DE69723984T2 - Inhibitoren der produktion von s-cd23 und der secretion von tnf - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Inhibitoren der Bildung von löslichem, menschlichem CD23 und ihre Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer übermäßigen Produktion von löslichem CD23 (s-CD23), wie Autoimmunerkrankung und Allergie, verbunden sind. Die Verbindungen der Erfindung sind auch Inhibitoren der Freisetzung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF).
  • CD23 (der IgE-Rezeptor FceRII, Blast 2, mit niedriger Affinität) ist ein integrales Protein vom Typ II mit 45 kDa, das auf der Oberfläche von verschiedenen reifen Zellen, einschließlich B- und T-Lymphozyten, Makrophagen, natürlicher Killerzellen, Langerhans-Zellen, Monozyten und Blutplättchen, exprimiert wird (Delespesse et al., Adv. Immunol., 49 [1991] 149–191). Es gibt auch ein CD23-ähnliches Molekül auf Eosinophilen (Grangette et al., J. Immunol., 143 [1989] 3580–3588). CD23 wurde mit der Regulierung der Immunreaktion in Zusammenhang gebracht (Delespesse et al., Immunol. Rev., 125 [1992] 77–97). Menschliches CD23 kommt als zwei unterschiedlich regulierte Isoformen, a und b, vor, die sich nur in den Aminosäuren am intrazellulären N-Terminus unterscheiden (Yokota et al., Cell, 55 [1988] 611–618). Bei Menschen wird die konstitutive Isoform a nur auf B-Lymphozyten gefunden, während der durch IL4 induzierbare Typ b auf allen Zellen gefunden wird, die in der Lage sind, CD23 zu exprimieren.
  • Von intaktem, zellgebundenem CD23 (i-CD23) ist bekannt, dass es eine Abspaltung von der Zelloberfläche erfährt, was zur Bildung von mehreren gut definierten, löslichen Fragmenten (s-CD23) führt, die als Ergebnis eines komplexen Ablaufes von proteolytischen Ereignissen produziert werden, deren Mechanismus noch schlecht verstanden wird (Bourget et al., J. Biol. Chem., 269 [1994] 6927–6930). Obwohl es noch nicht bewiesen wurde, wird postuliert, dass die wichtigsten löslichen Fragmente (MG 37, 33, 29 und 25 kDa) dieser proteolytischen Ereignisse, welche alle die für i-CD23 übliche C-terminale Lectin-Domäne beibehalten, nach der anfänglichen Bildung des Fragments mit 37 kDa nacheinander auftreten (Letellier et al., J. Exp. Med., 172 [1990] 693–700). Ein alternativer intrazellulärer Spaltungsweg führt zu einem stabilen Fragment mit 16 kDa, das sich in der C-terminalen Domäne von i-CD23 unterscheidet (Grenier-Brosette et al., Eur. J Immunol., 22 [1992] 1573–1577).
  • Mehrere Wirkungen wurden dem membrangebundenen i-CD23 in Menschen zugeschrieben, von denen allen gezeigt wurde, dass sie bei der IgE-Regulierung eine Rolle spielen. Im besonderen Zytotoxizität, c) Homing von B-Zellen zu Keimzentren von Lymphknoten und Milz und d) Herunterregulierung der IgE-Synthese (Delespesse et al., Adv. Immunol., 49, [1991] 149–191). Die drei löslichen CD23-Fragmente mit höherem Molekulargewicht (MG 37, 33 und 29 kDa) weisen multifunktionelle Cytokineigenschaften auf, die offensichtlich bei der IgE-Produktion eine bedeutende Rolle spielen. Somit stand die übermäßige Bildung von s-CD23 mit der Überproduktion von IgE im Zusammenhang, dem Kennzeichen von allergischen Krankheiten, wie exogen allergischem Asthma, Schnupfen, allergischer Konjunktivitis, Ekzem, atopischer Dermatitis und Anaphylaxie (Sutton und Gould, Nature, 366, [1993] 421–428). Andere biologische Wirkungen, die auf s-CD23 zurückgeführt werden, beinhalten die Stimulierung des Wachstums von B-Zellen und die Induktion der Freisetzung von Mediatoren aus Monozyten. Somit wurden erhöhte Konzentrationen von s-CD23 im Serum von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie B (Sarfati et al., Blood, 71 [1988] 94–98) und in den Synovialflüssigkeiten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (Chomarat et al., Arthritis and Rheumatism, 36 [1993] 234–242) beobachtet. Mehrere Quellen vertreten die Ansicht, dass CD23 bei Entzündungen eine Rolle spielt. Zuerst wurde berichtet, dass s-CD23 an extrazelluläre Rezeptoren bindet, die, wenn sie aktiviert werden, an durch Zellen vermittelten Entzündungsereignissen beteiligt sind. Somit wird von s-CD23 berichtet, dass es direkt die Freisetzung von TNF, IL-1 und IL-6 aus Monozyten aktiviert (Armant et al., Bd. 180, J. Exp. Med., 1005–1011 (1994)). Von CD23 wurde berichtet, dass es mit den B2-Integrins Adhesionsmolekülen, CD11b und CD11c, auf Monozyten/Makrophagen wechselwirkt (S. Lecoanet-Henchoz et al., Immunity, Bd. 3; 119–125 (1995)), welche die Freisetzung von NO2 –, Wasserstoffperoxid und Cytokin (IL-1, IL-6 und TNF) auslösen. Schließlich induziert IL-4 oder IFN die Expression von CD23 und seine Freisetzung als s-CD23 durch menschliche Monozyten. Die Ligierung des membrangebundenen CD23-Rezeptors mit IgE/anti-IgE-Immunkomplexen oder anti-CD23 mAb aktiviert die Produktion von cAMP und IL-6 und die Bildung von Thromboxan B2, was eine Rezeptor-vermittelte Rolle von CD23 bei Entzündungen zeigt.
  • Wegen dieser verschiedenen Eigenschaften von CD23 sollten Verbindungen, welche die Bildung von s-CD23 hemmen, die zweifachen Wirkungen der a) Steigerung der Hemmung der IgE-Synthese durch negative Rückkopplung, indem die Konzentrationen von i-CD23 auf der Oberfläche von B-Zellen aufrechterhalten werden, und b) Hemmung der immunstimulierenden Cytokinwirkungen der löslichen Fragmente mit höherem Molekulargewicht (MG 37, 33 und 29 kDa) von s-CD23 aufweisen. Ferner sollte die Hemmung der Spaltung von CD23 die durch s-CD23 induzierte Monozytenaktivierung und Mediatorbildung abschwächen, wodurch die Entzündungsreaktion verringert wird.
