : 高脂肪食餌
Hyp : ヒドロキシプロリン
MMLV−RT: モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素
NAFLD : 非アルコール性脂肪肝疾患
NAS : NAFLD活性スコア
NASH : 非アルコール性脂肪性肝炎
NTP : ヌクレオチド三リン酸
Rplp0 リボゾームタンパク質、ラージ、P0
RT−PCR : 逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
QD : 1日1回
SD : 標準偏差
SPF : 特定病原体フリー
TG : トリグリセリド
TIMP−1 : 組織メタロプロテアーゼ阻害剤1
C57BL/6Jマウス(15日妊娠雌性)を日本チャールスリバーラボラトリーズ(神奈川、日本)から入手した。本研究で使用した全ての動物は、動物実験に関する日本薬理学会指針に従って飼育し世話をした。動物を温度(23±2℃)、湿度(45±10%)、照明(12時間の人工的な明暗サイクル;8:00〜20:00点灯)及び換気、という制御された条件下、SPF施設で飼育した。実験室は、施設の汚染を予防するために、高圧(20±4Pa)を維持した。動物は、ポリカーボネートケージKN−600(夏目製作所、日本)で飼育し、1ケージあたり最大4匹のマウスとした。床敷には、滅菌したPULMASμ(株式会社 天然素材探索研究所、日本)を用い、1週間に1回交換した。滅菌した固形のHFDを自由に摂取させ、ケージの上に金属蓋を置いた。ゴムのストッパーとシッパーチューブのついた飲水ボトルから純水を自由に飲水させた。飲水ボトルは1週間に1回交換し、洗浄しオートクレーブで滅菌して再利用した。耳に番号を刻んでマウスを識別した。各ケージは特定の識別コードでラベリングした。
試験化合物A(β−カテニン阻害剤:4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェート)及びベヒクル(リン酸緩衝食塩水、pH7.6)を4℃で保管した。化合物Aを投与直前にベヒクルで希釈した。テルミサルタン(MICARDIS(登録商標))をBoehringer Ingelheim GmbHから購入し、純水に溶解した。
生後2日目に200μgのストレプトゾトシン(Sigma-Aldrich, USA)を単回皮下投与することによって雄性マウス40匹にNASHを誘導した。4週齢後は高脂肪食餌(HFD,57kcal%fat,cat#HFD32,日本クレア、日本)を食べさせた。9週齢で8マウスずつ5群に無作為にわけた。ストレプトゾトシン処置をせず、通常の食餌(cat#CE−2,日本クレア)を与えた8匹の雄性の同腹仔を正常群として使用した。
化合物A及びベヒクルを、浸透圧ポンプ(ALZET pumps,cat#1004,DURECT Corporation, USA)により注入速度0.11μL/hr(2.64μL/動物/日)で持続的に皮下注入した。処置開始時(day 0)の個々の体重に基づいて決められた濃度で、試験物質溶液を浸透圧ポンプに充填した。テルミサルタンは体重1kgあたり10mLの容量で、経口ルートで投与した。
1mg/kg/日(低用量)あるいは3mg/kg/日(高用量)の用量で化合物Aを、持続注入した。テルミサルタンは体重1kgあたり10mgで1日1回投与した。
非絶食時血糖値はLife Check(EIDIA,日本)を用いて全血で測定した。血清生化学については、抗凝固剤を加えていないポリプロピレンチューブに血液を回収し、室温で30秒、その後4℃で1時間放置した。その後、血液サンプルを1000×gで15分間、4℃で遠心分離した。上清を回収し、使用時まで−80℃で保管した。血清ALT及びTGレベルはFUJI DRI−CHEM 7000(富士フィルム、日本)を用いて測定した。
肝臓のヒドロキシプロリン含量を定量する為に、凍結肝サンプル(35−45mg)を以下のようにアルカリ−酸加水分解法で処理した:肝臓を100%アセトンで脱脂し、空気中で乾燥し、65℃で2N NaOHに溶解し、121℃20分間オートクレーブにかけた。溶解したサンプル(400μL)を400μLの6N HClを用いて121℃、20分間で酸加水分解し、10mg/mLの活性炭を含有する4N NaOH 400μLで中和した。ACバッファー(2.2M酢酸/0.48Mクエン酸,400μL)をサンプルに添加し、続いて遠心分離して上清を回収した。ヒドロキシプロリンの標準曲線を作成するために、トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(Sigma-Aldrich)の16μg/mLから始まる段階希釈を調製した。調製したサンプル及び標準(各400μL)を400μLのクロラミンT溶液(和光純薬工業株式会社、日本)と混合し、室温で25分間インキュベートした。その後、サンプルをエールリッヒ溶液(400μL)と混合し、65℃で20分間加熱し、発色させた。サンプルを氷上で冷却後遠心分離して沈殿を取り除き、各上清の吸光度を560nmで測定した。ヒドロキシプロリンの濃度をヒドロキシプロリン標準曲線から算出した。肝サンプルのタンパク質濃度はBCAタンパク質アッセイキット(Thermo Fisher Scientific, USA)を用いて測定し、算出したヒドロキシプロリンの値で標準化した。ヒドロキシプロリンレベルは総タンパク質mgあたりのμgとして表した。
