KR20060093677A - (±)2-(디메틸아미노)-1-｛[Ｏ-(ｍ-메톡시페네틸)페녹시]메틸｝에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 - Google Patents

(±)2-(디메틸아미노)-1-｛[Ｏ-(ｍ-메톡시페네틸)페녹시]메틸｝에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 신규한 결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 특정한 회절 피크, 시차 주사 열량 측정에 있어서의 특정 흡열 피크, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서의 특정 피크 및 적외 흡수 스펙트럼에 있어서의 특정 피크로부터 선택되는 1종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 II형 결정 및 I형 결정이 제공된다.
결정, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염, 분말 X선 회절, 시차 주사 열분석, 적외 흡수 스펙트럼, 화학적 안정성

Description

(±)2-(디메틸아미노)-1-｛[Ｏ-(ｍ-메톡시페네틸)페녹시]메틸｝에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 {Crystal of (±)2-(Dimethylamino)-1-｛[O-(m-methoxyphenethyl)phenoxy]methyl｝ethyl Hydrogen Succinate Hydrochloride}
도 1은 II형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 2는 I형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 3은 SPG의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면이다.
도 4는 II형 결정의 시차 주사 열분석 곡선을 나타낸 도면이다.
도 5는 I형 결정의 시차 주사 열분석 곡선을 나타낸 도면이다.
도 6은 SPG의 시차 주사 열분석 곡선을 나타낸 도면이다.
도 7은 II형 결정의 고체 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 8은 I형 결정의 고체 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 9는 SPG의 고체 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 10은 II형 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 11은 I형 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 13은 II형 결정과 SPG의 화학적 안정성을 비교한 도면이다.
[특허 문헌 1] 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보
[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 (평)2-304022호 공보
본 발명은 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 및 그것을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염은 특허 문헌 1의 실시예 2의 기재에 기초하여 제조할 수 있다. 또한 특허 문헌 1에는 상기 화합물이 혈소판 응집 저해 작용을 갖는 것이 기재되고, 또한 특허 문헌 2에는 상기 화합물이 세로토닌 길항 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이들 문헌에는 상기 화합물에 복수개의 결정 다형이 존재한다는 기재도 시사도 없다.
본 발명의 과제는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 신규한 결정(이하, 본 명세서에 있어서 2종의 결정 형태 중의 하나를 I형 결정이라고 하고, 다른 쪽을 II형 결정이라 함)을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제에 감안하여 예의 검토한 결과, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정에는 II형 결정 및 I형 결정이 존재하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는 이하와 같다.
1. 하기 (1) 내지 (4)로부터 선택되는 1종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.15±0.1°로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 갖는다.
(2) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 약 157 ℃ 부근의 흡열 피크를 갖는다.
(3) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 및 110.4±0.5 ppm으로부터 선택되는 1개 이상의 피크를 갖는다.
(4) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는다.
2. 상기 1에 있어서, 상기 (1) 내지 (4)로부터 선택되는 2종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
3. 상기 1 또는 2에 있어서, 상기 (1) 및 (2)의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어 서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.15±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
5. 상기 4에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 16.2±0.1°, 19.7±0.1°, 22.8±0.1° 또는 23.8±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
6. 상기 4에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 16.2±0.1°, 19.7±0.1°, 22.8±0.1° 및 23.8±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 결정.
8. 상기 1 또는 2에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 및 110.4±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
9. 상기 8에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 128.5±0.5, 58.3±0.5 또는 37.3±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
10. 상기 8에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 128.5±0.5, 58.3±0.5 및 37.3±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
11. 상기 1 또는 2에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
12. 상기 11에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 1725±2.0, 1076±2.0 또는 1048±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
13. 상기 11에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 1725±2.0, 1076±2.0 및 1048±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
14. 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
15. 상기 14에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 16.2±0.2°, 19.7±0.2°, 22.8±0.2° 또는 23.8±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
16. 상기 14에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 16.2±0.2°, 19.7±0.2°, 22.8±0.2° 및 23.8±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
17. 하기 (5) 내지 (8)로부터 선택되는 1종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
(5) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7± 0.1° 및 16.5±0.1°로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 갖는다.
(6) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 약 152 ℃ 부근의 흡열 피크를 갖는다.
(7) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 117.3±0.5 및 106.3±0.5 ppm으로부터 선택되는 1개 이상의 피크를 갖는다.
(8) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는다.
18. 상기 17에 있어서, 상기 (5) 내지 (8) 중의 2종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
19. 상기 17 또는 18에 있어서, 상기 (5) 및(6)의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
20. 상기 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
21. 상기 20에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 12.8±0.1°, 13.0±0.1°, 18.1±0.1° 또는 24.1±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
22. 상기 20에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 12.8±0.1°, 13.0±0.1°, 18.1±0.1° 및 24.1±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
23. 상기 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
24. 상기 23에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 12.8±0.1° 또는 13.0±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
25. 상기 23에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 12.8±0.1° 및 13.0±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
26. 상기 17 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 11.0±0.1° 및 19.15±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 결정.
27. 상기 17 또는 18에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 117.3±0.5 및 106.3±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
28. 상기 27에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 145.0±0.5 또는 129.7±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
29. 상기 27에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 145.0±0.5 및 129.7±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
30. 상기 17 또는 18에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1에 흡수 피 크를 갖는 결정.
31. 상기 30에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 3021±2.0, 1729±2.0, 1195±2.0, 1152±2.0 또는 918±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
32. 상기 30에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 3021±2.0, 1729±2.0, 1195±2.0, 1152±2.0 및 918±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
33. 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.2°, 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
34. 상기 33에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2° 또는 13.0±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
35. 상기 33에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2°, 13.0±0.2°, 18.1±0.2° 및 24.1±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
36. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
37. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하 는 만성 동맥 폐색증의 예방 및(또는) 치료제.
38. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상의 개선제.
39. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 간헐성 파행의 개선제.
40. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 허혈성 뇌혈관 장해에 있어서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
41. 상기 40에 있어서, 허혈성 뇌혈관 장해가 일과성 뇌허혈 발작 및(또는) 뇌경색인 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
42. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제.
43. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정을 시딩 결정으로서 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 II형 결정의 제조 방법.
44. (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 II형 결정의 제조 방법.
45. 상기 44에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 결정 전이 온도 내지 160 ℃의 어느 온도에서 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
46. 상기 44에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매 존재하에 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 어느 온도에서 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
47. 상기 44에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 결정 전이 온도 내지 160 ℃의 어느 온도에서 정석(晶析)시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
48. 상기 44에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매 존재하에 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
49. 상기 45 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 결정 전이 온도가 20 ℃ 내지 40 ℃인 제조 방법.