  • TNFα ist ein pro-entzündliches Cytokin, das durch spezifische Spaltung einer Signalsequenz aus 76 Aminosäuren in der inaktiven Vorstufe aus stimulierten Zellen freigesetzt wird, um die reife Form zu produzieren. Es wurde berichtet, dass die Spaltung von TNFα von einer Metallprotease durchgeführt werden soll (Gearing, A. J. H. et al., (1994) Nature 370, 555–557; McGeehan, G. M. et al., (1994) Nature 370, 558–561; Mohler, K. M. et al., (1994) Nature 370, 218–220). Verbindungen, von denen berichtet wurde, dass sie die Spaltung von TNFα durch das TNF-verarbeitende Enzym hemmen, können allgemein als Inhibitoren der Matrixmetallprotease, im besonderen der Hydroxamsäureklasse, beschrieben werden.
  • TNFα wird als Reaktion auf Bakterien, Endotoxin, verschiedene Viren und Parasiten in verschiedenenen Zelltypen induziert, so dass eine TNFα zugeschriebene physiologische Funktion ein Beitrag zu der Entzündungsreaktion auf eine akute Infektion durch Bakterien, Parasiten etc. ist (Dinarello, C. A. (1992) Immunol. 4, 133–145). Die Überproduktion von TNFα wurde mit Krankheitszuständen, wie rheumatoider Arthritis, septischem Schock, Crohn-Krankheit und Kachexie, in Zusammenhang gebracht (Dinarello, 1992). Die Hemmung der Verarbeitung von TNFα zu der reifen, aktiven Form ist daher bei der Behandlung dieser entzündlichen Erkrankungen nützlich. TNFα kann auch zu der Zerstörung von Gewebe bei Autoimmunerkrankung beitragen, obwohl es kein auslösender Faktor dieser Krankheiten ist. Zur Bestätigung der Bedeutung von TNFα bei rheumatoider Arthritis wurde von TNFα-Antikörpern in Kurzzeituntersuchungen in Modellen der rheumatoiden Arthritis gezeigt, dass sie die Schwere der Krankheit lindern (Elliott, M. J., et al. (1993) Arthrit. Rheum. 12, 1681–1690; Elliott et al. (1994) Lancet 344, 1125–1127).
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 96/02240 (Smithkline Beecham plc) offenbart, dass Verbindungen, welche die Wirkung von Matrixmetallproteasen (z. B. Kollagenase, Stromelysin und Gelatinase) hemmen, wirksame Inhibitoren der Freisetzung von menschlichem, löslichem CD23, das in Zellkultursysteme von Säugern transfiziert wurde, sind.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 95/19956 (British Biotech Pharmaceuticals Limited) offenbart Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf Matrixmetallproteinasen aufweisen, der Formel (A):
    Figure 00040001
    wobei
    X eine Gruppe -CO2H oder -CONHOH ist;
    R1 ein Wasserstoffatom, ein (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenylgruppe, ein Phenyl-(C1-6)-alkyl-, substituierter Phenyl-(C1-6)-alkyl-, Heterocyclyl-, substituierter Heterocyclyl-, Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl-, substituierter Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest, ein Rest der Formel BSOnA-, wobei n 0, 1 oder 2 ist, und B ein Wasserstoffatom oder ein (C1-6)-Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenylgruppe, ein Heterocyclyl-, (C1-6)-Acylrest, eine Phenacyl- oder substituierte Phenacylgruppe ist, und A einen (C1-6)-Alkylrest, eine Amino-, geschützte Aminogruppe, einen Acylaminorest, eine OH-Gruppe, eine SH-Gruppe, einen (C1-6)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkylamino-, Di-(C1-6)-alkylamino-, (C1-6)-Alkylthio-, Aryl-(C1-6)-alkyl-, Amino-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-(C1-6)-alkyl-, Mercapto-(C1-6)-alkyl- oder Carboxy-(C1-6)-alkylrest darstellt, wobei die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder die Carboxylgruppe amidiert ist, ein mit einer Carbamoylgruppe substituierter Niederalkylrest, ein Mono(niederalkyl)carbamoyl-, Di(niederalkyl)carbamoyl-, Di(niederalkyl)amino- oder Carboxyniederalkanoylaminorest ist;
    R2 ein (C1-6)-Alkyl-, (C1-6)-Alkenyl-, (C2-6)-Alkinyl-, Phenyl-(C1-6)-alkyl-, Heteroaryl-(C1-6)-alkyl-, Cycloalkyl-(C1-6)-alkyl- oder Cycloalkenyl-(C1-6)-alkylrest ist, von denen jeder gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem (C1-6)-Alkyl-, -O-(C1-6)-Alkyl-, -S-(C1-6)-Alkylrest, einem Halogenatom und einer Cyanogruppe (-CN), substituiert sein kann;
    und R3 die charakteristische Gruppe einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure ist, in der beliebige funktionelle Gruppen geschützt sein können.
  • Die G.B.-Patentanmeldung Nr. 9315222.1 (British Biotechnology Limited) offenbart Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf Matrixmetallproteinasen aufweisen, der Formel (B):
    Figure 00050001
    wobei
    R2 einen Rest R6-A- darstellt, wobei A eine zweiwertige, unverzweigte oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 6 Atomen darstellt, die durch ein O- oder S-Atom unterbrochen sein kann, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest darstellt.
  • Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 96/02240 (Smithkline Beecham plc) offenbart, dass Verbindungen, welche die Wirkung von Matrixmetallproteasen (z. B. Kollagenase, Stromelysin und Gelatinase) hemmen, wirksame Inhibitoren der Freisetzung von menschlichem, löslichem CD23, das in Zellkultursysteme von Säugern transfiziert wurde, sind.
  • Die G.B.-Patentanmeldung Nr. 9601041.8 (Smithkline Beecham plc) offenbart, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) wirksame Inhibitoren der Freisetzung von menschlichem, löslichem CD23, das in Zellkultursysteme von Säugern transfiziert wurde, sind.
  • Figure 00050002
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) bereitgestellt, wobei:
    R eine Hydroxygruppe, ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylrest ist;
    R1 eine mit einem aromatischen, kondensierten Ringsystem substituierte Methylgruppe oder eine mit einem heterocyclischen Ring substituierte Methylgruppe ist;
    R2 ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest ist; und
    R3 ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylrest ist; mit der Maßgabe, dass
    falls R1 eine Naphthylmethylgruppe ist, wobei die Naphthylgruppe unsubstituiert oder mit bis zu fünf Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem (C1-6)-Alkyl-, Aryl-(C1-6)-alkyl-, (C1-6)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl-, Halogen-(C1-6)-alkylrest, einer Hydroxy-, Nitro-, Aminogruppe, einem Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino-, Acylamino-, Acyloxyrest, einer Carboxy-, Carboxysalz-, Carboxyester-, Carbamoylgruppe, einem Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl-, (C1-6)-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonylrest, einer Ureido-, Guanidino-, Sulfonylamino-, Aminosulfonylgruppe, einem (C1-6)-Alkylthio-, (C1-6)-Alkylsulfinyl-(C1-6)-alkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest und einer (C3-5)-Alkylenkette, welche zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome verbindet, um einen carbocyclischen Ring zu bilden, substituiert ist; R dann eine Hydroxygruppe ist.
