DE102012018789A1

DE102012018789A1 - N-Isopropylcarbamate geeignet zur Behandlung von Entzündungen und Krebs

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Publication number: DE102012018789A1
Application number: DE201210018789
Authority: DE
Inventors: Matthias Lehr; Martina Arnsmann; Julian Schwarzkopf
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-09-21
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2014-03-27

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Isopropylcarbamate, die das Enzym Phospholipase A2 hemmen, sowie pharmazeutische Mittel umfassend diese Verbindungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Isopropylcarbamate, welche das Enzym cytosolische Phospholipase A₂ hemmen. Diese Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis, Endotoxinschock und Krebs (Murakami, M.; Taketomi, Y.; Miki, Y.; Sato, H.; Hirabayashi, T.; Yamamoto, K. Recent progress in Phospholipase research: From cells to animals to human. Progress in Lipid Research 2011, 50, 152–192).
Unter der Bezeichnung ”Phospholipase A₂” fasst man die große und diverse Gruppe von Enzymen zusammen, die Phospholipide an der sn-2-Position unter Bildung von freien Fettsäuren und Lysophospholipiden spalten. Eine besondere Bedeutung hat hierbei die so genannte cytosolische Phospholipase A₂. Sie spaltet selektiv Phospholipide, die an der sn-2-Position Arachidonsäure tragen.
Freigesetzte Arachidonsäure kann über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prostaglandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert werden. Die Prostaglandine sind an der Entstehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei anaphylaktischen und allergischen Vorgängen. Das durch die cytosolische Phospholipase A₂ gebildete Lysophosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozessen beteiligten Histamins. Lysophosphatidylcholin wird zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungsprozessen ist.
Die cytosolische Phospholipase A₂ spielt auch eine wichtige Rolle bei der Progression von Tumoren. Eine vermehrte Expression von cytosolischer Phospholipase A₂ wurde in zahlreichen Tumoren beobachtet. Die über den cytosolische Phospholipase A₂-Signalweg gebildeten Mediatoren Prostaglandin E₂ und Lysophosphatidylcholin stellen pro-angiogenetische Faktoren dar, die das Wachstum von Tumor-Blutgefäßen und damit von Tumoren fördern. Das von der cytosolischen Phospholipase A₂ gebildete Lysophosphatidylcholin führt zusätzlich zu einer Resistenz von Tumoren gegenüber einer Strahlentherapie, indem es die Viabilität der Krebszellen bei Bestrahlung erhöht (Linkous A., Yazlovitskaya, E. Cytosolic phospholipase A2 as a mediator of disease pathogenesis. Cellular Microbiology 2010, 12, 1369–1377).
Eine übermäßige Stimulation der cytosolischen Phospholipase A₂ kann daher zu einer Reihe von akuten und chronischen Erkrankungen führen.
Im Stand der Technik sind Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A₂ bekannt. Beispielsweise offenbaren die Schriften WO 2004/069797 und WO 2009/040314 heteroarylsubstituierte Acetonderivate, welche das Enzym Phospholipase A₂ hemmen.
Es besteht ein Bedarf an neuen Hemmstoffen der Phospholipase A₂, insbesondere der cytosolischen Phospholipase A₂.
Es bestand daher die Aufgabe, neue Verbindungen, die das Enzym cytosolische Phospholipase A₂ hemmen, zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin
Q für R¹, OR¹ und SR¹ steht;
R¹ für H, einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, oder einen geradkettigen C_1-16-Alkyl- oder C_2-16-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O, S und Aryl, das mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, unterbrochen sein kann, und der mit 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten substituiert sein kann, steht.
R² für C_1-6-Alkyl, Halogen, OR⁸, SR⁸, NO₂ oder CF₃ steht;
Ar für einen Arylrest steht, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann;
R³ und R⁴
zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, für einen Benzenring stehen, der an einer der freien Positionen mit 1 Substituenten R⁶ substituiert ist und an einer weiteren freien Position zusätzlich mit 1 Substituenten R² substituiert sein kann, wobei gleichzeitig R⁵ für H steht;
oder
R⁴ und R⁵
zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, für einen Benzenring stehen, der an einer der freien Positionen mit 1 Substituenten R⁶ substituiert ist und an einer weiteren freien Position zusätzlich mit 1 Substituenten R² substituiert sein kann, wobei gleichzeitig R³ für H steht;
R⁶ für COOH oder CONR⁷R⁸ steht;
R⁷ für H, C_1-6-Alkyl oder Aryl steht;
R⁸ für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁹ für OR¹⁰ oder SR¹⁰ steht;
R¹⁰ für einen C_1-6-Alkyl- oder C_2-6-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit einem Rest O oder S unterbrochen sein kann, oder einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, steht;
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester.
Vorteilhafterweise verwendbar sind weiter pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin. Auch Säureadditionssalze sind umfasst.
Verwendbare pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen sind insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylenester.
Der Begriff ”Alkyl” umfasst, wenn nicht anders angegeben, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Undecyl, Dodecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Cyclohexyl etc.
Der Begriff ”Alkenyl” umfasst geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecenyl, Cyclohexenyl etc.
Der Begriff ”Alkinyl” umfasst geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc.
Der Begriff ”Aryl” umfasst Phenyl, Naphthyl und/oder Biphenyl. Bevorzugt wird insbesondere Phenyl.
Der Begriff ”Halogen” umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, wobei insbesondere Fluor- oder Chloratom bevorzugt sind.
Wenn in einer Verbindung Reste wie R² oder R⁸ mehrfach auftreten, können diese jeweils unabhängig voneinander gewählt werden.
Der geradkettige C_1-16-Alkyl- oder C_2-16-Alkenyl- oder -Alkinylrest, für den in der Formel (I) R¹ steht, kann mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O, S und Aryl unterbrochen sein. Unter ”unterbrochen” wird vorliegend verstanden, dass der Rest zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen seiner Kette an einer beliebigen Stelle innerhalb der Kette einen solchen Rest enthalten kann. Die zusätzlich gegebenenfalls vorhandenen Substituenten in Form von 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten können mit jedem beliebigen Kohlenstoffatom der Kette verbunden sein.
Der C_1-6-Alkyl- oder C_2-6-Alkenyl- oder -Alkinylrest, für den in der Formel (I) R¹⁰ steht, kann mit einem Rest O oder S unterbrochen sein. Unter ”unterbrochen” wird vorliegend verstanden, dass der Rest zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen seiner Kette an einer beliebigen Stelle innerhalb der Kette einen solchen Rest enthalten kann.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) steht Ar für einen wie vorstehend definierten Arylrest. Besonders bevorzugt steht Ar für einen Phenylrest, der vorzugsweise die benachbarten Gruppen Q und O in para-Stellung miteinander verbindet.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Struktur gemäß der allgemeinen Formel (II) wie nachstehend angegeben auf und/oder sind deren pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze und/oder deren Enantiomere:
worin:
R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3-Fluorphenoxy, 2-Fluorphenoxy, 4-Chorphenoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Isobutyloxy, 2-Methoxyethoxy und/oder Ethylsulfanyl und
Q ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend H, Butyl, Isobutyl, Octyl, Phenoxy, 4-Methylpentyloxy und/oder Hexyloxy.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich hierbei daraus, dass diese eine gute Hemmung der Phospholipase A₂ zur Verfügung stellen können.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ wie in Beispiel 33 beschrieben bestimmbar. Hierzu wurde aus Schweinethrombozyten isolierte cytosolische Phospholipase A₂ verwendet. Zur Messung der Enzymaktivität bzw. der Enzymhemmung wurde die durch das Enzym aus 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin freigesetzte Arachidonsäure bestimmt, beispielsweise durch reversed Phase-HPLC mit UV-Detektion bei 200 nm nach Reinigung mittels online Festphasenextraktion. Die Hemmung des Enzyms durch eine erfindungsgemäße Verbindung ergibt sich aus dem Verhältnis von der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Verbindung gebildeten Arachidonsäuremengen.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ IC₅₀-Werte im Bereich von 0,05 μM bis 10 μM, besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 μM bis 1 μM, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,05 μM bis 0,30 μM, auf.
