JP3034125B2 - 医薬用放出制御座剤 - Google Patents

医薬用放出制御座剤

Info

Publication number
JP3034125B2
JP3034125B2 JP4118911A JP11891192A JP3034125B2 JP 3034125 B2 JP3034125 B2 JP 3034125B2 JP 4118911 A JP4118911 A JP 4118911A JP 11891192 A JP11891192 A JP 11891192A JP 3034125 B2 JP3034125 B2 JP 3034125B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
suppository
calcium
sodium alginate
controlled release
excipient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP4118911A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05148159A (ja
Inventor
エヌ．クリッシュナムルシィ シンナヤム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of JPH05148159A publication Critical patent/JPH05148159A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3034125B2 publication Critical patent/JP3034125B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/15—Suppositories

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の利用分野】本発明は治療医薬として有用な作用
薬剤の放出制御座剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】近年における治療を改良するための研究
は、投与薬剤の放出持続が中心課題である。制御された
放出投与形態は血中薬剤の治療濃度が、最大／最小濃度
比を小さく保ちながら、投与期間を通して維持されるこ
とが理想的である。研究の中心は、生体内での放出及び
それに続く胃腸管からの有効成分の吸収に関連する。
【０００３】従来の放出制御製剤は、特殊な被覆のビー
ズまたは丸薬、被覆した錠剤及びイオン交換樹脂であ
り、作用薬剤のゆっくりとした放出は、製剤の皮膜の部
分的な崩壊または薬剤の放出に影響する特殊なマトリッ
クス製剤によってもたらされる。いくつかの放出制御製
剤は、投与後一定の期間に作用薬剤の単一の薬量が逐次
的に放出されるものである。
【０００４】全ての放出制御製剤に望まれることは、通
常経験するよりも投与剤投与後の薬理的作用がより長期
間にわたることである。作用期間の延長は、短時間に有
効な即時放出製剤では達成できない多くの治療効果をも
たらす。従って、治療は患者の睡眠に中断されることな
く続けられ、それは、てんかん患者の夜間における発作
の防止及び過酷な痛みを伴う患者、連続した睡眠が必要
な衰弱した患者に対して特に重要である。
【０００５】医薬の作用期間を延長するもう一つの役割
は、所望の治療効果を達成するために、医薬の血中にお
ける最適なピークレベルを定常レベルに維持しなければ
ならない心臓血管病の治療においてである。従来の即時
放出投与剤は、頻繁な間隔で注意深く投与をしない限
り、化合物の急速な吸収と全身性排泄及び代謝不活性化
のために、有効薬剤の血中レベルに山と谷が生じ、患者
の治療維持に重大な問題が生じる。作用薬剤が長時間活
性であることの更なる一般的な利点は、患者の不注意に
よる服用忘れが避けられることである。
【０００６】担体から医薬物質つまり作用薬剤を制御し
て放出することができる組成物の調製と使用について開
示する先行技術は、基本的には、消化管から生理的液体
中への作用薬剤の放出に関係している。しかしながら、
胃腸内液体中に作用薬剤が単に存在していることは、そ
れ自身では生物学的利用能を保証するものではないこと
が一般的には認められている。生物学的利用能とは、作
用薬剤が標的組織部位で有効であるために、全身循環系
に吸収される度合いまたは量である。
【０００７】作用薬剤は、それが吸収されるためには溶
液でなければならない。適当な生理的液体の溶液に投与
単位に含有される作用薬剤の所期の割合を与えるに必要
な時間は溶解時間として知られている。投与単位からの
作用薬剤の溶解時間は、標準化された条件下で行われる
試験方法によって、一定時間内に投与単位から放出され
る作用薬剤の量の割合として決定される。胃腸管の生理
的液体は、溶解時間を決定する媒体である。技術の現状
は、医薬組成物の溶解時間を測定するための多くの満足
できる試験方法を認知しており、それらの試験方法は世
界の薬局方に記載されている。