肝臓の総脂質抽出物はFolchの方法(Folch J. et al, J. Biol. Chem. 1957; 226 (1): 497)により右小葉から得た。肝臓をクロロホルム−メタノール(2:1,v/v)中でホモジナイズし、一晩室温でインキュベートした。クロロホルム−メタノール−水(8:4:3,v/v/v)で洗浄した後、抽出物を蒸発乾固し、イソプロパノールに溶解した。肝臓のTGレベルをTriglyceride E−test(和光純薬工業株式会社)により測定した。TG含量が検出限界を超える場合には、抽出物をイソプロパノールで2〜4倍に希釈した。
HE染色のために、Bouin溶液で前固定した肝組織のパラフィンブロックから切片を切り出し、Lillie−Mayer’s Hematoxylin(武藤化学株式会社、日本)及びエオシン溶液(和光純薬工業株式会社)で染色した。NAFLD活性スコア(NAS)をKleinerの基準(Kleiner DE. et al., Hepatology, 2005 (41):1313)によって算出した。コラーゲンの沈着を可視化するために、Bouin固定された肝切片をピクロシリウスレッド溶液(Waldeck GmbH & Co., Germany)を用いて染色した。定量的解析には、デジタルカメラ(DFC280, Leica, Germany)を用いて、200倍拡大で、中心静脈付近でシリウスレッド染色された切片をキャプチャーして、1切片あたり5視野で陽性の領域をImageJ software(ImageJ, National Institute of Health, USA)を用いて測定した。
RNAiso(タカラバイオ、日本)を用いて製造元の指示書に基づき肝臓のサンプルから全RNAを抽出した。4.4mM MgCl2(Roche, Switzerland),40U RNase inhibitor(東洋紡、日本)、0.5mM dNTP(Promega, USA)、6.28μM random hexamer (Promega),5×first strand buffer(Promega),10mM dithiothreitol(Invitrogen, USA)及び200U MMLV−RT(Invitrogen)を含有する反応混合物(最終容量20μL)を用いて1μgのRNAを逆転写した。反応は37℃で1時間、続いて99℃で5分間行った。リアルタイムPCRは、リアルタイムPCR DICE及びSYBR premix Taq(タカラバイオ)を用いて行った。相対的なmRNA発現レベルを算出するために、各遺伝子の発現を参照遺伝子36B4(遺伝子シンボル:Rplp0)の発現で標準化した。PCR−プライマーセットとプレートレイアウトの情報を表1に記載した。
統計学的解析は、Prism 4 Software(GraphPad Software, USA)によるボンフェロニー多重比較試験により行った。P値<0.05で統計学的に有意差ありと考えた。結果を平均±SDで表した。
試験群
処置スケジュールの概要を表1に示す。
群1:正常 8匹の正常マウスに通常の食餌を自由に摂食させた。9週齢〜12週齢に何の処置も行っていない。
群2:疾患−対照 8匹のNASHマウスにHFDを自由に摂食させた。9週齢〜12週齢に何の処置も行っていない。
群3:テルミサルタン 9週齢〜12週齢に、10mg/kgの用量でテルミサルタンを添加した純水を8匹のNASHマウスに経口投与した。
群4:ベヒクル 9週齢〜13週齢に、0.11μL/hrの速度で浸透圧ポンプを用いた持続注入によりベヒクルを8匹のNASHマウスに皮下投与した。
群5:化合物A低用量 9週齢〜13週齢に、浸透圧ポンプを用いた持続注入により、化合物Aを添加したベヒクルを8匹のNASHマウスに1mg/kg/日の用量で皮下投与した。
群6:化合物A高用量 9週齢〜13週齢に、浸透圧ポンプを用いた持続注入により、化合物Aを添加したベヒクルを8匹のNASHマウスに3mg/kg/日の用量で皮下投与した。
生存、臨床的兆候及び行動を毎日モニタリングした。薬剤投与前に毎日体重を記録した。毒性、瀕死及び死亡という顕著な臨床的兆候について、各投与後およそ60分でマウスを観察した。エーテル麻酔下(和光純薬工業株式会社)、直接心臓穿刺による失血によりマウスを殺処分した。
シリウスレッド染色
疾患−対照群の肝切片では、正常群に比べて肝小葉の中心周囲に増加したコラーゲンの沈着が見られた。線維化領域(シリウスレッド陽性領域)の割合が、正常群に比べて、疾患−対照群で顕著に増加した(正常:0.27±0.05%、疾患−対照:1.09±0.27%)。線維化領域は、疾患−対照群に比べて、テルミサルタン群で顕著に減少していた(テルミサルタン:0.50±0.10%)。ベヒクル群と化合物A低用量群とでは線維化に顕著な違いはなかった(ベヒクル:1.02±0.33%、化合物A低用量:0.82±0.31%)。表2を参照。図1に示されるように、線維化領域は、ベヒクル群に比べて、化合物A高用量群で顕著に減少した(化合物A高用量:0.67±0.21%)。シリウスレッドで染色した切片の代表的な顕微鏡写真を図2に示す。