Der IC₅₀-Wert einer Verbindung für die Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ entspricht der Konzentration der Verbindung, die nötig ist, um die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren.
Die IC₅₀-Werte wurden rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ mit Hilfe des Probit-Verfahrens (s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vorteilhafter Weise eine wirksame Hemmung der Phospholipase A₂.
Beispielsweise sind die Verbindungen verwendbar als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch induzierten Erkrankungen sowie von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit wirksame Analgetika, Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika sein und sind zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks, zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, sowie von Tumorerkrankungen verwendbar.
In vorteilhafter Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher insbesondere wirksame Antiphlogistika sein.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher pharmazeutische Mittel oder Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II), und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester umfassen.
Die Verbindungen gemäß der Formel (I) insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II) eignen sich insbesondere zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität-der Phospholipase A₂, vorzugsweise der cytosolischen Phospholipase A₂, verursacht oder mitverursacht werden.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht oder mitverursacht werden.
Unter dem Begriff ”prophylaktische Behandlung” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere verstanden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch verabreicht werden können, bevor Symptome einer Erkrankung auftreten oder die Gefahr einer Erkrankung besteht. Insbesondere wird unter einer ”prophylaktischen Behandlung” eine medikamentöse Vorbeugung verstanden.
Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht oder mitverursacht werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis, cerebrale Ischämie, Alzheimersche Erkrankung, chronische Hauterkrankungen, Schädigung der Haut durch UV-Strahlen, rheumatische Erkrankungen, Thrombose, anaphylaktischer Schock, Urtikuria, akute und chronische Exantheme und/oder Endotoxinschock sowie Tumorerkrankungen.
Die Erfindung betrifft daher insbesondere die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) insbesondere Verbindungen gemäß der Formel (II) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels oder Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis, cerebrale Ischämie, Alzheimersche Erkrankung, chronische Hauterkrankungen, Schädigung der Haut durch UV-Strahlen, rheumatische Erkrankungen, Thrombose, anaphylaktischer Schock, Urtikuria, akute und chronische Exantheme und/oder Endotoxinschock sowie Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Entzündungen, vorzugsweise zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes.
Bevorzugte entzündliche Hauterkrankungen, auch Dermatitis genannt, sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Kontaktdermatits, atopische Dermatitis, Dermatitis solaris, Schuppenflechte (Psoriasis), Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese und/oder Ekzeme.
Unter dem Begriff ”Ekzem” wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Hauterkrankung, die sich in einer nicht-infektiösen Entzündungsreaktion der Haut äußert, verstanden. Unter dem Begriff ”Exanthem” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung entzündliche Hautveränderungen, die sich häufig auf größere Bereiche der Haut auswirken, zu verstehen.
Bevorzugte Ekzeme sind insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend allergisches Kontaktekzem, chronisches Handekzem, atopisches Ekzem und/oder seborrhoisches Ekzem. Bevorzugte Exantheme allergischer Genese sind beispielsweise Arzneimittelexantheme. Bevorzugte entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes sind insbesondere entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und/oder Colitis ulcerosa.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Tumoren insbesondere in Verbindung mit einer Strahlentherapie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreichbar. Sie können alleine verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen oder pharmazeutischen Mittel sind oral, parenteral, transmucosal, pulmonal, enteral, durch Inhalation, rektal oder topisch, insbesondere dermal, transdermal, buccal oder sublingual, verabreichbar.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; desintegrierende Mittel wie Stärke oder Netzmittel, beispielsweise Natriumlaurylsulfat. Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen in pulverförmiger, wässriger oder teilweise wässriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Bevorzugt sind beispielsweise transdermale therapeutische Systeme wie wirkstoffhaltige Pilaster.
Besonders bevorzugt ist es, das Mittel in zur topischen Verabreichung geeigneten Formulierungen auszubilden. Insbesondere bevorzugt sind flüssige oder halbflüssige Mittel insbesondere wässrige Darreichungsformen zur topischen Anwendung, beispielsweise in Form von Lösungen oder Suspensionen, die als Tropfen appliziert werden können. Weiter bevorzugt sind Lotionen, Salben, Gele oder Cremes.
Die erforderliche Dosierung ist beispielsweise abhängig von der Form des angewendeten pharmazeutischen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt, insbesondere Mensch oder Tier, das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne dass schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten.
Der Wirkstoff kann beispielsweise für eine topische Verabreichung im Bereich von ≥ 0,001 Gew.-% bis ≤ 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von ≥ 0,1 Gew.-% bis ≤ 5 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von ≥ 1 Gew.-% bis ≤ 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, formuliert sein.
Bevorzugte Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen für die topische Verabreichung im Bereich von ≥ 0,001 mg/cm² bis ≤ 2 mg/cm² Auftragsfläche, insbesondere Haut, bevorzugt im Bereich von ≥ 0,01 mg/cm² bis ≤ 1 mg/cm², vorzugsweise im Bereich von 0,1 mg/cm² bis ≤ 0,5 mg/cm².
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind besonders bevorzugt herstellbar durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
mit Methansulfonsäurechlorid zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (IV)
und weiterer Umsetzung zur Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (V)
und weiterer Umsetzung zur Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (VI)
und weiterer Umsetzung zur erfindungsgemäßen Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (I).
Im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die COOH Gruppen enthalten, können die COOH Gruppen als Ester, bevorzugt als tert-Butyl, geschützt werden. Die Abspaltung der Esterschutzgruppen kann am Ende der Reaktionsfolge mit bekannten Methoden erfolgen.
Beispiele, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.
Zur säulenchromatographischen Reinigung wurde Kieselgel 60 der Fa. Macherey und Nagel, Partikelgröße 40–63 μm (= Flash-Chromatographie) verwendet.
Beispiel 1 1-{3-(4-Octylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl)indazol-5-carbonsäure
A. 1-Acetylindazol-5-carbonsäure
Eine Mischung aus 43.6 ml (461 mmol) Essigsäureanhydrid und 2.20 g (13.6 mmol) Indazol-5-carbonsäure wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz abgekühlt und das Produkt über Nacht in der Kalte gefällt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit einer Mischung von Diethylether und Hexan (1:1) gewaschen und getrocknet, wobei das Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird.
Ausbeute: 2.33 g (84%); C₁₀H₈N₂O₃ (204.2); Schmp.: 265–266°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 2.73 (s, 3H), 8.17 (dd, 1H, J = 8.7 Hz und 1.6 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 204 (10) M⁺, 162 (100), 145 (51).
B. tert-Butyl-1-acetylindazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 4.97 g (22.7 mmol) tert-Butyltrichloracetimidat in 15 mL absol. Cyclohexan wird unter Stickstofftropfenweise zu einer Lösung von 2.32 g (11.4 mmol) Stufe A in 30 mL absol. Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Nach Zugabe von 227 μL (1.82 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex wird die Reaktionsmischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 19:1) gereinigt, wobei das Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird.
Ausbeute: 2.62 g (88%); C₁₄H₁₆N₂O₃ (260.3); Schmp.: 138–139°C;
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.63 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 8.17-8.21 (m, 2H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 260 (15), M⁺, 204 (50), 162 (100), 145 (73).