【０００８】担体から作用薬剤の溶解に影響する多くの
多様な因子があるが、特定の組成物から薬理的活性薬剤
が生ずる溶解時間は、比較的一定で再現可能である。異
なる因子の中で、溶解時間に影響するものは、溶媒に存
在する作用薬剤の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶媒中で
の物質の溶解性、及び溶媒中に溶解している物質の飽和
濃度での駆動力である。従って、作用薬剤物質の溶解濃
度は、この定常状態で動的に調整され、成分は組織部位
と接触して吸収されることにより溶媒から除去される。
生理的条件下においては、溶解した物質の飽和レベル
は、溶媒中の比較的均一で一定の溶解濃度を維持するた
めに備えられた投薬製剤から補填され、定常状態の吸収
を与える。
【０００９】胃腸管中の組織吸収部位と接触する輸送
は、両側の膜のドナン（Donnan）浸透平衡力に影響され
る。何故なら、駆動力の方向は膜の何れかの側で作用薬
剤の濃度、即ち、胃腸液体中に溶解している量及び血中
に存在する量が相違するからである。血中レベルは希
釈、循環系の変化、組織貯蔵、代謝変換及び全身性排泄
により一定に変更されるので、作用薬剤の流れは、胃腸
管から血流中へと方向付けられる。
【００１０】種々の因子にも拘らず、作用薬剤物質の溶
解と吸収の両方に影響を与える強力な相関関係が、投与
形態を決定する試験管内（生体外）での溶解時間と生体
内での生物学的利用能の間に確立されている。この相関
関係は、この種技術分野においてしっかりと確立されて
おり、溶解時間は一般に特殊な投与単位組成物の作用成
分の生物学的利用能には制限されないようになってい
る。この関係を考慮すると、組成物を決定する溶解時間
は、放出制御組成物を評価する際に考慮すべき重要で基
本的な特性の一つであることは明らかである。
【００１１】アルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩の
放出マトリックスから成る、或る経口投与用の放出制御
医薬組成物が当該技術分野において議論されている。例
えば、ゼラチンカプセルに充填したアルギン酸ナトリウ
ム、燐酸カルシウム、重炭酸カルシウム、医薬及び希釈
剤から成る浮遊するアルギン酸ゲル系の試験管内での評
価がＰｒｏｔａｎ社から報告されている。Ｐｒｏｔａｎ
社はまた、半透膜で被覆したアルギン酸カルシウムをラ
ンゲルハンス島に封入することにより糖尿病を治療する
方法を開発したことを報告している。
【００１２】しかしながら、経口以外の投与経路による
製剤、または作用薬剤が非常に水溶性である製剤の製法
については殆ど注目がされなかった。薬剤が経口摂取で
きないか、身体条件が経口投与を許容しない状況下にお
いては、経口経路と同様の放出制御様式で投与する別の
経路が特に望ましい。更に、カルシウム塩／アルギン酸
ナトリウムのマトリックスから作用薬剤を放出制御する
改良もまた望まれている。
【００１３】
【発明の概要】本発明の目的は、作用薬剤の放出時間を
延長した新規な放出制御マトリックスを提供することに
ある。本発明の他の目的は、全ての種類の医薬作用成分
に有用であり、かつ、そのような成分の放出時間を延長
できる放出制御マトリックス組成物を提供することであ
る。本発明の更なる目的は、直腸製剤として有用な放出
制御マトリックスを提供することである。上記及び他の
目的によれば、本発明は治療作用成分を所定の時間を超
えて、例えば、人または動物に投与後、数時間から１昼
夜にわたり放出制御できる放出制御座剤に関する。
【００１４】更に詳しくは、本発明は直腸投与用の医薬
用放出制御座剤であり、アルギン酸ナトリウム及びカル
シウム塩から成る放出制御マトリックス、作用薬剤、及
び直腸の液体に溶融または溶解する適当な賦形剤から成
ることを特徴とするものである。カルシウム塩は、賦形
剤が溶融または溶解する時または成分が水溶液に曝され
た時にアルギン酸ナトリウムと架橋する。そして、座剤
からの作用薬剤の放出が制御される。
【００１５】本発明はまた、アルギン酸ナトリウム、ア
ルギン酸ナトリウムとの架橋に有効量のカルシウム塩及
び有効量の治療作用薬剤を混合し、この混合物を充分な
量の適度に溶解した媒体に加えることを特徴とする放出
制御座薬に関する。座剤は混合物を型に入れ、冷却する
ことにより製造される。
【００１６】本発明の重要な態様の一部は、広範囲の薬
剤の直腸投与用放出制御組成物が、アルギン酸ナトリウ
ムとカルシウム塩の組み合わせから得られることを発見
したことにある。
【００１７】直腸投与薬剤の生物学的利用能は変わりや
すいことが知られており、直腸からの吸収は、経口投与
に基づく吸収からは実質的に異なっているのが通常であ
る。異なる因子の中で、溶解時間に影響するものは、溶
媒に存在する作用物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶
媒中での物質の溶解性、及び溶媒中に溶解している物質
の飽和濃度での駆動力である。一般に、直腸から投与さ
れた座剤からの薬剤の吸収に影響する因子には、肛門直
腸の生理学、座剤賦形剤、吸収部位のｐＨ、薬剤ｐＫ
ａ、イオン化度及び脂質溶解性である。
【００１８】医薬用の如何なるアルギン酸塩も本発明に
おいて使用できるが、好ましいものは、１％の水溶液と
して１０〜５００ｃｐｓの粘度を有するものである。よ
り好ましくは、アルギン酸塩は１％の溶液として４０〜
１５０ｃｐｓの粘度を有するアルギン酸ナトリウムであ
る。好ましい実施態様においては、例えば、本発明のマ
トリックスが殆ど溶解しない薬剤について使用する場
合、またはより早い溶解性が望ましい場合には、アルギ
ン酸塩は１％の溶液として４０〜７０ｃｐｓの粘度を有
する。他の態様においては、例えば、導入すべき薬剤が
比較的水溶性である場合、またはゆっくりとした溶解速
度が望ましい場合には、アルギン酸塩は７０〜１５０ｃ
ｐｓの粘度を有する。更に他の好ましい実施態様におい
ては、アルギン酸ナトリウムは１％の溶液として３００
〜５００ｃｐｓの粘度を有するものである。粒径につい
ては、アルギン酸ナトリウムは４５〜１２５ミクロン、
より好ましくは７０ミクロン以下の粒径を有するもので
ある。
【００１９】医薬用の如何なるアルギン酸塩も本発明に
使用可能である。本発明において使用可能なアルギン酸
塩の商業的に入手可能な例は、「Ｐｒｏｔａｎａｌ」及
び「Ｋｅｌｔｏｎｅ」の商品名でＰｒｏｔａｎ社（ノル
ウェイ）及びＭｅｒｃｋ社（アメリカ）からそれぞれ市
販されている。放出制御マトリックス及び組成物に含有
されるアルギン酸塩の量は、作用の望ましい期間及び組
成物に導入すべき作用薬剤物質の性質を含む、多くの因
子に依存する。一般に、総組成物中のアルギン酸塩の量
は１０〜５０重量％であり、より好ましくは１５〜３０
重量％である。アルギン酸塩の量は、所望の投薬計画
（一日１回、一日２回、一日３回等）により異なり高く
ても低くても良い。
【００２０】本発明のマトリックス及び組成物に使用す
るカルシウム塩は、燐酸カルシウム、燐酸ジカルシウ
ム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム
及びグルコン酸カルシウムが挙げられる。本発明の組成
物中のカルシウム塩の量は、溶液（例えば、溶融した塩
基及び腸内液体）に曝された時にアルギン酸塩と架橋す
るに充分でなければならず、その結果、ゲル・マトリッ
クスが形成され、それから薬剤がゆっくりと放出され
る。一般に、組成物中のカルシウム塩の量は、組成物中
に存在するアルギン酸塩の量に対して、２〜１２％、よ
り好ましくは、８〜１２重量％である。組成物に換算す
ると、カルシウムの量は通常１〜４重量％である。
【００２１】一般に、放出制御組成物は、人または動物
に投与後、所定の時間、例えば、数時間から１昼夜程度
薬剤の放出を持続する。
【００２２】液体との接触により組成物は膨潤してゲル
化し、それから作用薬剤が放出されるマトリックスを形
成する。作用医薬は組成物に（及び従ってマトリックス
にも）懸濁または分配されているので、作用医薬の一定
量が、マトリックスの外側部分の分散または浸食によ
り、生体内で一定時間に放出される。例えば、単糖類、
二糖類、多価アルコール、またはそれらの混合物等の可
溶性または不溶性の充填剤（希釈剤）をも、使用するこ
とができる。充填剤希釈剤の例としては、庶糖、ぶどう
糖、乳糖、微晶性セルロース、キシリトール、果糖、ソ
ルビタン、それらの混合物等が挙げられる。しかしなが
ら、乳糖、ぶどう糖、庶糖またはそれらの混合物等の可
溶性の医薬用充填剤を使用することが好ましい。
【００２３】直腸投与用の放出制御マトリックスはアル
ギン酸ナトリウム及びカルシウム塩から成る。直腸投与
用組成物は、更に作用薬剤及び適当な座剤賦形剤（基
材）から成る。選択される座剤の基材は、当然、組成物
に導入すべき薬剤と相溶するものでなければならない。
更に、座剤の基材は、粘膜に無毒性で刺激性が無く、直
腸液体に溶融または溶解し、貯蔵中に安定なものが好ま
しい。吸収に先立ち、薬剤は溶液中になければならな
い。座剤の場合には、溶液は基材の溶解、または基材の
溶融及びそれに続く基材から直腸液体への作用薬剤の分
配により優先されなければならない。
【００２４】作用薬剤の生物学的有用性は、座材を形成
する基材により変えることができる。即ち、特別な作用
薬剤に対して使用される特別な基材は、作用薬剤の物理
的性質を考慮して選択されなければならない。例えば、
脂質溶解性薬剤は、直腸液体には容易に分配しないが、
脂質基材に少しだけ溶解する薬剤は直腸液体に容易に分
配するであろう。水溶性及び水不溶性薬剤用の好ましい
態様において、座剤基材は炭素数１２〜１８の飽和脂肪
酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドからなる群から選
ばれた脂肪酸ワックスから成る。
【００２５】本発明の座剤を調製するには、他の賦形剤
を使用することができる。例えば、アルギン酸塩及びカ
ルシウム塩を懸濁し、さらに直腸経路投与用の適当な形
を成形するためにワックスを使用してもよい。この系は
ワックスなしでも使用されるが、しかし、直腸投与用に
ゼラチンカプセルに充填する希釈剤を添加して使用して
もよい。適当な商業的に入手可能なモノ−、ジ−及びト
リグリセリドの例としては、Henkel社から「Ｎｏｖａｔ
ａ」（タイプAB、AB、B 、BC、BD、BBC 、E 、BCF 、
C、D 及び299 ）の商品名で及びDynamit Nobel 社から
「Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」（タイプH5、H12 、H15、H175、H
185、H19 、H32 、H35 、H39、H42 、W25 、W31、W35
、W45 、S55 、S58 、E75 、E76 及びE85 ）の商品名
でそれぞれ市販されている炭素原子鎖１２〜１８の飽和
天然脂肪酸が挙げられる。
【００２６】他の医薬用の座剤基材は、全体または一部
が上記のモノ−、ジ−及びトリグリセリドで置き換えら
れていてもよい。座剤中の基材の量は、作用薬剤の大き
さ（即ち、実際の重量）、アルギン酸塩の量及び使用す
る作用薬剤により決定される。一般に座剤基材の量は、
座剤の全重量の２０〜９０重量％、好ましくは６５〜８
０重量％である。直腸投与用のマトリックスを調製する
には、アルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩を作用薬
剤と共に混合する。その後、座剤基材を溶融し、次いで
混合した粉末を溶融した基材に加えて均一に混合する。
均一な混合物は、座剤殻に入れて冷却する。
【００２７】本発明の組成物に使用される作用薬剤に
は、水溶性及び水不溶性薬剤を含む多くの種類の薬剤が
含まれる。本発明のマトリックスに導入される、異なる
種類の治療作用医薬の例としては、抗ヒスタミン剤（例
えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン（５０
〜１００ｍｇ）、クロロフェニラミン及びデキスクロロ
フェニラミンマレイン酸塩）、鎮痛剤（例えば、アスピ
リン、コデイン、モルヒネ（１５〜３００ｍｇ）、ジヒ
ドロモルヒネ、オキシコデイン等）、抗炎症剤（例え
ば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インドメタシ
ン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、スルインダック）、胃腸制吐剤（例えば、モトクロ
プラミド（２５〜１００ｍｇ））、抗てんかん剤（例え
ば、フェニトイン、メプロバメート及びニトラゼパ
ム）、血管拡張剤（例えば、ニフェディピン、パパベリ
ン、ジルチアゼム及びニカルジリン）、鎮咳去痰剤（例
えば、燐酸コデイン）、抗ぜんそく剤（例えば、テオフ
ィリン）、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミ
ン）、ホルモン（例えば、インシュリン、レパリン）、
利尿剤（例えば、エルタクリミン酸、ベンドロフルアジ
ド）、抗高血圧症剤（例えば、プロプラノロール、クロ
ニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、
抗炎症ステロイド（例えば、ハイドロコルチゾン、トリ
アムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テ
トラサイクリン）、抗出血剤、催眠剤、向精神性剤、下
痢止剤、粘液溶解剤、鎮静剤、うっ血除去剤、緩下剤、
制酸剤、ビタミン、興奮剤（フェニルプロパノールアミ
ン等の食欲抑制剤を含む）等が挙げられる。以下は実施
例により本発明を更に詳しく説明する。
【００２８】
【実施例の説明】実施例１〜３ 本発明の放出制御系において、モルヒネを試験した。表
１に示した３種の座剤配合物は、３０ｍｇの作用成分を
含有するモルヒネ座剤の放出制御及び医薬用途への応用
性及び利点についての本発明の原理を示すものである。
【００２９】
【表１】
【００３０】Ｎovata −Ｂは、特定の溶融範囲（33.4℃
〜25.5℃）を有する、鎖長Ｃ１２〜Ｃ１８の飽和天然脂
肪酸に基づくモノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物
である。
【００３１】座剤の製造 硫酸モルヒネ粉末、アルギン酸ナトリウム及び燐酸カル
シウムは全て、個々に、＃２００篩いを通して篩い分け
た。三種類の粉末は全て、適当な混合機械で良く混合し
た。Ｎovata −Ｂは、ステンレススチールポッドで溶融
し、６０℃以下の温度に保持した。混合した粉末は、定
常撹拌下で完全に溶融したワックス（５０℃付近）に加
えた。次いで温度を４０℃にゆっくりと冷却し、その温
度で一定に保持して得られた均一な懸濁液を、自動化さ
れた座剤充填釜に移し、３８℃で連続的に撹拌した。充
填重量を決定した後、座剤の殻に約３７℃（例えば、３
６〜３８℃の間）の温度で示唆された重量で充填した。
座剤は放冷後封止した。溶解効果をＵＳＰバスケット法
を用いて、５０ｒｐｍで、燐酸緩衝液中、ｐＨ6.8 で測
定した。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
【００３３】実施例１において、組成物の重量に対し、
アルギン酸塩の量は約18.2％、カルシウム塩の量は約1.
81％、グリセリドの量は約78％であった。実施例２にお
いて、組成物の重量に対し、アルギン酸塩の量は約22.7
5 ％、カルシウム塩の量は約2.25％、グリセリドの量は
約73.33 ％であった。実施例３において、組成物の重量
に対し、アルギン酸塩の量は約25％、カルシウム塩の量
は約2.5 ％、グリセリドの量は約70.83 ％であった。上
記溶解結果から、アルギン酸ナトリウム及び燐酸カルシ
ウムの割合が増加するにつれ、硫酸モルヒネの放出は、
例えば、６〜１２時間に延長できることが分かった。
【００３４】実施例４及び５ アルギン酸塩の相違による効果 本発明の有用性を、異なる粘度のアルギン酸塩を用いた
モルヒネ座剤を調製する場合について示す。表３に示し
た二つの製剤Ａ，Ｂは実施例１〜３と同様の方法で製造
した。それぞれの組成物は、22.5％のアルギン酸塩、2.
25％のカルシウム塩及び73.33 ％のグリセリドを含む。
【００３５】
【表３】
【００３６】実施例４及び５についての溶解効果をＵＳ
Ｐバスケット法を用いて、５０ｒｐｍで、ｐＨ6.8 の燐
酸緩衝液中で測定した。結果を表４に示す。
【００３７】
【表４】
【００３８】座剤Ａ及びＢの溶解結果を比較すると、高
粘度アルギン酸塩を使用することにより、放出はかなり
長い時間にわたって持続することが観察された。
【００３９】実施例６〜８ 薬剤量の変更 実施例６〜８において、薬剤の量がそれぞれ３０ｍｇ、
６０ｍｇ及び１００ｍｇの硫酸モルヒネの放出制御座剤
を上記実施例１〜３に記載した方法を用いて表５に記載
した座剤製剤を調製した。
【００４０】
【表５】
【００４１】実施例６において、組成物は22.5％のアル
ギン酸塩、2.25％のカルシウム塩及び73.33 ％のグリセ
リドを含有していた。実施例７において、組成物は20％
のアルギン酸塩、2 ％のカルシウム塩及び74.66 ％のグ
リセリドを含有していた。実施例８において、組成物は
20％のアルギン酸塩、2 ％のカルシウム塩及び72.44 ％
のグリセリドを含有していた。実施例６〜８の座剤は、
次いで、溶解性をＵＳＰバスケット法を用いて、５０ｒ
ｐｍで、ｐＨ6.8 の燐酸緩衝液中で８時間試験した。溶
解結果を表６に示す。
【００４２】
【表６】
【００４３】本発明の放出制御システムにおいて、異な
る成分の割合を変えることにより、異なる強度の放出制
御特性を有するモルヒネ座剤が製造された。
【００４４】実施例９〜１０ 二種類の放出制御モルヒネ直腸座剤製剤の生物学的有用
性の比較 三種の交叉生物学的有用性の研究を行い、二種類の３０
ｍｇ硫酸モルヒネ放出制御直腸座剤について比較した。
実施例９は、実施例５（高粘度アルギン酸塩）に従っ
て、経口的に与えられる「ＭＳコンチン」３０ｍｇ錠剤
と共に製剤し、実施例１０は、実施例４（低粘度アルギ
ン酸塩）に従って同様に製剤した。
【００４５】１４人の健康な男性志願者に３０ｍｇづつ
上記二種類の座剤及び「ＭＳコンチン」を、一週間の洗
浄期間を置いてそれぞれ任意の順序で与えた。全ての段
階において、被験者は１時間横たわった状態とし、４時
間絶食した後に投与された。それぞれの直腸投与に先立
ち、被験者はフリート浣腸を行い、投与前及び血液採取
期間の終わりに直腸鏡による検査を行った。血液試料
は、それぞれの投与前及び投与後、0.25，0.5 ，0.75，
1 ，1.5 ，2 ，2.5 ，3 ，3.5 ，4 ，5 ，6 ，8，10，1
2，16及び24時間後に採取した。血漿は、グルクロニド
代謝産物と交叉反応しない抗体を用いて、ＲＩＡ法によ
り分析した。それぞれの採取時間と平均血漿濃度は、図
１にグラフで示した。
【００４６】二種類の座剤は共に優れた放出持続性を示
した。両座剤の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ
7.8 ｍｇ／ｍｌ及び9.2 ｍｇ／ｍｌであり、「ＭＳコン
チン」の10.4ｍｇ／ｍｌと比較される。半最大血漿濃度
（Ｗ50）における曲線幅は、座剤の両者がほぼ１０時間
であるのに対し、「ＭＳコンチン」は4.3時間であっ
た。全生物学的有用性（ＡＵＣ ０-２４）は、実施例９
においては「ＭＳコンチン」より３９％高く、実施例１
０においては４４％高い。この増大した生物学的有用性
は、おそらく、「ファーストパス」効果を避けまたは減
じた結果である。生物学的有用性の被験者間の相違は、
経口投与した「ＭＳコンチン」錠剤よりも座剤製剤の両
者の方が大きかった。重大なまたは予測できない副作用
は、どの製剤にも生じなかった。一方、実施例９の２被
験者、実施例１０の６被験者及び「ＭＳコンチン」の４
被験者から副作用が報告された。投与後の直腸鏡による
観察によれば、軽い紅斑が実施例９の場合６被験者及び
実施例１０の場合は５被験者（それら後者の被験者の２
名は、投与前にも軽い紅斑が報告された）に観察され
た。
【００４７】上記の結果によれば、何れの座剤も製剤と
して適当である。二種類の座剤製剤間のアルギン酸塩の
粘度の相違による効果は、実施例９の高粘度のものが、
実施例１０で観察されたそれよりもＣｍａｘがほぼ８５
％であることから、Ｃｍａｘを主に限定するように思わ
れる。副作用が実施例１０のより高いピーク濃度と結び
つくかもしれず、また、定常状態においては、ピーク濃
度が高いことから、より低いＣｍａｘの製剤（実施例
９）はより高い安全性を与えることが考えられる。以上
本発明の実施例について説明したが、異なる薬剤、アル
ギン酸、多価イオンの塩及び賦形剤（座剤基材を含む）
と置換することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例に係る組成物試料のＲＩＡ法分
析における血漿採取時間と平均血漿濃度との関係を示す
図である。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/36 A61K 9/02 A61K 47/04 A61K 47/14 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトまたは動物の直腸に投与するための
    放出制御医薬座剤であって、薬学的に許容されるアルギ
    ン酸ナトリウム、並びに、燐酸カルシウム、燐酸ジカル
    シウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシ
    ウム、グルコン酸カルシウム、および前記のいずれかの
    混合物より成る群から選ばれた薬学的に許容されるカル
    シウム塩を含有する放出制御マトリックスと、作用薬剤
    と、直腸液に融解または溶解する賦形剤とを含んでな
    り、該賦形剤が融解または溶解するとき、該カルシウム
    塩がアルギン酸ナトリウムと架橋するに足る量で存在
    し、それにより該マトリックスからの作用薬剤放出が制
    御されることを特徴とする、上記の医薬用放出制御座
    剤。
  2. 【請求項２】 アルギン酸ナトリウムが前記座剤の１０
    〜５０重量％であり、カルシウム塩の量が前記座剤中の
    アルギン酸ナトリウムの２〜１２重量％である、請求項
    １に記載の座剤。
  3. 【請求項３】 前記賦形剤が前記座剤の２０〜９０重量
    ％である、請求項１に記載の座剤。
  4. 【請求項４】 前記賦形剤が前記座剤の６５〜８０重量
    ％である、請求項３に記載の座剤。
  5. 【請求項５】 アルギン酸ナトリウムが前記座剤の１５
    〜３０重量％である、請求項２に記載の座剤。
  6. 【請求項６】 アルギン酸ナトリウムが、１％溶液とし
    て４０〜１５０ｃｐｓの粘度を有する、請求項１に記載
    の座剤。
  7. 【請求項７】 アルギン酸ナトリウムが、１％溶液とし
    て３００〜５００ｃｐｓの粘度を有する、請求項１に記
    載の座剤。
  8. 【請求項８】 アルギン酸ナトリウムの粒径が４５〜１
    ２５ミクロンである、請求項１に記載の座剤。
  9. 【請求項９】 カルシウム塩が前記座剤の１〜４重量％
    である、請求項１に記載の座剤。
  10. 【請求項１０】 前記賦形剤が鎖長Ｃ12〜Ｃ18の天然飽
    和脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドより成る
    群から選ばれ、２９〜４２℃の融点を有する脂肪酸ワッ
    クスである、請求項１に記載の座剤。
  11. 【請求項１１】 ヒトまたは動物の直腸に投与するため
    の作用薬剤を含有する放出制御座剤を得る方法であっ
    て、 薬学的に許容されるアルギン酸ナトリウム、並びに、燐
    酸カルシウム、燐酸ジカルシウム、塩化カルシウム、炭
    酸カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウ
    ム、および前記のいずれかの混合物より成る群から選ば
    れた薬学的に許容されるカルシウム塩とを含有する放出
    制御マトリックスを、薬効をもたらす有効量の作用薬剤
    と合せ、 この混合物を十分量の融解させた賦形剤に加え、次いで
    座剤を調製し、そして該カルシウム塩をアルギン酸ナト
    リウムと架橋するに足る量で含有させ、それにより該賦
    形剤が融解または溶解するとき、該マトリックスからの
    作用薬剤放出が制御される、 ことを特徴とする、上記の方法。
JP4118911A 1991-09-11 1992-05-12 医薬用放出制御座剤 Expired - Lifetime JP3034125B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/758,883 US5215758A (en) 1991-09-11 1991-09-11 Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US758883 2001-01-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP31372299A Division JP3624123B2 (ja) 1991-09-11 1999-11-04 医薬用放出制御マトリックス

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05148159A JPH05148159A (ja) 1993-06-15
JP3034125B2 true JP3034125B2 (ja) 2000-04-17

Family

ID=25053475

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4118911A Expired - Lifetime JP3034125B2 (ja) 1991-09-11 1992-05-12 医薬用放出制御座剤
JP31372299A Expired - Lifetime JP3624123B2 (ja) 1991-09-11 1999-11-04 医薬用放出制御マトリックス

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP31372299A Expired - Lifetime JP3624123B2 (ja) 1991-09-11 1999-11-04 医薬用放出制御マトリックス

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5215758A (ja)
EP (2) EP0698389B1 (ja)
JP (2) JP3034125B2 (ja)
KR (2) KR100203339B1 (ja)
AT (2) ATE145820T1 (ja)
AU (1) AU653048B2 (ja)
CA (1) CA2065210C (ja)
DE (2) DE69215612T2 (ja)
DK (2) DK0531611T3 (ja)
ES (2) ES2097826T3 (ja)
GR (1) GR3022572T3 (ja)
IL (2) IL101758A (ja)
ZA (1) ZA923417B (ja)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ZA935569B (en) * 1992-07-31 1994-04-12 Daratech Pty Ltd Controlled release implants
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5670163A (en) * 1994-06-20 1997-09-23 Kv Pharmaceuticals Company Long acting GI and esophageal protectant
US5554379A (en) * 1994-06-20 1996-09-10 Kv Pharmaceutical Company Long acting GI and esophageal protectant
US5554380A (en) * 1994-08-04 1996-09-10 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive pharmaceutical delivery system
KR960016882A (ko) * 1994-11-01 1996-06-17 강재헌 치주염치료를 위한 서방출형 생분해성 제제
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
KR970064596A (ko) * 1996-03-21 1997-10-13 이우용 직장투여용 치질치료제 조성물
GB9710767D0 (en) * 1996-06-26 1997-07-23 On Ninh Analgesic and anti-inflamatory compositions comprising domperidone and methods of using same
AU695734B2 (en) 1996-07-08 1998-08-20 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US6656508B2 (en) * 1997-04-17 2003-12-02 Amgen Inc. Sustained-release alginate gels
US5989571A (en) * 1997-07-23 1999-11-23 Millenium Pharmaceutical Technologies, Inc. Contact dermatitis pharmaceutical preparation with anti-histamine and anti-inflammatory
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
CA2314893C (en) * 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US7022683B1 (en) * 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
GB9816899D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0978285B1 (en) 1998-08-07 2005-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Stable pharmaceutical composition of hedgehog proteins and use thereof.
US6200590B1 (en) 1998-08-10 2001-03-13 Naphcare, Inc. Controlled, phased-release suppository and its method of production
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6225343B1 (en) * 1999-06-16 2001-05-01 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Compositions and methods comprising morphine gluconate
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
CA2352211C (en) * 1999-09-30 2009-03-24 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
BR0108379A (pt) 2000-02-08 2002-11-05 Euro Celtique Sa Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide
DK1255547T3 (da) 2000-02-08 2008-12-01 Euro Celtique Sa Kontrolleret-frigivelsessammensætninger indeholdende opioid-agonist og antagonist
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US20050214327A1 (en) * 2000-06-02 2005-09-29 Allergan, Inc. Neurotoxin-containing suppositories and related methods
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7494669B2 (en) * 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
US6777000B2 (en) * 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
US6720356B2 (en) * 2001-04-20 2004-04-13 Spencer Feldman Magnesium di-potassium EDTA complex and method of administration
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
CA2452872A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
AU2002316738B2 (en) * 2001-07-18 2009-01-08 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
HUP0401191A3 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro Celtique Sa Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
ATE371442T1 (de) * 2001-10-12 2007-09-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6585996B1 (en) 2002-03-13 2003-07-01 Westlake Laboratories, Inc. Lipid-soluble thiamine derivatives in the treatment of autism
EP1492506B2 (en) 2002-04-05 2016-06-29 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
SI1551372T1 (en) 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
EP1545468A4 (en) * 2002-09-20 2007-06-20 Alpharma Inc SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE
EP2329813A1 (en) * 2002-11-26 2011-06-08 University of Maryland, Baltimore Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) * 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US9149440B2 (en) * 2003-09-02 2015-10-06 University Of South Florida Nanoparticles for drug-delivery
JP4758897B2 (ja) 2003-09-25 2011-08-31 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬
SI1663229T1 (sl) 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
US9308164B2 (en) * 2004-06-30 2016-04-12 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Hyoscyamine dosage form
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
US20070082050A1 (en) * 2005-05-31 2007-04-12 Cherukuri S R Modified release formulations of antihypertensive drugs
KR100730321B1 (ko) 2005-09-30 2007-06-19 한국콜마 주식회사 패치형태의 리프팅용 2제형 화장료 조성물과 이의 제조방법및 사용방법
SE530184C2 (sv) * 2005-12-23 2008-03-18 Kjell Stenberg Bioadhesiv farmaceutisk filmkomposition innehållande lågviskösa alginater
JP5429703B2 (ja) * 2005-12-30 2014-02-26 モル リサーチ アプリケーションズ リミテッド 肛門括約筋を処置するための装置
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20070286884A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-13 Xylos Corporation Implantable microbial cellulose materials for hard tissue repair and regeneration
DK2526932T3 (en) 2006-06-19 2017-07-17 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2068840A2 (en) * 2006-07-21 2009-06-17 LAB International SRL Hydrophobic abuse deterrent delivery system
GB0624880D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
CN105456267A (zh) * 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
AU2009309237B2 (en) * 2008-10-31 2016-02-25 Lipid Pharmaceuticals Ehf. Fatty acids for use as a medicament
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
US8715706B2 (en) 2009-06-18 2014-05-06 RDD Pharma, Ltd. Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20130190299A1 (en) 2010-06-30 2013-07-25 Victoria Link Ltd. Methods and compositions for treatment of multiple sclerosis
CN103370058A (zh) 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
KR101946104B1 (ko) 2012-07-16 2019-02-08 로드스 테크놀로지즈 개선된 오피오이드 합성을 위한 방법
US10316042B2 (en) 2012-07-16 2019-06-11 Rhodes Technologies Process for improved opioid synthesis
CN102823585B (zh) * 2012-08-28 2014-06-25 中国农业科学院农业环境与可持续发展研究所 一种水溶性农药缓控释制剂及其制备方法
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
ES2846735T3 (es) 2013-03-15 2021-07-29 Johnson Matthey Plc Solvato metanólico de sulfato de morfina, procedimientos para hacer el mismo y las composiciones relacionadas y métodos de tratamiento del dolor
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
WO2015015146A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the preparation of oxymorphone
US20170000727A1 (en) * 2013-12-20 2017-01-05 Disphar International B.V. Dry enema product
CA2937006C (en) 2014-01-15 2018-12-04 Rhodes Technologies Process for improved oxycodone synthesis
WO2015107472A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Rhodes Technologies Process for improved oxymorphone synthesis
US9062063B1 (en) 2014-03-21 2015-06-23 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of oxymorphone hydrochloride
US9918979B2 (en) 2015-01-29 2018-03-20 Johnson Matthey Public Limited Company Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride
US9145420B1 (en) 2015-03-27 2015-09-29 Johnson Matthey Public Limited Company Crystalline forms of morphine sulfate
US10196355B2 (en) 2016-06-20 2019-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of apremilast
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629393A (en) * 1969-09-11 1971-12-21 Nikken Chemicals Co Ltd Release-sustaining-tablet
US4717713A (en) * 1983-10-31 1988-01-05 Research Corporation Controlled release liquid pharmaceutical
JPH0684296B2 (ja) * 1987-12-21 1994-10-26 花王株式会社 多層坐剤
US5102666A (en) * 1990-09-11 1992-04-07 Oramed, Inc. Calcium polycarbophil controlled release composition and method
US5110605A (en) * 1990-08-21 1992-05-05 Oramed, Inc. Calcium polycarbophil-alginate controlled release composition and method

Also Published As

Publication number Publication date
KR930005616A (ko) 1993-04-20
KR100225493B1 (en) 1999-10-15
ES2097826T3 (es) 1997-04-16
JP3624123B2 (ja) 2005-03-02
DE69230475T2 (de) 2000-07-13
IL117356A (en) 2000-08-31
ZA923417B (en) 1993-01-27
DE69230475D1 (de) 2000-01-27
ATE145820T1 (de) 1996-12-15
AU2107392A (en) 1993-03-18
JPH05148159A (ja) 1993-06-15
DE69215612T2 (de) 1997-05-15
EP0531611B1 (en) 1996-12-04
EP0698389A1 (en) 1996-02-28
DK0531611T3 (da) 1997-05-26
IL101758A (en) 1996-12-05
IL101758A0 (en) 1992-12-30
ES2139798T3 (es) 2000-02-16
US5215758A (en) 1993-06-01
EP0698389B1 (en) 1999-12-22
KR100203339B1 (ko) 1999-06-15
ATE187887T1 (de) 2000-01-15
DE69215612D1 (de) 1997-01-16
DK0698389T3 (da) 2000-05-01
AU653048B2 (en) 1994-09-15
CA2065210A1 (en) 1993-03-12
JP2000136149A (ja) 2000-05-16
GR3022572T3 (en) 1997-05-31
EP0531611A1 (en) 1993-03-17
IL117356A0 (en) 1996-07-23
CA2065210C (en) 2000-08-29
US5508043A (en) 1996-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3034125B2 (ja) 医薬用放出制御座剤
EP0797435B1 (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
JP2661646B2 (ja) 徐放性経口医薬用組成物及びその調製基剤並びに前記組成物の製造方法
KR100384215B1 (ko) 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물
EP0516141B1 (en) Pharmaceutical controlled-release composition with bioadhesive properties
US5631296A (en) Drugs containing S(+)-ibuprofen
US5057317A (en) Slow-release pharmaceutical agent
JPS62106011A (ja) 徐放性錠剤
KR20070119700A (ko) 페노피브레이트 및 계면 활성제 혼합물을 함유하는 제제
JP2002517431A (ja) マイクロ浸透圧制御薬物送達システム
ES2321908T3 (es) Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.
EP1113786A1 (en) New pharmaceutical formulation
CN114533690B (zh) 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法
JP2006514672A (ja) 疎水性物質を徐放剤として含有する制御性放出製剤
KR20020031421A (ko) 경구 투여 형태

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080218

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090218

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218

Year of fee payment: 10

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218

Year of fee payment: 10

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100218

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110218

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120218

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130218

Year of fee payment: 13

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130218

Year of fee payment: 13