  • Die hier bezeichneten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste beinhalten unverzweigte und verzweigte Reste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, und sind gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einem Aryl-, Heterocyclyl-, (C1-6)-Alkylthio-, (C1-6)-Alkoxy-, Aryl-(C1-6)-alkoxy-, Aryl-(C1-6)-alkylthiorest, einer Aminogruppe, einem Monooder Di-(C1-6)-alkylamino-, Cycloalkyl-, Cycloalkenylrest, einer Carboxygruppe und Estern davon, einer Hydroxygruppe und einem Halogenatom, substituiert.
  • Die hier bezeichneten Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste beinhalten Reste, die zwischen drei und acht Ringkohlenstoffatome aufweisen, und sind gegebenenfalls, wie vorstehend für Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste beschrieben, substituiert.
  • Der hier verwendete Begriff "Arylrest" bedeutet einzelne und kondensierte Ringe, die geeigneterweise 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome in jedem Ring enthalten, wobei die Ringe jeweils unsubstituiert oder zum Beispiel mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Ein kondensiertes Ringsystem kann aliphatische Ringe beinhalten und muss nur einen aromatischen Ring beinhalten.
  • Geeignete Arylreste beinhalten eine Phenyl- und Naphthylgruppe, wie eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe.
  • Geeigneterweise kann ein beliebiger Arylrest, einschließlich einer Phenyl- und Naphthylgruppe, gegebenenfalls mit bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten beinhalten ein Halogenatom, einen (C1-6)-Alkyl-, Aryl-, Aryl-(C1-6)-alkyl-, (C1-6)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl-, Halogen-(C1-6)-alkyl-, Aryl-(C1-6)-alkoxyrest, eine Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Azido-, Aminogruppe, einen Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino-, Acylamino-, Arylcarbonylamino-, Acyloxyrest, eine Carboxyl-, Carboxysalz-, Carboxyester-, Carbamoylgruppe, einen Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl-, (C1-6)-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonylrest, eine Ureido-, Guanidino-, Sulfonylamino-, Aminosulfonylgruppe, einen (C1-6)-Alkylthio-, (C1-6)-Alkylsulfinyl-, (C1-6)-Alkylsulfonyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest. Ferner können zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch eine (C3-5)-Alkylenkette verbunden sein, um einen carbocyclischen Ring zu bilden.
  • Die hier verwendeten Begriffe "Heterocyclylrest" und "heterocyclischer Rest" beinhalten, wenn es nicht anders definiert ist, geeigneterweise aromatische und nicht-aromatische, einzelne und kondensierte Ringe, die geeigneterweise bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, wobei jedes aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom ausgewählt ist, und wobei die Ringe unsubstituiert oder zum Beispiel mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring weist geeigneterweise 4 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Ringatome auf. Ein kondensiertes, heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe beinhalten und muss nur einen heterocyclischen Ring beinhalten.
  • Ein Substituent für einen Heterocyclylrest wird bevorzugt aus einem Halogenatom, (C1-6)-Alkyl-, Aryl-(C1-6)-alkyl-, (C1-6)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl-, Halogen-(C1-6)-alkylrest, einer Hydroxy-, Aminogruppe, einem Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylamino-, Acylaminorest, einer Carboxysalz-, Carboxyester-, Carbamoylgruppe, einem Mono- und Di-N-(C1-6)-Alkylcarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, (C1-6)-Alkoxycarbonyl-(C1-6)-alkyl-, Arylrest, Oxygruppen, einer Ureido-, Guanidino-, Sulfonylamino-, Aminosulfonylgruppe, einem (C1-6)-Alkylthio-, (C1-6)-Alkylsulfinyl-, (C1-6)-Alkylsulfonyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest ausgewählt.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist R eine Hydroxygruppe, ist R1 eine 1-oder 2-Naphthylmethylgruppe, und/oder ist R2 eine Benzyl- oder t-Butylgruppe, und/oder ist R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist jeder der Reste R bis R3 aus den Bedeutungen ausgewählt, die ihm in den nachstehenden Beispielen zugeschrieben werden. Die Verbindung der Formel (I) der Erfindung wird bevorzugt aus den Verbindungen ausgewählt, die in den nachstehenden Beispielen beschrieben werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, wie Allergie, entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankung, welche im Zusammenhang mit der Überproduktion von s-CD23 stehen, bereit.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, wie Allergie, entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankung, welche im Zusammenhang mit der Überproduktion von s-CD23 stehen, bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  • Es ist selbstverständlich, dass die pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und andere pharmazeutisch verträgliche Derivate der Verbindung der Formel (I) ebenfalls in der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten zum Beispiel Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Die Salze können auch mit Basen gebildet werden. Derartige Salze beinhalten Salze, die sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten, zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
  • Überraschenderweise zeigte sich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame und selektive Inhibitoren der CD23-Verarbeitung und TNF-Freisetzung sind, während sie, verglichen mit den vorstehend erwähnten Verbindungen des Standes der Technik, eine verringerte Hemmwirkung auf Kollagenase zeigen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung eines beliebigen geeigneten, herkömmlichen Verfahrens, zum Beispiel analog zu den in der Patentveröffentlichung GB 2 268 934 offenbarten Verfahren, hergestellt werden.
  • Folglich stellt eine weitere Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereit, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Abspaltung der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (II):
      Figure 00090001
      wobei R bis R3 wie vorstehend definiert sind, und X eine Schutzgruppe, wie eine Benzyloder Trimethylsilylgruppe, ist, oder
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00090002
      wobei R bis R3 wie vorstehend definiert sind, und jede Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, oder
    • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
      Figure 00090003
    • (d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (III), wobei R eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, und die Verbindungen der Formel (IV), wobei R1 eine mit einem Heterocyclylring substituierte Methylgruppe ist, sind neu und bilden eine weitere Ausführungsform der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung mit einem geschützten Hydroxylamin aus den Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III) mit einer oder mehreren geschützten Hydroxygruppen können durch Hydrolyse in eine entsprechende ungeschützte Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden.
  • Für eine Hydroxamsäure geeignete Schutzgruppen sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt und beinhalten eine Benzyl-, Trimethylsilyl-, t-Butyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe.