C. tert-Butylindazol-5-carboxylat
2.47 g (9.48 mmol) Stufe B werden in 100 mL Ethanol gelöst und mit 40 mL 1 M Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Der Reaktionsansatz wird 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird der pH-Wert mit konz. Phosphorsaure auf 4–5 eingestellt. Die Mischung wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Als Produkt wird ein Feststoff erhalten.
Ausbeute: 2.04 g (99%); C₁₂H₁₄N₂O₂ (218.3); Schmp.: 156–157°C;
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.63 (s, 9H), 7.59 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.11 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 218 (25), M⁺, 162 (100), 145 (100).
D. tert-Butyl-1-(oxiran-2-ylmethyl)indazol-5-carboxylat
Zu 2.38 g (10.9 mmol) Stufe C, 1.39 g (21.8 mmol) pulverisiertem Kaliumhydroxid (87.6%ig) und 352 mg (1.09 mmol) Tetrabutylammoniumbromid werden 10 mL Epichlorhydrin hinzugegeben. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz ohne weitere Aufarbeitung direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben. Die säulenchromatographische Reinigung (Gradient: Hexan/Ethylacetat 19:1, 9:1, 8:2) liefert das Produkt als Feststoff.
Ausbeute: 1.38 g (46%); C₁₅H₁₈N₂O₃ (274.3); Schmp.: 68–69°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.62 (s, 9H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H, J = 15.2 Hz und 5.5 Hz), 4.74 [dd, 1H, J = 15.2 Hz und 3.3 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.43-8.45 (m, 1H); MS (EI): m/z (%) 274 (29), M⁺, 217 (66), 162 (100), 145 (34).
E. tert-Butyl-1-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl)indazol-5-carboxylat
Die Mischung aus 1.35 g (4.92 mmol) Stufe D, 1.22 g (5.9 mmol) 4-Octylphenol und 120 mg (0.98 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wird unter Rühren bei 120°C erhitzt. Nach 2 h wird die noch heiße Schmelze in einer kleinen Menge Toluol gelöst und direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben. Nach Elution mit Hexan/Ethylacetat (9:1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 1.73 g (73%); C₂₉H₄₀N₂O₄ (480.6); Schmp.: 100–101°C;
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.21-1.33 (m, 10H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.49-2.56 (m, 2H), 3.87 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 6.0 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 5.3 Hz), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 6.1 Hz), 4.69 (dd, 1H, J = 14.2 Hz und 4.1 Hz), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 480 (5), M⁺, 275 (30), 219 (100), 201 (34).
F. tert-Butyl-1-[2-(methansulfonyloxy)-3-(4-octylphenoxy)propyl]indazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 597 mg (5.21 mmol) Methansulfonylchlorid in 15 ml Pyridin wird unter Eiskühlung tropfenweise zu 1.67 g (3.47 mmol) Stufe E gegeben. Nach 3.5 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in eine Lösung aus 10 ml Wasser, 1 ml konz. Salzsäure und etwa 20 g Eis gegeben. Die Lösung wird mit 10%iger Salzsaure auf pH 3 eingestellt und erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 10%iger Salzsaure und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wird.
Ausbeute: 1.92 mg (99%); C₃₀H₄₂N₂O₆S (558.7);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.22-1.33 (m, 10H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 4.17 (dd, 1H, J = 10.8 Hz und 5.8 Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 10.9 Hz und 4.0 Hz), 4.84 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.28-5.35 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 558 (1), M⁺, 501 (20), 297 (100), 201 (61).
G. tert-Butyl-1-[2-azido-3-(4-octylphenoxy)propyl]indazol-5-carboxylat
2.05 g (3.67 mmol) Stufe F und 723 μl (5.5 mmol) Trimethylsilylazid in 50 ml absol. THF werden unter Stickstoff mit 5.5 ml (5.5 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Die Mischung wird 72 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 9:1) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wird.
Ausbeute: 1.21 g (65%); C₂₉H₃₉N₅O₃ (505.7);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.23-1.33 (m, 10H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.51-2.57 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.8 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 4.4 Hz), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.4 Hz), 4.71 (dd, 1H, J = 14.5 Hz und 5.3 Hz), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H);
MS (EI): m/z (%) 505 (4), M⁺, 463 (41), 407 (35), 244 (75), 216 (100), 175 (37).
H. tert-Butyl-1-[2-amino-3-(4-octylphenoxy)propyl]indazol-5-carboxylat
668 mg (1.32 mmol) Stufe G werden in 30 mL absol. THF gelöst und mit 130 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die Apparatur wird mit einem Hydrierballon versehen. Nach dreimaligem Spülen mit Stickstoff wird der Hydrierballon mit Wasserstoff gefüllt und der Ansatz 6 h bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei das Produkt als Öl erhalten wird.
Ausbeute: 620 mg (98%); C₂₉H₄₁N₃O₃ (479.7);
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz,), 1.24-1.33 (m, 10H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, J = 9.3 Hz und 5.1 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 9.3 Hz und 5.2 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 14.2 Hz und 6.8 Hz), 4.63 (dd, 1H, J = 14.2 Hz und 5.5 Hz), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.12-8.12 (m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 479 (21), M⁺, 274 (18), 248 (100).
I. tert-Butyl-1-{3-(4-octylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carboxylat
74 mg (0.15 mmol) Stufe H werden mit 23 mg (0.18 mmol) Ethyl(diisopropyl)amin und 7 ml absol. THF versetzt. Zur erhaltenen Lösung wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 28 mg (0.18 mmol) Phenylchlorformiat in 5 ml absol. THF hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 9:1) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wird.
Ausbeute: 87 mg (98%); C₃₆H₄₅N₃O₅ (599.8);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.23-1.32 (m, 10H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 6.2 Hz), 4.05-4.10 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.8 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.1 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.20 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.33-7.38 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H);
MS (EI): m/z (%) 599 (2), M⁺, 506 (33), 450 (40), 244 (100), 201 (36).
J. 1-{3-(4-Octylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
84 mg (0.14 mmol) Stufe H werden in 10 ml absol. Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 1.3 g (11 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Der Reaktionsansatz wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 8:2:0.1) gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
Ausbeute: 69 mg (91%); C₃₂H₃₇N₃O₅ (543.7); Schmp.: 183-184°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.83 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.17-1.28 (m, 10H), 1.45-1.54 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.5 Hz), 4.70 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.2 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M-H]^– berechnet: 542.2660, gefunden: 542.2660.
Beispiel 2 1-{2-[(4-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(4-fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 43 mg (0.25 mmol) 4-Fluorphenylchlorformiat in 5 ml absol. THF wird tropfenweise zu einer Lösung von 99 mg (0.21 mmol) Stufe H von Beispiel 1 und 32 mg (0.25 mmol) Ethyl(diisopropyl)amin in 5 ml absol. THF gegeben. Der Reaktionsansatz wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat 9:1) gereinigt, wobei das Produkt als Öl erhalten wird.
Ausbeute: 114 mg (89%); C₃₆H₄₄FN₃O₅ (617.8);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.22-1.33 (m, 10H), 1.53-1.63 (m, 11H), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 6.2 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 3.8 Hz), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.7 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.1 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.00-7.03 (m, 4H), 7.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.3 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ berechnet: 640.3157, gefunden: 640.3152.
B. 1-{2-[(4-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 110 mg (0.18 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 9:1:0.1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 66 mg (66%); C₃₂H₃₆FN₃O₅ (561.6); Schmp.: 197–198°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.17–1.28 (m, 10H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.6 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.1 Hz), 6.80-6.88 (m, 4H), 7.05-7.14 (m, 4H), 7.73 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.9 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H);
MS (ESI): m/z = 562.3 [M+H]⁺ Beispiel 3 1-{2-[(3-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(3-fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 60 mg (0.35 mmol) 3-Fluorphenylchlorformiat und 83 mg (0.17 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 2. Das Produkt wird in Form eines Öls isoliert.