体重は、テルミサルタン群を除いて全て処置期間中徐々に増加した。疾患−対照群の平均体重は、処置期間を通じて、正常群よりも低かった。day 7を除いてday 6からday 21(殺処分)の間、テルミサルタン群の平均体重は、疾患−対照群に比べて顕著に低かった。ベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれの間でも、処置期間中、顕著な違いは見られなかった。一般状態では、処置期間中、いずれの動物においても悪化は見られなかった。
殺処分時の平均体重は、正常群に比べて疾患−対照群で顕著に少なかった(正常:26.3±0.8g、疾患−対照:23.0±1.2g)。疾患−対照群に比べて、テルミサルタン群で顕著な体重の減少が見られた(テルミサルタン:20.0±1.3g)。ベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれの間でも、処置期間中、顕著な違いは見られなかった(ベヒクル:22.9±2.9g、化合物A低用量:22.6±2.6g、化合物A高用量:23.7±1.1g)。
平均肝重量は、正常群に比べて疾患−対照群において顕著に増加した(正常:1128±44mg、疾患−対照:1867±183mg)。疾患−対照群に比べて、テルミサルタン群で顕著な肝重量の減少が見られた(テルミサルタン:1376±80mg)。ベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれの間でも、平均肝重量に顕著な違いは見られなかった(ベヒクル:1870±418mg、化合物A低用量:1803±219mg、化合物A高用量:2024±159mg)。肝体重量比は、正常群に比べて疾患−対照群において顕著に増加した(正常:4.3±0.2%、疾患−対照:8.1±0.6%)。疾患−対照群に比べて、テルミサルタン群で顕著な肝体重量比の減少が見られた(テルミサルタン:6.9±0.7%)。ベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれかの間でも、肝体重量比に顕著な違いは見られなかった(ベヒクル:8.1±1.1%、化合物A低用量:8.0±0.8%、化合物A高用量:8.5±0.6%)。
血糖値は、正常群に比べて疾患−対照群において顕著に増加した(正常:198±30mg/dL、疾患−対照:682±63mg/dL)。疾患−対照群に比べて、テルミサルタン群で顕著な血糖値の増加が見られた(テルミサルタン:880±39mg/dL)。ベヒクル群と化合物A低用量群では、血糖値に顕著な違いは見られなかった(ベヒクル:605±134mg/dL、化合物A低用量:677±36mg/dL)。血糖値は、化合物A高用量群ではベヒクル群に比べて増加する傾向にあった(化合物A高用量:791±54mg/dL)。
血清ALT値は、正常群に比べて疾患−対照群において増加傾向にあった(正常:22±4U/L、疾患−対照:38±8U/L)。疾患−対照群とテルミサルタン群、あるいはベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれかの間でも、血清ALT値に顕著な違いは見られなかった(テルミサルタン:35±6U/L、ベヒクル:58±29U/L、化合物A低用量:45±17U/L, 化合物A高用量:49±17U/L)。
血清TG値は、正常群に比べて疾患−対照群において増加する傾向にあった(正常:137±22mg/dL、疾患−対照:558±256mg/dL)。疾患−対照群とテルミサルタン群の間には血清TG値に顕著な違いは見られなかった(テルミサルタン:843±609mg/dL)。ベヒクル群と化合物A低用量群では、血清TG値に顕著な違いは見られなかった(ベヒクル:391±175mg/dL、化合物A低用量:815±754 mg/dL)。血清TG値は、化合物A高用量群ではベヒクル群に比べて増加した(化合物A高用量:1145±580mg/dL)。
肝ヒドロキシプロリン含量は、正常群に比べて疾患−対照群において増加する傾向にあった(正常:0.74±0.22μg/mg、疾患−対照:1.09±0.42μg/mg)。疾患−対照群とテルミサルタン群、あるいはベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれかの間でも肝ヒドロキシプロリン含量に顕著な違いは見られなかった(テルミサルタン:0.95±0.25μg/mg、ベヒクル:0.79±0.19μg/mg、化合物A低用量:0.90±0.26μg/mg、化合物A高用量:0.95±0.22μg/mg)。