  • Für eine Carbonsäure geeignete Schutzgruppen sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt und beinhalten eine t-Butyl-, Benzyl- und Methylgruppe.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (III) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00100001
    wobei R1 bis R3 wie vorstehend definiert sind, Y eine Schutzgruppe, wie eine t-Butylgruppe, ist, und Z eine derartige Gruppe ist, dass ZCH2-R ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00110001
    wobei R, R1 und Y wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00110002
    wobei R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, oder einem aktivierten Derivat davon hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00110003
    wobei R1 bis R3 wie vorstehend definiert sind, mit einem Thiol hergestellt werden, wobei sich eine Verbindung der Formel (III) ergibt, wobei R eine mit einem Alkylthio-, Arylthio-, Aralkylthio- oder Heterocyclylthiorest substituierte Methylgruppe ist.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00110004
    wobei R1 und Y wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII), wie vorstehend definiert, oder einem aktivierten Derivat davon, gefolgt von einer Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe Y hergestellt werden.
  • Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereit, wobei R eine Hydroxygruppe ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00120001
    wobei R1 bis R3 wie vorstehend definiert sind, und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Hydroxyschutzgruppe sind, oder R4 und R5 zusammen eine zweiwertige Hydroxyschutzgruppe bilden, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (X), wobei R4 und R5 Wasserstoffatome sind, können durch Abspaltung der Schutzgruppe (z. B. Hydrolyse und/oder Entetherung) von einer entsprechenden Verbindung, wobei R4 und R5 keine Wasserstoffatome sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (X), wobei R4 und R5 keine Wasserstoffatome sind, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00120002
    wobei R1, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VII), wie vorstehend definiert, hergestellt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (IX) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00130001
    wobei R1 wie vorstehend definiert ist, mit Dimethoxypropan hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) können durch Umsetzung eines Diesters (wie des Dimethyl- oder Diethylesters) der 2-Hydroxybernsteinsäure mit einer Verbindung der Formel R1X' in Gegenwart einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid, wobei X' eine Abgangsgruppe, wie ein Brom- oder Iodatom, ist, und dann Hydrolysieren der so erhaltenen Verbindung, um die Estergruppen zu entfernen, hergestellt werden.
  • Die Isomere, einschließlich der Stereoisomere, der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Gemische derartiger Isomere oder als einzelne Isomere hergestellt werden. Die einzelnen Isomere können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren hergestellt werden, und zum Beispiel können einzelne Stereoisomere durch eine stereospezifische chemische Synthese, ausgehend von chiralen Substraten, oder durch Trennung von Gemischen aus Diastereoisomeren unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (IA) bereit:
    Figure 00130002
  • Die Verbindungen werden bevorzugt in weitgehend reiner Form isoliert.
  • Wie hier angegeben, weist ein Inhibitor der Bildung von löslichem, menschlichem CD23 nützliche medizinische Eigenschaften auf. Die wirksamen Verbindungen werden bevorzugt als pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen verabreicht.
  • Die Zusammensetzungen werden bevorzugt der oralen Verabreichung angepasst. Sie können jedoch anderen Verabreichungsarten, zum Beispiel in Form eines Sprays, Aerosols oder eines anderen herkömmlichen Verfahrens zur Inhalation, zur Behandlung von Atemwegs erkrankungen oder der parenteralen Verabreichung an Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, angepasst werden. Andere alternative Verabreichungsarten beinhalten die sublinguale oder transdermale Verabreichung.
  • Die Mittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulatkörnern, Pastillen, Suppositorien, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen, parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Um eine konsistente Verabreichung zu erzielen, liegt ein Mittel der Erfindung bevorzugt in Form einer Einheitsdosis vor.
  • Darreichungsformen der Einheitsdosis für die orale Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
  • Die festen, oralen Mittel können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff überall in den Mitteln zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen verwenden. Derartige Vorgänge sind natürlich in dem Fachgebiet üblich. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der pharmazeutischen Standardpraxis allgemein bekannt sind, im besonderen mit einem magensaftresistenten Überzug, überzogen werden.
  • Orale, flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Träger (die Speiseöle beinhalten können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Ester des Glycerins, Propylenglycols oder Ethylalkohols; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbmittel enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt, und sie kann, abhängig von der verwendeten Konzentration, in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und sterilfiltriert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle gefüllt und diese verschlossen wird. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Träger gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann das Mittel nach dem Einfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf dieselbe Art und Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Träger suspendiert anstatt gelöst wird, und die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem sie vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise beinhaltet das Mittel ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch geeigneterweise als Schnupfmittel oder Aerosol oder Lösung für einen Zerstäuber zur Verabreichung an die Atemwege oder als mikrofeines Pulver zur Insufflation allein oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie Lactose, dargereicht werden. In einem derartigen Fall weisen die Teilchen der wirksamen Verbindung geeigneterweise Durchmesser von weniger als 50 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, zum Beispiel Durchmesser im Bereich von 1–50 μm, 1–10 μm oder 1–5 μm, auf. Wenn es zweckmäßig ist, können kleine Mengen anderer antiasthmatischer Mittel und Bronchodilatatoren, zum Beispiel sympathikomimetische Amine, wie Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin und Ephedrin; Xanthinderivate, wie Theophyllin und Aminophyllin, und Corticosteroide, wie Prednisolon, und adrenale Stimulanzien, wie ACTH, enthalten sein.
  • Die Zusammensetzungen können, abhängig von der Verabreichungsart, 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, bevorzugt 10–60 Gew.-% des Wirkstoffes enthalten. Ein bevorzugter Bereich für eine Verabreichung durch Inhalation beträgt 10–99%, besonders 60–99%, zum Beispiel 90, 95 oder 99%.
  • Mikrofeine Pulverformulierungen können geeigneterweise in einem Aerosol als abgemessene Dosis oder mittels einer geeigneten, durch den Atem aktivierten Vorrichtung verabreicht werden.
  • Geeignete Dosieraerosolformulierungen umfassen herkömmliche Treibmittel, Colösungsmittel, wie Ethanol, oberflächenaktive Mittel, wie Oleylalkohol, Gleitmittel, wie Oleylalkohol, Trockenmittel, wie Calciumsulfat, und Dichtemodifikatoren, wie Natriumchlorid.
  • Für einen Zerstäuber geeignete Lösungen sind isotope, sterilisierte Lösungen, die gegebenenfalls, zum Beispiel auf einen pH-Wert von 4–7, gepuffert sind und bis zu 20 mg/ml, jedoch meistens 0,1 bis 10 mg/ml der Verbindung enthalten, zur Verwendung mit einer Standardzerstäuber.
  • Eine wirksame Menge hängt von der relativen Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und dem Gewicht des Patienten ab. Geeigneterweise kann eine Einheitsdosisform einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung 0,1 bis 1000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung (0,001 bis 10 mg durch Inhalation) und meistens 1 bis 500 mg, zum Beispiel 1 bis 25 oder 5 bis 500 mg, enthalten. Derartige Zusammensetzungen können 1- bis 6-mal pro Tag, meistens 2- bis 4-mal pro Tag, auf eine An und Weise verabreicht werden, dass die tägliche Dosis für einen menschlichen Erwachsenen mit 70 kg 1 mg bis 1 g und insbesondere 5 bis 500 mg beträgt. Das heißt, im Bereich von etwa 1,4 × 10–2 mg/kg/Tag bis 14 mg/kg/Tag und insbesondere im Bereich von etwa 7 × 10–2 mg/kg/Tag bis 7 mg/kg/Tag.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, schränken sie jedoch keineswegs ein.
  • BIOLOGISCHE TESTVERFAHREN
  • Verfahren 1: Die Fähigkeit von Testverbindungen, die Freisetzung von löslichem CD23 zu hemmen, wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens untersucht.
  • Nachweis der Aktivität von Membranen aus RPMI-8866-Zellen zur Spaltung von CD23:
  • Plasmamembranen aus RPMI-8866-Zellen, einer mit menschlichem Epstein-Barr-Virus transformierten B-Zelllinie (Sarfati et al., Immunology 60 [1987] 539–547), die hohe Konzentrationen an CD23 exprimiert, werden unter Verwendung eines wässrigen Extraktionsverfahrens gereinigt. In Homogenisierungspuffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1,5 mM MgCl2, 1 mM DTT) resuspendierte Zellen werden durch N2-Kavitation in einer Parr-Bombe aufgebrochen, und die mit anderen Membranen gemischte Plasmamembranfraktion wird durch Zentrifugation mit 10000 × g gewonnen. Das helle Pellet wird in 0,2 M Kaliumphosphat, pH 7,2, unter Verwendung von 2 ml pro 1–3 g nasse Zellen resuspendiert, und das Kernpellet wird verworfen. Die Membranen werden durch Verteilen zwischen 6,4 Gew.-%igem Dextran 500 und 6,4 Gew.-%igem Polyethylenglycol (PEG) 5000 (Ref.) in 0,25 M Saccharose mit insgesamt 16 g pro 10–15 mg Membranproteinen weiter fraktioniert [Morre und Morre, BioTechniques 7, 946–957 (1989)]. Die Phasen werden durch kurze Zentrifugation mit 1000 × g getrennt, und die (obere) PEG-Phase wird aufgenommen, mit 20 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,4, 3- bis 5-fach verdünnt und mit 100000 × g zentrifugiert, um die Membranen in dieser Phase zu gewinnen. Das Pellet wird in phosphatgepufferter Kochsalzlösung resuspendiert und besteht aus 3- bis 4-fach angereicherten Plasmamembranen sowie einigen anderen Zellmembranen (z. B. Lysosomen, Golgi). Die Membranen werden in aliquote Teile eingeteilt und bei –80°C gelagert. Eine Fraktionierung mit 6,6%igem Dextran/PEG ergibt 10-fach angereicherte Plasmamembranen.
  • Die fraktionierten Membranen werden Zeiten von bis zu 4 h bei 37°C inkubiert, um Fragmente von CD23 zu produzieren, die nach dem Abschrecken des Ansatzes mit 5 μM Zubereitung 1 aus P 30994 durch Filtration mit Durapore-Filterplatten (Millipore) mit 0,2 μm von der Membran abgetrennt werden. Aus der Membran freigesetztes s-CD23 wird unter Verwendung des EIA-Kits von Binding Site (Birmingham, UK) oder eines ähnlichen Kits unter Verwendung von MHM6 anti-CD23 mAb [Rowe et al., Int. J. Cancer, 29, 373–382 (1982)] oder einem anderen anti-CD23 mAb als Capture-Antikörper in einem Sandwich-EIA bestimmt. Die Menge an löslichem CD23, die mit 0,5 μg Membranprotein in einem Gesamtvolumen von 50 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung produziert wurde, wird mit dem EIA gemessen und mit der in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von Inhibitoren produzierten Menge verglichen. Die Inhibitoren werden in Lösungen aus Wasser oder Di methylsulfoxid (DMSO) hergestellt, und die Endkonzentration an DMSO beträgt nicht mehr als 2%. Die IC50-Werte werden durch Kurvenanpassung als die Konzentration, bei der eine 50%ige Hemmung der s-CD23-Produktion beobachtet wird, bezogen auf den Unterschied an s-CD23 zu Kontrollen, die ohne Inhibitor inkubiert wurden, bestimmt.
  • Verfahren 2: Die Fähigkeit von Testverbindungen, Kollagenase zu hemmen, wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens untersucht.
  • Nachweis der Hemmung von Kollagenase:
  • Die Wirksamkeit von Verbindungen, als Inhibitoren von Kollagenase zu wirken, wurde durch das Verfahren von Cawston und Barrett (Anal. Biochem. 99, 340–345, 1979) bestimmt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, wobei eine 1 mM Lösung des zu untersuchenden Inhibitors oder Verdünnungen davon mit Kollagen und menschlicher, rekombinanter Kollagenase aus Synovialfibroblasten, die kloniert, exprimiert und aus E. Coli gereinigt wurde, 18 h bei 37°C (mit 150 mM Tris, pH 7,6, der 15 mM Calciumchlorid, 0,05% Brij 35, 200 mM Natriumchlorid und 0,02% Natriumazid enthält, gepuffert) inkubiert wurde. Das Kollagen war 3H-acetyliertes Rinderkollagen vom Typ 1, das durch das Verfahren von Cawston und Murphy (Methods in Enzymology 80, 711, 1981) hergestellt wurde. Die Proben wurden zentrifugiert, um unverdautes Kollagen zu sedimentieren, und ein aliquoter Teil des radioaktiven Überstandes wurde für den Nachweis auf einem Szintillationszähler als Maß der Hydrolyse entnommen. Die Kollagenaseaktivität in Gegenwart von 1 mM Inhibitor oder einer Verdünnung davon wurde mit der Aktivität in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen, und die Ergebnisse wurden als die Konzentration, die 50% der Kollagenase (IC50) bewirkt, berichtet.
  • Verfahren 3: Die Fähigkeit von Testverbindungen, die TNF-Freisetzung zu hemmen, wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens untersucht.
  • Nachweis der Hemmung der durch das Lipopolysaccharid-(LPS)-Endotoxin stimulierten Freisetzung von TNFα aus menschlichen Monozyten
  • In Medium für RPMI-1640, das mit 10% fötalem Kälberserum ergänzt war, gezüchtete menschliche Monozyten werden 5 min mit 1000 × g zentrifugiert und dann mit 2 × 106 Zellen/ml in dem Medium resuspendiert. Die Zellsuspension wird in aliquoten Teilen von 1 ml pro Vertiefung auf Platten mit 24 Vertiefungen gegeben. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in reinem Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit einer DMSO-Endkonzentration von 0,1% zu der Kultur gegeben. Die Verbindungen werden in Vertiefungen in dreifacher Ausfertigung zu den Zellen gegeben. Die TNFα-Freisetzung wird durch Zugabe von LPS zu den Zellen in einer Endkonzentration von 200 ng/ml stimuliert. Geeignete Kontrollkulturen werden ebenfalls in dreifacher Ausfertigung erstellt. Die Platten werden 18–20 h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert und dann 5 min mit 1000 × g zentrifugiert. Ein spezifischer ELISA für menschliches TNFα (SmithKline Beecham) wird zur Messung der TNF-Konzentrationen in den zellfreien Kulturüberständen verwendet.
  • Beispiel 1 Herstellung von N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid a) Dimethyl-2S-hydroxy-3R-(2-naphthylmethyl)succinat
    Figure 00190001
  • 13,75 ml (22 mmol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wurden bei –10°C tropfenweise zu 3,1 ml (22 mmol) Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt, dann auf –70° gekühlt, und eine Lösung von 1,6 g (10 mmol) (S)-Dimethylmalat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben. Nach 90 min wurden 4,42 g (22 mmol) 2-Naphthylmethylbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, dann in 2 N Salzsäure gegossen, und das Produkt wurde mit 3 × 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 30 ml Wasser, 30 ml Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration und Eindampfen ergaben ein Öl, das auf Silica chromatographiert wurde. Gradientenelution (0–50% Ether/Hexan) ergab 1,08 g als weißen Feststoff, Smp. 91–92°C.
    1H-NMR (CDCl3) 3,13–3,47 (3H, m), 3,26 (1H, d, J = 7 Hz), 3,69 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,12 (1H, dd, J = 7, 2,5 Hz), 7,38 7,50 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,81 (4H, br d, J = 8 Hz).
  • b) N'-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-3-(2-naphthyl)propanoyl]-S-tert-leucin-N-methylamid
    Figure 00200001
  • 1,11 g Kaliumhydroxid wurden zu einer Lösung von 2,0 g (6,6 mmol) Dimethyl-2S-hydroxy-3R-(2-naphthylmethyl)succinat in 15 ml Dioxan und 30 ml Wasser gegeben. Die gelbe Lösung wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, unter Verwendung von Dowexharz 50 × 8 angesäuert und konzentriert. Der so erhaltene rosa Feststoff wurde in 50 ml Dimethylformamid und 50 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst, und 0,1 g Tosylchlorid wurden zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf 1,664 g eines gelben Schaums konzentriert. Dieser wurde in 10 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und 367 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 218 mg (1,5 mmol) tert-Leucinmethylamid und 312 mg (1,6 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorid wurden zugegeben. Die Lösung wurde 18 h gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 2 × 20 ml 10%iger Citronensäure, 20 ml Wasser, 20 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes auf Silica (Diethylether) ergaben 434 mg N'-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-3-(2-naphthyl)propanoyl]-S-tert-leucin-N-methylamid als weißes Pulver, Smp. 118–9°C.
    1H-NMR (d6-DMSO) 0,84 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,33 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,0-3,24 (2H, m), 4,16 (1H, d, J = 10 Hz), 4,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4–7,5 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,67–7,86 (5H, m).
  • c) N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von 410 mg (0,9 mmol) N'-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-3-(2-naphthyl)propanoyl]-S-tert-leucin-N-methylamid, 259 mg (3,7 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0,41 ml (3,7 mmol) N-Methylmorpholin in 5 ml Methanol wurde 24 h gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, mit Diethylether und Wasser verrieben und dann filtriert, wobei sich 257 mg N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid als weißer Feststoff ergaben, Smp. 189–90°C.
    1H-NMR (d6-DMSO) 0,85 (9H, s), 2,25 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 13,4, 5 Hz), 2,94 (1H, off. t, J = 11 Hz), 3,07–3,09 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 10 Hz), 5,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4–7,51 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,75–7,85 (4H, m), 8,89 (1H, s) 10,67 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt:
  • Beispiel 2 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid
    Figure 00220001
  • Smp. 168–70°C. 1H-NMR (d6-DMSO) 2,28 (3H, d, J = 4 Hz), 2,77–2,96 (5H, m), 3,94 (1H, t, J = 4 Hz), 4,27 (1H, q, J = 5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 6 Hz), 7,1–7,87 (13H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,93 (1H, s) 10,74 (1H, s).
  • Beispiel 3 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-phenylalaninamid
    Figure 00220002
  • Smp. 175–7°C. 1H-NMR (d6-DMSO) 2,75–3,0 (4H, m), 3,01 (1H, dd, J = 13,5, 5 Hz), 3,93 (1H, t, J = 6 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 8, 5,5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 6 Hz), 7,02 (1H, br s), 7,16 (5H, s), 7,22 (2H, d, J = 10 Hz), 7,41–7,50 (2H, m), 7,55 (1H, br s), 7,75–7,86 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,91 (1H, s) 10,70 (1H, s).
  • Beispiel 4
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-phenylbenzyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid MNa+ 498
  • Beispiel 5 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzothiophenylmethyl)succinyl]-S-phenylalaninamid
    Figure 00230001
  • Smp. 189–190°C. 1H-NMR (d6-DMSO) 2,8–3,14 (5H, m), 4,00 (1H, t, J = 6,5 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 5,3 Hz), 5,85 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,06 (1H, br s), 7,15 (5H, s), 7,24–7,32 (2H, m), 7,34 (1H, br s), 7,67 (1H, d, J = 7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2 Hz), 10,70 (1H, d, J = 2 Hz).
  • Beispiel 6 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(3-benzothiophenylmethyl)succinyl)-S-phenylalanin-N-methylamid
    Figure 00230002
  • Smp. 148–150°C. MH+ = 456; MNa+ = 478.
  • Beispiel 7 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzofuranylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid
    Figure 00240001
  • Smp. 160–161°C. 1H-NMR (d6-DMSO) 2,43 (3H, d, J = 4 Hz), 2,75–3,10 (5H, m), 4,01 (1H, t, J = 6 Hz), 4,33 (1H, off. q, J = 5,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6 Hz), 6,40 (1H, s), 7,02–7,25 (7H, m), 7,44–7,50 (2H, m), 7,66 (1H, q, J = 4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6 Hz), 8,94 (1H, s), 10,75 (1H, s).
  • Beispiel 8 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(7-methoxybenzofuranylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid
    Figure 00240002
  • Smp. 161–163°C. MH+ = 470; MNa+ = 492.
  • Beispiel 9 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(3-methyl)benzothiophenylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid
    Figure 00250001
  • MH+ = 470; MNa+ = 492.
  • Beispiel 10 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzthiazalylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid
    Figure 00250002
  • Smp. 132–134°C. 1H-NMR (d6-DMSO) 0,86 (9H, s), 2,39 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,5–2,6 (1H, obs.), 3,0–3,24 (2H, m), 3,95 (1H, t, J = 3 Hz), 4,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4–7,7 (3H, m), 7,75 (1H, br q, J = 4,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9 Hz), 8,94 (1H, s), 10,73 (1H, s).
  • Beispiel 11 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzthiazalylmethyl)succinyl]-S-phenylalaninamid
    Figure 00260001
  • Smp. 165–167°C. 1H-NMR (d6-DMSO) 2,88 (1H, dd, J = 14,8 Hz), 3,01–3,22 (4H, m), 4,06 (1H, off. t, J = 6,5 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 6 Hz), 7,05–7,15 (6H, m), 7,38–7,51 (3H, m), 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8 Hz), 8,95 (1H, s), 10,71 (1H, s).
  • Beispiel 12 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-{2RS-(1,2,3,4-tetrahydronaphthylmethyl)}succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid
    Figure 00260002
  • MNa+ = 476
    1H-NMR (d6-DMSO) 1,07–1,45 (2H, m), 1,49–1,67 (2H, m), 2,10–2,31 (1H, m), 2,46 (3H, d, J = 4,4 Hz, fällt mit D2O zu einem Singulett zusammen), 2,51–2,65 (4H, m), 2,81–2,87 (2H, m), 3,06 (1H, d,d, J = 4,2 & 8,0 Hz), 3,89 (1H, t, J = 7,3 Hz, fällt zu einen Dublett zusammen, J = 7,0 Hz mit D2O), 4,30–4,47 (1H, m), 5,65 (1/3H, d, J = 7,2 Hz, Austausch mit D2O), 5,72 (2/3H, d, J = 7,2 Hz, Austausch mit D2O), 7,03–7,18 (9H, m), 7,80 (2/3H, q, J = 4,3 Hz, Austausch mit D2O), 7,89 (1/3H, q, J = 4,3 Hz, Austausch mit D2O), 7,98 (1H, d, J = 8,25 Hz, Austausch mit D2O), 8,88 (1H, s, Austausch mit D2O), 10,66 (1H, s, Austausch mit D2O).
  • Beispiel 13 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucinamid
    Figure 00270001
  • MNa+ = 424
    1H-NMR (d6-DMSO) 0,90 (9H, s), 2,75 (1H, dd, J = 13,5 Hz), 2,97–3,31 (2H, m), 3,84 (1H, t, J = 7 Hz), 4,15 (1H, d, J = 10 Hz), 5,61 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,242 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 10 Hz), 7,63 (1H, m), 7,82 (3H, m), 8,88 (1H, s), 10,68 (1H, s).
  • Beispiel 14 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(5-benzothiophenylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid
    Figure 00270002
  • MH+ = 456, MNa+ = 478
    1H-NMR (d6-DMSO) 2,36 (3H, d, J = 4 Hz), 2,81–3,15 (5H, m), 3,92 (1H, m), 4,30 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (5H, m), 7,35 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,52 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8 Hz), 8,92 (1H, s), 10,73 (1H, s).
  • Beispiel 15 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid
    Figure 00280001
  • MNa+ = 442
  • Beispiel 16 N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(1-naphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid
    Figure 00280002
  • MNa+ = 438
  • Beispiel 17
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(3-chinolinyl)methyl)succinyl]-S-phenylalaninamid
  • 1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz) 2,83–3,02 (5H, m), 3,97 (1H, br. d), 4,28 (1H, m), 5,81 (1H, br. s), 6,98 (1H, br. s), 7,16 (5H, m), 7,28 (1H, br. m), 7,57 (1H, ddd, J = 8, 7, 1 Hz), 7,70 (1H, ddd, J = 8, 7, 1 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,95–7,99 (3H, m), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz), 8,91 (1H, br. s), 10,72 (1H, m).
  • Beispiel 18
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(3-chinolinyl)methyl)succinyl]-S-tyrosinamid
  • 1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz) 2,73–2,94 (5H, m), 3,97 (1H, br. t), 4,21 (1H, m), 5,84 (1H, br. d, J = 6 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, br. s), 6,96 (2H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, br. s), 7,56 (1H, ddd, J = 8,7, 1 Hz), 7,69 (1H, ddd, J = 8,7, 1 Hz), 7,85–7,98 (4H, m), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz), 8,91 (1H, br. s), 9,13 (1H, s), 10,73 (1H, s).
  • Beispiel 19
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6,7-difluornaphthyl)methyl)succinyl]-S-tyrosinamid
  • 1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz) 2,67–2,87 (5H, m), 3,89 (1H, t, J = 6 Hz), 4,16 (1H, m), 5,74 (1H, d, J = 6 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, br. s), 6,92 (2H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, br. s), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,73–7,92 (4H, m), 8,86 (1H, s), 9,09 (1H, s), 10,66 (1H, s).
  • Beispiel 20
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-hydroxynaphthyl)methyl)succinyl]-Sphenylalaninamid
  • 1H-NMR (d6-DMSO); 400 MHz) 2,69–2,88 (4H, m), 3,01 (1H, dd, J = 14,4 Hz), 3,90 (1H, t, J = 6 Hz), 4,26 (1H, m), 5,83 (1H, d, J = 6 Hz), 7,02–7,25 (10 H, m), 7,40 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,93 (1H, s), 9,64 (1H, s), 10,72 (1H, s).
  • Beispiel 21
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-fluornaphthyl)methyl)succinyl]-S-phenyl-alaninamid
  • Smp. 198–201°C; 1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz) 2,74–2,93 (4H, m), 3,01 (1H, dd, J = 14, 5 Hz), 3,93 (1H, t, J = 6 Hz), 4,27 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 6 Hz), 6,98 (1H, br. s), 7,16 (6H, m), 7,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, m), 7,59 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,90 (1H, s), 10,69 (1H, s).
  • Beispiel 22
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(7-fluornaphthyl)methyl)succinyl]-S-phenylalaninamid
  • Smp. 197–8°C; 1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz) 2,76–2,93 (4H, m), 3,01 (1H, dd, J = 14, 5 Hz), 3,93 (1H, t, J = 6 Hz), 4,28 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 7 Hz), 6,99 (1H, br. s), 7,17 (7H, m), 7,34 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, m), 8,90 (1H, s), 10,69 (1H, s).
  • Beispiel 23
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-chinolinyl)methyl)succinyl]-S-phenylalaninamid
  • Smp. 215–20°C; 1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz) 2,80–2,96 (4H, m), 3,01 (1H, dd, J = 14, 5 Hz), 3,95 (1H, t, J = 6 Hz), 4,28 (1H, m), 5,79 (1H, d, J = 6 Hz), 6,99 (1H, br. s), 7,15 (5H, m), 7,23 (1H, br. s), 7,44–7,50 (2H, m), 7,60, (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 4, 1 Hz), 8,91 (1H, s), 10,70 (1H, s).
  • Beispiel 24
  • N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-benzyloxynaphthyl)methyl)succinyl]-S-phenylalaninamid
  • Smp. 201–4°C; 1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz) 2,75 (1H, m), 2,83–2,91 (3H, m), 3,01 (1H, dd, J = 14, 5 Hz), 3,95 (1H, t, J = 6 Hz), 4,28 (1H, ddd, J ≈ 8, 8, 5 Hz), 5,21 (2H, s), 5,78 (d, J = 6 Hz), 6,99 (1H, br. s), 7,17 (8H, m), 7,35 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,64 (1H, d, 7 = 8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,88 (1H, s), 10,67 (1H, s).
  • Beispiel 25 Herstellung von N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tyrosinylamid a) N'-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-3-(2-naphthyl)propanoyl]-S-tyrosinylamid
    Figure 00310001
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 1(b) beschriebene allgemeine Verfahren unter Verwendung von S-Tyrosinylamid anstelle von tert-Leucinmethylamid hergestellt.
    δH[(CD3)2SO] 1,47 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,69 (1H, ABq, J = 13,8, 8,1 Hz), 2,82 (1H, ABq, J = 13,8, 5,3 Hz), 3,14 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (3H, m), 7,12 (1H, s), 7,38–7,55 (3H, m), 7,69 (1H, s), 7,79–8,00 (4H, m) und 9,16 (1H, s). MNa+ 499 (Elektrospray mit positiven Ionen).
  • b) N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tyrosinylamid
    Figure 00320001
  • Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 1(c) beschriebene allgemeine Verfahren unter Verwendung von N'-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-3-(2-naphthyl)propanoyl]-S-tyrosinylamid hergestellt.
    Smp. 179–180°C. δH[(CD3)2SO] 2,70–3,00 (5H, m), 3,93 (1H, m), 4,20 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (3H, m), 7,23 (2H, s), 7,43–7,57 (3H, m), 7,12–7,92 (4H, m), 8,92 (1H, s), 9,17 (1H, s) und 10,72 (1H, s). (M-H)– 450 (Elektrospray mit negativen Ionen). Aktivitätsdaten
    Figure 00320002
    wobei R eine Gruppe CH2S-(2-thienyl) ist, und R1 eine Methylgruppe ist.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00330001
    wobei: R eine Hydroxygruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylrest ist; R1 ein durch ein aromatisches, kondensiertes Ringsystem substituierter Methylrest oder ein durch einen heterocyclischen Ring substituierter Methylrest ist; R2 ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest ist; und R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylrest ist; mit der Maßgabe, dass: falls R1 ein Naphthylmethylrest ist, wobei der Naphthylrest unsubstituiert oder mit bis zu fünf Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem (C1-6)-Alkyl, Aryl-(C1-6)-alkyl-, (C1-6)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl-, Halogen-(C1-6)-alkyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Mono- und Di-N-(C1-6)-Alkylamino-, Acylamino-, Acyloxy-, Carboxy-, Carboxysalz-, Carboxyester-, Carbamoyl-, Mono- und Di-N-(C1-6)-alkylcarbamoyl-, (C1-6)-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Ureido-, Guanidino-, Sulfonylamino-, Aminosulfonyl-, (C1-6)-Alkylthio-, (C1-6)-Alkylsulfinyl-(C1-6)-alkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest, und einer (C3-5)-Alkylenkette, welche zwei benachbarte Kohlenstoffatome verbindet, um einen carbocyclischen Ring zu bilden, substituiert ist; dann ist R eine Hydroxygruppe.
  2. Verbindung der Formel 1, wobei R eine Hydroxygruppe ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R1 aus einem gegebenenfalls substituierten Naphthylmethyl-, Benzothiophenyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl- und Chinolinylrest ausgewählt ist.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R eine Hydroxygruppe ist, R1 eine 1- oder 2-Naphthylgruppe ist; und/oder R2 eine Benzyl- oder t-Butylgruppe ist; und/oder R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus den nachstehenden Verbindungen: N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-phenylbenzyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzothiophenylmethyl)succinyl]-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(3-benzothiophenylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzofuranylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(7-methoxybenzofuranylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(3-methyl)benzothiophenylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzthiazalylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-benzthiazalylmethyl)succinyl]-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-{2RS-(1,2,3,4-tetrahydronaphthylmethyl)}succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucinamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(5-benzothiophenylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(4-biphenylmethyl)succinyl]-S-phenylalanin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(1-naphthylmethyl)succinyl]-S-tert-leucin-N-methylamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(3-chinolinyl)methyl)succinyl-S-tyrosinamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6,7-difluornaphthyl)methyl)succinyl-S-tyrosinamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-hydroxynaphthyl)methyl)succinyl-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-fluornaphthyl)methyl)succinyl-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(7-fluornaphthyl)methyl)succinyl-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-benzyloxynaphthyl)methyl)succinyl-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-chinolinyl)methyl)succinyl-S-phenylalaninamid; N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-(6-benzyloxynaphthyl)methyl)succinyl-S-phenylalaninamid; und N'-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-(2-naphthylmethyl)succinyl]-S-tyrosinamid.
  6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, welche eine Verbindung der Formel (IA) ist
    Figure 00350001
    wobei R, R1 und R2 wie in den vorstehenden Ansprüchen definiert sind.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, wie etwa Allergie, entzündlichen Störungen und Autoimmunkrankheit, welche im Zusammenhang mit der Überproduktion von s-CD23 stehen.
  8. Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, wie etwa Allergie, entzündlichen Störungen und Autoimmunkrankheit, welche im Zusammenhang mit der Überproduktion von s-CD23 stehen, welches eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren umfasst: (a) Entschützen einer Verbindung der Formel (Π):
    Figure 00360001
    wobei R bis R3 wie vorstehend definiert sind, und X eine Schutzgruppe, wie etwa eine Benzyl- oder Trimethylsilylgruppe, ist, oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00360002
    wobei R bis R3 wie vorstehend definiert sind und jede Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, oder (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00360003
    wobei R1 bis R3 wie vorstehend definiert sind, mit einem Thiol, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, wobei R ein durch einen Alkylthio-, Arylthio-, Aralkylthiooder Heterocyclylthiorest substituierter Methylrest ist, oder (d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) wie vorstehend definiert.
  10. Verbindung der Formel (II) wie in Anspruch 9 definiert, wobei R eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist.
  11. Verbindung der Formel (IV) wie in Anspruch 9 definierrt, wobei R1 ein Heterocyclylmethylrest ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) umfasst:
    Figure 00370001
    wobei R1 bis R3 wie vorstehend definiert sind, und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten, oder R4 und R5 gemeinsam eine zweiwertige Hydroxy Schutzgruppe bilden, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.
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