Ausbeute: 52 mg (49%); C₃₆H₄₄FN₃O5(617.8);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.22-1.33 (m, 10H), 1.51-1.71 (m, 11H), 2.49-2.57 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 6.2 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 3.9 Hz), 4.47-4.60 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.6 Hz), 4.86 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.3 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.53-6.68 (m, 2H), 6.77-6.97 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H);
MS(ESI): m/z 640.3 [M+Na]⁺
B. 1-{2-[(3-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 51 mg (0.08 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 9:1:0.1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 21 mg (46%); C₃₂H₃₆FN₃O₅ (561.6); Schmp.: 168-169°C;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21-1.27 (m, 10H), 1.47-1.55 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.9 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 14.5 Hz und 5.0 Hz), 6.57-6.62 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H, J = 8.1 Hz und 2.2 Hz), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.8 Hz und 1.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 562.2712, gefunden: 562.2714. Beispiel 4 1-{2-[(2-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(2-fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 53 mg (0.31 mmol) 2-Fluorphenylchlorformiat und 73 mg (0.15 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 2. Das Produkt wird in Form eines Öls isoliert.
Ausbeute: 60 mg (64%); C₃₆H₄₄FN₃O₅ (617.8);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.22-1.34 (m, 10H), 1.50-1.65 (m, 11H), 2.50-2.57 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 9.8 Hz und 6.2 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 3.7 Hz), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.6 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 4.9 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.05-7.22 (m, 6H), 7.53 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ berechnet: 640.3157, gefunden: 640.3169.
B. 1-{2-[(2-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 51 mg (0.08 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 6 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 9:1:0.1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 40 mg (81%); C₃₂H₃₆FN₃O₅ (561.6); Schmp.: 166–167°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16-1.30 (m, 10H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 2H), 3.99-4.13 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.5 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.2 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06–7.14 (m, 3H), 7.18–7.30 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.25-8.29 (m, 2H), 8.43-8.44 (m, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 562.2712, gefunden: 562.2719.
Beispiel 5 1-{2-[(4-Chlorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(4-chlorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 56 mg (0.29 mmol) 4-Chlorphenylchlorformiat und 117 mg (0.24 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 2. Das Produkt wird in Form eines Öls isoliert.
Ausbeute: 141 mg (92%); C₃₆H₄₄ClN₃O₅ (634.2);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.23-1.34 (m, 10H), 1.52-1.65 (m, 11H), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 6.2 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 3.9 Hz), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.6 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.1 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.82 (d, 2H, J 8.6 Hz), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.08 (m, 2H, J = 8.6 H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M+Na]⁺ berechnet: 656.2862, gefunden: 656.2851.
B. 1-{2-[(4-Chlorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 138 mg (0.22 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 9:1:0.1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 102 mg (81%); C₃₂H₃₆ClN₃05 (578.1); Schmp.: 158–159°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.18-1.27 (m, 10H), 1.47-1.56 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.7 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.0 Hz), 6.80-6.88 (m, 4H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.8 Hz und 1.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 12.79 (S_breit, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 578.2416, gefunden: 578.2415.
Beispiel 6 1-{2-[(Methoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(Methoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 27 mg (0.28 mmol) Methylchlorformiat und 113 mg (0.24 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 2. Das Produkt wird in Form eines Öls isoliert.
Ausbeute: 114 mg (90%); C₃₁H₄₃N₃O₅ (537.7);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.85-0.90 (m, 3H), 1.23-1.33 (m, 10H), 1.52-1.64 (m, 11H), 2.49-2.56 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 6.0 Hz), 4.73-4.82 (m, 1H), 5.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M+Na]⁺ berechnet: 560.3095, gefunden: 560.3088.
B. 1-{2-[(Methoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 110 mg (0.20 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 9:1:0.1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 98 mg (99%); C₂₇H₃₅N₃O₅ (481.6); Schmp.: 143-144°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.83 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.18-1.30 (m, 10H), 1.44-1.56 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.52-4.68 (m, 2H), 6.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 482.2649, gefunden: 482.2601.
Beispiel 7 1-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 20 mg (0.18 mmol) Ethylchlorformiat und 72 mg (0.15 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 2. Das Produkt wird in Form eines Öls isoliert.
Ausbeute: 71 mg (86%); C₃₂H₄₅N₃O₅ (551.7);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.22-1.33 (m, 13H), 1.51-1.65 (m, 11H), 2.49-2.57 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 6.0 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 9.5 Hz und 3.6 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.9 Hz), 4.78 (dd, 1H, J = 14.6 Hz und 4.9 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M+Na]⁺ berechnet: 574.3251, gefunden: 574.3242.
B. 1-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 71 mg (0.13 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 9:1:0.1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 46 mg (72%); C28H37N305 (495.6); Schmp.: 144-145°C;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.17-1.27 (m, 10H), 1.44-1.56 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.3 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.8 Hz und 1.6 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.79 (S_breit, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 496.2806, gefunden: 496.2748.
Beispiel 8 1-{3-(4-Octylphenoxy)-2-[(propoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{3-(4-octylphenaxy)-2-[(propoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 32 mg (0.26 mmol) Propylchlorformiat in 8 mL absol. THF wird tropfenweise zu einer Lösung von 124 mg (0.26 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 und 34 mg (45 μL, 0.26 mmol) Ethyl(diisopropyl)amin in 10 mL absol. THF gegeben. Der Reaktionsansatz wird für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Ansatz ohne weitere Aufarbeitung säulenchromatographisch an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 19:1, 9:1) gereinigt. Das Produkt wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 126 mg (86%); C₃₃H₄₇N₃O₅ (565.7); Schmp.: 60-61°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.25-1.31 (m, 10H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.62-1.67 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 6.0 Hz), 3.94-4.03 (m, 3H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 14.2 Hz und 6.2 Hz), 4.77 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 4.8 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 0.6 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H);
MS (ESI): m/z 588.27 [M+Na]⁺.
B. 1-{3-(4-Octylphenoxy)-2-[(propoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 117 mg (0.21 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 4.5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 19:1, 9:1, 8:2 mit jeweils 1% Essigsäure) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 107 mg (99%); C₂₉H₃₉N₃O₅ (509.6); Schmp.: 134-135°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.76 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20-1.27 (m, 10H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.4 Hz), 4.65 (dd, 1H, J 14.3 Hz und 5.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 510.2962, gefunden: 510.2960.
Beispiel 9 1-{2-[(Isopropyloxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(isopropyloxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 32 mg (0.26 mmol) Isopropylchlorformiat und 124 mg (0.26 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 8. Das Produkt wird in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 136 mg (93%); C₃₃H₄₇N₃O₅ (565.7); Schmp.: 80-81°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20 (t, 6H, J = 6.3 Hz), 1.25-1.31 (m, 10H), 1.61 (s, 9H), 1.62-1.66 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 5.8 Hz), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 6.2 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 14.7 Hz und 4.9 Hz), 4.84-4.93 (m, 1H), 5.54 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H);
MS (EI) m/z (%): 565 (2) M⁺, 257 (100).
B. 1-{2-[(Isopropyloxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 122 mg (0.22 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 4.5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 19:1, 9:1, 8:2 mit jeweils 1% Essigsäure) wird das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 108 mg (99%); C₂₉H₃₉N₃O₅ (509.6); Schmp.: 156-157°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.20-1.27 (m, 10H), 1.45-1.54 (m, 2H), 2.44-2.50 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.2 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 und 1.4 Hz), 8.24-8.25 (m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 510.2962, gefunden: 510.2965.
