DE102008053024B4 - Verwendung von Amilorid-Derivaten zur Bekämpfung von Insekten und Milben - Google Patents

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Abstract

Verwendung einer Verbindung der Formel I:(I) wobei: R1 und R2 unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem C1-C10 Alkyl oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischem Ring, in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind; R3 F, Cl oder Br ist; R4 -NR6R7 ist; R5ist R6 und R7 Wasserstoff sind; R8 -NH2 ist; X N ist; Y O ist; Z NH ist; oder ein Salz davon; zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amilorid-Derivaten zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben sowie Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und Milben unter Verwendung von Amilorid-Derivaten.
  • Die Bekämpfung von Schadinsekten ist von hoher Bedeutung für Landwirtschaft und Gesundheitswesen. Die chemosensorische Wahrnehmung ist für Insekten in allen ihren Lebensphasen (z. B. Larve, Imago) essentiell, um geeignete Futterquellen, Wirte oder Sexualpartner zu finden.
  • Deshalb werden chemische Lock- oder Abschreckstoffe sowie Pheromone eingesetzt, um zu verhindern, dass Insekten sich anhand olfaktorischer Sinneseindrücke orientieren können. Die bisher bekannten Wirkprinzipien beruhen auf dem Einsatz von spezifischen Gerüchen oder Pheromonen, die in der Regel artspezifisch ein bestimmtes Verhalten auslösen.
  • Ein Beispiel für die hohe Anwendungsrelevanz einer Inhibition der olfaktorischen Rezeption sind z. B. Insektenrepellentien.
  • Mittel, die Insekten und Milben abweisen (Repellentien), haben die Aufgabe, schädliche oder lästige Gliederfüßer (Arthropoden) von der Berührung, sowie vom Stechen und Saugen oder Beißen an Oberflächen, etwa der Haut von Menschen und Tieren abzuhalten, wenn diese zuvor mit solchen Mitteln behandelt wurden. Üblicherweise handelt es sich bei solchen Repellentien um Wirkstoffe, die von den Schadorganismen über den Geruchssinn wahrgenommen werden und diese abschrecken ohne sie zu töten oder zu verletzen.
  • Das Einsatzgebiet solcher Repellentien erstreckt sich vor allem auf die Abwehr von Blut saugenden und gegebenenfalls krankheitsübertragenden Insekten wie Stechmücken und Bremsen sowie anderen beißenden oder stechenden Gliederfüßern, wie zum Beispiel Zecken. Ein anderes Einsatzgebiet ist die Abwehr von Milben.
  • Repellentien sollen die vorgenannten Organismen vor allem von Mensch und Tier, aber auch von Pflanzen fernhalten.
  • Als Repellentien sind zahlreiche Wirkstoffe bekannt. In der Vergangenheit wurden ätherische Öle, wie Citronellöl, Campher, Zimtöl, Eukalyptusöl und Pyrethrum, als Repellentien eingesetzt. Wegen ihrer trotz intensiven Geruchs unzureichenden Wirksamkeit und ihrer z. T. mangelhaften Verträglichkeit in höheren Konzentrationen wurden sie jedoch überwiegend durch synthetische Repellentien ersetzt.
  • Eines der bekanntesten synthetischen Breitband-Repellentien ist N,N-Diethyl-3-methyl-benzamid (DEET). Andere synthetische, im Stand der Technik angewandte Repellentien sind z. B. Phthalsäuredimethylester, 1,2-Ethylhexan-1,3-diol, 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-4-oxo-2H-pyran-6-carbonsäure-n-butylester, 1-Piperidincarboxylsäure 2-(2-hydroxyethyl)-1-methylpropylester, Bernsteinsäuredipropylester und Pyridin-2,5-dicarbonsäure-di-n-propylester. (Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd. 3, S. 1993, 1995; Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 13, S. 237 ff., 1977).
  • Nachteile der bekannten Repellentien sind zum einen ihre z. T. relativ kurz anhaltende Dauerwirkung (nur wenige Stunden), ihre z. T. mangelnde Schweißbeständigkeit und Hautverträglichkeit sowie eine teilweise sehr schlechte biologische Abbaubarkeit.
  • Geruchsrezeptoren der Insekten sind nach neuesten Untersuchungen das molekulare Ziel von DEET, dem weltweit am häufigsten eingesetzten, topisch applizierten Repellent, (Ditzen et al. (2008), Science 319: 1838–1842) und wurden auch in anderen Studien als Target für die Entwicklung neuartiger Repellentien identifiziert (Kwon et al. (2006), PNAS 103 (36): 13526–13531; WO 2004/100971 ). DEET wirkt auf einige Proteinuntereinheiten von Geruchsrezeptoren inhibierend. Damit hemmt es die Wahrnehmung von bestimmten Geruchsstoffklassen, z. B. die typischer Nahrungsdüfte.
  • Weitere bisher bekannte Wirkprinzipien beruhen auf dem Einsatz von spezifischen Gerüchen oder Pheromonen, die in der Regel artspezifisch ein bestimmtes Verhalten auslösen, indem sie bestimmte Geruchsrezeptoren aktivieren. Insektenpheromone werden z. B. als spezifische Lockstoffe eingesetzt.
  • In den letzten Jahren gab es eine Reihe von Durchbrüchen bei der Erforschung der molekularen Grundlagen der Chemorezeption der Insekten. Die Entdeckung, dass olfaktorische Rezeptoren heteromultimere Proteine sind, hat ein tieferes Verständnis der primären olfaktorischen Prozesse überhaupt erst ermöglicht. Bei diesen Geruchsrezeptoren. handelt es sich um heteromere liganden-gesteuerte unspezifische Kationenkanäle, die sich aus zwei unterschiedlichen Untereinheiten, einer variablen sowie einer konstanten Untereinheit, zu einem Dimer-Komplex zusammensetzen (Neuhaus et al. (2005) Nat Neurosci. 8(1): 15–7). Die variable Untereinheit fungiert hierbei als Duftstoff-Rezeptor, an den die Liganden (z. B. Bombykol beim BomOR1 oder Pentylacetat beim DmOR47a) binden (Sato et al. (2008) Nature 452(7190): 1002–6). Die konstante Untereinheit bildet den Ionenkanal (Sato et al., supra) und wird in verschiedenen Spezies durch die Mitglieder der Or83b-Rezeptor-Familie präsentiert (Krieger et al. (2003) J. Comp. Physiol. A Neuroethol. Sens. Neural. Behav. Physiol. 189(7): 519–26).
  • Eine konstante Proteinuntereinheit, bei Drosophila OR83b genannt, ist essentieller Bestandteil aller bisher bekannten Geruchs- und Pheromonrezeptoren der Insekten und für die Signaltransduktion unabdingbar. Diese OR83b-Typ-Untereinheit von Insektenrezeptoren wäre daher ein idealer Wirkungsort für chemische Mittel zur Insektenkontrolle, da die Inhibition dieser Rezeptoruntereinheit alle olfaktorischen Rezeptoren blockieren und so die olfaktorische Wahrnehmung generell unterbinden könnte. Bisher konnten aber keine spezifisch auf OR83b-Typ-Untereinheiten wirkenden Substanzen gefunden werden.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun überraschenderweise gefunden, dass Stoffe aus der Substanzklasse der Pyrazincarboxamide an dieser hochkonservierten OR83b-Typ-Untereinheit von olfaktorischen Insektenrezeptoren blockierend wirken. Die untersuchten Stoffe inhibieren die Geruchsantwort von rekombinant exprimierten Geruchsrezeptoren verschiedener Insekten (Bombyx mori, Heliothis virescens, Drosophila melanogaster), z. T. bereits in niedrigen μ-molaren Dosen.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Substanzen blockieren die Funktion aller olfaktorischen Rezeptoren und somit die gesamte olfaktorische Wahrnehmung. Das führt zu einem olfaktorischen Orientierungs- und Kommunikationsverlust, mit der Konsequenz, dass Insekten z. B. ihre Futterquellen, Wirte oder Sexualpartner nicht mehr effektiv finden können. Diese Substanzen haben daher auch eine mittelbar insektizide Wirkung.
  • Die in der vorliegenden Erfindung als Repellentien verwendeten Substanzen aus der Substanzklasse der Pyrazincarboxamide sind als solche bereits teilweise aus DE 1470053 A und DE 2656374 A1 bekannt. Des Weiteren beschreiben beispielweise Bobkov und Ache (Bobkov und Ache (2007), Chem. Senses 32: 149–159), dass Amilorid-Derivate die geruchsstoff-vermittelte Aktivierung von olfaktorischen Rezeptorneuronen in Hummer blockieren. Ebenfalls beschrieben ist die inhibitorische Wirkung von Amilorid auf Calcium-aktivierte Kationenkanäle aus olfaktorischen Rezeptorneuronen von Antheraea polyphemus (Zufall et al. (1991), J Exp Biol 161: 455–68). Eine insekten- und/oder milbenabweisende Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch bisher nicht bekannt.
  • Neben dem Einsatz als Insektenrepellentien sind für die Substanzen der vorliegenden Erfindung auch weitere Anwendungsgebiete, bei denen ein Block der Geruchsantwort generell wirkungsvoll ist, denkbar. Dies ist der Fall beim Finden von Futterquellen, Wirten oder Sexualpartnern.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung somit die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    Figure DE102008053024B4_0004
    (I) in welcher
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem C1-C10 Alkyl, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischem Ring, in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind;
    R3 F, Cl oder Br ist;
    R4 -NR6R7 ist;
    R5
    Figure DE102008053024B4_0005
    ist;
    R6 und R7 Wasserstoff sind;
    R8 -NH2 ist;
    X N ist;
    Y O ist; und
    Z NH ist;
    oder ein Salz davon;
    zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben eingesetzt, indem sie als Repellent wirken oder das Finden von Futterquellen oder Sexualpartnern verhindern.
  • In einem weiteren Aspekt wird hierin die Verwendung einer Zusammensetzung, die mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I wie oben definiert enthält, zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben beschrieben. Die Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten, können auch weitere Insekten- oder Milbenabwehrmittel enthalten. Hierzu kommen praktisch alle bekannten Repellentien, unter anderem die im einleitenden Teil genannten, in Frage.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und Milben, wobei man mindestens eine Verbindung der Formel I wie oben definiert oder eine Zusammensetzung, die mindestens eine solche Verbindung enthält, auf Insekten und/oder Milben und/oder ihren Lebensraum und/oder eine Oberfläche einwirken lässt. Die so behandelte Oberfläche kann beispielsweise die Haut eines Menschen oder eines Tieres sein.
  • Beschreibung der Abbildungen
  • zeigt, dass eine Applikation von Pentylacetat bei einem Haltepotential von – 40 mV in Xenopus Oozyten, die die Kombinationen der rekombinanten Geruchsrezeptoren der Insekten DmOR47a + DmOR83b exprimieren, eine Potentialänderung bewirkt.
  • zeigt am Beispiel der Wirkung von MIA auf DmOR47a – DmOR83b, dass Amilorid-Derivate die geruchsstoffinduzierten Antworten in allen getesteten Kombinationen von Geruchsrezeptoren verringern.
  • zeigt die dosisabhängige Wirkung der Amilorid-Derivate am Beispiel der Wirkung von MIA auf den DmOR47a/DmOR83b-Rezeptor.
  • Definitionen
  • Falls nicht anders vermerkt, haben die in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendeten Begriffe die unten angegebenen Bedeutungen.
  • „Alkyl” bezieht sich auf einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff einschließlich geradkettiger und verzweigtkettiger Gruppen. Vorzugsweise besitzt die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome (wenn ein numerischer Bereich z. B. ”1–10” hierin angegeben wird, ist gemeint, dass diese Gruppe, in diesem Fall die Alkylgruppe, 1 Kohlenstoffatom, 2 Kohlenstoffatome, 3 Kohlenstoffatome etc. bis zu einschließlich 10 Kohlenstoffatome besitzen kann). Insbesondere kann es sich bei dem Alkyl um ein mittleres Alkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, oder ein Niederalkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl etc., handeln.
  • Eine „heteroalicyclische” Gruppe bezieht sich auf einen monocyclischen oder fusionierten Ring aus 5 bis 10 Ringatomen, de rein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und -S(O)n ausgewählt werden, wobei n 0–2 ist und der Rest der Ringatome Kohlenstoff ist. Der Ring kann ebenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen besitzen. Der Ring hat jedoch kein vollständiges konjugiertes pi-Elektronensystem. Beispiele für heteroalicyclische Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolidin, Tetrahydropyridazin, Tetrahydrofuran, Thiomorpholin, Tetrahydropyridin, und ähnliche.
  • Eine „Zusammensetzung” oder „Formulierung” bezieht sich auf eine Mischung von einer oder mehreren der hierin beschriebenen Verbindungen oder deren Salze mit anderen chemischen Verbindungen, wie zum Beispiel Lösungsmitteln, Trägerstoffen, Bindemitteln, etc. Der Zweck einer solchen Zusammensetzung ist es beispielsweise die Auftragung auf eine Oberfläche, z. B. auf die Haut eines Menschen oder eines Tieres, zu ermöglichen.
  • Im Zusammenhang mit den hierin offenbarten Verbindungen, bezeichnet ”Salz” ein (1) Säureadditionssalz das durch Umsetzen einer freien Base der Ursprungsverbindung mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure oder ähnlichen, oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Malonsäure oder ähnlichen, erhalten wird; oder (2) Salze die erhalten werden, indem ein saures Proton in der Ursprungsverbindung entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallion, wie beispielsweise Calcium oder Magnesium, oder ein Aluminiumion ersetzt wird, oder indem das Anion der Verbindung mit einer organischen Base, wie beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethanin, N-Methylglucamin oder ähnlichen, koordiniert.
  • ”Milben” bezeichnet Spinnentiere der Ordnung Acari und schließt insbesondere Zecken ein.
  • ”Insekten” bezeichnet alle Mitglieder der Klasse Insecta der Arthropoden (Gliederfüßer) und schließt insbesondere Stechmücken und Bremsen ein.
  • „Bekämpfung von Insekten und/oder Milben” bezieht sich auf jeden Einsatz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die zum Ziel haben, das Finden von Futterquellen, Sexualpartnern oder Wirten durch die Insekten zu erschweren oder zu verhindern und schließt die Verwendung als Insektizidersatz und insbesondere die Verwendung als Repellentien ein.
  • Ausführungsformen
  • In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung haben die in den Verbindungen der Formel I angegebenen Reste die folgende Bedeutung:
    X steht für N.
  • R4 steht für NH2.
  • R1, R2 oder R1 und R2 stehen für unsubstituiertes C1-C10 Alkyl oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig voneinander Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind. Neben dem Stickstoffatom an das R1 und R2 gebunden sind, kann der heteroalicyclische Ring somit 1 bis 3 weitere Heteroringatome ausgewählt aus N, O oder S enthalten. In einer Ausführungsform stehen R1, R2 oder R1 und R2 für unsubstituiertes C2-C10 Alkyl oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten 5- bis 8-gliedrigen heteroalicyclischen Ring. In einer weiteren Ausführungsform stehen R1 und/oder R2 für unsubstituiertes C2-C4 Alkyl, insbesondere Ethyl, Isopropyl oder t-Butyl, oder R1 und R2 stehen zusammen für (CH2)n, wobei n 4, 5, 6 oder 7 ist.
  • R5 steht für
    Figure DE102008053024B4_0006
    Y für O, Z für NH und R8 für NH2.
  • R3 steht für F, Cl, oder Br.
  • Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise:
    Figure DE102008053024B4_0007
  • Anwendung
  • Eine Verbindung der Formel I kann in einer Zusammensetzung für die Anwendung beim Menschen mit geeigneten Träger und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Techniken für die Formulierung und Anwendung von solchen Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt und können zum Beispiel in ”Remington's Pharmacological Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, PA., neuste Auflage, gefunden werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung ist allerdings nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • In den folgenden Beispielen wurden Standard-Methoden der Molekularbiologie und der DNA-Rekombinantion verwendet, wie sie in verschiedenen Standardwerken beschrieben sind, z. B: in Sambrook et al. (2001), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, oder Ausubel et al. (1987), Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols in Immunology, Current Protocols in Protein Science, and Current Protocols in Cell Biology, Stand 2002, Wiley Interscience. Soweit nicht anders angegeben, wurden alle Enzyme, Zellen, Reagentien, Apparate und Kits nach Herstellervorschrift verwendet.
  • Beispiel 1: Geruchsrezeptor-Untereinheit-cDNAs und -RNAs
  • Die in den Beispielen verwendeten Rezeptoren enthalten jeweils die variable Untereinheit DmOR47a aus Drosophila melanogaster, die auf Pentylacetat reagiert, oder BmOR1 aus Bombyx mori, die auf Bombykol reagiert, jeweils kombiniert mit den konstanten Ionenkanaluntereinheiten BmOR2 aus Bombyx mori, DmOR83b aus Drosophila melanogaster oder HvHR2 aus Heliothis virescens
  • Um Geruchsrezeptor cRNA mittels einer in vitro Transkription zu erzeugen, wurden Plasmide verwendet, welche die protein-kodierende Sequenz entsprechender Geruchsrezeptor cDNAs in geeigneten Schnittstellen des Polylinkers von Xenopus Oocyten Expressionsplasmiden wie z. B. pSGEM (Villmann, C.; Bull, L.; Hollmann, M., (1997) J. Neurosci. 20: 7634–43) enthalten.
    Plasmid 1: DmOR47a Rezeptor, insertierte DNA Sequenz = proteinkodierende Sequenz des DmOR47a-Rezeptors aus Drosophila melanogaster gem. GeneBank Sequenz AF156880
    Plasmid 2: DmOR83b Rezeptor, insertierte DNA Sequenz = proteinkodierende Sequenz des DmOR83b-Rezeptors aus Drosophila melanogaster gem, GeneBank Sequenz AY567998
    Plasmid 3: HvHR2 Rezeptor, insertierte DNA Sequenz = proteinkodierende Sequenz des HvHR2-Rezeptors aus Helothis virescens gem. ,GeneBank Sequenz AJ487477
    Plasmid 4: BmOR1 Rezeptor, insertierte DNA Sequenz = proteinkodierende Sequenz des BmOR1-Rezeptors aus Bombyx mori gem. GeneBank Sequenz AB059431
    Plasmid 5: BmOR2 Rezeptor, insertierte DNA Sequenz = proteinkodierende Sequenz des BmOR2-Rezeptors aus Bombyx mori gem. GeneBank Sequenz AB100454
  • Die Plasmide wurden mit dem Enzym PacI linearisiert und die cRNA mit Hilfe des AmpliCap T7 high-yield message marker kit (Epicentre, Madison, WI, U.S.A.) synthetisiert. Dazu wird 1 μg linearisierte Plasmid-DNA gelöst in 6 μl Wasser mit 2 μl 10 × Transkriptionspuffer, 8 μl Cap/PreMix, 2 μl 100 mM DTT und 2 μl ApliCap_Max T7 Enzym gemischt und 30 min bei 37° inkubiert. Die entstandene cRNA wird durch Fällung mit Ammoniumacetat gereinigt und in Wasser gelöst.
  • Beispiel 2: Expression rekombinanter GABAA Rezeptoren in Xenopus Oozyten
  • Die Wirkung von verschiedenen Blocksubstanzen wurde an rekombinant exprimierten Insektenrezeptoren erforscht. Die Anwendung von Xenopus laevis Oozyten als Expressionssystem für die pharmakologische Untersuchung verschiedener Rezeptoren ist für die Expression von Geruchsrezeptoren der Insekten etabliert (Sato et al. supra). Bei diesem Expressionssystem wird in vitro cRNA präpariert (Beispiel 1) und anschließend in Xenopus Oozyten injiziert.
  • Operativ präparierte Oozyten von Xenopus laevis (Nasco, USA) wurden mit 4 mg/ml KollagenaseA in Barth's Lösung ohne Calcium (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0,82 mM MgSO4, 2,4 mM NaHCO3, 7,5 n M Tris-HCl, pH 7,5) für 2 h inkubiert. Defollikulierte Oozyten wurden anschließend manuell abgetrennt, mit Barth's Lösung gewaschen (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0,82 mM MgSO4, 2,4 mM NaHCO3, 0,33 mM Ca(NO3)2, 0,41 mM CaCl2, 7,5 mM Tris-HCl, pH 7,5) und über Nacht bei 17°C gelagert. Am nächsten Tage wurden Oozyten mit cRNA (50 ng per Oozyte) injiziert und bei 17°C in ND96 (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM Hepes, pH 7,2) inkubiert. 3 bis 6 Tage nach Injektion der cRNA wurden die Oozyten auf Geruchsrezeptorexpression mit dem Zwei-Elektroden voltage-clamp System überprüft. Die Messelektroden wurden mit einem automatischen Pipettenziehgerät gezogen und mit 3 M KCl gefüllt. Oozyten wurden in eine Messkammer platziert und mit Frosch-Ringerlösung (115 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 1,8 mM CaCl2, 10 mM Hepes, pH 7,2) perfundiert. Stromsignale wurden mit einem Zwei-Elektroden voltage-clamp Verstärker (TURBO TEC-03, npi, Tamm, Deutschland) gemessen und mit der pCLAMP software (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A.) aufgezeichnet und analysiert. Das Membranpotential bei den Messungen war typischerweise bei –40 mV.
  • Beispiel 3:
  • Als Nachweistechnik wurde die etablierte elektrophysiologische Methode des ”Zwei-Elektroden-Voltage-Clamp” eingesetzt (Stühmer (1992) Methods Enzymol. 1992; 207: 319–39). In einer Oozyte, welche den entsprechenden Geruchsrezeptor expimiert, kann man bei dieser Methode nach Applikation eines Agonisten (z. B. Pentylacetat oder Bombikol) einen elektrischen Strom messen, da der entsprechende Ionenkanal geöffnet wird (Sato et al., supra). Ein Blocker vermindert konzentrationsabhängig diese Antwort (halbmaximale Verminderung = IC50).
  • Rekombinante Geruchsrezeptoren DmOR47a/DmOR83b BmOR1/BmOR2, und BmOR1/HvHR2 wurden als Dimer-Komplexe funktionell in Xenopus Oozyten exprimiert (Beispiel 1–2). In Xenopus Oozyten, welche die Kombinationen der rekombinanten Geruchsrezeptoren der Insekten DmOR47a + DmOR83b, BmOR1 + HvHR2 oder BmOR1 + BmOR2 exprimieren, bewirkt eine Applikation des Liganden für DmOR47b, Pentylacetat (bei DmOR47a + DmOR83b), oder des Liganden für BomOR1, Bombikol (bei BmOR1 + HvHR2 oder BmOR1 + BmOR2), Stromantworten. zeigt ein Ergebnis solch einer Messung. Diese Messungen zeigen, dass das Oozytensystem für die Untersuchung der gewählten Rezeptoren aus den Spezies Drosophila melanogaster, Bombyx mori und Heliothis virescens geeignet ist.
  • Beispiel 4:
  • Untersuchung der relativen Wirksamkeit von verschiedenen Amilorid-Derivaten. Rekombinante Geruchsrezeptoren wurden funktionell in Xenopus Oozyten exprimiert (Beispiel 1–2). In Xenopus Oozyten, welche die Kombinationen der rekombinanten Geruchsrezeptoren der Insekten DmOR47a + DmOR83b, BmOR1 + HvHR2 oder BmOR1 + BmOR2 exprimieren, bewirkt eine Applikation von Pentylacetat oder Bombikol Stromantworten. Diese Antworten lassen sich durch Ko-Applikation von Amilorid-Derivaten blockieren. und zeigen ein Ergebnis solch einer Messung. Die Effektivität der Inhibition wird mit dem experimentell ermittelten IC50-Wert beschrieben (Tabelle 1). Tabelle 1: IC50-Werte verschiedener Pyrazincarboxamide
    Rezeptor/Substanz DmOR47a + DmOR83b IC50 BmOR1 + BmOR2 IC50 BmOR1 + HvHR2 IC50
    5-(N-methyl-N-isobutyl)amilorid (MIA) 5,3 +– 1,1 μM 11,4 + –1,6 μM 1,8 +– 1,0 μM
    5-(N,N-hexamethylen)amilorid (HMA) 3,0 +– 0,17 μM nd nd
    5-(N,N-dimethyl)amilorid (5DMA) 112 +– 30 μM nd nd
    DEET 936 +– 84 μM nd nd
  • HMA (IC50 = 3,0 μM) und MIA (IC50 = 5,3 μM) blocken die Geruchsantwort von Pentylacetat auf den DmOR47a/DmOR83b Rezeptor im niedrig mikromolaren Bereich. Als Kontrolle wurde DEET verwendet, das als Antagonist für den DmOR47a/DmOR83b Rezeptor im Rahmen einer Repellent-Studie beschrieben wurde (Ditzen et al. (2008) Science 319(5871): 1838–42). DEET zeigt in dem beschriebenen Assay einen IC50 Wert von 936 μM, so dass HMA im direkten Vergleich also eine etwa 300-fach höhere Wirksamkeit als DEET besitzt. Die Wirkung von MIA als Beispiel für ein potentes Amiloridderivat wurde auch bei Geruchsrezeptoren anderer Spezies, wie Bombyx mori und Heliothis virescens, demonstriert.
  • Die durchgeführten Messungen demonstrieren, dass die Wirkung der Amiloridderivate nicht auf Geruchsrezeptoren von Drosophila melanogaster beschränkt sind, sondern sich auf alle Geruchsrezeptoren erstreckt, die eine DmOR83b-homologe Untereinheit besitzen.

Claims (8)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I:
    Figure DE102008053024B4_0008
    (I) wobei: R1 und R2 unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem C1-C10 Alkyl oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischem Ring, in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind; R3 F, Cl oder Br ist; R4 -NR6R7 ist; R5
    Figure DE102008053024B4_0009
    ist R6 und R7 Wasserstoff sind; R8 -NH2 ist; X N ist; Y O ist; Z NH ist; oder ein Salz davon; zur Bekämpfung von Insekten und/oder Milben.
  2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1, R2 oder R1 und R2 für unsubstituiertes C2-C10 Alkyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten 5- bis 8-gliedrigen heteroalicyclischen Ring bilden.
  3. Die Verwendung nach Anspruch 2, wobei R1 und/oder R2 für unsubstituiertes C2-C4 Alkyl oder R1 und R2 zusammen für (CH2)n, wobei n 4, 5, 6 oder 7 ist, stehen.
  4. Die Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die Verbindung eine der folgenden Verbindungen ist:
    Figure DE102008053024B4_0010
  5. Verfahren zur Bekämpfung von Insekten und Milben, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I:
    Figure DE102008053024B4_0011
    (I) wobei: R1 und R2 unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem C1-C10 Alkyl oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus einem unsubstituiertem 5- bis 10-gliedrigen heteroalicyclischem Ring, in dem 1 bis 4 Ringatome unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind; R3 F, Cl oder Br ist; R4 -NR6R7 ist; R5
    Figure DE102008053024B4_0012
    ist R6 und R7 Wasserstoff sind; R8 -NH2 ist; X N ist; Y O ist; Z NH ist; oder ein Salz davon auf Insekten und/oder Milben und/oder ihren Lebensraum und/oder eine zu schützende Oberfläche einwirken lässt.
  6. Das Verfahren nach Anspruch 5, wobei R1, R2 oder R1 und R2 für unsubstituiertes C2-C10 Alkyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten 5- bis 8-gliedrigen heteroalicyclischen Ring bilden.
  7. Das Verfahren nach Anspruch 6, wobei R1 und/oder R2 für unsubstituiertes C2-C4 Alkyl oder R1 und R2 zusammen für (CH2)n, wobei n 4, 5, 6 oder 7 ist, stehen.
  8. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 5–7, wobei die Verbindung eine der folgenden Verbindungen ist:
    Figure DE102008053024B4_0013
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