JP2018039816A - ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
患の処置を目的とするジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(DPP−IV阻害剤)また
はその医薬上許容される塩の使用、心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不
全または心不全関連疾患に罹患しているヒトを含む温血動物の処置方法であって、処置を
必要とする動物に少なくとも1種のDPP−IV阻害剤またはその医薬上許容される塩の
有効量を投与することから成る方法に関するものである。
因についての十分に容認された誘因であり、圧力/容量ホメオスタシスの調節および高血
圧の発現に関与するホルモン機構の一つである。さらに、レニン−アンギオテンシン系は
、腎臓損傷の発生においても主たる役割を演じる。
ダーゼIV阻害剤(DPP−IV阻害剤)が、心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または
損傷、心不全または心不全関連疾患を低減化することを発見した。DPP−IV阻害剤は
、動物において特に心臓血管肥厚、マトリックス沈積および心臓血管肥大および肥大型リ
モデリングを低減化する。第二に、これらの栄養作用の改善は、全身血圧の変化とは無関
係であった。血圧とは無関係である作用の利点は、臨床実践において、推奨された標的に
達するのが困難であることである。それには通常2〜3種の薬剤が必要とされる。また、
血圧または心臓血管および腎臓疾患または損傷についての閾値は無いため、血圧とは無関
係の保護が非常に有利である。
り出せない、および/または血液が肺へ「逆流する」のを阻止できない状態を述べる場合
に使用される語である。これらの状態は、例えば息切れ(呼吸困難)、疲労、虚弱および
下肢および時には腹部の腫脹(浮腫)といった症状を誘発する。
弱さおよびその結果として全身および/または肺系へ血液を送り出し、循環させるのが困
難であることを特徴としている。心筋組織の弱さは、典型的には十分な血液および酸素を
末梢組織および臓器へ送達できなくする循環および神経ホルモンの変化と関連している。
その結果としての変化の中には、肺および全身血圧の上昇、心拍出量の低下、血管抵抗の
上昇および末梢および肺浮腫が含まれる。さらにうっ血性心不全は、労作時、安静時また
は発作性夜間呼吸困難での息切れとして表され得る。未処置で放置された場合、うっ血性
心不全は致死原因となり得る。
性、右側または左側、および前方または後方として記述され得る。これらのデスクリプタ
ーは、臨床環境、特に患者の経過の初期には有用である場合が多いが、慢性HFの経過の
後期にはそれらの間の差異は曖昧になることが多い。
収縮および十分な血液の排出をできない状態(収縮期性心不全)であるのか、または正常
な弛緩および/または充足をできない状態(拡張期性心不全)であるのかに関するもので
ある。
HFの患者、および高心拍出量、すなわち高心拍出量性HF患者に分類することは有用で
ある。
ける重い心筋梗塞または心臓弁の破裂の突然発症である。慢性HFは、典型的には拡張型
心筋症またはゆっくりと発現および進行する多弁膜性心疾患の患者において観察される。
急性HFは、通常主に収縮期性であり、心拍出量の突然の低下が、末梢浮腫を伴わない全
身性低血圧をもたらすことが多い。対照的に、慢性HFでは、病気の末期まで動脈圧は通
常良好に維持されているが、多くの場合浮腫の蓄積が存在する。
ける過剰血流の蓄積から生じる。この血流は、通常最初に罹患した心室(後方)に対して
上流に局在する。
返されてきた。両機構ともほとんどのHF患者において機能する程度が異なると思われる
ため、後方および前方HF間の厳密な区別は(右および左HF間の厳密な区別と同様)人
為的なものに過ぎない。
的原因の矯正、(3)心機能悪化の阻止、および(4)うっ血性HF状態の制御。
作用性アンタゴニスト、カルシウム(イオン)チャネルアンタゴニスト、心臓グリコシド
、利尿剤、硝酸薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プラゾシン、および多様な血管拡張剤
を含む、広く多様な薬剤により処置されてきた。
−アドレナリン作用性アゴニストの使用により、末梢組織の腫脹が誘発される。β−アド
レナリン作用性薬剤の長期にわたる使用は、薬剤に対する脱感作の進展をもたらす。心臓
グリコシドは、CNS、並びに消化器および呼吸器系においても毒性副作用を生じさせる
。それらはさらに前不整脈作用を生じる。利尿剤による処置は、様々な有害作用、例えば
低ナトリウム血症、低カリウム血症、および高塩素血代謝性アルカローシスを誘発し得る
。
ピンを長期使用するとそれらは効力を示さなくなる。さらに、カルシウムチャネルアンタ
ゴニストは、酸素消費を増加させるべく作用し、それが欠陥を生じた心臓にさらにストレ
スをかけることになるため、上記化合物はこれで処置された患者における死亡率を増加さ
せることが示されている。
な非毒性化合物が依然として要望され続けている。また、薬剤は、直接作用して心筋収縮
能に刺激を加えたり、例えば血圧および/または心拍の変化はHF患者における死亡率の
増加と関連していることから、そういった副作用をもたらすことのないのが好ましい。
、心不全(HF)または心不全関連疾患の阻止、進行の遅延または処置に有用であること
を発見した。
不全関連疾患の処置を目的とする医薬の製造についての、ジペプチジルペプチダーゼIV
阻害剤(DPP−IV阻害剤)またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである
。
の阻害、例えば1〜100%阻害を呈し、特に、限定するわけではないが、グルカゴン様
ペプチド−1、胃抑制性ポリペプチド、ペプチドヒスチジンメチオニン、物質P、ニュー
ロペプチドY、および典型的には第2アミノ末端位置にアラニンまたはプロリン残基を含
む他の分子を含む、基質分子の作用を保存する分子を示すものとする。DPP−IV阻害
剤による処置は、ペプチド基質の作用持続時間を延長させ、開示されている発明に関連し
た一連の生物活性を導くそれらの無傷の未分解形態のレベルを増加させる。
GLP−1)および胃抑制性ペプチド(GIP)を含むため、グルコース代謝制御で使用
され得る。GLP−1およびGIPは、それらの無傷形態でのみ活性を示す。それらの2
個のN−末端アミノ酸の除去により、それらは不活化される。DPP−IVの合成阻害剤
のインビボ投与によってGLP−1およびGIPのN−末端分解が阻止されることにより
、これらのホルモンの血漿濃度が高められ、インスリン分泌が増加するため、グルコース
耐性が改善される。その目的のため、精製CD26/DPP−IVの酵素活性阻害能力に
ついて化学的化合物を試験する。簡単に述べると、CD26/DPP−IVの活性は、そ
れが合成基質Gly−Pro−p−ニトロアニリド(Gly−Pro−pNA)を開裂す
る能力によりインビトロで測定される。DPP−IVによるGly−Pro−pNAの開
裂により、生成物p−ニトロアニリド(pNA)が遊離し、その見かけ上の速度は酵素活
性と直接比例している。特定酵素阻害剤による酵素活性の阻害は、pNAの生成を減速さ
せる。阻害剤および酵素間の相互作用が強くなることにより、pNA生成速度は減速され
る。すなわち、pNAの蓄積速度の阻害度は、酵素阻害強度の直接的な尺度である。pN
Aの蓄積は、分光光度計により測定される。固定量の酵素を幾つかの異なる濃度の阻害剤
および基質とインキュベーションすることにより、各化合物について阻害定数Kiを測定
する。
グ、例えばDPP−IV阻害剤の活性代謝産物およびプロドラッグを包含するものとする
。「代謝産物」は、DPP−IV阻害剤が代謝されるときに生成されるDPP−IV阻害
剤の活性誘導体である。「プロドラッグ」は、DPP−IV阻害剤に代謝されるか、また
はDPP−IV阻害剤と同じ代謝産物(複数も可)に代謝される化合物である。
れの場合において例えば国際公開第98/19998号、ドイツ国特許第1961648
6A1号、国際公開第00/34241号、国際公開第95/15309号、国際公開第
01/72290号、国際公開第01/52825号、国際公開第9310127号、国
際公開第9925719号、国際公開第9938501号、国際公開第9946272号
、国際公開第9967278号および国際公開第9967279号において包括的かつ具
体的に開示されている。
53548号特に化合物1001〜1293および実施例1〜124、国際公開第020
67918号特に化合物1000〜1278および2001〜2159、国際公開第02
066627号特に記載された実施例、国際公開第02/068420号特に実施例I〜
LXIIIで具体的に列挙されている全化合物および記載された対応する類似体、さらに好ま
しい化合物はIC50を記録している表に記載された2(28)、2(88)、2(11
9)、2(136)である、国際公開第02083128号特に実施例1〜13、米国第
2003096846号特に具体的に記載されている化合物、国際公開第2004/03
7181号特に実施例1〜33、国際公開第0168603号特に実施例1〜109の化
合物、欧州第1258480号特に実施例1〜60の化合物、国際公開第0181337
号特に実施例1〜118、国際公開第02083109号特に実施例1A〜1D、国際公
開第030003250号特に実施例1〜166、最も好ましくは1〜8の化合物、国際
公開第03035067号特に実施例に記載された化合物、国際公開第03/03505
7号特に実施例に記載された化合物、米国第2003216450号特に実施例1〜45
0、国際公開第99/46272号特に請求項12、14、15および17の化合物、国
際公開第0197808号特に請求項2の化合物、国際公開第03002553号特に実
施例1〜33の化合物、国際公開第01/34594号特に実施例1〜4に記載された化
合物、国際公開第02051836号特に実施例1〜712、欧州第1245568号特
に実施例1〜7、欧州第1258476号特に実施例1〜32、米国第20030879
50号特に記載されている実施例、国際公開第02/076450号特に実施例1〜12
8、国際公開第03000180号特に実施例1〜162、国際公開第03000181
号特に実施例1〜66、国際公開第03004498号特に実施例1〜33、国際公開第
/0302942号特に実施例1〜68、米国第6482844号特に記載されている実
施例、国際公開第0155105号特に実施例1および2で列挙されている化合物、国際
公開第0202560号特に実施例1〜166、国際公開第03004496号特に実施
例1〜103、国際公開第03/024965号特に実施例1〜54、国際公開第030
3727号特に実施例1〜209、国際公開第0368757号特に実施例1〜88、国
際公開第03074500号特に実施例1〜72、実施例4.1〜4.23、実施例5.1
〜5.10、実施例6.1〜6.30、実施例7.1〜7.23、実施例8.1〜8.10、実
施例9.1〜9.30、国際公開第02038541号特に実施例1〜53、国際公開第0
2062764号特に実施例1〜293、好ましくは実施例95の化合物(2−{{3−
(アミノメチル)−4−ブトキシ−2−ネオペンチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−
6−イソキノリニル}オキシ}アセトアミド塩酸塩)、
実施例3、実施例4−1〜4−19、実施例5−1〜5−39、実施例6−1〜6−4、
実施例7−1〜7−10、実施例8−1〜8−8、90頁の実施例7−1〜7−7、91
〜95頁の実施例8−1〜8−59、実施例9−1〜9−33、実施例10−1〜10−
20、米国第2003225102号特に化合物1〜115、実施例1〜121の化合物
、好ましくは化合物a)〜z)、aa)〜az)、ba)〜bz)、ca)〜cz)およ
びda)〜dk)、国際公開第0214271号特に実施例1〜320および米国第20
03096857号、国際公開第2004/052850号特に具体的に記載された化合
物、例えば実施例1〜42および請求項1の化合物、ドイツ国第10256264A1号
特に記載された化合物、例えば実施例1〜181および請求項5の化合物、国際公開第0
4/076433号特に具体的に記載された化合物、例えば表Aで列挙されているもの、
好ましくは表Bで列挙されている化合物、好ましくは化合物I〜XXXXVII、または請求項
6〜49の化合物、国際公開第04/071454号特に具体的に記載されている化合物
、例えば化合物1〜53または表1a〜1fの化合物、または請求項2〜55の化合物、
国際公開第02/068420号特に具体的に記載されている化合物、例えば化合物I〜
LXIIIまたは実施例1および類似体1〜140または実施例2および類似体1〜174ま
たは実施例3および類似体1、または実施例4〜5、または実施例6および類似体1〜5
、または実施例7および類似体1〜3、または実施例8および類似体1、または実施例9
、または実施例10および類似体1〜531、さらに好ましいのは請求項13の化合物、
国際公開第03/000250号特に具体的に記載された化合物、例えば化合物1〜16
6、好ましくは実施例1〜9の化合物、国際公開第03/024942号特に具体的に記
載された化合物、例えば化合物1〜59、表1の化合物(1〜68)、請求項6、7、8
、9の化合物、国際公開第03024965024942号特に具体的に記載された化合
物、例えば化合物1〜54、国際公開第03002593号特に具体的に記載された化合
物、例えば表1または請求項2〜15の化合物、国際公開第03037327号特に具体
的に記載された化合物、例えば実施例1〜209の化合物、国際公開第03/00025
0号特に具体的に記載された化合物、例えば化合物1〜166、好ましくは実施例1〜9
の化合物、国際公開第03/024942号特に具体的に記載された化合物、例えば化合
物1〜59、表1の化合物(1〜68)、請求項6、7、8、9の化合物、国際公開第0
3024965024942号特に具体的に記載された化合物、例えば化合物1〜54、
国際公開第03002593号特に具体的に記載された化合物、例えば表1または請求項
2〜15の化合物、国際公開第03037327号特に具体的に記載された化合物、例え
ば実施例1〜209の化合物、国際公開第0238541号、国際公開第0230890
号。
66、好ましくは実施例1〜9の化合物、国際公開第03/024942号特に具体的に
記載された化合物、例えば化合物1〜59、表1の化合物(1〜68)、請求項6、7、
8、9の化合物、国際公開第03024965号特に具体的に記載された化合物、例えば
化合物1〜54、国際公開第03002593号特に具体的に記載された化合物、例えば
表1または請求項2〜15の化合物、国際公開第03037327号特に具体的に記載さ
れた化合物、例えば実施例1〜209の化合物、国際公開第0238541号特に具体的
に記載された化合物、例えば実施例1〜53の化合物、国際公開第03/002531号
特に具体的に記載された化合物、好ましくは9〜13頁に列挙された化合物、最も好まし
くは実施例1〜46の化合物およびさらに好ましいのは実施例9の化合物、米国特許第6
395767号、好ましくは実施例1〜109の化合物、最も好ましくは実施例60の化
合物。
成物、医薬製剤および請求項の内容について出典明示により本明細書の一部とする。
、特に1−[2−[5−シアノピリジン−2−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル
−2−シアノ−(S)−ピロリジンを開示している。
挙されており、これらについては出典明示により本明細書の一部とする。
ロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、ならびにイソロイシル−チアゾリ
ジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩を開示している。
N−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−2−シアノピロリジンおよびN−(置換グリ
シル)−4−シアノピロリジンをそれぞれ開示している。興味の対象であるDPP−IV
阻害剤は、特に請求項1〜4で挙げられているものである。特に、これらの出願は、化合
物1−[[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル]−2−シアノ−(
S)−ピロリジン(LAF237としても知られている)を記載している。
リジンアミドを開示しており、国際公開第9529691号は、アルファ−アミノアルキ
ルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連構造をもつもの
を開示している。興味の対象であるDPP−IV阻害剤は、特に表1〜8に挙げられてい
るものである。
に実施例1および請求項1、4および6に挙げられているものである。
イル)アミノ]エチル−アミノアセチル)−2−シアノ−ピロリジンまたは(S)−1−
[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジン(
LAF237)を開示している。
エステルを開示している。興味の対象であるDPP−IV阻害剤は、特に実施例1〜19
に挙げられているものである。
を培養することにより製造されたDPP−IV阻害剤である、スルホスチンを開示してい
る。
対象であるDPP−IV阻害剤は、特に請求項15〜20に挙げられたものである。
いる。興味の対象であるDPP−IV阻害剤は、特に請求項1〜23に挙げられているも
のである。
27頁で開示されている式I、IIまたはIIIの化合物である。最も好ましいDPP−IV
阻害剤は、28および29頁で具体的に記載された化合物である。
IVプロドラッグおよびA−B−C形態(式中、CはDPP−IVの安定または不安定阻
害剤)の阻害剤を開示している。
jは0、1または2であり、
Rε1は、天然アミノ酸の側鎖を表し、そして
Rε2は、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロを表す]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
、およびそれらの製法は、H.U.Demuth et al.、J.Enzyme inhibition 1988、第2巻
、129−142頁、特に130−132頁に記載されている。
g Drugs、2003年4月;12(4):623−33)により5節に記載されているも
の、特にP32/98、K−364、FE−999011、BDPX、NVP−DDP−
728などであり、この出版物、特に記載されているDPP−IV阻害剤については出典
明示により本明細書の一部とする。
8として記載されている。
7118(実施例60の化合物)であり、これは、特許出願国際公開第2004/052
850、2頁の式Mで示されている(1S,3S,5S)−2−[(2S)−2−アミノ−
2−(3−ヒドロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−1−オキソエ
チル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリル、安息香酸塩(1
:1)、および特許出願国際公開第2004/052850、3頁の式Mで示されている
対応する遊離塩基、(1S,3S,5S)−2−[(2S)−2−アミノ−2−(3−ヒド
ロキシトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−1−オキソエチル]−2−ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニトリル(M')およびその一水和物(M
”)としても知られている。
メトキシベンジル)スルホニル]−3−メチルブタノイル)−4−フルオロピロリジン−
2−カルボニトリル塩酸塩としても知られている国際公開第03/002531号に開示
されている化合物GSK23A(実施例9)である。
76450(特に実施例1〜128)および Wallace T.Ashton(Bioorganic & Medicina
l Chemistry Letters 14(2004)859−863)により記載されており、特に化
合物1および表1および2で列挙されている化合物である。好ましい化合物は、式
としても知られているP32/98またはP3298(CAS番号:251572−86
−8)は、例えば下式
チアゾリジンおよび(2E)−2−ブテンジオエート(2:1)混合物として使用され得
るもので、これは、プロバイオドラッグの名称で、また化合物P93/01として国際公
開第99/61431号に記載されている。
請求項1〜5に開示されている化合物である。最も好ましいDPP−IV阻害剤は、実施
例1〜13および請求項6〜10に具体的に記載されている化合物である。
載されている、特に実施例1〜48に記載されているものおよび国際公開第02/062
764号に記載されている、特に実施例1〜293に記載されているものであり、さらに
好ましいのは、7頁およびまた特許出願国際公開第2004/024184、特に参考例
1〜4に記載されている化合物3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ−4
−フェニル−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3−(
アミノメチル)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−
イソキノリル]オキシ}アセトアミドである。
施例1〜33に記載されており、最も好ましくは実施例7に記載されており、MK−04
31としても知られている式
に実施例1〜33にも記載されており、最も好ましくは請求項3〜5に記載されている化
合物である。
ノピロリジン、N(置換グリシル)−4−シアノピロリジン、N−(N'−置換グリシル
)−2−シアノピロリジン、N−アミノアシルチアゾリジン、N−アミノアシルピロリジ
ン、L−アロ−イソロイシルチアゾリジン、L−トレオ−イソロイシルピロリジン、およ
びL−アロ−イソロイシルピロリジン、1−[2−[(5−シアノピリジン−2−イル)
アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジンおよびその医薬用塩
である。
チル−2(S)−シアノピロリジン二塩酸塩(DPP728)、特にその二塩酸塩、およ
び式
−シアノ−ピロリジン(LAF237)およびL−トレオ−イソロイシルチアゾリジン(
プロバイオドラッグによる化合物コード:上記のP32/98)、MK−0431、GS
K23A、BMS−477118、3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ
−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3
−(アミノメチル)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−
6−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によるいずれかの場合におけるその
医薬用塩である。
19998号の実施例3および国際公開第00/34241号の実施例1にそれぞれ具体
的に開示されている。DPP−IV阻害剤P32/98(上記参照)は、Diabetes 19
98、47、1253−1258に具体的に記載されている。DPP728およびLAF
237は、国際公開第98/19998号の20頁または国際公開第00/34241号
に記載されている通り製剤化し得る。LAF237の投与に好ましい製剤は、米国仮出願
第60/604274号に記載されている。
好ましいDPP−IV阻害剤は、好ましくはジペプチドではない化合物および誘導体であ
る。
ずれにしても、本発明の実施で使用されるDPP−IV阻害剤として潜在的に有用である
と考えられる。
る一種の道具(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)、例えばタンパク質である。担
体(天然、合成、ペプチド性、非ペプチド性)が異なれば、各々唯一の物質または類似物
質の群を認識するように設計されているため、輸送する物質も異なるものであることが要
求される。
に公知の任意の検出手段が使用され得る。
または結晶化に使用される他の溶媒を含む形態で使用され得る。
傷、心不全または心不全関連疾患の予防、進行の遅延または処置に有用であることが見出
された。
全関連疾患の予防、進行の遅延または処置を目的とする医薬の製造についての、DPP−
VI阻害剤またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
関連疾患の予防、進行の遅延または処置を目的とする医薬の製造についての、式(I)
−シアノ−ピロリジン(LAF237)またはその医薬上許容される塩の新規使用に関す
るものである。
関連疾患の予防、進行の遅延または処置方法であって、予防、進行の遅延または処置を必
要とする温血動物、例えばヒトに治療有効量のDPP−IV阻害剤、好ましくは式(I)
の(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ
−ピロリジン(LAF237)を投与することから成る方法に関するものである。
、心不全または心不全関連疾患の処置を目的とする、1種またはそれ以上の医薬上許容さ
れる担体と組合わせて治療有効量のDPP−IV阻害剤を含む医薬組成物に関するもので
ある。
合物の不利な点を有しないことが発見された。本発明化合物は、部分的脂肪酸酸化(pF
ox)阻害特性およびグルコース酸化活性化特性を有する結果としてそれらの有益な効果
を発揮すること、およびそれらは心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全
または心不全関連疾患の処置に価値があることが見出された。
め、有害な副作用、例えば血圧および/または心拍の変化を生じること無く左心室機能を
改善し、また心筋収縮能に直接作用して刺激を加えることもないものであるが、これらは
全てカルシウム流入遮断薬から予測されることである。
たは停止させ、内皮機能を改善し、内皮依存的血管拡張機能を改善し、アテローム性動脈
硬化の進行を低減化し、アセチルコリンに対し内皮依存的血管拡張機能を著しく改善し、
CHF患者でひどく損なわれていることが知られている血管拡張能力の改善をもたらし、
アポトーシスおよび壊死レベルを減少させ得ることが見出された。
能を改善することが見出された。さらにDPP−IV阻害剤は、心筋収縮能に直接作用し
て刺激を加えることも、HF患者の死亡率増加と関連している副作用、例えば血圧および
/または心拍の変化を生じることもない。
および有用である、例えば副作用が少なく、経口投与時の体内への被吸収性が良好であり
、持続作用が長期にわたることが見出された。
への長期投与を含む。
の心臓リモデリング、拡張型または肥大型心筋症における肺うっ血および心臓線維症、心
筋症、例えば拡張型心筋症または肥大型心筋症または糖尿病性心筋症、左または右心室肥
大、糖尿病性ミオパシー、うっ血性心不全における拍動妨害、動脈および/または主幹脈
管における肥大型内膜肥厚、腸間膜血管系肥厚またはアテローム性動脈硬化症から選択さ
れる。
ニューロパシー、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、末梢動脈疾患、炎症促進および酸化促進状
態を伴う内皮機能不全、内皮機能不全、再狭窄、下肢虚血、腎症、卒中、糖尿病性腎症ま
たは冠動脈心疾患から選択される。
は、DPP−IV阻害剤の使用による左心室機能の改善に関するものである。
過剰濾過、慢性腎臓病における蛋白尿、高血圧症の結果としての腎動脈症、腎硬化症また
は高血圧性腎硬化症、糸球体間質肥厚から選択される。
病に罹患している動物またはヒトにおける、腎臓での血管傷害である。
病に罹患している動物またはヒトにおける、動脈および/または主幹脈管における肥大型
内膜肥厚、腸間膜血管系肥厚またはアテローム性動脈硬化症から選択される。
病に罹患している動物またはヒトにおける、アテローム性動脈硬化症、好ましくは冠動脈
、脳および末梢アテローム性動脈硬化症から選択される。
、例えば左心室肥大、肺うっ血または心筋症、例えば拡張型心筋症または肥大型心筋症ま
たは糖尿病性心筋症、または糸球体間質肥厚から選択される。
は腎臓における肥大または肥大型リモデリングを伴う病気に関するものである。好ましく
は、心臓血管系における肥大または肥大型リモデリングを伴う病気は、肥大型心筋症、左
心室肥大または動脈および/または主幹脈管における肥大型内膜肥厚から選択される。
たは心不全関連疾患は、好ましくは高血圧誘導性心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患また
は損傷、心不全、または心不全関連疾患から選択される。
たは心不全関連疾患は、好ましくは糖尿病誘導性心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患また
は損傷、心不全、または心不全関連疾患から選択される。
収縮能の減少、心室圧、例えば左心室収縮期圧の減少、拡張期コンプライアンスの異常、
一回拍出量の縮小、心臓弁および/または筋肉自体の感染(心内膜炎および/または心筋
炎)および心拍出量の減少を含む、HFの基本的な一つまたはそれ以上の状態をいい、こ
れらは、他の先行技術化合物の長期投与に一般的に随伴する有害な効果、例えば酸素浪費
効果、不整脈、および狭心症の増悪を最小限にするかまたは減じながら処置される。さら
に上記で使用されている「酸素浪費効果」は、限定するわけではないが、心室充満圧の増
加によるうっ血の症状または徴候、および低心拍出量に随伴する疲労を包含する。
。
管疾患または心臓および/または血管損傷を包含する。
、限定するわけではないが、アンギオテンシンIIが深く関与している内皮に対する慢性損
傷を意味する。
傷、心不全または心不全関連疾患」の語は、高血圧に罹患している動物またはヒトにおけ
る心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全または心不全関連疾患を包含す
る。高血圧誘導性心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全または心不全関
連疾患は、好ましくは眼、腎臓、心臓、全身循環および脳系への脈管損傷である。
傷、心不全または心不全関連疾患」の語は、糖尿病、例えば2型糖尿病、例えば特にアテ
ローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、肥大型心筋症、うっ血性心不全における拍動
妨害、心不全、左心室肥大または眼、腎臓、心臓、全身循環および脳系に対する血管損傷
、例えば好ましくはアテローム性動脈硬化症に罹患している動物またはヒトにおける心臓
血管または腎臓疾患または損傷を包含する。
腎臓の質量の増加を特徴とする。
疾患。血圧が高い状態である高血圧の患者人口はかなりの数にのぼる。持続的高血圧の結
果としては、眼、腎臓、心臓および脳系への脈管損傷が挙げられ、これらの合併症の危険
性は血圧増加に伴って増加する。本発明によると、高血圧に関する傷害は、好ましくは高
血圧患者における心臓肥大、例えば右または左心室肥大(LVH)、腎臓動脈症、および
脈管疾患であるが、これらに限定されるわけではない。
および/または動脈壁の増殖を特徴とする初期段階の病気である。内皮機能不全の発生は
また、アテローム性動脈硬化および他の心臓血管疾患の病原の一因であり得る幾つかの因
子の一つであると予測される。
かかるストレスを低減化するための心臓の適応プロセスである。レニン−アンギオテンシ
ン系の活性化は、心肥大および心不全の病態生理学において主たる役割を演じると仮定さ
れている。インビボ試験は、アンギオテンシンIIが左心室質量を増加させることから、動
脈圧に対するその効果とは関係無く心臓表現型モジュレーションに寄与することを立証し
ている。インビトロ試験によると、アンギオテンシンIIは、心筋細胞肥大を誘発し、間質
性線維症をモジュレーションすることが示された。
部分的に残存する心筋層の肥大により補われる。大きい壁内梗塞ほど拡大する傾向があり
、心室全体が拡張により反応する。残留心筋層の負荷増加への適応には、コラーゲン沈積
増加による心筋層の強化が含まれる。このプロセス全体が、心臓のリモデリング(心臓リ
モデリング)と称され、機構的および体液性因子により制御されると思われる。重要なこ
とに、リモデリングは、梗塞および瘢痕並びに残留心筋層の全体的形態、組織、細胞およ
び分子変化を包含する。進行性拡張には、進行性左心室(LV)機能不全および心臓の電
気的不安定性が伴う。急性MI後の患者は、無症候性であるとしても、再発性虚血、不整
脈およびリモデリングの危険に瀕している。MI後患者の評価において、リモデリングの
危険に瀕している患者を同定し、リモデリングプロセスの中断または遅延を含む二次予防
的治療を適用することが重要である。
は、若年層における心臓突然死の最も一般的な原因であり、心臓肥大、筋細胞損傷および
間質性線維症を特徴とする。
壁の全身疾患である。アテローム動脈硬化プラークの主成分は、(1)コラーゲン、プロ
テオグリカンおよびフィブロネクチン伸縮性線維を含む、結合組織細胞外マトリックス、
(2)細胞、例えば単球由来のマクロファージ、Tリンパ球、および平滑筋細胞、および
(3)結晶性コレステロール、コレステリルエステルおよびリン脂質である。アテローム
性動脈硬化プロセスの進行中、実質的な血管リモデリングが起こることにより、血管が拡
大され、従って同心性または離心性狭窄病変が生じる。
、高分解能の磁気共鳴法(MR)は、プラーク特性確認についての主要なインビボモダリ
ティーとして出現した。
モン的および神経的因子が含まれる。左心室は、その質量および壁の厚さを増すことによ
り、加えられた負荷の上昇に抵抗する。左心室肥大(LVH)は、罹患率および死亡率に
ついての主要心臓血管危険因子であり、例えば心筋肥大、心不全、高血圧に関連した心不
全、および血圧(BP)とは無関係である他の心臓血管合併症をもたらす。LVHの個々
の予後は、心臓エコー検査法により測定され得る。
、VおよびVI型およびフィブロネクチンの間隙性蓄積(リモデリング)を特徴とする。こ
れらのマトリックス変化には、皮質間隙における単核細胞の進行性浸潤が伴ったことから
、マクロファージおよびTリンパ球が線維発生の一因であることが示唆される。
コラーゲン束を特徴とする動脈壁の肥厚をまねく。
ギオテンシン系(RAS)を活性化する。
行性糸球体傷害のサイクルが開始される。このプロセスは、糸球体肥大、過剰濾過および
全身性高血圧と関連している。
気である、持続的蛋白(アルブミン)尿症(>300mg/24時または200μg/分
)を特徴としている:糖尿病性網膜症の存在があり、糖尿病性糸球体硬化症以外の腎臓ま
たは尿管疾患の臨床的または実験的証拠は無い。糖尿病性ネフロパシーは、西側諸国にお
ける末期腎不全の最も一般的な原因である。
られる脈管合併症であり、最終的には失明に至る、視力(VA)に対する突然かつ消耗的
影響を有し得る。DRの進行段階は、虚血に続発する異常な網膜血管の増大を特徴として
いる。これらの血管は、低酸素網膜へ酸素をもたらす血液を供給しようとして増大する。
DRの進行中におけるいずれの時点でも、糖尿病患者はまた、黄斑領域における網膜肥厚
を伴うDMEを発症し得る。DMEは、拡張過透過性毛細管の漏出および微細動脈瘤によ
り血液−網膜関門の破壊後に生じる。
まり解明されていない糖尿病脈管合併症である。
る疑いがある患者および不調の患者の処置を含む、防止的または予防的処置並びに治療的
または発病抑制処置の両方を包含する。さらにこの語は、病気の進行の遅延を目的とする
処置を包含する。
疾患または損傷、心不全、または心不全関連疾患の処置において有効であることを意味す
る。
ことにより、本明細書で挙げた状態の急な発症を防止することを意味する。さらに、「予
防」の語は、処置されるべき状態の前段階にある患者への上記組合わせ剤の防止的投与を
意味する。
不全関連疾患の兆候または再発の予防を意味する。
早期にある患者であって、例えば対応する病気の前形態であると診断されている患者また
は例えば医学的処置中の状態または対応する病気が発現すると思われる偶発症候から生じ
る状態にある患者への活性化合物の投与を意味する。
、例えば酸素浪費効果、不整脈、および狭心症の増悪を最小限にするか、弱めるか、また
は低減化させながら、限定するわけではないが、心筋収縮能の減少、拡張期コンプライア
ンスの異常、一回拍出量の縮小、心臓弁および/または筋肉自体の感染(心内膜炎および
/または心筋炎)および心拍出量の減少を含む、HFの根底にある状態を処置する用量の
DPP−IV阻害剤を投与することが本発明の目的である。好ましくは、DPP−IV阻
害剤の用量は、他の先行技術化合物の長期投与に一般的に関連する有害な作用が排除され
る量である。
/または冠動脈虚血疾患(冠動脈疾患CAD)に続発する。
伴う心不全である。
における心不全または心不全関連疾患の処置または予防に関するものである。
たは心不全関連疾患の予防、進行の遅延または処置を目的とする医薬組成物の製造につい
ての、有効成分としてDPP−IV(阻害剤)の遊離形態またはその医薬上許容される塩
形態を含む医薬組成物の使用である。
れる塩形態を含む医薬組成物に関するものである。
心不全関連疾患の予防、進行の遅延または処置を目的とする医薬組成物の製造についての
、有効成分としてDPP−IV(阻害剤)の遊離形態またはその医薬上許容される塩形態
を含む医薬組成物の使用である。
関連疾患の予防、進行の遅延または処置方法であって、処置等を必要とするヒトを含む温
血動物に、有効成分としてDPP−IV阻害剤の遊離形態またはその医薬上許容される塩
形態を含む医薬組成物の治療有効量を連係的に投与することから成る方法に関するもので
ある。
たは非経腸適用に適切な1種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせて医薬活
性化合物の治療有効量を含む、ヒトを含む哺乳類(温血動物)への経腸、例えば経口また
は経直腸、および非経腸投与に適切なものである。
用であり、薬理学的活性化合物を単独で、または常用医薬補助物質と一緒に含む製剤であ
る。例えば、医薬製剤は、約0.1%〜90%、好ましくは約1%〜約80%の割合で活
性化合物を含む。経腸または非経腸用、および眼投与用医薬製剤は、例えば単位用量形態
、例えばコーティング錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤およびアンプルである。これら
は、自体公知の方法で、例えば慣用的混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥
工程を用いて製造される。すなわち、経口用医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と合わ
せ、所望ならば得られた混合物を粒状化し、そして要求されたかまたは必要ならば、適切
な補助物質を加えた後、混合物または顆粒を錠剤またはコーティング錠剤コアへ加工処理
することにより得られる。
は個々の状態により異なり得る。
5歳以上である。
者または動物である。
特に治療上有効な市販投薬量である。
は個々の状態により異なり得る。
または結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
よび所望の処置により異なる。化合物は、非経口または好ましくは経口による慣用的経路
により投与され得る。
きに得られ、さらに好ましい用量は0.1〜50mg/kgの範囲である。
であり、好都合には持続放出形態で例えば約10〜約100mgの化合物を含む単位用量
で一日2〜4回の分割用量で投与される。
10mg、最も好ましくは25〜100mgまたは25〜50mg、例えば25mgまた
は40または50または70または100mgである。
腸投与に適切な用量は、例えば約10〜約50mgまたは25〜約100mgの化合物、
例えば25mg、50mg、75mgまたは100mgを含有する。
物に適切な一日用量は、若干の因子、例えばその相対活性効力により異なる。当業者であ
れば、十分に治療有効用量を決定できるはずである。
ウム塩として投与され得る。上記塩類は、慣用的方法で製造され、遊離形態と同程度の活
性を呈し得る。これらの化合物が例えば少なくとも1個の塩基性中心を有する場合、それ
らは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩はまた、所望ならば、さらに塩基中心が存
在する形で形成され得る。酸性基(例えばCOOH)を有する化合物はまた、塩基との塩
を形成し得る。例えば、組合わされる化合物は、ナトリウム塩、マレイン酸塩または二塩
酸塩として存在し得る。有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、水和物形態で使
用されるかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
たは非経腸適用に適切な1種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせて、薬理
学的活性化合物の治療有効量を含有する、ヒトを含む哺乳類(温血動物)への経腸、例え
ば経口または経直腸、および非経腸投与に適切なものである。
全関連疾患の処置を改良する特定摂取法を発見した。驚くべきことに、DPP−IV阻害
剤が、食事と連係的に、好ましくは食事の直前または開始時、所望により食事中または直
後に摂取された場合、この本発明による食事連係摂取法により、特に糖尿病、例えば2型
糖尿病または高血圧患者において心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全
または心不全関連疾患が予想外に低減化されることがわかった。
ム性動脈硬化の予想外の低減化をまねく。
損傷、心不全または心不全関連疾患の予防、進行の遅延または処置を目的とする医薬の製
造についての、DPP−IV阻害剤、好ましくは式(I)で示される(S)−1−[(3
−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジン(LAF
237)またはその医薬上許容される塩の使用に関するものであり、この場合DPP−I
V阻害剤は食事と連係して投与される。
全関連疾患の予防、進行の遅延または処置方法であって、処置等を必要とする温血動物、
例えばヒトに治療有効量のDPP−IV阻害剤、好ましくは式(I)で示される(S)−
1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジ
ン(LAF237)を投与することからなり、DPP−IV阻害剤の投与が食事に連係し
ている方法に関するものである。
の処置または予防についての上記使用または方法に関するものである。
または心不全関連疾患の処置または予防についての上記使用または方法に関するものであ
る。
尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、炎症促進および酸化促進状態を伴う
内皮機能不全、内皮機能不全、再狭窄、腎症、卒中、糖尿病性腎症または冠動脈心疾患の
処置または予防についての上記使用または方法に関するものである。
のとする。
されているとき、それは、好ましくはDPP−IV阻害剤が食事の直前または開始時に投
与されることを示す。しかしながら、投与はまた、本発明の根底にある概念から逸脱する
ことなく、明らかに食事中または直後にも行われ得る。すなわち、「食事連係(の)」と
いう表現は、好ましくは食事開始の約30分、好ましくは10分前から食事終了の約10
分後、さらに好ましくは食事開始の5分前から食事終了まで、最も好ましくは食事開始時
を意味する。
り発揮される医薬活性は、例えば当業界で公知の対応する薬理学的モデルを使用すること
により立証され得る。当業者であれば、関連性のある動物試験モデルを選択することによ
り、本明細書の前記および後記で示されている治療適応症および有益な効果を証明するこ
とができるはずである。
ための実験プロトコールを、決して限定するわけではないが、以下に記載する(以前の頁
も参照):
・DPP−IV阻害剤の特に糖尿病における心臓血管に有益な効果の評価は、例えばNawa
no et al.、Metabolism 48:1248−1255、1999の発表に記載されているZu
cker 脂肪過多ラットモデルを用いて実施され得る。また、糖尿病性自然発症高血圧ラッ
トを用いた試験についても、Sato et al.、Metabolism 45:457−462、1996
の発表に記載されている。さらに、ラットモデル、例えば Cohen-Rosenthal 糖尿病性高
血圧ラット(Rosenthal et al.、Hypertension、1997;29:1260−1264)
もまた、血圧および心臓血管疾患に対するDPP−IV阻害剤の効果の同時評価に使用さ
れ得る。
・特に左心室肥大における心臓血管に有益な効果の評価は、Gaudio C. およびその同僚、
“Comparative effects of irbesartan versus amlodipine on left ventricular mass i
ndex in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy”、J Cardiovasc
Pharmacol.2003年11月;42(5):622−8により記載された要領で評価され
得る。
・DPP−IV阻害剤のアテローム性動脈硬化に対する有益な効果の評価は、例えば Pre
scott MF およびその同僚、“Effect of matrix metalloproteinase inhibition on prog
ression of atherosclerosis and aneurysm in LDL receptor-deficient mice overexpre
ssing MMP-3, MMP-12, and MMP-13 and on restenosis in rats after balloon injury”
、Ann N Y Acad Sci. 1999年6月30日;878:179−90の発表に記載されて
いるプロトコールを用いて実施され得る。
・DPP−IV阻害剤の左心室肥大に対する有益な効果の評価は、例えばArnfried U お
よびその同僚、“A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular
mass in essential hypertension”、Am J Med.2003年7月;115(1):41−
6の発表に記載されたプロトコールを用いて実施され得る。
するための実験プロトコールを、決して限定するわけではないが、以下に記載する(以前
の頁も参照):
・本発明によるDPP−IV阻害剤が心不全の処置に使用され得ることを評価するために
は、例えば、Smith HJ、Nuttall A: Experimental models of heart failure、Cardiovas
c Res 1985、19、181−186により開示された方法が適用され得る。分子アプ
ローチ、例えばトランスジェニック方法もまた、例えば Luft et al.:Hypertension-ind
uced end-organ damage“A new transgenic approach for an old problem”、Hypertens
ion 1999、33、212−218により記載されている。また、Doggrell SA および
Brown L(Cardiovasc Res 1998、39:89−105)により報告された高血圧お
よび心不全のラットモデルは、DPP−IV阻害剤の薬理学的評価に使用され得る。単独
または組合わせた形での薬剤の特に糖尿病における心臓血管に有益な効果の評価は、例え
ばNawano et al.、Metabolism 48:1248−1255、1999の発表で記載されて
いるZucker 脂肪過多ラットモデルを用いて実施され得る。
・追加的実験プロトコールは、米国特許第6087360号(心不全モデルとして養殖ブ
タを使用)および同20030045469号に記載されている。
・有用な心不全臨床試験については、Stephan Schmidt-Schweda および Christian Holub
arsch(慢性うっ血性心不全患者におけるエトモキシルによる初回臨床試験;Clinical Sc
ience(2000)99、27−35)により報告されている。
・他の臨床試験は、Jay N.Cohn,M.D.および Gianni Tognoni,M.D.(第345巻:166
7−1675、2001年12月6日−ナンバー23 A Randomized Trial of the Angio
tensin-Receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure)および米国特許第59
98458号(実施例1)に記載されている。
e Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばパテンツ・インターナショナル(
例、IMS ワールド・パブリケーションズ)から入手され得る。その対応する内容について
は、出典明示により本明細書の一部とする。当業者であれば、十分に有効成分を同定する
ことができるはずであり、またこれらの参考文献に基いて、同様に、それらを製造し、イ
ンビトロおよびインビボの両方で、標準試験モデルにおいて医薬適応症および特性を試験
することが可能なはずである。
る試験手順により立証され得る。
ピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−2(S)−シアノ−ピロリジン
二塩酸塩(DPP728)、特にその二塩酸塩、(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−
アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジン(LAF237)、およびL
−トレオ−イソロイシルチアゾリジン(プロビオドラッグ社による化合物コード:上記P
32/98)、MK−0431、GSK23A、BMS−477118、3−(アミノメ
チル)−2−イソブチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−6−イソキノ
リンカルボキサミドおよび2−{[3−(アミノメチル)−2−イソブチル−4−フェニ
ル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所
望によりそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩である。
DPP−IV阻害剤を用いて、以下の実施例を実施することにより、主張された活性が
立証され得る。
動物:48匹の8週齢雄スプラーグ−ドーリーラットに、エンフルラン(アボット・オ
ーストララシア、カーナル、NSW、オーストラリア国)で麻酔をかけ、浸透圧ミニポン
プ(アルゼットモデル2002、アルゼット・コーポレーション、パロアルト)を肩甲骨
間領域に挿入する。以前に報告された要領(Cao Z ら、Kidney Int 58:2437−2
451、2000)で、ラットを無作為化して、アンギオテンシンII(58ng/分)を
使用または使用せずにミニポンプに満たした賦形剤(0.15MのNaCl、1mmol
/lの酢酸)を与える。次いで、動物をさらに無作為化して、全く処置を施さないかまた
は毎日の胃管栄養法により60mg/kgの用量でDPP−IV阻害剤を与え、12日後
に殺す。ラットには無制限に水および標準ラット飼料を与える。以前の報告(Bunag RD;J
ournal of Applied Physiology 34:279−282、1973)に従って、予温非麻
酔動物における間接的非観血式(テイルカフ)体積変動記録法により、収縮期血圧(SB
P)を測定する。動物16匹から成る各群において、8匹を組織学的試験に使用し、8匹
を遺伝子発現解析に使用する。後者の群では、以前に報告された要領(Rumble J et al.
;J Hypertension 14:601−607、1996)に従って、断頭により動物を殺し
た後、腸間膜血管を摘出し、周囲の脂肪、結合組織および静脈を取り除くことにより、上
方腸間膜動脈枝を得る。血管を秤量し、液体窒素で瞬間冷凍し、それに続いて−80℃で
貯蔵する。
群)で実施する。このサブグループにおける動物に、ペントバルビタールナトリウム(ネ
ンブタール、ボマック・ラボラトリーズ、アスキス、オーストラリア国)で麻酔をかけ、
大動脈内カニューレを介して、10%中性緩衝ホルマリンによる動脈圧で血管を灌流する
。次いで、以前の報告(Cooper MEら;Diabetes 43:1221−1228、1994)
に従って、組織を調製する。簡単に述べると、脂肪、結合組織および静脈が短い太針によ
り切開除去されている腸間膜血管を、氷冷リン酸緩衝液中に入れる。次いで、得られた血
管標本を、パラフィンに埋封する。次いで、切片を組織化学的または免疫組織化学的に染
色する。組織化学的染色では、ヘマトキシリンおよびエオシンまたはマッソントリクロー
ム(Masson P;J Tech Methods 2:75−90、1929)を使用することにより、細
胞外マトリックスを調べる。ポリクローナルα−平滑筋アクチン抗体(バイオジーンズ、
サンレーモン、カリフォルニア)を用いて、平滑筋を免疫染色し、以前に報告された(Ru
mble JR et al.;J Clin Invest 99:1016−1027、1997)間接的アビジン
−ビオチン複合体方法を用いて、免疫組織化学試験を実施する。
することにより確認され、壁:管腔の比率は、撮影付属部品(アキシオフォト、ツァイス
、オベルコッケン、ドイツ国)を備えた光学顕微鏡(ツァイス、オベルコッケン、ドイツ
国)と連結させた、ビデオ−イメージングシステム(ビデオ・プロ32、リーディング・
エッジ、ベッドフォードパーク、サウス・オーストラリア、オーストラリア国)を用いて
定量される。この装置を用いて、他の血管肥厚モデルにおいて以前に報告された要領(Ka
kinuma Y ら;Kidney Int 42:46−55、1992)で、中膜(抗アクチン抗体で染
色された領域)および対応する管腔領域を、一動物当たり20個(10〜35個の範囲)
の血管の中央値で測定し、壁:管腔比として表す。
997)コンピューター支援画像解析を用いて、ECMが占める領域の比率を計算するこ
とにより、ECMの定量をトリクローム染色切片で実施する。簡単に述べると、マトリッ
クス(トリクローム染色切片における青色)、中膜平滑筋(トリクローム染色切片におけ
る赤色)についての着色範囲を選択し、色素原分離技術(Lehr HAら)を用いて画像解析
を実施する。切片全体を光学顕微鏡(オリンパスBX−50、オリンパス・オプティカル
、東京、日本国)により検査し、高解像カメラ(Fujix HC−2000、フジフィ
ルム、東京、日本国)を用いてデジタル化する。20倍対物レンズを用いて全画像を得る
。次いで、デジタル化された画像を、ビルトイン式グラフィックボードを備えたパワー・
マッキントッシュG3コンピューター(アップル・コンピューター・インコーポレイテッ
ド、クペルチノ、カリフォルニア)でとらえ、解析ソフトウェア(アナリティカル・イメ
ージング・ソフトウェア、オンタリオ)を用いて評価する。
ッシュG3でStatView IVプログラム(ブレインパワー、カラバサス、カリフ
ォルニア)を用いた分散分析(ANOVA)によりデータを分析する。フィッシャー最小
有意差法により、群平均間の比較を実施する。0.05未満のp値は統計的に有意である
と見なす。
動物データ:アンギオテンシンII注入は、賦形剤処置動物の場合と比べて収縮期圧(S
BP)の増加をもたらす(141±2mmHg対202±7mmHg、賦形剤対アンギオ
テンシンII、p<0.001)。腸間膜血管重量もまた、アンギオテンシンII注入ラット
(52mg、p<0.001)では、賦形剤(32mg、p<0.001)を投与された対
照動物と比べて増加している。DPP−IV阻害剤は、収縮期圧に対してあまり効果を示
さないが(205±10mmHg)、アンギオテンシンIIを投与された動物(42mg、
p<0.001)での腸間膜重量を顕著に低下させる。
中膜壁:管腔比の顕著な増加を表す(賦形剤注入ラット>0.39;アンギオテンシンII
注入ラット>0.52、p<0.001)。DPP−IV阻害剤での処置により、例えば両
群における壁:管腔比が対照動物における場合に近づくレベルまで著しく低減化され得る
。トリクローム染色片は、アンギオテンシンIIが注入された動物の腸間膜血管における中
膜肥厚およびコラーゲン性ECMの拡大の両方を立証している。この経験は、DPP−I
V阻害剤処置がアンギオテンシンII注入動物における中膜肥厚およびECM拡大の範囲を
低減化させ得ることを示す。
脂肪過多ラット)における抗蛋白尿作用[H.Ikeda et al.、Diabetes 30、1045(
1981)または巣状糸球体硬化症モデルによる;T.W.MeyerおよびH.G.Renake、Am.J.Ph
ysiol.254、F856(1988)または国際公開第01/64200号に記載された
プロトコール]
気、特に心臓血管系および/または腎臓における肥大または肥大型リモデリング、および
本明細書に記載されている関連疾患の処置を目的とする医薬の製造に関して特に興味深い
ものであることを意味する。
る患者に関して臨床的に関連性を有し得る。
材料および方法:体重100〜120gのケージに閉じ込めた雄ウィスターラットを使
用する:21±10℃の温度および50±15%湿度で、12/12時間の明/暗サイク
ルおよび15〜20換気/時により1ケージ当たり5匹(ケージサイズ:425mm×2
66mm×180mm、おが屑を敷く)。動物には、LP ALTROMIN(REIP
ER)飼料および湧き水を自由に与える。
および腎枝間の腹大動脈に設置したクリップ(φ0.8mm)による腹大動脈緊縛により
、左心室肥大を誘導する。次いで、一動物群を対照群として使用し、同じ操作を行うが、
大動脈の緊縛は行わない(擬似)。
擬似:大動脈を緊縛せずに実施(n=8)
対照:大動脈を緊縛して実施(n=8)
CLO:大動脈を緊縛して実施し、飼料中に含ませたDPP−IV阻害剤(60〜100
mg/kg/日(n=11))による実施の翌日から12週間処置する。
ham p23XL)および増幅器(ビオメディカ・マンゴーニbm61)に連結させた
ポリエチレンカテーテル手段により、ネンブタールナトリウムで麻酔した動物において、
心機能を評価する。
、および特殊データ獲得システム(IDAS)手段によりパソコンで記録される、心室圧
の正および負の瞬間変化率。30分間かけて測定結果をとる。
臓器を外部に出すことにより、大動脈クリップの正確な位置を確認し、次いで心臓、肺お
よび肝臓を取出し、注意深く乾燥し、異常に関する顕微鏡観察後に秤量する。
t検定を用いて比較する。P<0.05である差異は、統計的に有意であるとみなした。
重量パラメーター:実験の最後に測定された重量パラメーターを評価する。動物の体重
は、大動脈緊縛の結果または処置の結果として著しく変わることはない。大動脈緊縛は、
顕著な心室肥大を誘導する。事実、クリップでとめた動物の心臓重量は、擬似の場合と比
べて約35%増加している(P<0.05)。施した処置が、未処置対照の場合と比べて
心臓重量を根本的に変えることはない。肝臓および肺の重量が、大動脈緊縛の結果または
施した処置の結果として変化を被ることはない。
らす。発生した圧力、および心室圧の正および負の瞬間変化率が、擬似の場合と比べて大
動脈緊縛動物において絶対値の統計的に有意な変化を示すことはない。
ーにおける統計的に有意な低下が観察され得る。同様に、それを心室収縮期圧について正
規化した場合、心室圧の正の瞬間変化率は著しく低減化され得る。
た圧力を正規化したところ、心室圧の正および負の瞬間変化率が両方とも著しく改善して
いた。
らなる増加が誘導され、最終拡張期圧が正規化され得る。
DPP−IV阻害剤での処置により著しく改善され得る。
この実施例は、生まれて最初の1年間に複雑なアテローム性動脈硬化病変を発症するこ
とが知られている、ワタナベウサギにおける内皮機能に対する本発明処置の効果を測定す
るために実施される試験について記載している。以前に述べたところによると、内皮機能
不全は、HFの病態生理に関連している。
直ちに殺される第一群、DPP−IV阻害剤を投与される第二群(n=10)、およびプ
ラセボから成る擬似処置を施される第三群(n=10)(対照動物)。
血管収縮剤)で処置した後アセチルコリン(内皮依存的血管拡張剤)により誘導される緊
張低下の量について評価する。
管緊張低下が著しく増大していることを示す。
の内皮特異効果がさらに確認される。DPP−IV阻害剤は、衰えていた内皮依存的緊張
低下を回復させることができる。
の範囲内で多くの追加、省略および修正が全て加えられ得ることは容易に理解できるはず
である。
とする。矛盾する場合は、定義および解釈を含め、本明細書を優先する。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全、または心不全関連疾患の予防
、進行遅延または処置方法であって、処置を必要とする温血動物、例えばヒトに治療有効
量のDPP−IV阻害剤を投与することを含む方法。
[2]
DPP−IV阻害剤が、1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチ
ルアミノ}アセチル−2(S)−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、(S)−1−[(3−ヒ
ドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、L−トレオ
−イソロイシルチアゾリジン(P32/98)、MK−0431、GSK23A、BMS
−477118、3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ−4−フェニル−
1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3−(アミノメチル
)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリル
]オキシ}アセトアミドまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から選択
される、請求項1記載の方法。
[3]
DPP−IV阻害剤が、(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ
]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、またはその医薬上許容される塩である、請求項1
記載の方法。
[4]
心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全、または心不全関連疾患の予防
、進行遅延または処置を目的とする医薬の製造におけるDPP−IV阻害剤またはその医
薬上許容される塩の使用。
[5]
DPP−IV阻害剤が食事に連係して投与される、心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患
または損傷、心不全、または心不全関連疾患の予防、進行遅延または処置を目的とする医
薬の製造におけるDPP−IV阻害剤またはその医薬上許容される塩の使用。
[6]
DPP−IV阻害剤が、1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチ
ルアミノ}アセチル−2(S)−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、(S)−1−[(3−ヒ
ドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、L−トレオ
−イソロイシルチアゾリジン(P32/98)、MK−0431、GSK23A、BMS
−477118、3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ−4−フェニル−
1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3−(アミノメチル
)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリル
]オキシ}アセトアミドまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から選択
される、請求項4または5記載の使用。
[7]
DPP−IV阻害剤が、(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ
]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、またはその医薬上許容される塩である、請求項4
または請求項5記載の使用。
[8]
心臓血管疾患または損傷が、心臓肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型または
肥大型心筋症における肺うっ血および心臓線維症、心筋症、例えば拡張型心筋症または肥
大型心筋症または糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、糖尿病性ミオパシー、うっ血性
心不全における卒中予防、動脈および/または主幹脈管における肥大型内膜肥厚、腸間膜
血管系肥厚またはアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項4〜7のいずれか1項
記載の使用、または請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
[9]
腎臓疾患または損傷が、例えば門脈腎切除後の腎臓過剰濾過、慢性腎臓病における蛋白
尿、高血圧症の結果としての腎動脈症、腎硬化症、高血圧性腎硬化症または糸球体間質肥
厚から選択される、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1〜3のいず
れか1項記載の方法。
[10]
心臓血管および腎臓疾患または損傷が、心臓肥大、例えば左心室肥大、肺うっ血または
心筋症、例えば拡張型心筋症または肥大型心筋症、または糸球体間質肥厚から選択される
、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1〜3のいずれか1項記載の方
法。
[11]
血管疾患または損傷が、高血圧症または糖尿病に罹患している動物またはヒトにおける
、動脈および/または主幹脈管における肥大型内膜肥厚、腸管膜血管系肥厚またはアテロ
ーム性動脈硬化症から選択される、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求
項1〜3のいずれか1項記載の方法。
[12]
血管疾患または損傷がアテローム性動脈硬化症である、請求項11記載の使用または方
法。
[13]
左心室機能を改善するための請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1
〜3のいずれか1項記載の方法。
[14]
心不全、または心不全関連疾患の処置についての、請求項4〜7のいずれか1項記載の
使用、または請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
[15]
処置されるべき心不全状態が、特発性拡張型心筋症および/または冠動脈虚血疾患に続
発的なものである、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1〜3のいず
れか1項記載の方法。
[16]
処置される患者または動物が高血圧症または糖尿病に罹患している、上記請求項のいず
れか1項記載の使用または方法。
[17]
有効成分、好ましくは(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]
アセチル−2−シアノ−ピロリジンの一日経口用量が、1〜100mgの間、好ましくは
25〜100mgの間である、上記請求項のいずれか1項記載の使用または方法。
[18]
心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全、または心不全関連疾患の処置
を目的とする、1種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせてDPP−IV阻
害剤の治療有効量を含む医薬組成物。
Claims (18)
- 心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全、または心不全関連疾患の予防
、進行遅延または処置方法であって、処置を必要とする温血動物、例えばヒトに治療有効
量のDPP−IV阻害剤を投与することを含む方法。 - DPP−IV阻害剤が、1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチ
ルアミノ}アセチル−2(S)−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、(S)−1−[(3−ヒ
ドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、L−トレオ
−イソロイシルチアゾリジン(P32/98)、MK−0431、GSK23A、BMS
−477118、3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ−4−フェニル−
1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3−(アミノメチル
)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリル
]オキシ}アセトアミドまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から選択
される、請求項1記載の方法。 - DPP−IV阻害剤が、(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ
]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、またはその医薬上許容される塩である、請求項1
記載の方法。 - 心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全、または心不全関連疾患の予防
、進行遅延または処置を目的とする医薬の製造におけるDPP−IV阻害剤またはその医
薬上許容される塩の使用。 - DPP−IV阻害剤が食事に連係して投与される、心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患
または損傷、心不全、または心不全関連疾患の予防、進行遅延または処置を目的とする医
薬の製造におけるDPP−IV阻害剤またはその医薬上許容される塩の使用。 - DPP−IV阻害剤が、1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチ
ルアミノ}アセチル−2(S)−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、(S)−1−[(3−ヒ
ドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、L−トレオ
−イソロイシルチアゾリジン(P32/98)、MK−0431、GSK23A、BMS
−477118、3−(アミノメチル)−2−イソブチル−1−オキソ−4−フェニル−
1,2−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボキサミドおよび2−{[3−(アミノメチル
)−2−イソブチル−4−フェニル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−6−イソキノリル
]オキシ}アセトアミドまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から選択
される、請求項4または5記載の使用。 - DPP−IV阻害剤が、(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ
]アセチル−2−シアノ−ピロリジン、またはその医薬上許容される塩である、請求項4
または請求項5記載の使用。 - 心臓血管疾患または損傷が、心臓肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型または
肥大型心筋症における肺うっ血および心臓線維症、心筋症、例えば拡張型心筋症または肥
大型心筋症または糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、糖尿病性ミオパシー、うっ血性
心不全における卒中予防、動脈および/または主幹脈管における肥大型内膜肥厚、腸間膜
血管系肥厚またはアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項4〜7のいずれか1項
記載の使用、または請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 腎臓疾患または損傷が、例えば門脈腎切除後の腎臓過剰濾過、慢性腎臓病における蛋白
尿、高血圧症の結果としての腎動脈症、腎硬化症、高血圧性腎硬化症または糸球体間質肥
厚から選択される、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1〜3のいず
れか1項記載の方法。 - 心臓血管および腎臓疾患または損傷が、心臓肥大、例えば左心室肥大、肺うっ血または
心筋症、例えば拡張型心筋症または肥大型心筋症、または糸球体間質肥厚から選択される
、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1〜3のいずれか1項記載の方
法。 - 血管疾患または損傷が、高血圧症または糖尿病に罹患している動物またはヒトにおける
、動脈および/または主幹脈管における肥大型内膜肥厚、腸管膜血管系肥厚またはアテロ
ーム性動脈硬化症から選択される、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求
項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 血管疾患または損傷がアテローム性動脈硬化症である、請求項11記載の使用または方
法。 - 左心室機能を改善するための請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1
〜3のいずれか1項記載の方法。 - 心不全、または心不全関連疾患の処置についての、請求項4〜7のいずれか1項記載の
使用、または請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 処置されるべき心不全状態が、特発性拡張型心筋症および/または冠動脈虚血疾患に続
発的なものである、請求項4〜7のいずれか1項記載の使用、または請求項1〜3のいず
れか1項記載の方法。 - 処置される患者または動物が高血圧症または糖尿病に罹患している、上記請求項のいず
れか1項記載の使用または方法。 - 有効成分、好ましくは(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]
アセチル−2−シアノ−ピロリジンの一日経口用量が、1〜100mgの間、好ましくは
25〜100mgの間である、上記請求項のいずれか1項記載の使用または方法。 - 心臓血管疾患または損傷、腎臓疾患または損傷、心不全、または心不全関連疾患の処置
を目的とする、1種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組合わせてDPP−IV阻
害剤の治療有効量を含む医薬組成物。
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