Beispiel 10 1-{2-[(Isobutyloxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-(2-[(isobutyloxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 35 mg (0.26 mmol) Isobutylchlorformiat und 124 mg (0.26 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 8. Das Produkt wird in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 136 mg (90%); C₃₄H₄₉N₃O₅ (579.8); Schmp.: 96-97°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.85-0.92 (m, 9H), 1.25-1.31 (m, 10H), 1.61 (s, 9H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.82 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 6.0 Hz), 4.77 (dd, 1H, J = 14.1 Hz und 5.0 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H); MS (EI) m/z (%): 579 (3) M⁺, 374 (36), 257 (100).
B. 1-{2-[(Isobutyloxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 121 mg (0.21 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 4.5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 19:1, 9:1, 8:2 mit jeweils 1% Essigsäure) wird das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 95 mg (86%); C₃₀H₄₁N₃O₅ (523.7); Schmp.: 139-140°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.75 (dd, 6H, J = 6.7 Hz und 3.2 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.18-1.30 (m, 10H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 3.57 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.94-4.02 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.5 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.3 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.24-8.25 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 524.3119, gefunden: 524.3126. Beispiel 11 1-{2-[(2-Methoxyethoxycarbonyl)aminol-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(2-methoxyethoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 36 mg (0.26 mmol) (2-Methoxyethyl)chlorformiat und 124 mg (0.26 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 8. Das Produkt wird in Form eines Öls erhalten.
Ausbeute: 126 mg (86%); C₃₃H₄₇O₆ (581.7);
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25-1.31 (m, 10H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 5.9 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 9.6 Hz und 3.7 Hz), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 6.2 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.0 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.75-6.79 (m, 2H), 7.06 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.09-8.10 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H);
MS (ESI): m/z 582.18 [M+H]⁺.
B. 1-{2-[(2-Methoxyethoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 121 mg (0.21 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 4.5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 19:1, 9:1, 8:2 mit jeweils 1% Essigsäure) wird das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 106 mg (98%); C₂₉H₃₉N₃O₆ (525.6); Schmp.: 99-100°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20-1.27 (m, 10H), 1.46-1.54 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 4H), 4.23432 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.3 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.5 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.25-8.26 (m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 526.2912, gefunden: 526.2935.
Beispiel 12 1-{2-[(Ethylsulfanylcarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-1-{2-[(ethylsulfanylcarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 32 mg (0.26 mmol) S-Ethylchlorthioformiat und 124 mg (0.26 mmol) der Stufe H von Beispiel 1 analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 8. Das Produkt wird in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 137 mg (92%); C₃₂H₄₅N₃O₄S (543.7); Schmp.: 53-54°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25-1.31 (m, 13H), 1.52-1.58 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.91 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 9.5 Hz und 6.1 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 9.5 Hz und 3.3 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 13.8 Hz und 5.5 Hz), 4.67-4.75 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 13.8 Hz und 4.5 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97. (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 0.8 Hz), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H); MS (EI): m/z (%) 567 (19) M⁺, 506 (24), 450 (100).
B. 1-{2-[(Ethylsulfanylcarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 126 mg (0.22 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 5.5 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 19:1, 9:1, 8:2 mit jeweils 1% Essigsäure) wird das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 108 mg (96%); C₂₈H₃₇N₃O₄S (511.7); Schmp.: 141-142°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.21-1.26 (m, 10H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 6.0 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.0 Hz,), 4.48-4.61 (m, 3H), 4.67 (dd, 1H, J = 13.8 Hz und 5.0 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.42-8.43 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 512.2578, gefunden: 512.2594.
Beispiel 13 1-{3-(4-Butylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Butylphenol.
C₂₈H₂₉N₃O₅ (487.6); Schmp.: 191–192°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.7 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.1 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 488.2180, gefunden: 488.2178.
Beispiel 14 1-{3-(4-Butylphenoxy)-2-[(ethoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Butylphenol unter Verwendung von Ethylchlorformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₄H₂₉N₃O₅ (439.5); Schmp.: 149–150°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.3 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.3 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.43 (s, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 440.2180, gefunden: 440.2178.
Beispiel 15 1-{3-(4-Butylphenoxy)-2-[(ethylsulfanylcarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Butylphenol unter Verwendung von S-Ethylchlorthioformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₄H₂₉N₃O₄S (455.6); Schmp.: 170-171°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 6.0 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.0 Hz), 4.48-4.61 (m, 2H), 4.67 (dd, 1H, J = 13.8 Hz und 5.1 Hz), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.5 Hz), 8.25-8.26 (m, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.42 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 456.1952, gefunden: 456.1955.
Beispiel 16 1-{3-Phenoxy-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und Phenol.
C₂₄H₂₁N₃O₅ (431.4); Schmp.: 214-215°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 4.07-4.17 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.7 Hz), 4.75 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.1 Hz), 6.77-6.82 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 3H), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26-7.34 (m, 4H), 7.75 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.8 Hz und 1.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 432.1554, gefunden: 432.1591.
Beispiel 17 1-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-phenoxypropyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und Phenol unter Verwendung von Ethylchlorformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₀14₂₁N₃O₅ (383.4); Schmp.: 180-181°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1.01 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.79-3.92 (m, 2H), 3.96-4.05 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und J = 7.3 Hz), 4.66 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.4 Hz), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.41-8.45 (m, 1H), 12.72 (S_breit, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 384.1554, gefunden: 384.1587.
Beispiel 18 1-{2-[(Ethylsulfanylcarbonyl)amino]-3-phenoxypropyl)indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und Phenol unter Verwendung von S-Ethylchlorthioformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₀H₂₁N₃O₄S (399.1); Schmp.: 157–158°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1.04 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.61-2.71 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.8 Hz), 4.06 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 4.7 Hz), 4.52-4.63 (m, 2H), 4.69 (dd, 1H, J = 13.5 Hz und 4.8 Hz), 6.89-6.97 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.42-8.44 (m, 1H), 12.68 (s_breit; 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 400.1326, gefunden: 400.1317.
Beispiel 19 1-{2-[(Phenoxycarbonyl)amino]-3-(4-phenoxyphenyl)propyl)indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Phenoxyphenol.
C₃₀H₂₅N₃O₆ (523.5); Schmp.: 181-182°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 4.06-4.16 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.6 Hz), 4.75 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.2 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.01 (s, 4H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 524.1816, gefunden: 524.1855.
Beispiel 20 1-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-phenoxyphenyl)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Phenoxyphenol unter Verwendung von Ethylchlorformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₆H₂₅N₃O₆ (475.5); Schmp.: 176-177°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1.02 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.3 Hz), 4.67 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.5 Hz), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.93-7.01 (m, 4H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.26-8.27 (m, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 12.72 (s_breit, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 476.1816, gefunden: 476.1851.
Beispiel 21 1-{3-(4-Hexyloxyphenyl)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Hexyloxyphenol.
C₃₀H₃₃N₃O₆ (531.6); Schmp.: 191-192°C;
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.26-1.33 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.01-4.10 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.7 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.0 Hz), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 4H), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 12.81 (s_breit, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 532.2442, gefunden: 532.2482.
Beispiel 22 1-(2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-hexyloxyphenyl)propyl)indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Hexyloxyphenol unter Verwendung von Ethylchlorformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₆H₃₃N₃O₆ (483.6); Schmp.: 147-148°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.22-1.32 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 3.93 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.3 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.4 Hz), 6.83 (s, 4H), 7.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 484.2442, gefunden: 484.2478.
Beispiel 23 1-{3-(4-Isobutylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Isobutylphenol.
C₂₈H₂₉N₃O₅ (487.5); Schmp.: 172-173°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.77 (hept, 1H, J = 6.7 Hz), 2.38 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 4.05-4.14 (m, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.7 Hz), 4.75 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.1 Hz), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 8.8 Hz und 1.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.29-8.30 (m, 1H), 8.46-8.47 (m, 1H), 12.84 (S_breit, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 488.2180, gefunden: 488.2191.