肝TG含量は、正常群に比べて疾患−対照群において顕著に増加した(正常:8.8±3.8mg/g、疾患−対照:67.7±17.7mg/g)。肝TG含量は、疾患−対照群に比べてテルミサルタン群で顕著に減少した(テルミサルタン:30.6±5.6mg/g)。ベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれかの間でも、肝TG含量に顕著な違いは見られなかった(ベヒクル:58.8±26.9mg/g、化合物A低用量:64.8±25.6mg/g、化合物A高用量:67.8±24.0mg/g)。
疾患−対照群の肝切片に、重篤な小滴性−及び大滴性脂肪沈着、肝細胞風船様腫大、及び炎症性細胞浸潤が見られた。これらの所見に一致して、NASは、正常群に比べて疾患−対照群で顕著に増加した(正常:0.0±0.0、疾患−対照:5.1±1.1)。テルミサルタン群では、脂肪沈着、肝細胞風船様腫大及び炎症性細胞浸潤において顕著な改善が見られ、疾患−対照群に比べてNASにおいて顕著な減少が見られた(テルミサルタン:2.6±1.2)。化合物A低用量群では、ベヒクル群に比べて小葉炎症が改善された。ベヒクル群と化合物A高用量群の間には、HE染色された切片において明らかな違いは見られなかった。NASは、化合物A低用量群及び化合物A高用量群の両方で、ベヒクル群に比べて減少する傾向にあった(ベヒクル:5.9±1.0、化合物A低用量:4.8±0.9、化合物A高用量:5.1±0.6)。
TIMP−1
TIMP−1 mRNA発現レベルは、正常群に比べて疾患−対照群において顕著にアップレギュレートされた(正常:1.00±0.25、疾患−対照:7.04±2.13)。TIMP−1 mRNA発現レベルは、疾患−対照群に比べてテルミサルタン群でダウンレギュレートされる傾向にあった(テルミサルタン:4.10±1.18)。ベヒクル群と化合物A低用量群あるいは化合物A高用量群のいずれかの間でも、TIMP−1 mRNA発現レベルに顕著な違いは見られなかった(ベヒクル:7.74±4.15、化合物A低用量:5.35±2.82、化合物A高用量:6.73±2.23)。
α−SMA mRNA発現レベルは、正常群に比べて疾患−対照群においてアップレギュレートされる傾向にあった(正常:1.00±0.60、疾患−対照:2.43±1.33)。疾患−対照群とテルミサルタン群の間には、α−SMA mRNA発現レベルに顕著な違いは見られなかった(テルミサルタン:1.83±0.36)。α−SMA mRNA発現レベルは、ベヒクル群に比べて化合物A低用量群でダウンレギュレートされる傾向にあった(ベヒクル:3.19±1.81、化合物A低用量:1.88±0.60)。ベヒクル群と化合物A高用量群の間に、α−SMA mRNA発現レベルに顕著な違いは見られなかった(化合物A高用量:2.23±1.23)。
3型コラーゲンmRNA発現レベルは、正常群に比べて疾患−対照群において顕著にアップレギュレートされた(正常:1.00±0.16、疾患−対照:2.27±0.35)。3型コラーゲンmRNA発現レベルは、疾患−対照群に比べてテルミサルタン群でダウンレギュレートされる傾向にあった(テルミサルタン:1.73±0.33)。3型コラーゲンmRNA発現レベルは、ベヒクル群に比べて化合物A低用量群で顕著にダウンレギュレートされた(ベヒクル:3.09±1.51、化合物A低用量:1.93±0.37)。3型コラーゲンmRNA発現レベルは、ベヒクル群に比べて化合物A高用量群でダウンレギュレートされる傾向にあった(化合物A高用量:2.22±0.46)。
これらの結果は、化合物Aが肝臓における抗線維化作用を有していることを示している。低用量群はまた、肝臓における小葉の炎症の低減を示し、NASにおける減少傾向を示した。このことは、化合物Aの抗線維化作用に加え、脂肪肝炎に対する抗炎症効果を示している。これらの抗線維化活性及び抗炎症活性の相乗効果は、肝線維症の前線維化期に化合物Aに代表されるようなβ―カテニン阻害剤の投与で特に効果的であり得る。
Claims (7)
- 肝線維症の治療のための、下記式(I):
(式中、
Aは、−CHR7−
(式中、
R7は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである)であり、
Gは、−NH−、−NR6−、−O−、−CHR6−又は−C(R6)2−
(式中、
R6は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル及び置換されていてもよいアルキニルから独立して選ばれる)であり、
R1は、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、−W21−W22−Rb−R20
(式中、
W21は、−(CO)−又は−(SO2)−であり;
W22は、結合、−O−、−NH−又は置換されていてもよい低級アルキレンであり;
Rbは、結合又は置換されていてもよい低級アルキレンであり;且つ
R20は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである)であり、且つ
R3は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルである)
を有するアルファヘリックス模倣β−カテニン阻害剤化合物又はその塩。 - (6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−2−アリル−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]オキサジアジン−1(6H)−カルボキサミド、
(6S,9S)−8−((2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メチル)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−2−アリル−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェート、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−8−(ナフタレン−1−イルメチル)−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェート、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ホスフェートナトリウム、
4−(((6S,9S)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(ナフタレン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニル ホスフェートナトリウム、
(6S,9S)−2−アリル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−4,7−ジオキソ−N−((R)−1−フェニルエチル)−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−2−アリル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−9−メチル−4,7−ジオキソ−N−((S)−1−フェニルエチル)−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−8−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−8−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−4−イルメチル)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−8−(イソキノリン−5−イルメチル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−8−((5−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メチル)−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソオクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、
(6S,9S)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノキサリン−5−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド、及び
(6S,9S)−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 4−(((6S,9S,9aS)−1−(ベンジルカルバモイル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−6−イル)メチル)フェニルジヒドロゲンホスフェート、又は
(6S,9S,9aS)−N−ベンジル−6−(4−ヒドロキシベンジル)−2,9−ジメチル−4,7−ジオキソ−8−(キノリン−8−イルメチル)オクタヒドロ−1H−ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン−1−カルボキサミド
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1、2又は3に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1、2又は3に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、肝線維症の治療方法。
- 肝線維症がB型肝炎感染症に起因するものである、請求項5に記載の方法。
- 肝線維症が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に起因するものである、請求項5に記載の方法。
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