50. 상기 43 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, II형 결정이 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정인 제조 방법.
51. 상기 17 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 결정을 시딩 결정으로서 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정의 제조 방법.
52. (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정의 제조 방법.
53. 상기 52에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹 시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 -10 ℃ 내지 결정 전이 온도의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
54. 상기 52에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매 존재하에 상기 용매의 응고점 내지 결정 전이 온도의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
55. 상기 52에 있어서, 용매가 물인 제조 방법.
56. 상기 53 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 결정 전이 온도가 20 ℃ 내지 40 ℃인 제조 방법.
57. (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트의 용액에 염화수소를 취입하는 공정을 포함하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정의 제조 방법.
58. 상기 51 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, I형 결정이 상기 17 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 결정인 제조 방법.
59. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정과, 상기 17 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
60. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정과, 상기 17 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 동맥 폐색증의 예방 및(또는) 치료제.
61. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정과, 상기 17 내지 35 중 어 느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상의 개선제.
62. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정과, 상기 17 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 간헐성 파행의 개선제.
63. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정과, 상기 17 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 허혈성 뇌혈관 장해에 있어서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
64. 상기 63에 있어서, 허혈성 뇌혈관 장해가 일과성 뇌허혈 발작 및(또는) 뇌경색인 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
65. 상기 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 결정과, 상기 17 내지 35 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제.
71. 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 1에 나타내는 패턴을 갖는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 II형 결정.
72. 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 1에 나타내는 패턴을 가지고, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 II형 결정.
73. 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 2에 나타내는 패턴을 갖는, (±)2-(디메 틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정.
74. 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 1에 나타내는 패턴을 가지고, 브래그 각(2θ) 11.0±0.1° 및 19.15±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정.
101. (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
102. 상기 101에 있어서, 하기 물리 화학적 성질 중 어느 것으로 특징지어지는 결정.
(1) 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 또는 19.2±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는다;
(2) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 약 157 ℃ 부근의 흡열 피크를 갖는다;
(3) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 또는 110.4±0.5 ppm의 케미컬 시프트의 피크를 갖는다; 그리고(또는)
(4) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 또는 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는다.
103. 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 또는 19.2±0.2°에 회절 피크(2θ)를 가지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163 ±2.0, 1040±2.0 또는 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 상기 102에 기재의 결정.
104. 상기 102에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.2±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
105. 상기 102에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1° 중 어디에도 회절 피크(2θ)를 확인할 수 없는 결정.
106. 상기 102에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.2±0.1°에 회절 피크(2θ)를 가지고, 또한 16.2±0.1°, 19.7±0.1°, 22.8±0.1° 또는 23.8±0.1° 중 어디에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
107. 상기 102에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.2±0.2°에 회절 피크(2θ)를 가지고, 또한 16.2±0.2°, 19.7±0.2°, 22.8±0.2° 또는 23.8±0.2° 중 어디에 회절 피크(2θ)를 가지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 또는 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
108. 상기 102에 있어서, 도 1에 나타내는 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 피크를 갖는 결정.
109. 상기 102에 있어서, 도 4에 나타내는 시차 주사 열량 측정에 있어서의 특징적 열 분석 패턴을 갖는 결정.
110. 상기 102에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 및 110.4±0.5 ppm의 케미컬 시프트의 피크를 갖는 결정.
111. 상기 102에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 및 110.4±0.5 ppm의 케미컬 시프트의 피크를 가지고, 또한 128.5±0.5, 58.3±0.5 또는 37.3±0.5 ppm 중 어디에 케미컬 시프트의 피크를 갖는 결정.
112. 상기 102에 있어서, 도 7에 나타내는 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서의 케미컬 시프트의 특징적 피크를 갖는 결정.
113. 상기 102에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
114. 상기 102에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 가지고, 또한 1725±2.0, 1076±2.0 또는 1048±2.0 cm-1 중 어디에 흡수 피크를 갖는 결정.
115. 상기 102에 있어서, 도 10에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼에 있어서의 특징적 피크를 나타내는 결정.
116. 상기 101에 있어서, 하기 물리 화학적 성질 중 어느 것으로 특징지어지는 결정.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는다;
(2) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 약 152 ℃ 부근의 흡열 피크를 갖는다;
(3) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 117.3±0.5 및 106.3±0.5 ppm에 케미컬 시프트를 갖는다; 그리고(또는)
(4) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는다.
117. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.3±0.2°, 10.7±0.2° 또는 16.5±0.2°에 회절 피크(2θ)를 가지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 또는 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
118. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
119. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°에 회절 피크(2θ)를 가지고, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2° 또는 13.0±0.2° 중 어디에 회절 피크(2θ)를 가지며, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 또는 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
120. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크(2θ)를 가지고, 또한 9.3±0.1°, 12.8±0.1°, 13.0±0.1°, 18.1±0.1° 또는 24.1±0.1° 중 어디에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
121. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°에 회절 피크(2θ)를 가지고, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2°, 13.0±0.2°, 18.1±0.2° 또는 24.1±0.2° 중 어디에 회절 피크(2θ)를 가지며, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 또는 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
122. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
123. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.3±0.1°, 10.7±0.1°, 12.8±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
124. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.3±0.1°, 10.7±0.1°, 13.0±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
125. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.3±0.1°, 10.7±0.1°, 12.8±0.1°, 13.0±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크(2θ)를 갖는 결정.
126. 상기 116에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.2±0.1° 중 어디에도 회절 피크(2θ)를 확인할 수 없는 결정.
127. 상기 116에 있어서, 도 2에 나타내는 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 피크를 갖는 결정.
128. 상기 116에 있어서, 도 5에 나타내는 시차 주사 열량 측정에 있어서의 특징적 열 분석 패턴을 갖는 결정.
129. 상기 116에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 117.3±0.5 및 106.3±0.5 ppm의 케미컬 시프트의 피크를 갖는 결정.
130. 상기 116에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 117.3±0.5 및 106.3±0.5 ppm의 케미컬 시프트의 피크를 가지고, 또한 145.0±0.5 또는 129.7±0.5 ppm 중 어디에 케미컬 시프트의 피크를 갖는 결정.
131. 상기 116에 있어서, 도 8에 나타내는 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서의 케미컬 시프트의 특징적 피크를 갖는 결정.
132. 상기 116에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
133. 상기 116에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 가지고, 또한 3021±2.0, 1729±2.0, 1195±2.0, 1152±2.0 또는 918±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
134. 상기 116에 있어서, 도 11에 나타내는 적외 흡수 스펙트럼에 있어서의 특징적 피크를 나타내는 결정.
135. 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
136. 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 동맥 폐색증의 예방 및(또는) 치료제.
137. 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상의 개선제.
138. 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 간헐성 파행의 개선제.
139. 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 허혈성 뇌혈관 장해에 있어서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
140. 상기 139에 있어서, 허혈성 뇌혈관 장해가 일과성 뇌허혈 발작 및(또는) 뇌경색인 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
141. 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제.
142. 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.
143. 상기 142에 있어서, 상기 102 내지 115 중 어느 한 항에 기재된 결정을 시딩 결정으로서 사용하는 결정의 제조 방법.
144. 상기 142에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 결정 전이 온도 내지 160 ℃ 중 어느 온도에서 교반하는 공정을 포함하는 결정의 제조 방법.
145. 상기 142에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹 시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 어느 온도에서 교반하는 공정을 포함하는 결정의 제조 방법.
146. 상기 142에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용해시키고, 결정 전이 온도 내지 160 ℃ 중 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 결정의 제조 방법.
147. 상기 142에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용해시키고, 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 온도 중 어느 온도로 정석시키는 공정을 포함하는 결정의 제조 방법.
148. 상기 144 내지 147 중 어느 한 항에 있어서, 결정 전이 온도가 20 ℃ 내지 40 ℃인 결정의 제조 방법.
149. 상기 116 내지 134 중 어느 한 항에 기재된 결정의 제조 방법.
150. 상기 149에 있어서, 상기 116 내지 134 중 어느 한 항에 기재된 결정을 시딩 결정으로서 사용하는 결정의 제조 방법.
151. 상기 149에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용해시키고, -10 ℃ 내지 결정 전이 온도의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 결정의 제조 방법.
152. 상기 149에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용해시키고, 용매의 응고점 내지 결정 전이 온도의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 결정의 제조 방법.
153. 상기 151 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 결정 전이 온도가 20 ℃ 내지 40 ℃인 결정의 제조 방법.
154. 상기 151 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 용매가 물인 결정의 제조 방법.
155. 상기 151 또는 152에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 용액에 염화수소를 취입하는 공정을 포함하는 결정의 제조 방법.
본 발명에 따르면, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 신규한 결정인 II형 결정 및 I형 결정의 제조 방법을 제공할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
우선, 본 발명에 관하는 II형 결정 및 I형 결정에 관해서 설명한다.
본 발명의 II형 결정 및 I형 결정은, 하기 화학식 1로 표시되는(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 다형이고, 양자는 다른 물리 화학적 특징을 갖는다. 여기서, 결정 다형이란, 동일 화합물의 복수개의 다른 결정 형태 중 하나의 결정 형태를 의미한다.
Figure 112006013098708-PAT00001
본 발명에서의 II형 결정은, I형 결정에는 존재하지 않는, II형 결정에 특유한 이하의 물리 화학적 특징을 갖는다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.15±0.1°로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 갖는다.
(2) 시차 주사 열량 측정에서, 약 157 ℃ 부근의 흡열 피크를 갖는다.
(3) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 또는 110.4±0.5 ppm으로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 갖는다.
(4) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 또는 792±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 갖는다.
II형 결정으로서는, 1종 이상의 상기 물리 화학적 특징을 구비하면 되고, 바람직하게는 적어도 상기 (1) 내지 (4) 중 2종 이상, 보다 바람직하게는 (1) 및 (2)의 물리 화학적 특징을 구비하는 것이다.
II형 결정으로서는, 이하의 물리 화학적 특징 중 1종 이상(바람직하게는 2종 이상)을 갖는 결정이 특히 바람직하고, 이 특징에 의해 순도적 95 ％ 초과, 바람직하게는 98 ％ 이상의 실질적으로 초순수한 II형 결정인 것을 확인할 수 있다.
(11) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.15±0.1°에 회절 피크를 갖는다.
(12) 시차 주사 열량 측정에서, 약 157 ℃ 부근의 흡열 피크를 갖는다.
(13) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 또는 110.4±0.5 ppm에 피크를 갖는다.
(14) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 또는 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는다.
또한, II형 결정은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 16.2±0.1°, 19.7±0.1°, 22.8±0.1° 및 23.8±0.1°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가질 수 있고, 보다 확실하게 고순도의 II형 결정으로 하기 위해서는, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 것이 바람직하다. 또한, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 128.5±0.5, 58.3±0.5 또는 37.3±0.5 ppm으로부터 선택되는 1개 이상의 피크를 가질 수 있고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서도, 1725±2.0, 1076±2.0 또는 1048±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 가질 수도 있다.
또한, II형 결정은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가지고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 또는 792±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는 것일 수 있다. 이 경우, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°에 회절 피크를 갖고, 또한 16.2±0.2°, 19.7±0.2°, 22.8±0.2° 및 23.8±0.2°에 회절 피크를 갖는 것, 또는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 16.2±0.2°, 19.7±0.2°, 22.8±0.2° 및 23.8±0.2°에 회절 피크를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 II형 결정은, 이하의 실시예에 나타내는 바와 같이, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정과 비교하여, 가수 분해물의 생성율이 낮다고 하는 이점이 있어 의약품으로서 사용하는 데에는 매우 적합하다. II형 결정이 갖는 해당 작용은, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정에서는 예상못한 것이다.
또한, 본 발명에서의 II형 결정은, I형 결정에는 존재하지 않는 II형 결정에 특유한 이하의 물리 화학적 특징을 갖는다.
(5) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크를 갖는다.
(6) 시차 주사 열량 측정에서, 약 152 ℃ 부근의 흡열 피크를 갖는다.
(7) 고체 13C-NMR 스펙트럼에서, 117.3±0.5 또는 106.3±0.5 ppm으로부터 선택되는 1개 이상의 피크를 갖는다.
(8) 적외 흡수 스펙트럼에서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 또는 780±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는다.
I형 결정으로서는, 1종 이상의 하기 물리 화학적 특징을 구비하고 있으면 되고, 바람직하게는 적어도 상기 (5) 내지 (8) 중 2종 이상, 보다 바람직하게는 (5) 및 (6)의 물리 화학적 특징을 구비하는 것이다.
I형 결정으로서는, 이하의 물리 화학적 특징 중 1종 이상(바람직하게는 2종 이상)을 갖는 결정이 특히 바람직하고, 이 특징에 의해 순도적 95 ％ 초과, 바람직하게는 98 ％ 이상의 실질적으로 초순수한 I형 결정인 것을 확인할 수 있다.
(15) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크를 갖는다.
(16) 시차 주사 열량 측정에서, 약 152 ℃ 부근에만 흡열 피크를 갖는다.
(17) 고체 13C-NMR 스펙트럼에서, 117.3±0.5 또는 106.3±0.5 ppm에 회절 피크를 갖는다.
(18) 적외 흡수 스펙트럼에서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 또는 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는다.
또한, I형 결정은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크를 갖는 것이 바람직하고, 그 경우 또한 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 12.8±0.1°, 13.0±0.1°, 18.1±0.1° 및 24.1±0.1°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가질 수도 있고, 보다 확실하게 고순도의 I형 결정으로 하기 위해서는, 브래그 각(2θ) 11.0±0.1° 및 19.2±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 것이 바람직하다. 또한, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 145.0±0.5 및 129.7±0.5 ppm로부터 선택되는 1개 이상의 피크를 가질 수 있고, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서도, 또한 3021±2.0, 1729±2.0, 1195±2.0, 1152±2.0 및 918±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는 것일 수도 있다.
또한, I형 결정은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.2°, 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가지고, 적외 흡수 스펙트럼에서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 가질 수도 있다. 그 경우, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크를 가지고, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2° 및 13.0± 0.2°에 회절 피크를 갖는 것, 또는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°에 회절 피크(2θ)를 가지며, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2°, 13.0±0.2°, 18.1±0.2° 및 24.1±0.2°에 회절 피크를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 I형 결정은, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정과 비교하여, 결정 전이 온도보다 높은 온도에서는 높은 용해도를 나타낸다는 이점이 있다.
본 발명에 따른 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정은, 본 명세서에 기재된 물리 화학적 성질에 의해서 특정되는 것이지만, 각 스펙트럼 데이터는 그 성질상 다소 변경될 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어야 하는 것은 아니다.
본 발명에서는, 분말 X선 회절 스펙트럼이란, RINT2500형 분말 X선 회절 장치(리가꾸 덴끼사)를 사용하여 이하의 조건에서 측정되는 스펙트럼을 말한다.
X선원: Cu
필터: Ni
관 전압: 40 kV
관 전류: 300 mA
발산 슬릿: 1/2°
산란 슬릿: 1/2°
수광 슬릿: 0.15 mm
주사 범위: 3 내지 40° 2θ
스텝 폭: 0.02°
샘플링 시간: 1.00 초
샘플 회전 속도: 60 rpm
스캔 속도: 0.02°/초
또한, 시차 주사 열량 측정(이하, 「DSC」라 함)에서의 흡열 피크란, DSC6200(세이코 인스트루먼트사)를 사용하여 이하의 조건에서 측정되는 흡열 피크를 말한다.
승온 속도: 20 ℃/분
분위기: 질소 40 ㎖/분
측정 온도: 30 내지 200 ℃/분
또한, 고체 13C-NMR 스펙트럼은, 인피니티(Infinity) CMX-400(케마그네틱스(Chemagnetics)사)를 사용하여 이하의 조건에서 측정되는 스펙트럼을 말한다.
프로브: 7.5 mmφ CP/MAS용 프로브
13C 관측 주파수: 100 MHz
MAS 회전수: 5.0 내지 5.8 kHz
1H 디커플링 주파수: 50 kHz
1H 90° 펄스 폭: 5.0 마이크로초
컨택트 타임: 3 밀리초
반복 시간: 20 초
총 합계 횟수: 1000 내지 100000회
또한, 적외선 흡수(이하, 「IR」이라고도 함) 스펙트럼이란, 스펙트럼 원(Spectrum One)(퍼킨 엘머사)을 사용하여 이하의 조건에서 측정되는 스펙트럼을 말한다.
측정 방법: KCl 정제법
측정 범위: 4000 내지 400 cm-1
분해능: 2.00 cm-1
스캔 횟수: 4
또한, 이들 장치를 사용하여 결정을 해석한 경우에, 각각의 데이터와 패턴이 전체적으로 유사한 것은 본 발명의 결정에 포함되는 것이고, 예를 들면 통상의 측정법에서는 검출할 수 없을 정도의 양인 I형 결정이 혼합된 II형 결정도, 본 발명의 「II형 결정」에 포함된다. 동일하게, 통상의 측정법에서는 검출할 수 없을 정도의 양인 II형 결정이 혼합된 I형 결정도, 본 발명의 「I형 결정」에 포함된다.
또한, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터의 성질상, 결정의 동일성의 확인에서는 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입 자의 크기, 측정 조건에 따라서 다소 변경될 수 있다. DSC, 고체 13C-NMR 스펙트럼 또는 IR 스펙트럼에서도, 결정의 동일성의 확인에서는 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건에 의해서 다소 변경될 수 있다.
따라서, 본 발명의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼, DSC, 고체 13C-NMR 스펙트럼 또는 IR 스펙트럼의 데이터와 패턴이 전체적으로 유사한 것은, 본 발명의 결정에 포함되는 것이다.
특히 분말 X선 회절 스펙트럼에서는, 동일한 면 간격에 회절 피크가 확인되는 것은 본 발명의 결정에 포함되는 것이다.
본 발명에서의 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼으로서는, I형 결정에서 유래하는 회절각인 9.3°, 10.7° 및 16.5° 부근 중 어디에도 회절 피크(2θ)를 확인할 수 없는 결정도 본 발명의 II형 결정에 포함된다.
본 발명에서의 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼으로서는, II형 결정에서 유래하는 회절각인 9.5°, 11.0° 및 19.2° 부근 중 어디에도 회절 피크(2θ)를 확인할 수 없는 결정도 본 발명의 I형 결정에 포함된다.
또한, DSC에 있어서, I형 결정에서 유래하는 흡열 피크가 약 152 ℃ 부근에 검출되지만, 본 발명에 있어서 「약 152 ℃ 부근」이란 측정 시료에 의해 약간의 변동이 있지만, 대략 152±2.0 ℃를 의미한다. 또한, II형 결정에서도 동일하게, 「약 157 ℃ 부근」이란 대략 157±2.0 ℃를 의미한다.
본 발명의 결정의 제조 방법으로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 이하 의 실시예에 나타낸 바와 같이, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 2에 기재된 방법으로 얻어지는 물질을 교반하는 공정을 포함하는 것이나, 해당 물질을 용매에 용해 후 정석시키는 공정, 해당 물질을 농축하여 정석시키는 공정, 해당 물질을 융해 상태로부터 고화시키는 공정을 포함하는 것을 들 수 있다. 바람직하게는, 용매 중에서 교반하는 공정을 포함하는 것을 들 수 있다. 또한, 상기에 나타난 I형 또는 II형 결정을 시딩 결정으로서 사용하는 방법을 들 수 있다. 이에 의해 순도적 95 ％ 초과, 바람직하게는 98 ％ 이상의 실질적으로 초순수한 결정 다형을 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명에서 결정 전이 온도란, 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃를 말한다.
본 발명에서 용매란, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산에틸, 헥산, 1-프로판올, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올, 물, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르, 클로로포름, 시클로헥산, 헵탄, 옥탄, 크실렌, 클로로벤젠 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 아세톤, 아세트산에틸, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄, 옥탄, 크실렌을 들 수 있다.
II형 결정을 얻기 위한 보다 바람직한 용매로서는, 아세톤, 물, 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 옥탄, 크실렌을 들 수 있다. 그 중에서도 아세톤, 아세트산에틸, 크실렌이 바람직하다. 또한 이들 용매의 조합도 바람직하다.
I형 결정을 얻기 위한 보다 바람직한 용매로는, 아세톤, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올을 들 수 있다. 그 중에서도 물, 메탄올, 2-프로판올 이 바람직하다. 또한 이들 용매의 조합도 바람직하다.
각 용매의 비점 및 응고점에 대해서는 「신판 용제 포켓북」(1994년 6월 10일 사단법인 유기 합성 화학 협회편 오옴사 발행)에 기재되어 있으므로, 이것을 참고로 적절하게 결정하는 것이 가능하다.
본 발명에서 교반이란, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염을 현탁시키는 공정, 또는 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염을 용해시키고, 정석시키는 공정을 포함하는 것으로 한다.
또한, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염에 관해서 II형 결정 및 I형 결정이 얻어지는 것에 대해서는 일체 기재가 없고, 본 발명의 결정 형태가 다른 II형 결정 및 I형 결정을 구별하여 제조하기 위한 충분한 정보가 개시되어 있지 않다. 이것은 본 발명에서 그 존재가 처음으로 명백해진 II형 결정 및 I형 결정의 상호 결정 전이 온도가 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃에 존재하기 때문에, 통상의 조건하에서는 구별하여 제조할 수 없었던 것에 유래한 것으로 고려된다.
II형 결정을 제조하는 방법으로서, 보다 바람직하게는
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 온도 중 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 II형 결정의 제조 방법,
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 온도 중 어느 온도에서 시딩 결정을 첨가한 후, 냉각하여 정석시키는 공정을 포함하는 II형 결정의 제조 방법,
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃에서 시딩 결정을 첨가한 후, 냉각하여 정석시키는 공정을 포함하는 II형 결정의 제조 방법,
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 약 50 ℃ 내지 약 55 ℃에서 시딩 결정을 첨가한 후, 냉각하여 정석시키는 공정을 포함하는 II형 결정의 제조 방법,
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 용매 중 약 40 ℃ 내지 약 65 ℃ 중 어느 온도에서 현탁시킨 시딩 결정을 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃에서 첨가한 후, 냉각하여 정석시키는 공정을 포함하는 II형 결정의 제조 방법,
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 용매 중 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃에서 현탁시킨 시딩 결정을 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃에서 첨가한 후, 냉각하여 정석시키는 공정을 포함하는 II형 결정의 제조 방법 및
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 용매 중 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃에서 현 탁시킨 시딩 결정을 약 50 ℃ 내지 약 56 ℃에서 첨가한 후, 냉각하여 정석시키는 공정을 포함하는 II형 결정의 제조 방법을 들 수 있다.
I형 결정을 제조하는 방법으로서, 보다 바람직하게는
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, -10 ℃ 내지 결정 전이 온도의 온도 중 어느 온도에서 냉각하여 정석시키는 공정을 포함하는 I형 결정의 제조 방법,
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매에 용해시키고, 상기 용매의 응고점 내지 결정 전이 온도의 온도 중 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 I형 결정의 제조 방법, 및
(±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트의 용액에 염화수소를 취입하는 공정을 포함하는 I형 결정의 제조 방법을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, II형 결정 및 I형 결정을 임의의 비율로 혼합하는 혼정(混晶)을 얻는 것이 가능하고, 예를 들면 상기 제조 방법에 의해 얻어진, 초순수한 II형 결정 및 I형 결정을 목적하는 비율이 되도록 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 결정을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에서는, 특히 II형 결정 및 I형 결정 각각의 결정 성분은 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 본 발명의 II형 결정을 약 75 ％ 이상 함유하는 원약(原藥)을 사용하여 제조되는 의약 조성물이 바람직하다. 또한, 약 85 ％ 이상의 II형 결정을 함유하는 원약을 사용하여 제조 되는 의약 조성물이 보다 바람직하고, 약 98 ％ 이상의 II형 결정을 함유하는 원약을 사용하여 제조되는 의약 조성물이 가장 바람직하다.
본 발명의 결정을 의약으로서 사용하는 경우, 그것 자체를 단독으로 투여하여도 좋지만, 약학적으로 허용될 수 있는 제제용 첨가물을 사용하여 상기 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 의약 조성물의 조성은 화합물의 용해도, 화학적 특질, 투여 경로, 투여 계획 등에 의해서 결정된다. 예를 들면, 과립제, 세립제, 산제, 정제, 경질 시럽제, 연질 캡슐제, 트로키제, 시럽제, 유제, 연질 젤라틴 캡슐제, 겔제, 페이스트제, 현탁제, 리포솜 등의 제형으로 하여 경구적으로 투여하거나, 주사제로서 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여할 수 있다. 또한, 주사용의 분말로 하여 사용시 제조하여 사용할 수도 있다.
약학적으로 허용될 수 있는 제제용 첨가물로는, 경구, 경장, 비경구 또는 국소 투여에 적절한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의 담체를 사용할 수 있다. 상기한 의약 조성물은 상기 담체 이외에 보조제, 예를 들면 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제 등을 포함할 수도 있다. 또한 액체 제제는, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐 중에 포함시켜 사용할 수도 있다. 비경구제 투여의 제제, 즉 주사제 등의 제조에는 용제 또는 현탁화제 등이 사용된다. 또한, 상기 각 제제의 제조는 통상법에 따라서 행할 수 있다.
본 발명의 결정은 의약의 유효 성분으로서 유용하고, 구체적으로는 만성 동맥 폐색증의 치료제, 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상 의 개선제, 간헐성 파행증의 개선제, 허혈성 뇌혈관 장애에서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제, 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제의 유효 성분으로서 유용하다.
투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 환자의 병상의 정도에 따라, 이들 또는 그 밖의 요인을 고려하여 결정된다. 본 발명 화합물, 그의 광학 이성체 또는 그의 의약상 허용할 수 있는 염은 저독성이며 안전하게 사용할 수 있고, 그 1일의 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면 비경구적으로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 직장내에 약 0.01 내지 50 mg/1명/1일, 바람직하게는 0.01 내지 20 mg/1명/1일 투여되고, 또한 경구적으로는 약 0.01 내지 150 mg/1명/1일, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/1명/1일 투여되는 것이 바람직하다.
<실시예>
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 기재에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 2에 기재된 방법에 따라서 얻어진 II형 결정과 I형 결정의 몰비가 3:7인 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염(이하 「SPG」라 기재하는 경우도 있음) 1 kg 및 아세톤 10 ℓ의 혼합물을 55 ℃의 조건하에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후 25 ℃로 냉각하고, 결정을 여과한 후, 아세톤 1.00 ℓ에서 세정하였 다. 그 후, 감압 건조하여 II형 결정 0.95 kg을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 2
SPG 10 g, 크실렌 200 ㎖를 약 134 ℃까지 교반 승온하고, 약 3 시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 결정을 여과한 후 아세톤 세정하였다. 감압 건조 후 II형 결정 8 g을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 3
SPG 20 g, 크실렌 200 ㎖를 약 139 ℃까지 교반 승온하고, 약 2 시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 결정을 여과한 후 아세톤 세정하였다. 감압 건조 후 II형 결정 8.8 g을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 4
SPG 2 g, 아세톤 750 ㎖를 교반 승온 용해하고, 상압에서 약 180 ㎖까지 농축하였다. 약 55 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 결정을 여과하고, 아세톤 8 ㎖에서 세정하였다. 그 후, 감압 건조하여 II형 결정 1.74 g을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 5
SPG 1 kg, 아세톤 8.8 ℓ 및 물 0.55 ℓ를 혼합하고, 그 혼합물을 가온 용해한 후, 내온을 50 ℃까지 냉각하였다. 이 액에 아세톤 0.7 ℓ와 실시예 1에서 얻어진 II형 결정 0.05 kg으로부터 제조된 현탁액을 첨가하고, 아세톤 0.5 ℓ를 추가하였다. 10 ℃ 이하까지 냉각한 후, 결정을 여과하고, 아세톤 1 ℓ에서 세정한 후 , 감압 건조하여 II형 결정 0.9 kg을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 6
SPG 1 kg, 아세톤 8.8 ℓ 및 물 0.55 ℓ를 혼합하고, 그 혼합물을 가온 용해한 후, 내온을 50 ℃까지 냉각하였다. 이 액에 실시예 1에서 얻어진 II형 결정 0.05 kg을 첨가하고, 아세톤 1.2 ℓ를 추가한 후 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 결정을 여과하고, 아세톤 1 ℓ에서 세정한 후, 감압 건조하여 II형 결정 0.9 kg을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 7
SPG 1 kg, 아세톤 8.8 ℓ 및 물 0.55 ℓ를 혼합하고, 그 혼합물을 가온 용해한 후, 내온을 약 50 ℃까지 냉각하였다. 이 액에 아세톤 0.7 ℓ와 II형 결정 0.05 kg으로부터 제조한 현탁액을 약 55 ℃에서 가열 교반한 후, 첨가하였다. 아세톤 0.5 ℓ를 추가한 후 10 ℃ 이하까지 냉각하고, 결정을 여과하였다. 결정을 아세톤 1 ℓ에서 세정한 후, 감압 건조하여 II형 결정 0.9 kg을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 8
SPG 70 g 및 물 467 ㎖의 혼합물을 55 ℃로 가온 용해한 용액을 0 ℃의 냉장고에 넣고 정치하였다. 약 24 시간 후, 결정을 여과하였다. 감압 건조 후, I형 결정을 65.96 g 취득하였다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 9
일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 얻 어지는 (±)-1-[O-[2-(m-메톡시페닐)에틸]페녹시]-3-(디메틸아미노)-2-프로판올 염산염을 수산화나트륨 수용액에서 유리 염기로서 톨루엔으로 추출한 후 농축하여 얻어지는 (±)-1-[O-[2-(m-메톡시페닐)에틸]페녹시]-3-(디메틸아미노)-2-프로판올 약 1.0 kg을 포함하는 톨루엔 용액에 아세톤 2.1 ℓ 및 무수 숙신산 약 0.34 kg을 첨가하고, 35 내지 45 ℃에서 약 2 시간 동안 반응시켰다. 20 내지 30 ℃까지 냉각한 후, 아세톤 8.5 ℓ를 첨가하고, 10 ℃ 부근까지 냉각하였다. 여기에 시딩 결정으로서 소량의 SPG를 첨가하고, 약 15 ℃ 이하에서 염산 가스를 1.0 내지 1.2등량 취입함으로써 결정을 석출시켰다. 약 6 ℃ 이하로 냉각한 후, 2 내지 3 시간 동안 숙성하고, 여과 세정(아세톤 2 ℓ)하였다. 감압 건조하여 I형 결정 약 1.4 kg을 취득하였다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 10
실시예 9에서 II형 결정이 미량 검출되는 경우는 이하의 공정을 추가하였다. 실시예 9에서 얻어진 결정 50 g 및 이소프로판올 500 ㎖의 혼합물을 25 ℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과한 후, 이소프로판올 200 ㎖에서 세정하였다. 그 후, 감압 건조하여 I형 결정 48.9 g을 얻었다. 순도는 98 ％ 이상이었다.
실시예 11
SPG 100 g, 아세톤 880 ㎖ 및 물 55 ㎖의 혼합물을 가온 용해한 용액의 내온을 약 50 ℃까지 냉각하고, 실시예 8 내지 9에서 얻어진 I형 결정 5 g을 첨가한 후, 아세톤 120 ㎖를 첨가하였다. 그 후 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 결정을 여과하고, 아세톤 100 ㎖에서 세정한 후, 감압 건조하여 I형 결정 90 g을 얻었다. 순 도는 98 ％ 이상이었다.
실험예 1 분말 X선 회절 측정
II형 결정, I형 결정 및 SPG의 분말 X선 회절을 이하의 조건에서 측정하였다.
(측정 조건)
장치: RINT2500형 분말 X선 회절 장치(리가꾸 덴끼사)
X선: Cu
필터: Ni
관 전압: 40 kV
관 전류: 300 mA
발산 슬릿: 1/2°
산란 슬릿: 1/2°
수광 슬릿: 0.15 mm
주사 범위: 3 내지 40° 2θ
스텝 폭: 0.02°
샘플링 시간: 1.00 초
샘플 회전 속도: 60 rpm
검출 한계: 2 ％
스캔 속도: 0.02°/초
II형 결정, I형 결정 및 SPG의 분말 X선 회절 패턴을 각각 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다. II형 결정의 분말 X선 회절 패턴의 회절 피크값(2θ)을 하기 표 1에, I형 결정의 분말 X선 회절 패턴의 회절 피크값(2θ)을 하기 표 2에, SPG의 분말 X선 회절 패턴의 회절 피크값(2θ)을 하기 표 3에 각각 나타낸다.
Figure 112006013098708-PAT00002
Figure 112006013098708-PAT00003
Figure 112006013098708-PAT00004
측정 결과, I형 결정, II형 결정 및 SPG는 상호 다른 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것이 명백해졌다.
실험예 2 DSC 측정
II형 결정, I형 결정 및 SPG의 각 시료 1 mg을 칭량하고, 알루미늄 오픈팬에 놓고, 이하의 조건에서 측정하였다.
(측정 조건)
장치: DSC6200(세이코 인스투루먼트)
승온 속도: 20 ℃/분
분위기: 질소 40 ㎖/분
측정 온도: 30 내지 200 ℃/분
II형 결정, I형 결정 및 SPG의 SPG 곡선을 도 4, 도 5 및 도 6에 나타낸다. II형은 157.1 ℃에 융해의 흡열 피크를 나타내고, I형은 152.2 ℃에 융해의 흡열 피크를 나타내었다.
실험예 3 고체 13C-NMR 스펙트럼 측정
II형 결정, I형 결정 및 SPG의 고체 13C-NMR 스펙트럼을 측정하였다.
(측정 조건)
장치: 인피니티 CMX-400(케마그네틱스)
프로브: 7.5 mmφ CP/MAS용 프로브
13C 관측 주파수: 100 MHz
MAS 회전수: 5.0 내지 5.8 kHz
1H 디커플링 주파수: 50 kHz
1H 90° 펄스 폭: 5.0 마이크로초
컨택트 타임: 3 밀리초
반복 시간: 20 초
총 합계 횟수: 1000 내지 100000회
II형 결정, I형 결정 및 SPG의 고체 13C-NMR 스펙트럼을 도 7, 도 8 및 도 9에 나타낸다. II형 결정의 고체 13C-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은 표 4에, II형 결정의 고체 13C-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은 표 5에, SPG의 고체 13C-NMR 스펙트럼의 케미컬 시프트값은 표 6에 각각 나타낸다.
Figure 112006013098708-PAT00005
Figure 112006013098708-PAT00006
Figure 112006013098708-PAT00007
측정 결과, I형 결정, II형 결정 및 SPG는 상호 다른 분말 고체 13C-NMR 스펙트럼을 나타내는 것이 명백해졌다.
실험예 4 IR 스펙트럼 측정
II형 결정, I형 결정 및 SPG에 대해서, KCl 정제법에 의한 적외 흡수 스펙트럼을 이하의 조건에서 측정하였다.
(측정 조건)
장치: 스펙트럼 원(퍼킨 엘머사)
측정 범위: 4000 내지 400 cm-1
분해능: 2.00 cm-1
스캔 횟수: 4
II형 결정, I형 결정 및 SPG의 적외 흡수 스펙트럼을 도 10, 도 11 및 도 12에 나타낸다. II형 결정, I형 결정 및 SPG는 상호 다른 스펙트럼을 나타내었다.
실험예 5 화학적 안정성
본 발명에 의해서 제조한 II형 결정과, SPG에 대하여, 양자의 화학적 안정성을 비교하였다. 화학적 안정성은, SPG의 주된 분해 생성물인 BP-984(일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 표-1 No. 3 화합물)의 생성량을 고속 액체 크로마토그래피에 의해서 평가하였다. 또한, BP-984는 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보에 기재된 실시예 1에 따라서 합성할 수 있다.
(안정성 조건)
보존 조건: 40 ℃/75 ％ RH
보존 형태: 유리 샬레 개방
보존 기간: 2 주간, 4 주간, 8 주간
(고속 액체 크로마토그래피 측정 조건)
II형 결정 및 SPG 약 20 mg을 이동상 10 ㎖에 용해시키고, 시료 용액으로 만들었다. 시료 용액 2 ㎖를 정확하게 칭량하고, 이동상을 추가로 정확하게 200 ㎖로 하여 1 ％ 희석 표준 용액으로 하였다. 시료 용액 및 1 ％ 희석 표준 용액에 대해서 10 ㎕ 주입하고, 각각의 피크 면적을 자동 적분법에 의해 구하였다. BP-984의 양은 하기의 수학식 1에 의해서 구하였다.
BP-984의 양( ％)= 시료 용액으로부터 얻은 BP-984의 피크 면적/표준 용액으로부터 얻은 SPG의 피크 면적× 0.78(BP-984의 감도 계수)
장치: 10A-VP 시스템(시마즈 세이사꾸쇼)
검출기: 자외 가시 분광 광도계 (측정 파장 272 nm)
이동상: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산=65:35:0.05
칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS-3 V 4.6 mmφ×150 cm
유량: 1.1 ㎖/분
II형 결정 및 SPG의 안정성 시험 결과를 도 9에 나타낸다. II형 결정의 BP-984 생성량(­△­)은 SPG의 BP-984 생성량(­■­)의 절반 이하였다.
이 결과로부터, 본 발명에 따른 II형 결정은 종래의 SPG에 비해 화학적 안정성이 높다는 유리한 성질을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
실험예 6 물리학적 안정형
I형 결정 및 II형 결정에 대해서, 물리학적인 안정형을 조사하였다. I형 결정 및 II형 결정의 등량 혼합물을 제조하고, 이것을 5 ℃, 15 ℃, 25 ℃, 35 ℃ 및 40 ℃의 각 온도에서 에탄올 중에서 현탁시킨 후 교반하였다. 이것을 흡인 여과하고, 감압 건조시킨 것에 대해서 분말 X선 회절 측정을 행하였다. 측정 조건은 실시예 1과 같았다. 그 결과, 5 ℃, 15 ℃ 및 25 ℃에서는 I형 결정의 피크 강도가 상대적으로 증가하고, 35 ℃ 및 40 ℃에서는 II형 결정의 피크 강도가 상대적으로 증가하였다. 이에 따라, 25 ℃보다 낮은 온도에서는 I형 결정이 물리학적 안정형이고, 35 ℃보다 높은 온도에서는 II형 결정이 물리 화학적 안정형인 것을 알 수 있었다.
즉, I형 결정과 II형 결정의 물리 화학적 안정형이 교체되는 온도인 결정 전 이 온도는 25 ℃ 내지 35 ℃의 범위이다.
이 결정 전이 온도보다 높은 온도의 용매 중에서 혼합 결정을 현탁하고, 교반함으로써 I형 결정을 II형 결정에 전이시킬 수 있고, 반대로 결정 전이 온도보다 낮은 온도의 용매 중에서 혼합 결정을 현탁한 후, 교반함으로써 I형 결정을 II형 결정에 전이시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 신규한 결정인 II형 결정 및 I형 결정의 제조 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 출원은 일본에서 2005년 2월 22일에 출원된 일본 특허 출원 2005-044896호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함된다.

Claims (65)

  1. 하기 (1) 내지 (4)로부터 선택되는 1종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
    (1) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.15±0.1°로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크,
    (2) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 약 157 ℃ 부근의 흡열 피크,
    (3) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 및 110.4±0.5 ppm로부터 선택되는 1개 이상의 피크, 및
    (4) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (1) 내지 (4)로부터 선택되는 2종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (1) 및 (2)의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.1°, 11.0±0.1° 및 19.15±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  5. 제4항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 16.2±0.1°, 19.7±0.1°, 22.8±0.1° 또는 23.8±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  6. 제4항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 16.2±0.1°, 19.7±0.1°, 22.8±0.1° 및 23.8±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 결정.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 146.4±0.5, 131.0±0.5 및 110.4±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
  9. 제8항에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 128.5±0.5, 58.3±0.5 또는 37.3±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
  10. 제8항에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 128.5±0.5, 58.3±0.5 및 37.3±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
  12. 제11항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 1725±2.0, 1076±2.0 또는 1048±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
  13. 제11항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 1725±2.0, 1076±2.0 및 1048±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
  14. 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가지고,
    적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1593±2.0, 1163±2.0, 1040±2.0 및 792±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
  15. 제14항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 16.2±0.2°, 19.7±0.2°, 22.8±0.2° 또는 23.8±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
  16. 제14항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.5±0.2°, 11.0±0.2° 및 19.15±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 16.2±0.2°, 19.7±0.2°, 22.8±0.2° 및 23.8±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
  17. 하기 (5) 내지 (8)로부터 선택되는 1종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정.
    (5) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°로부터 선택되는 1개 이상의 회절 피크,
    (6) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 약 152 ℃ 부근의 흡열 피크,
    (7) 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 117.3±0.5 및 106.3±0.5 ppm으로부터 선택되는 1개 이상의 피크, 및
    (8) 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피 크.
  18. 제17항에 있어서, 상기 (5) 내지 (8) 중 2종 이상의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 (5) 및 (6)의 물리 화학적 성질에 의해 특징지어지는 결정.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  21. 제20항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 12.8±0.1°, 13.0±0.1°, 18.1±0.1° 또는 24.1±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  22. 제20항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 12.8±0.1°, 13.0±0.1°, 18.1±0.1° 및 24.1±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  23. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.1°, 10.7±0.1° 및 16.5±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  24. 제23항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 12.8±0.1° 또는 13.0±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  25. 제23항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 또한 브래그 각(2θ) 12.8±0.1° 및 13.0±0.1°에 회절 피크를 갖는 결정.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 11.0±0.1° 및 19.15±0.1° 중 어디에도 회절 피크를 갖지 않는 결정.
  27. 제17항 또는 제18항에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 117.3±0.5 및 106.3±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
  28. 제27항에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 145.0±0.5 또는 129.7±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
  29. 제27항에 있어서, 고체 13C-NMR 스펙트럼에 있어서, 또한 145.0±0.5 및 129.7±0.5 ppm에 피크를 갖는 결정.
  30. 제17항 또는 제18항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
  31. 제30항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 3021±2.0, 1729±2.0, 1195±2.0, 1152±2.0 또는 918±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
  32. 제30항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 또한 3021±2.0, 1729±2.0, 1195±2.0, 1152±2.0 및 918±2.0 cm-1에 흡수 피크를 갖는 결정.
  33. 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 9.3±0.2°, 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°로부터 선택되는 1개 이상에 회절 피크를 가지고,
    적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1612±2.0, 1585±2.0, 1434±2.0, 1054±2.0, 932±1.0, 918±2.0 및 780±2.0 cm-1로부터 선택되는 1개 이상의 흡수 피크를 갖는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네 이트 염산염의 결정.
  34. 제33항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2° 또는 13.0±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
  35. 제33항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 브래그 각(2θ) 10.7±0.2° 및 16.5±0.2°에 회절 피크를 가지고, 또한 9.3±0.2°, 12.8±0.2°, 13.0±0.2°, 18.1±0.2° 및 24.1±0.2°에 회절 피크를 갖는 결정.
  36. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
  37. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 동맥 폐색증의 예방 및(또는) 치료제.
  38. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상의 개선제.
  39. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하 는 간헐성 파행의 개선제.
  40. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 허혈성 뇌혈관 장해에 있어서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
  41. 제40항에 있어서, 허혈성 뇌혈관 장해가 일과성 뇌허혈 발작 및(또는) 뇌경색인 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
  42. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제.
  43. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 시딩 결정으로서 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 II형 결정의 제조 방법.
  44. (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 II형 결정의 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메 틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 결정 전이 온도 내지 160 ℃의 어느 온도에서 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
  46. 제44항에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매 존재하에 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 어느 온도에서 교반하는 공정을 포함하는 제조 방법.
  47. 제44항에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 결정 전이 온도 내지 160 ℃의 어느 온도에서 정석(晶析)시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
  48. 제44항에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매 존재하에 결정 전이 온도 내지 용매의 비점의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 전이 온도가 20 ℃ 내지 40 ℃인 제조 방법.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, II형 결정이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정인 제조 방법.
  51. 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 시딩 결정으로서 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정의 제조 방법.
  52. (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 사용하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정의 제조 방법.
  53. 제52항에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 -10 ℃ 내지 결정 전이 온도의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
  54. 제52항에 있어서, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정을 용매 존재하에 상기 용매의 응고점 내지 결정 전이 온도의 어느 온도에서 정석시키는 공정을 포함하는 제조 방법.
  55. 제54항에 있어서, 용매가 물인 제조 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 전이 온도가 20 ℃ 내지 40 ℃인 제조 방법.
  57. (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트의 용액에 염화수소를 취입(吹入)하는 공정을 포함하는, (±)2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트 염산염의 I형 결정의 제조 방법.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, I형 결정이 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정인 제조 방법.
  59. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정과 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  60. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정과 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 만성 동맥 폐색증의 예방 및(또는) 치료제.
  61. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정과 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상의 개선제.
  62. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정과 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 간헐성 파행의 개선제.
  63. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정과 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 허혈성 뇌혈관 장해에 있어서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
  64. 제63항에 있어서, 허혈성 뇌혈관 장해가 일과성 뇌허혈 발작 및(또는) 뇌경색인 혈전ㆍ색전 형성의 억제제.
  65. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 결정과, 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제.
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