Beispiel 24 1-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-isobutylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Isobutylphenol unter Verwendung von Ethylchlorformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₄H₂₉N₃O₅ (439.5); Schmp.: 158-159°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.83 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.76 (hept, 1H, J = 6.7 Hz), 2.36 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.97 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.3 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.4 Hz), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.6 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 12.79 (s_breit, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 440.2180, gefunden: 440.2180.
Beispiel 25 1-{2-[(Ethylsulfanylcarbonyl)amino]-3-(4-isobutylphenoxy)propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-Isobutylphenol unter Verwendung von S-Ethylchlorthioformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₄H₂₉N₃O₄S (455.6); Schmp.: 163-164°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.83 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.76 (hept, 1H, J = 6.7 Hz), 2.36 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.61-2.71 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.9 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 9.9 Hz und 4.9 Hz), 4.48-4.61 (m, 2H), 4.67 (dd, 1H, J = 13.8 Hz und 5.1 Hz), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.8 Hz und 1.6 Hz), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.41-8.42 (m, 1H), 12.73 (S_breit, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 456.1952, gefunden: 456.1966.
Beispiel 26 1-{3-[4-(4-Methylpentyloxy)phenoxy]-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
A. 1-(Benzyloxy)-4-(4-methylpentyloxy)benzen
500 mg (2.5 mmol) 4-(Benzyloxy)phenol, 319 mg (5.0 mmol) pulverisiertes Kaliumhydroxid (87.6%ig) und 81 mg (0.25 mmol) Tetrabutylammoniumbromid werden mit 824 mg (727 μL, 5.0 mmol) 1-Brom-4-methylpentan versetzt. Der Reaktionsansatz wird 2 h bei 130°C gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 49:1) wird das Produkt als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 245 mg (79%); C₁₉H₂₄O₂ (284.4); Schmp.: 50–51°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 5.01 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H);
MS (EI): m/z (%) 284 (36) M⁺, 91 (100).
B. 4-(4-Methylpentyloxy)phenol
533 mg (1.88 mmol) Stufe A wird in 20 mL absol. THF gelöst und mit 100 mg 10%igem Palladium/Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Die Apparatur wird mit einem Hydrierballon versehen und zunächst dreimal mit Stickstoff gespült. Anschließend wird der Hydrierballon mit Wasserstoff gefüllt und der Ansatz 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung durch einen mit Celite gefüllten Glasfiltertiegel filtriert und das Rohprodukt nach Entfernen des Lösungsmittels säulenchromatographisch an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 19:1, 9:1) gereinigt. Als Produkt wird ein farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 324 mg (89%); C₁₂H₁₈O₂ (194.3); Schmp.: 38-39°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.46 (s_breit, 1H), 6.73-6.80 (m, 4H);
MS (EI): m/z (%) 194 (18) M⁺, 110 (100).
C. 1-{3-[4-(4-Methylpentyloxy)phenoxy]-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-(4-Methylpentyloxy)phenol (Stufe B).
C₃₀H₃₃N₃O₆ (531.6); Schmp.: 191-192°C;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.88 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.63-1.71 (m, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.01-4.09 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.7 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 5.1 Hz), 6.73-6.82 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 4H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.9 Hz und 1.4 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.27-8.28 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 532.2442, gefunden: 532.2463.
Beispiel 27 1-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-[4-(4-methylpentyloxy)phenoxy]propyl}indazol-5-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 1 ausgehend von Stufe D von Beispiel 1 und 4-(4-Methylpentyloxy)phenol (Stufe B von Beispiel 26) unter Verwendung von Ethylchlorformiat anstelle von Phenylchlorformiat.
C₂₆H₃₃N₃O₆ (483.6); Schmp.: 162-163°C; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.88 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 4H), 3.93 (d 2H, J = 5.8 Hz), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.3 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.4 Hz), 6.83 (s, 4H), 7.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.89-7.93 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 484.2442, gefunden: 484.2482.
Beispiel 28 2-{3-(4-Octylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}-2H-indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-2-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-indazol-5-carboxylat
Eine Mischung aus 0.94 g (4.32 mmol) tert-Butylindazol-5-carboxylat (Stufe C von Beispiel 1), 1.13 g (4.32 mmol) 2-[(4-Octylphenoxy)methyl]oxiran und 106 mg (0.86 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wird unter Rühren bei 120°C erhitzt. Nach 3.5 h wird die noch heiße Schmelze in einer kleinen Menge Toluol gelöst und direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben. Nach Flution mit Hexan/Ethylacetat (9:1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 448 mg (22%); C₂₉H₄₀N₂O₄ (480.6);
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.86-0.89 (m, 3H), 1.23-1.33 (m, 10H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.63 (s, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H, J = 9.5 Hz und 6.7 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 9.5 Hz und 5.1 Hz), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.65 (dd, 1 H, J = 13.8 Hz und 6.5 Hz), 4.76 (dd, 1 H, J = 13.8 Hz und 3.2 Hz), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H, J = 9.1 Hz und 0.9 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 9.1 Hz und 1.6 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 1.6 Hz und 0.9 Hz);
MS (EI): m/z (%) 480 (9) M⁺, 219 (100).
B. tert-Butyl-2-[2-(methansulfonyloxy)-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 432 mg (0.90 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe F von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 2 h. Das Produkt wird nach der extraktiven Aufarbeitung als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 497 mg (99%); C₃₀H₄₂N₂O₆S (558.7); Schmp.: 71-72°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.24-1.31 (m, 10H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 4.18 (dd, 1H, J = 10.9 Hz und 5.3 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 10.8 Hz und 4.2 Hz), 4.82 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.2 Hz), 4.91 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 4.1 Hz), 5.41-5.47 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.43-8.45 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 558 (1) M⁺, 201 (100).
C. tert-Butyl-2-[2-azido-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-indazol-5-carboxylat
480 mg (0.86 mmol) Stufe B und 113 μl (0.86 mmol) Trimethylsilylazid in 30 ml absol. THF werden unter Stickstoff mit 860 μL (0.86 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Die Mischung wird 69 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 9:1) gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
Ausbeute: 203 mg (47%); C₂₉H₃₉N₅O₃ (505.7); Schmp.: 56-57°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.23-1.33 (m, 10H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.52-2.58 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.6 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 4.2 Hz), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H, J = 13.7 Hz und 7.9 Hz), 4.77 (dd, 1H, J = 13.6 Hz und 4.8 Hz), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.43-8.45 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 505 (1) M⁺, 245 (100).
D. tert-Butyl-2-[2-amino-3-(4-octylphenoxy)propyl]-2H-indazol-5-carboxylat
195 mg (0.39 mmol) Stufe C werden in 30 mL absol. THF gelöst und mit 40 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die Apparatur wird mit einem Hydrierballon versehen. Nach dreimaligem Spülen mit Stickstoff wird der Hydrierballon mit Wasserstoff gefüllt und der Ansatz 15 h bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird über Celite filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei das Produkt als Öl erhalten wird.
Ausbeute: 183 mg (98%); C₂₉H₄₁N₃O₃ (479.7);
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.24-1.32 (m, 10H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.61 (s, 11H), 2.50-2.56 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 3H), 4.57 (dd, 1H, J = 13.6 Hz und 6.7 Hz), 4.71 (dd, 1H, J = 13.6 Hz und 4.6 Hz), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H, J = 9.1 Hz und 0.9 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 9.1 Hz und 1.6 Hz), 8.09-8.10 (m, 1H), 8.40-8.42 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 479 (8) M⁺, 257 (100).
E. tert-Butyl-2-{3-(4-octylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}-2H-indazol-5-carboxylat
Eine Lösung von 29 mg (0.19 mmol) Phenylchlorformiat in 8 ml absol. THF wird tropfenweise zu einer Lösung von 90 mg (0.19 mmol) Stufe D und 24 mg (0.19 mmol) Ethyl(diisopropyl)amin in 10 ml absol. THF gegeben. Der Reaktionsansatz wird 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 19:1, 9:1) gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
Ausbeute: 88 mg (77%); C₃₆H₄₅N₃O₅ (599.8); Schmp.: 143-144°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.23-1.33 (m, 10H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.51-2.57 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 7.7 Hz), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.78 (dd, 1H, J = 13.8 Hz und 4.5 Hz), 4.91 (dd, 1H, J = 13.8 Hz und 5.1 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.79-6.84 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 4H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 9.1 Hz und 1.6 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H);
MS (EI): m/z (%) 599 (34) M⁺, 65 (100).
F. 2-{3-(4-Octylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino)]propyl}-2H-indazol-5-carbonsäure
83 mg (0.14 mmol) Stufe E werden in 5 ml absol. Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung mit 1.3 g (11 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Der Reaktionsansatz wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Gradient: Hexan/Ethylacetat 49:1, 19:1, 9:1, 8:2 jeweils mit 1% Essigsäure) gereinigt, wobei das Produkt als Feststoff erhalten wird.
Ausbeute: 76 mg (99%); C₃₂H₃₇N₃O₅ (543.7); Schmp.: 156-157°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.20-1.29 (m, 10H), 1.47-1.56 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 4.09 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.40-4.49 (m, 1H), 4.67 (dd, 1H, J = 13.5 Hz und 8.3 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 13.5 Hz und 4.9 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 9.0 Hz und 1.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.63 (s, 1H), 12.70 (s_breit, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M+H]⁺ berechnet: 544.2806, gefunden: 544.2829.
Beispiel 29 2-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}-2H-indazol-5-carbonsäure
A. tert-Butyl-2-{2-[(ehoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl]}-2H-indazol-5-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 20 mg (0.19 mmol) Ethylchlorformiat und 90 mg (0.19 mmol) der Stufe D von Beispiel 28 analog der Synthese der Stufe E von Beispiel 28. Das Produkt wird in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 85 mg (81%); C₃₂H₄₅N₃O₅ (551.7); Schmp.: 102-103°C;
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.23-1.32 (m, 13H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.50-2.57 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.12 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.67-4.73 (m, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.76–6.80 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H, J = 9.2 Hz und 0.9 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 9.1 Hz und 1.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.38-8.39 (m, 1H);
MS (EI): m/z (%) 551 (3) M⁺, 290 (100).
B. 2-{2-[(Ethoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}-2H-indazol-5-carbonsäure
Die Synthese erfolgt ausgehend von 81 mg (0.15 mmol) Stufe A analog von Stufe F von Beispiel 28. Das Produkt wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 65 mg (88%); C₂₈H₃₇N₃O₅ (495.6); Schmp.: 149-150°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.84 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.20-1.27 (m, 10H), 1.46-1.56 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 2H), 3.83-4.04 (m, 4H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J = 13.6 Hz und 8.4 Hz), 4.71 (dd, 1H, J = 13.5 Hz und 5.0 Hz), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 9.1Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 9.1 Hz und 1.6 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.70 (s_breit, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M+H]⁺ berechnet: 496.2806, gefunden: 496.2807.
Beispiel 30 1-{2-[(4-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-6-carbonsäure
A. 1-Acetylindazol-6-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 3.62 g (22.3 mmol) Indazol-6-carbonsäure analog der Synthese der Stufe A von Beispiel 1. Die Reaktionszeit beträgt 90 min.
Ausbeute: 4.02 g (88%); C₁₀H₈N₂O₃ (204.2); Schmp.: 256-257°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 2.73 (s, 3H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.86-8.89 (m, 1H), 13.32 (s_breit, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M-H]^– berechnet: 203.0462, gefunden: 203.0465.
B. tert-Butyl-1-acetylindazol-6-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 598 mg (2.93 mmol) Stufe A analog der Synthese der Stufe B von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 3 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 19:1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs erhalten.
Ausbeute: 832 mg (49%); C₁₄H₁₆N₂O₃ (260.3); Schmp.: 133–134°C;
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.64 (s, 9H), 2.81 (s, 3H), 7.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.16-8.18 (m, 1H), 9.04-9.06 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M+Na]⁺ berechnet 283.1053, gefunden: 283.1044.
C. tert-Butylindazol-6-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 2.06 g (7.91 mmol) Stufe B analog der Synthese der Stufe C von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 2 h. Als Produkt wird ein Öl erhalten.
Ausbeute: 1.15 g (66%); C₁₂H₁₄N₂O₂ (218.3);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.63 (s, 9H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 1H). 8.22-8.25 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z (M+Na]⁺ berechnet: 241.0947, gefunden: 241.0945.
D. tert-Butyl-1-(oxiran-2-ylmethyl)indazol-6-carboxylat
Zu 1.12 g (5.14 mmol) Stufe C, 625 mg (11.1 mmol) pulverisiertem Kaliumhydroxid (87.6%ig) sowie 169 mg (0.52 mmol) Tetrabutylammoniumbromid werden 6.0 ml Epichlorhydrin hinzugegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz ohne weitere Aufarbeitung direkt auf eine Kieselgelsäule pipettiert. Die säulenchromatographische Reinigung (Gradient: Hexan/Ethylacetat 19:1, 9:1, 8:2, 7:3) liefert das Produkt als Öl.
Ausbeute: 621 mg (44%); C₁₅H₁₈N₂O₃ (274.3);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.63 (s, 9H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.86-2.89 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H, J = 15.1 Hz und 5.4 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 15.1 Hz und 3.6 Hz), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H), 8.19-8.20 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ berechnet: 297.1210, gefunden: 297.1202.
E. tert-Butyl-1-[2-hydroxy-3-(4-octylphenoxy)propyl]indazol-6-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 267 mg (0.97 mmol) Stufe D analog der Synthese der Stufe E von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 60 min. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 8:2) wird das Produkt in Form eines Öls erhalten.
Ausbeute: 326 mg (70%); C₂₉H₄₀N₂O₄ (480.6);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.21-1.33 (m, 10H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.49-2.55 (m, 2H), 3.85 (dd, 1H, J = 9.5 Hz und 6.0 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 9.5 Hz und 5.2 Hz), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.61-4.75 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ berechnet: 503.2880, gefunden: 503.2876.
F. tert-Butyl-1-[2-(methansulfonyloxy)-3-(4-octylphenoxy)propyl]indazol-6-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 321 mg (0.67 mmol) Stufe E analog der Synthese der Stufe F von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 4 h. Das Produkt wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 358 mg (96%); C₃₀H₄₂N₂O₆S (558.7);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21-1.33 (m, 10H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 10.8 Hz und 4.2 Hz), 4.85-4.90 (m, 2H), 5.33-5.42 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.08 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72-7.83 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ berechnet: 581.2656, gefunden: 581.2652.
G. tert-Butyl-1-[2-azido-3-(4-octylphenoxy)propyl]indazol-6-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 347 mg (0.62 mmol) Stufe F analog der Synthese der Stufe G von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 6 h. Das Produkt wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 120 mg (38%); C₂₉H₃₉N₅O₃ (505.7);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21-1.34 (m, 10H), 1.52-1.66 (m, 11H), 2.48-2.58 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.9. Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 4.4 Hz), 4.32-4.43 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.2 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.6 Hz), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72-7.82 (m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H);
HRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ berechnet: 528.2945, gefunden: 528.2945.
H. tert-Butyl-1-[2-amino-3-(4-octylphenoxy)propyl]indazol-6-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von Stufe G entsprechend der Synthese der Stufe H von Beispiel 1. Die Reaktionszeit beträgt 2 h. Das Produkt wird als Öl erhalten, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
I. tert-Butyl-1-{2-[(4-fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-6-carboxylat
Die Darstellung erfolgt ausgehend von Stufe H entsprechend der Synthese der Stufe I von Beispiel 1. Das Produkt wird als Öl erhalten.
C₃₆H₄₄FN₃O₅ (617.8);
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 122-1.35 (m, 10H), 1.49-1.71 (m, 11H), 2.48-2.55 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 6.6 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 9.7 Hz und 3.8 Hz), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 4.9 Hz), 4.93 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 5.4 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.99-7.10 (m, 6H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H);
MS (ESI): m/z (%) 618.3 [M+H]⁺
J. 1-{ 2-[(4-Fluorphenoxycarbonyl)amino]-3-(4-octylphenoxy)propyl}indazol-6-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt ausgehend von 90 mg (0.15 mmol) Stufe I analog der Synthese der Stufe J von Beispiel 1. Abweichend davon beträgt die Reaktionszeit 15 h. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Essigsäure 9:1:0.1) wird das Produkt in Form eines Feststoffs isoliert.
Ausbeute: 63 mg (76%); C₃₂H₃₆FN₃O₅ (561.6); Schmp.: 167-168°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.83 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15-1.30 (m, 10H), 1.43-1.57 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.67 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 7.6 Hz), 4.78 (dd, 1H, J = 14.3 Hz und 4.8 Hz), 6.80-6.91 (m, 4H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.70 (dd, 1H, J = 8.5 Hz und 1.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 562.2712, gefunden: 562.2728.
Beispiel 31 1-{3-(4-Butylphenoxy)-2-[(phenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-6-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 30 ausgehend von Stufe D von Beispiel 30 und 4-Butylphenol unter Verwendung von Phenylchlorformiat anstelle von 4-Fluorphenylchlorformiat.
C₂₈H₂₉N₃O₅ (487.6); Schmp.: 186-187°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.69 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.8 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 4.8 Hz), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.5 Hz und 1.3 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 13.06 (s_breit, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 488.2180, gefunden: 488.2143.
Beispiel 32 1-{3-(4-Butylphenoxy)-2-[(4-fluorphenoxycarbonyl)amino]propyl}indazol-6-carbonsäure
Die Darstellung erfolgt analog der Synthese von Beispiel 30 ausgehend von Stufe D von Beispiel 30 und 4-Butylphenol.
C₂₈H₂₈FN₃O₅ (505.5); Schmp.: 188-189°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H, J = 10.1 Hz und 6.7 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 10.0 Hz und 5.3 Hz), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 7.7 Hz), 4.78 (dd, 1H, J = 14.4 Hz und 4.8 Hz), 6.81-6.89 (m, 4H), 7.08-7.13 (m, 4H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H);
HRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ berechnet: 506.2086, gefunden: 506.2073.
Beispiel 33
Bestimmung der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ bestimmt. Die Bestimmung erfolgte wie in Hanekamp, W.; Lehr, M. Determination of arachidonic acid by on-line solid-phase extraction HPLC with UV detection for screening of cytosolic phospholipase A2α inhibitors. J. Chromatogr. B 2012, 900, 79–84 beschrieben.
Als Enzymquelle wurde cytosolische Phospholipase A₂ verwendet, die aus Schweinethrombozyten isoliert wurde. Die Hemmung der Enzymaktivität wurde durch Messung der bei der Spaltung von 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin freigesetzten Arachidonsäure in An- und Abwesenheit der jeweils untersuchten Verbindung erfasst.
Die IC₅₀-Werte wurden rechnerisch aus den bei unterschiedlichen Konzentrationen erhaltenen Werten der Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ mit Hilfe des Probit-Verfahrens (s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978) bestimmt.
Der IC₅₀-Wert der Verbindungen für die Hemmung der cytosolischen Phospholipase A₂ entspricht der Konzentration, die nötig ist, die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte zu reduzieren. Je niedriger der IC₅₀-Wert ist, desto stärker hemmt die Verbindung die cytosolische Phospholipase A₂.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2004/069797 [0006]
WO 2009/040314 [0006]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Murakami, M.; Taketomi, Y.; Miki, Y.; Sato, H.; Hirabayashi, T.; Yamamoto, K. Recent progress in Phospholipase research: From cells to animals to human. Progress in Lipid Research 2011, 50, 152–192 [0001]
Linkous A., Yazlovitskaya, E. Cytosolic phospholipase A2 as a mediator of disease pathogenesis. Cellular Microbiology 2010, 12, 1369–1377 [0004]
s. Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978 [0027]
Hanekamp, W.; Lehr, M. Determination of arachidonic acid by on-line solid-phase extraction HPLC with UV detection for screening of cytosolic phospholipase A2α inhibitors. J. Chromatogr. B 2012, 900, 79–84 [0126]
Hartke, Mutschler, DAB 9 Kommentar Band 1 S. 733–734, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1978 [0128]

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin Q für R¹, OR¹ und SR¹ steht; R¹ für H, einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, oder einen geradkettigen C_1-16-Alkyl- oder C_2-16-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit 1 oder 2 Resten, unabhängig ausgewählt aus O, S und Aryl, das mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, unterbrochen sein kann, und der mit 1 bis 2 C_1-6-Alkylresten substituiert sein kann, steht. R² für C_1-6-Alkyl, Halogen, OR⁸, SR⁸, NO₂ oder CF₃ steht; Ar für einen Arylrest steht, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann; R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, für einen Benzenring stehen, der an einer der freien Positionen mit 1 Substituenten R⁶ substituiert ist und an einer weiteren freien Position zusätzlich mit 1 Substituenten R² substituiert sein kann, wobei gleichzeitig R⁵ für H steht; oder R⁴ und R⁵ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, für einen Benzenring stehen, der an einer der freien Positionen mit 1 Substituenten R⁶ substituiert ist und an einer weiteren freien Position zusätzlich mit 1 Substituenten R² substituiert sein kann, wobei gleichzeitig R³ für H steht; R⁶ für COOH oder CONR⁷R⁸ steht; R⁷ für H, C_1-6-Alkyl oder Aryl steht; R⁸ für H oder C_1-6-Alkyl steht; R⁹ für OR¹⁰ oder SR¹⁰ steht; R¹⁰ für einen C_1-6-Alkyl- oder C₂-Alkenyl- oder -Alkinylrest, der mit einem Rest O oder S unterbrochen sein kann, oder einen Arylrest, der mit 1 oder 2 Substituenten R² substituiert sein kann, steht; und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wie nachstehend angegeben
worin: R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Phenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3-Fluorphenoxy, 2-Fluorphenoxy, 4-Chlorphenoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Isobutyloxy, 2-Methoxyethoxy und/oder Ethylsulfanyl und Q ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend H, Butyl, Isobutyl, Octyl, Phenoxy, 4-Methylpentyloxy und/oder Hexyloxy.
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (VII) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (VIII) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (IX) aufweist:
Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende Formel (X) aufweist:
Pharmazeutisches Mittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder Ester.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch vertraglichen Salze und/oder Ester zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht oder mitverursacht werden.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis, cerebrale Ischämie, Alzheimersche Erkrankung, chronische Hauterkrankungen, Schädigung der Haut durch UV-Strahlen, rheumatische Erkrankungen, Thrombose, anaphylaktischer Schock, Urtikaria, akute und chronische Exantheme und/oder Endotoxinschock sowie Tumorerkrankungen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
mit Methansulfonsäurechlorid zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (IV)
und weiter zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (V)
und weiter zu einer Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (VI)
und weiter zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt.