CN101522681B - 特定的化学个体、组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了特定化学个体，和用于调节骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型、以及骨骼肌节的方法，和用于治疗肥胖、少肌症、消耗综合征、虚弱、恶病质、肌肉痉挛、手术后和创伤后肌无力、神经肌肉疾病和其它病症的方法。
Description
本申请要求2006年8月2日提交的美国临时专利申请第60/835,272号和2007年3月30日提交的美国临时专利申请第60/921,054号的优先权，对于所有目的，所述申请各自通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了特定化学个体，其可以调节骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型(isoform)，以及骨骼肌节。本发明还提供了用于肥胖、少肌症(sarcopenia)、消耗综合征(wasting syndrome)、虚弱(frailty)、恶病质、肌肉痉挛、手术后和创伤后肌无力、和神经肌肉疾病中的一种或多种的治疗的特定的化学个体、药物组合物和方法。
背景技术
与所有的其它细胞相比，骨骼和心肌细胞的细胞骨架是独特的。其由近乎晶状排列的紧密堆积的细胞骨架蛋白(被称为肌节)组成。粗和细肌丝的相间排列完美地构成了肌节。粗肌丝包含肌球蛋白，其是负责将ATP水解的化学能转换成力和定向运动的运动蛋白(motor protein)。细肌丝由螺旋排列的肌动蛋白单体组成。肌动蛋白纤维上结合有四种调节蛋白，其使得可以通过钙离子调节收缩。细胞内钙的流入引起肌肉收缩；肌球蛋白运动结构域和细肌动蛋白纤维的重复的相互作用驱动了粗和细肌丝的相互滑行。
肌球蛋白是所有运动蛋白中被研究最为广泛的运动蛋白。在人细胞中的十三类不同的肌球蛋白中，肌球蛋白-II负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这一类肌球蛋白在氨基酸组成和整个结构上与其它十二类不同的肌球蛋白中的肌球蛋白有很大的不同。肌球蛋白-II由通过长α-螺旋卷曲螺旋尾(alpha-helical coiled-coiled tail)连在一起的两个球形头部结构域组成，所述尾部与其它肌球蛋白组装形成肌节粗肌丝的核心。球形头部具有催化结构域，肌动蛋白结合和肌球蛋白的ATP功能在此处发生。一旦与肌动蛋白纤维结合，磷酸盐的释放(即ATP到ADP)会导致催化结构域的结构构象的改变，这进而引起从球形头部延伸的轻链结合升降臂结构域的方向改变；这种运动被称为动力冲程(powerstroke)。这种肌球蛋白头部相对于肌动蛋白的方向改变会引起其参与构成的粗肌丝相对于与其结合的细肌动蛋白纤维移动。球形头部从肌动蛋白纤维上的去结合(也由Ca2+调节)以及催化结构域和轻链恢复到其起始构象/方向使收缩和松驰循环完成，从而导致了细胞内的运动和肌肉收缩。
原肌球蛋白和肌钙蛋白介导钙对肌动蛋白和肌球蛋白间的相互作用的影响。骨骼肌钙蛋白复合物同时调节几个肌动蛋白单元的作用，且其包含三条多肽链：与钙离子结合的骨骼肌钙蛋白C、与肌动蛋白结合的肌钙蛋白I、和与原肌球蛋白结合的肌钙蛋白T。
骨骼肌的异常收缩被认为是一些疾病的病因，所述疾病包括肥胖、少肌症、消耗综合征、虚弱、恶病质、肌肉痉挛、手术后和创伤后肌无力、和神经肌肉疾病，其作为成人疾病会引起严重的健康问题。骨骼肌的收缩和松驰主要受到细胞内钙的增加和减少的控制。
因此，有必要开发调节骨骼肌的新型化合物。也需要具有新的作用机理且在缓解症状、安全和患者死亡率、短期和长期和改进的治疗指数方面有更好的结果的药剂。
发明内容
本发明提供了至少一种选自式I化合物和式II化合物的化学个体和其药学上可接受的盐，其中，R1和R4独立地选自于氢、卤素(halo)、羟基、任选地取代的酰基、任选地取代的烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的氨基羰基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、羧基、任选地取代的烷氧基羰基、和氰基；或者R4和R1与其间的任何原子一起形成稠环体系，所述稠环体系选自任选地取代的稠芳基、任选地取代的稠杂芳基、任选地取代的稠环烷基、和任选地取代的稠杂环烷基；且R2选自任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、和任选地取代的杂环烷基；条件是R1不是己-1-烯基；且另一条件是式I的化合物或式II的化合物不是(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1，5，6-三甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(3-硝基苄基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-(羟基甲基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮或1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。
本发明还提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本文所述的化学个体的药学上可接受的组合物。
本发明还提供了治疗患有疾病的患者的方法，所述疾病选自肥胖、少肌症、消耗综合征、虚弱、恶病质、肌肉痉挛、手术后和创伤后肌无力、和神经肌肉疾病，所述方法包括对患者给药治疗有效量的至少一种本文所述的化学个体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中的肥胖、少肌症、消耗综合征、虚弱、恶病质、肌肉痉挛、手术后和创伤后肌无力、神经肌肉疾病和其它症状(indications)中的一种或多种的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种本文所述的化学个体或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅料和至少一种本文所述的化学个体的药物组合物。
本发明还提供了用于治疗患有疾病的患者的方法，所述疾病响应哺乳动物中骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型，以及骨骼肌节中的一种或多种的调节，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种本文所述的化学个体或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅料和至少一种本文所述的化学个体的药物组合物。
本发明还提供了用于治疗患有疾病的患者的方法，所述疾病响应哺乳动物中骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型，以及骨骼肌节中的一种或多种的增强(potentiation)，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种本文所述的化学个体或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅料和至少一种本文所述的化学个体的药物组合物。
本发明还提供了用于治疗患有疾病的患者的方法，所述疾病响应哺乳动物中骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型，以及骨骼肌节中的一种或多种的抑制，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种本文所述的化学个体或包含药学上可接受的赋形剂、载体或辅料和至少一种本文所述的化学个体的药物组合物。
本领域的技术人员从以下详细的说明书中可以了解本发明的其它方面和实施方案。
具体实施方案
如本说明书中所使用，以下词和短语通常意图表示下述含义，除非其所用于其中的语境对它们另有说明。
以下缩写和术语在全文中具有以下含义：Ac＝乙酰基APCI＝大气压化学电离atm＝大气Boc＝叔丁氧基羰基c-＝环CBZ＝苄氧羰基CDI＝羰基二咪唑DCM＝二氯甲烷＝CH2Cl2DIEA＝DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜(DPPF)PdCl2＝[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇g＝克GC＝气相色谱h或hr＝小时HPLC＝高压液相色谱i-＝异kg或Kg＝千克l或L＝升LCMS＝液相色谱-质谱m/z＝质荷比Me＝甲基NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮NMR＝核磁共振MPLC＝中压液相色谱min＝分钟mg＝毫克mL或ml＝毫升MW＝微波n-＝正Ph＝苯基(Ph3P)4Pd＝四(三苯基膦)合钯(0)(Ph3P)2PdCl2＝二氯双(三苯基膦)合钯(II)rt或RT＝室温s-＝仲-＝仲t-＝叔-＝叔TES＝三乙基甲硅烷基或三乙基硅烷TMS＝三甲基甲硅烷基或三甲基硅烷TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC＝薄层色谱UV＝紫外线vol＝用来限定试剂的体积当量，mL/g或L/Kg，除非另有说明
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且说明书包括事件或情况发生和不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”涵盖如下定义的“烷基”和“取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解对于包含一个或多个取代基的任何基团，所述基团将不会引入在空间上不现实的、不易合成的、和/或本质上不稳定的任何取代或取代方式。
“烷基”涵盖具有指定碳原子数(通常是1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子)的直链或支链。例如，C1-C6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。当对具有特定碳数的烷基残基命名时，意在涵盖具有此碳数的全部直链和支链的变体；因此例如，“丁基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有一至七个碳的烷基基团。在某些实施方案中，“低级烷基”是指具有一至六个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的子集，是指与烷基相同但具有两个连接点的残基。亚烷基基团通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键且C1亚烷基是亚甲基基团。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。对于一个或多个双键基团，可以是顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基；等。在某些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中，具有2至6个碳原子。“低级烯基”是指具有2至6个碳的烯基基团。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些实施方案中，炔基基团具有2至20个碳原子，且在其它实施方案中，具有3至6个碳原子。“低级炔基”是指具有2至6个碳的炔基基团。
“环烷基”是指非芳香碳环，其通常具有3至7个环碳原子。环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基，以及桥连的和笼形的(caged)环基团如降莰烷。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，包括通过氧与母体结构连接的1至8个碳原子的直链、支链、环状构型和其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指包含1至6个碳的烷氧基基团。
术语“取代的烷氧基”是指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”是指其中一个或多个(如多至5个，如多至3个)氢原子被取代基所代替，所述取代基独立地选自于：-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；且Rc独立地选自氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团；且其中每个任选地取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个如一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
在一些实施方案中，取代的烷氧基基团是“聚烷氧基”或-O-(任选地取代的亚烷基)-(任选地取代的烷氧基)，且包括基团如-OCH2CH2OCH3、和二醇醚(glycolether)如聚乙二醇的残基、和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x是2-20的整数，如2-10，和如2-5。其它取代的烷氧基基团是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是1-10的整数，如1-4。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基基团具有指定的碳原子数。因此，C1-C6烷氧基羰基基团是具有1至6个碳原子且通过其氧与羰基连接子(linker)连接的烷氧基基团。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基基团是低级烷氧基基团的烷氧基羰基基团。
术语“取代的烷氧基羰基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中“取代的”是指烷基中一个或多个(如多至5个，如多至3个)氢原子被取代基所代替，所述取代基独立地选自于：-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc、和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)、和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；和Rc独立地选自于氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团；且其中每个任选地取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个如一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“酰基”是指基团H-C(O)-、(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接，且其中烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可以任选地如本文所述被取代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。“低级酰基”是指基团包含1至6个碳且“酰氧基”是指基团O-酰基。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRe，其中Rd选自羟基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的酰基、任选地取代的甲脒基、氨基羰基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，且Re选自任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环烷基，且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个(如多至5个，如多至3个)氢原子被取代基所代替，所述取代基独立地选自于：-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc、和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)、和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；和Rc独立地选自于氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团；且其中每个任选地取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个如一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；且其中任选地取代的酰基、任选地取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基如本文所定义。
术语“取代的氨基”是指分别如上定义的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。可以使用如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基基团来制备N-氧化物。本领域的技术人员熟知用于进行N-氧化的反应条件。
术语“氨基羰基”是指基团-CONRbRc，其中Rb选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；且Rc独立地选自于氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与和其相连的氮一起形成任选地取代的5至7元含氮的杂环烷基，所述杂环烷基的杂环烷基环中任选地包含选自于O、N和S的1或2个其它杂原子；其中每个取代的基团独立地被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“芳基”涵盖：6元碳环的芳环，如苯；双环的环状体系，其中至少一个环是碳环和芳香的，如萘、茚满、和萘满；和三环的环状体系，其中至少一个环是碳环和芳香的，如芴。
例如，芳基包括与5至7元杂环烷基环稠合(fused)的6元碳环的芳环，所述杂环烷基环包含选自于N、O和S的一个或多个杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳环的稠合的双环体系，连接点可以在碳环芳环或杂环烷基环上。形成自取代的苯衍生物且在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。从以“基”结尾的一价多环烃基团中自具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生出的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”命名，如具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不以任何形式涵盖杂芳基或与杂芳基重叠，其单独定义如下。因此，如果一个或多个碳环的芳环与杂环烷基芳环稠合，则所得到的环体系是杂芳基而不是芳基，其如本文所定义。
“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。类似地，“杂芳烷氧基”是指基团-O-杂芳烷基；“芳氧基”是指-O-芳基；且“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基。
“芳烷基”是指其中芳基部分通过烷基残基与母体结构连接的残基。实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。“杂芳烷基”是指其中杂芳基部分通过烷基残基与母体结构连接的残基。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被多个卤素，但不一定是多个相同的卤素取代的芳基和烷基；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。
“杂芳基”涵盖：5至7元芳香单环，其包含一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自于N、O和S的杂原子且其余环原子是碳；双环杂环烷基环，其包含一个或多个(如1至4个，或在某些实施方案中是1至3个)选自于N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳环中；和三环杂环烷基环，其包含一个或多个(如1至5个，或在某些实施方案中是1至4个)选自于N、O和S的杂原子且其余环原子是碳，且其中至少一个杂原子存在于芳环中。
例如，杂芳基包括与5至7元环烷基或杂环烷基环稠合的5至7元杂环烷基芳环。对于其中只有一个环包含一个或多个杂原子的所述融合，双环的杂芳环体系，连接点可以在任一环上。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于(自定为1位的连接位置编号)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、四唑基、噻吩基、苯并硫代苯基(benzothiophenyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。从名称以“基”结尾的一价杂芳基基团中具有自由价的碳上去除一个氢原子而衍生出的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上“亚”命名，如具有两个连接点的吡啶基基团是吡啶亚基。杂芳基不涵盖芳基、环烷基或杂环烷基或不与芳基、环烷基或杂环烷基重叠，其如本文所定义。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物。
“杂环烷基”是指单独的、非芳香环，其通常具有3至7个环原子，除1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，所述杂原子独立地选自于氧、硫和氮，以及包含至少一种前述杂原子的组合。环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。适合的杂环烷基基团包括，如(自定义为1位的连接位置编号)2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、和2，5-哌嗪基。吗啉基基团也是预期的，包括2-吗啉基和3-吗啉基(编号中氧被优先定为1位)。适合的杂环烷基还包括被一个或多个氧代(＝O)或氧化物(-O-)取代基取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环体系，其中一个非芳香环(通常具有3至7个环原子)，除1-3个杂原子以外还包含至少2个碳原子，所述杂原子独立地选自于氧、硫和氮，以及包含至少一种前述杂原子的组合；且另一个环(通常具有3至7个环原子)任选地包含1-3个独立地选自于氧、硫和氮的杂原子，且是非芳香的。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间中的排列方式不同的异构体。“对映异构体”是彼此为不重叠的镜像的一对立体异构体。一对比例为1∶1的“对映异构体”混合物是“外消旋”混合物。如果合适，术语“(.±.)”用来定义外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称的原子、且彼此是不为镜像的立体异构体。绝对的立体化学如Cahn-Ingold-Prelog R-S体系所描述。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以被定义为R或S。在钠D线的波长下，根据化合物旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋的)，可以将绝对构型未知的被拆分的化合物定义为(+)或(-)。本文所述的特定化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以导致对映异构体、非对映异构体和其它在绝对立体化学上可以被定义为(R)-或(S)-的立体异构的形式。本发明意在包含所有所述的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。可以使用手性合成子(synthons)或手性试剂制备光学活性的(R)-和(S)-异构体或使用常规的技术拆分光学活性的(R)-和(S)-异构体。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其目的是化合物包括E和Z几何异构体。
“互变异构体”是结构上不同的异构体，其通过互变异构而互变。“互变异构”是异构化的形式，且包括质子移变或质子迁移互变异构，其被认为是酸-碱化学的子集。“质子移变互变异构”或“质子迁移互变异构”涉及质子的迁移并伴有键级变化，通常是单键与相邻双键的互换。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的实例是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。式I的化合物和式II的化合物是互变异构的。
离去基团或原子是在反应条件下将从起始原料切割(cleave)下的任何基团或原子，因此促进在特定位点的反应。除非另有说明，否则所述基团的适合的实例是卤原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰基氧基基团。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何或全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学上活性物质的所述介质和药剂的应用是本领域所熟知的。除了任何与活性成分不相容的常规介质或药剂之外，其在治疗组合物中的应用是可以预期的。也可以将补充的活性成分加入到组合物中。
保护基团具有通常与其在有机合成中的含义有关的含义，即选择性地抑制多官能化合物中的一个或多个反应性位点，以使得化学反应可以选择性地在另一未经保护的反应性位点上进行，且使得在选择性反应完成后可以容易地将其除去的基团。已经公开了多种保护基团，如在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，JohnWiley&Sons，New York(1999)中。例如，羟基被保护的形式是指存在于化合物中的至少一羟基基团被羟基保护基团所保护。同样地，胺和其它反应性基团可以同样地被保护。
术语“药学上可接受的盐”是指保持本文所述的化合物的生物学有效性和性质的盐，且其不是生物学或其它方面上不利的。在许多情况中，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团存在，本文所述的化合物能够形成酸和/或碱的盐。药学上可接受的酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来形成。可以衍生得到盐的无机酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生得到盐的有机酸包括如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以通过无机和有机碱来形成。可以衍生得到盐的无机碱包括如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生得到盐的有机碱包括如伯、仲和叔胺、取代的胺(其包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，具体如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
术语“溶剂化物”是指与药学上可接受的溶剂中的一个或多个分子物理学相关的化合物(如选自式I和式II，或其药学上可接受的盐的化合物)。应该理解“式I的化合物”和“式II的化合物”涵盖式I的化合物和式II的化合物、和这些化合物的溶剂化物，以及其混合物。
除非另有定义，否则术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基分别是指烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个(如多至5个，如多至3个)氢原子被取代基所代替，所述取代基独立地选自于：-Ra、-ORb、任选地取代的氨基(包括-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc、和-NRcSO2Ra)、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、任选地取代的酰基(如-CORb)、任选地取代的烷氧基羰基(如-CO2Rb)、氨基羰基(如-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、硫烷基(如SRb)、亚磺酰基(如-SORa)、和磺酰基(如-SO2Ra和-SO2NRbRc)，其中Ra选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Rb选自氢、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；和Rc独立地选自于氢和任选地取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团；且其中每个任选地取代的基团是未被取代的，或独立地被一个或多个如一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自于C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基或杂环烷基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“硫烷基”是指基团-S-(任选地取代的烷基)、-S-(任选地取代的环烷基)、-S-(任选地取代的芳基)、-S-(任选地取代的杂芳基)、和-S-(任选地取代的杂环烷基)。
术语“亚磺酰基”是指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选地取代的烷基)、-S(O)-(任选地取代的环烷基)、-S(O)-(任选地取代的氨基)、-S(O)-(任选地取代的芳基)、-S(O)-(任选地取代的杂芳基)、和-S(O)-(任选地取代的杂环烷基)。
术语“磺酰基”是指基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选地取代的烷基)、-S(O2)-(任选地取代的环烷基)、-S(O2)-(任选地取代的氨基)、-S(O2)-(任选地取代的芳基)、-S(O2)-(任选地取代的杂芳基)、和-S(O2)-(任选地取代的杂环烷基)。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指当给药至需此治疗的哺乳动物时，足以实现如下所定义的治疗的选自于式I和式II的化合物的量。治疗有效量可以根据所治疗的对象和疾病情况、对象的体重和年龄、疾病情况的严重性、选自于式I和式II的具体化合物、所要遵循的给药方案、给药的时间、给药的方式等改变，本领域的通技术人员可以很容易地确定上述全部。
“ATP酶”是指水解ATP的酶、ATP酶包括包含分子马达的蛋白如肌球蛋白。
本文中所使用的“虚弱”(frailty)是特征为满足以下五种特性中三种的综合征：非刻意的体重减轻、肌无力、步行速度缓慢、疲惫和低的身体活力。
本文中所使用的“恶病质”是指经常与癌症相关的代谢缺陷，其特征为由于脂肪组织和骨骼肌的消耗而造成的愈来愈严重的失重。
本文中所使用的“肌肉痉挛”是指肌肉的非意愿的收缩。肌肉痉挛可能导致抽筋。
本文中所使用的“手术后肌无力”是指在手术过程后的一种或多种肌肉力量的较少。无力可能是普遍性的(即全身无力)或局限于特定部位、身体的一侧、四肢或肌肉。
本文中所使用的“创伤后肌无力”是指在创伤事件(如身体伤害)后的一种或多种肌肉力量的较少。无力可能是普遍性的(即全身无力)或局限于特定部位、身体的一侧、四肢或肌肉。
本文中所使用的“神经肌肉疾病”是指影响神经和肌肉中任何部分的任何疾病。神经肌肉疾病涵盖危重病多发性神经病、延长的神经肌肉阻滞、急性肌病以及急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、自主神经病变、沙-马-图(Charcot-Marie-Tooth)病和其它遗传运动和感觉神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、皮肌炎/多肌炎、糖尿病神经病变、肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)、内分泌性肌病、病灶性肌肉萎缩、面肌痉挛、沙-马-图病型遗传性神经病、包涵体肌炎、肯尼迪(Kennedy)病、兰-伊(Lambert-Eaton)肌无力综合征、肌营养不良(如肢带型肌营养不良、迪谢内(Duchenne)、贝克尔(Becker)、肌强直性、面肩胛臂等)、代谢性肌病、代谢性神经病、具有传导阻滞的多病灶运动神经病、重症肌无力、弗里德赖希共济失调(Friedreich Ataxia)的神经病、麻疯病的神经病、营养性神经病、周期性麻痹、原发性侧索硬化、限制性肺病、结节病和神经病、施-詹(Schwartz-Jampel)综合症、脊髓肌肉萎缩、僵人(stiffperson)综合征、甲状腺疾病、创伤性外周神经损伤(traumatic peripheral nervelesions)、血管炎性神经病等。
本文中所使用的“肥胖”是指体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2。BMI定义为体重(Kg)除以身高(m2)。肥胖涵盖增生性肥胖(即脂肪细胞数目的增加)和肥厚性肥胖(即脂肪细胞大小的增加)。超重被定义为BMI为25至高至30kg/m2；如上所述，肥胖的BMI大于或等于30kg/m2，且严重(或病态)肥胖被定义为BMI大于或等于40kg/m2。
本文中所使用的“少肌症”是指骨骼肌重量、质量和强度的损失。少肌症通常是由衰老引起，但也与HIV感染有关。少肌症可能导致虚弱(如在老年人中)。
本文中所使用的“消耗综合征”是指特征为伴随慢性发热和腹泻的非意愿的体重减轻的病症。在一些情况中，患有消耗综合征的患者在一个月的时间内损失10％的原始体重。
式I的化合物和式II的化合物也包括这些化合物的晶体和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物(polymorphs)、假多晶型物(pseudopolymorph)、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(conformational polymorphs)和无定形形式，以及它们的混合物。本文中的“晶体形式”、“多晶型物”和“新型形式”可以互换，且意在包括化合物的全部晶体和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象的多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非是指特定的晶体或无定形形式。
化学个体包括但不限于式I的化合物、式II的化合物和其全部药学上可接受的形式。本文所述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价的复合物、前药和其混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物是药学上可接受的盐的形式。因此，术语一个或多个“化学个体”还涵盖药学上可接受的盐、螯合物、非共价的复合物、前药和混合物。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、其中n的范围是0至4的HOOC-(CH2)n-COOH、和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果式I的化合物或式II的化合物作为酸加成盐获得，可以通过对酸性盐的溶液进行碱化获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，可以通过将游离碱溶解在适合的有机溶剂中并用酸处理溶液来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将会明白可以使用各种合成方法制备非毒性的药学上可接受的加成盐。
如上所述，前药也同样落入化学个体的范围内，例如选自式I和式II的化合物的酯或酰胺的衍生物。术语“前药”包括在给药至患者时(如经过前药的代谢过程)成为式I的化合物或式II的化合物的化合物。前药的实例包括但不限于在选自于式I和式II的化合物中的官能团(如醇或胺基团)的乙酸盐/酯、甲酸盐/酯、苯甲酸盐/酯和类似的衍生物。
术语“螯合物”是指通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点配位形成的化学个体。
术语“非共价的复合物”是指通过化合物与另一分子的相互作用形成的化学个体，其中所述化合物和所述分子之间不形成共价键。例如，复合可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称作离子键)来发生。
术语“活性剂”被用来表示具有生物学活性的化学个体。在某些实施方案中，“活性剂”是具有药学用途的化合物。
化学个体的术语“治疗有效量”是指当对患者或非人类的患者给药时可以治疗疾病的有效量，如治疗有效量可以是足以治疗响应肌球蛋白活化的疾病或病症的量。治疗有效量可以通过实验确定，例如通过分析化学个体的血液浓度或理论上地通过计算生物利用度确定。
“显著的”是指在统计学显著性的标准参数的检验如Student’s T-检验中，在统计学上显著的任何可检测的变化，其中p＜0.05。
“患者”是指已经治疗或即将作为治疗、观察或实验的目标的动物如哺乳动物(例如人)。本文所述的方法可以用于人的治疗和兽医的用途。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，且在一些实施方案中，患者是人。
“治疗”是指对患者中疾病的任何治疗，包括：(a)预防疾病，即使疾病的临床症状不发展；(b)抑制疾病；(c)延缓或停止临床症状的发展；和/或(d)缓解疾病，即，使临床症状减弱。
本文中所使用的“调节”是指相对于在缺少所述化合物时肌球蛋白或肌节的活性，一种或多种的骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型，以及骨骼肌节对本文所述的至少一种化学个体的存在所起的直接或间接的响应的变化。变化可以是活性上的增加(加强)或活性上的减少(抑制)，且可能是由于化合物与肌球蛋白或肌节的直接相互作用，或是由于化合物与一种或多种其它因子的相互作用，所述其它因子又影响骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型，以及骨骼肌节中的一种或多种。
本发明提供了至少一种选自式I化合物和式II化合物的化学个体和其药学上可接受的盐：
其中R1和R4独立地选自于氢、卤素、羟基、任选地取代的酰基、任选地取代的烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的氨基羰基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、羧基、任选地取代的烷氧基羰基、和氰基；或者R4和R1与其间的任何原子一起形成稠环体系，所述稠环体系选自任选地取代的稠芳基、任选地取代的稠杂芳基、任选地取代的稠环烷基、和任选地取代的稠杂环烷基；且R2选自任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、和任选地取代的杂环烷基；条件是R1不是己-1-烯基；且另一条件是式I的化合物或式II的化合物不是(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1，5，6-三甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(3-硝基苄基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-(羟基甲基)-1，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；或1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。
在一些实施方案中，R2选自任选地取代的低级烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的烷氧基和任选地取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，R2选自杂环烷基、环烷基、低级烷基和被任选地取代的苯基、羟基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的氨基和任选地取代的杂环烷基所取代的低级烷基。
在一些实施方案中，R2选自1-(R)-苯基乙基、1-(S)-苯基乙基、苄基、3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-吗啉代戊-2-基异丁基、环己基、环丙基、仲丁基、叔丁基、异丙基、1-羟基丁-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丁-2-基、1-氨基丁-2-基、和1-吗啉代丁-2-基。
在一些实施方案中，R1选自于氢、卤素、酰基、任选地取代的低级烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的吡唑基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的低级烷氧基、和-S-(任选地取代的低级烷基)。
在一些实施方案中，R1选自于氢、卤素、酰基、任选地取代的低级烷基、二烷基氨基，被烷基基团和被选自于酰基、氨基羰基、烷氧基羰基和磺酰基的基团取代的氨基；任选地取代的吡唑基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的低级烷氧基、和-S-(任选地取代的低级烷基)。
在一些实施方案中，R1选自于氢、卤素、酰基、烯基、炔基、低级烷氧基、任选地取代的氨基、被低级烷基取代的吡唑基、-S-(任选地取代的低级烷基)、低级烷基和被卤素取代的低级烷基。
在一些实施方案中，R1选自于氢、卤素、酰基、烯基、炔基、低级烷氧基、二烷基氨基，被烷基基团和被选自于酰基、氨基羰基、烷氧基羰基和磺酰基的基团取代的氨基，被低级烷基取代的吡唑基、-S-(任选地取代的低级烷基)、低级烷基和被卤素取代的低级烷基。
在一些实施方案中，R1选自于氢、溴、氯、氟、甲基、乙基、丙基、己烯基、丁烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲基硫烷基、二甲基氨基和被多至三个氟基团取代的甲基。
在一些实施方案中，R1选自于氢、溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二甲基氨基、异丁烯-1-基、(Z)-丙烯-1-基、(E)-丙烯-1-基、丙烯-2-基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲基硫烷基、和三氟甲基。
在一些实施方案中，R4选自于氢、卤素、酰基、任选地取代的烷基、烯基、任选地取代的环烷基、任选地取代的氨基羰基、硫烷基、任选地取代的氨基、和任选地取代的烷氧基羰基。
在一些实施方案中，R4选自于氢、卤素、酰基、任选地取代的低级烷基、低级烯基、任选地取代的环烷基、任选地取代的氨基羰基、硫烷基、任选地取代的氨基、和任选地取代的低级烷氧基羰基。
在一些实施方案中，R4选自于氢、卤素、酰基、低级烷基、低级烯基、环烷基、任选地取代的氨基羰基、硫烷基、和低级烷氧基羰基。
在一些实施方案中，R4选自于氢、溴、氯、氟、乙酰基、甲基、乙基、乙烯基、环己烯-1-基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基硫烷基、和甲氧基羰基。
在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R4和R1与其间的任何原子一起形成稠环体系，所述稠环体系选自任选地取代的稠芳基、任选地取代的稠环烷基、和任选地取代的稠杂环烷基。
在一些实施方案中，R4和R1一起形成任选地取代的苯并基团。
在一些实施方案中，R4和R1一起形成苯并基团。
在一些实施方案中，式I的化合物选自1-((1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基乙基)-6-溴咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-乙炔基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-甲氧基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-6-溴咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-(三氟甲基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-[(1R)-1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-6-乙炔基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-{2-[1-(乙基丙基)-2-羟基咪唑并[4，5-e]吡嗪-6-基]乙炔基}咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(二甲基氨基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(乙基-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(E)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-吗啉代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(R)-6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(S)-(2-羟基-1-(1-苯机乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(吗啉代)甲酮；(S)-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(哌啶-1-基)甲酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-1-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮；(S)-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-腈；(S)-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S)-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-羧酸；(S)-2-羟基-N，N-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S)-2-羟基-N-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-((二甲基氨基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-(2-羟基丙-2-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-(吗啉代甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-(1-吗啉代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-(1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-环己烯基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-环己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-乙氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-乙基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-异丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S)-6-甲氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-羧酸(S)-甲基酯；(S)-N，N-二乙基-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S)-N-苄基-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺；(S，E)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S，Z)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(S，Z)-6-(己-2-烯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；(Z)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(1-氨基丁-2-基)-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(1-吗啉代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)乙酮；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2，6-二醇；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-醇；1-(戊-3-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(戊-3-基)-6-(丙-1-炔基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(戊-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-苄基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-苄基-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-环己基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-环丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-异丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；2-(6-溴-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)-1-吗啉代丁-1-酮；2-(6-溴-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丁酸；2-(6-溴-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丙烷-1，3-二醇；2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸；2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-腈；2-羟基-N，N-二甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；2-羟基-N-甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；5-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；5-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；5-乙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(甲基亚磺酰基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-(二甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-(甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-环己基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-叔丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-环丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-甲氧基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸甲基酯；4-(2-(6-溴-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丁基)哌嗪-1-羧酸甲基酯；1-(乙基丙基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-溴-1-(丙基丁基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-[(1R)-3-甲基-1-(吗啉-4-基甲基)丁基]-6-溴咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-乙烯基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-(1-甲基乙烯基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；1-(乙基丙基)-6-(甲基乙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；6-氯-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；和6-(二甲基氨基)-1-(乙基丙基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。
在一些实施方案中，式II的化合物选自式I的化合物的如下互变异构体：(R)-6-溴-1-(1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-甲氧基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-乙炔基-1-(1-吗啉代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-((2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙炔基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(二甲基氨基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-乙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(E)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(E)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(E)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(E)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-溴-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-溴-1-(1-吗啉代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-溴-1-(1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-羰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-1-(1-苯基乙基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-腈；(S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸；(S)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-((二甲基氨基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(2-羟基丙-2-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(吗啉-4-羰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-(吗啉代甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-乙酰基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-溴-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-溴-1-(1-吗啉代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-溴-1-(1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-溴-1-仲丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-环己烯基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-环己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-乙氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-乙基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-异丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S)-6-甲氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸(S)-甲基酯；(S)-N，N-二乙基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S)-N，N-二甲基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S)-N-苄基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S)-N-甲基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；(S，E)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S，Z)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(S，Z)-6-(己-2-烯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(Z)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(Z)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(Z)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(Z)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-氨基丁-2-基)-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(1-吗啉代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(丙-1-炔基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-苄基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-苄基-6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-环己基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-环丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-异丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丁酸；2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸；2-氧代-3-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-腈；5-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-乙酰基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；5-乙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(甲基亚磺酰基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(1-(二甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(1-(甲基氨基)丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(1-吗啉代-1-氧代丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-环己基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-叔丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-环丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-甲氧基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸甲基酯；4-(2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丁基)哌嗪-1-羧酸甲基酯；N，N-二甲基-2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；N-甲基-2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-溴-1-(庚-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；(R)-6-溴-1-(4-甲基-1-吗啉代戊-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-异丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；6-氯-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；和6-(二甲基氨基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。
可以根据以下描述对式I的化合物进行命名和编号(如使用可获自Cheminnovation的NamExpertTM或Cambridge Soft Corporation的ChemDraw Ultra version 10.0的自动命名特征)。例如，化合物：
即，式I的化合物(其中R1是(E)-丙烯-1-基、R2是(S)-仲-苯乙基且R4是H)，其可以被命名为(S，E)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。
同样，化合物：
即，式I的化合物(其中R1是(Z)-丙烯-1-基、R2是3-戊基且R4是H)，其可以被命名为(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。
同样地，可以根据以下描述对式II的化合物进行命名和编号(如使用可获自Cheminnovation的NamExpertTM或Cambridge Soft Corporation的ChemDraw Ultra version 10.0的自动命名特征)。例如，化合物：
即，式II的化合物(其中R1是(E)-丙烯-1-基、R2是(S)-仲-苯乙基且R4是H)，其可以被命名为(S，E)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。
同样地，化合物：
即，式II的化合物(其中R1是(Z)-丙烯-1-基、R2是3-戊基且R4是H)，其可以被命名为(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。
可以使用本领域公知的技术制备本文所述的化学个体，如以下通过参考反应方案进行说明。
除非另有说明，否则本文所述的反应在大气压下和通常为-10℃至200℃的温度范围内进行。此外，除去实施例中所用或其它具体说明，否则预期反应时间和条件为近似值：如在约为大气压下、约-10℃至约110℃的温度范围内和约1至约24小时内进行；反应过夜进行，平均时间为约16小时。
术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”分别是指溶剂在所述与其有关的反应条件下呈惰性(所述溶剂包括如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等)。除非另有说明，否则本文所述反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂。除非另有说明，否则对于每克限定的试剂，一cc(或mL)的溶剂构成体积当量。
如果需要，可以通过任何适合的分离或纯化方法实现本文所述的化学个体或中间体的分离和纯化，所述方法如过滤、提取、结晶、柱色谱、薄层色谱或厚层色谱、或这些方法的组合。适合的分离和离析方法的具体说明可以参考本文下述的实施例。然而，也可以使用其它等效的分离和离析方法。
如果需要，可以使用本领域技术人员公知的方法拆分(R)-和(S)-异构体，例如通过形成可以通过如结晶分离的非对映异构的盐或复合物；通过形成可以通过如结晶、气-液或液相色谱分离的非对映异构的衍生物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后分离修饰或未修饰的对映异构体；或在手性环境中，如在手性支持物(如与手性配体结合的硅胶)上或在手性溶剂存在下的气-液或液相色谱。或者，可以通过使用光学上活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转换将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来制备特定的对映异构体。
许多光学上取代的起始化合物和其它反应物可以商购自如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)或可以容易地由本领域技术人员使用常用的合成方法制备。反应方案1
参照反应方案1的步骤1，向式101的化合物(其中X是卤素)中加入过量的(如约2至20当量)式R2-NH2的化合物。将反应容器在约20至40分钟内加热至约110℃至190℃，任选地使用微波照射。将产物(式102的化合物)分离并任选地进行纯化。
参照反应方案1的步骤2，向式102的化合物在适合的溶剂如THF中的溶液中加入双活化的羰基等价物(equivalent)，如羰基二咪唑(CDI)、光气或三光气。将产物(式103的化合物)分离并任选地进行纯化。反应方案2
反应方案2说明通过步骤3(a-e)中的一步，将式201的化合物(其中X是离去基团)转化成式104的化合物的反应。在一些实施方案中，X是卤素，如溴。
参照反应方案2的步骤3(a)，将在适合的溶剂如NMP或二氧六环中的式201的化合物和约0.05至0.15当量的适合的催化剂如(Ph3P)4Pd、适合的碱、和过量的(如约1.5至32摩尔当量)适合的锡试剂如R1Sn(丁基)3在约0至约200℃下混合约6至48小时。将产物(式104的化合物，其中R1选自于任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基和任选地取代的环烷基)分离并任选地进行纯化，。
参照反应方案2的步骤3(b)，将式201的化合物和过量的(如约4至5当量)式NaSRx的化合物(其中SRx是R1)，和适合的溶剂(如NMP)在约10分钟至24小时内加热至约50℃至200℃，任选地使用微波照射。将产物(式104的化合物，其中R1是硫烷基)分离并任选地进行纯化。
参照反应方案2的步骤3(c)，将式201的化合物、过量的(如约1.9至2.3当量)式R1B(OH)2的化合物、约0.10至0.15当量的(DPPF)PdCl2、适合的溶剂(如二氧六环)和约2至3当量的适合的碱(如2N K2CO3)加热至90℃，持续约6至24小时。将产物(式104的化合物，其中R1选自于任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基和任选地取代的环烷基)分离并任选地进行纯化。
参照反应方案2的步骤3(d)，加入约2当量的RxOH(其中ORx是R1)和适合的溶剂(如NMP)和约2当量的适合的碱(如NaH)，随后加入式201的化合物。将混合物加热至约50℃至约200℃，持续约10分钟至约48小时。在一些实施方案中，将反应加热约30分钟，任选地使用微波照射。将产物(式104的化合物，其中R1是任选地取代的烷氧基)分离并任选地进行纯化。
参照反应方案2的步骤(e)，将式201的化合物、过量的(如约2.0当量)的式KR1BF3的化合物、过量的(如约3当量)的适合的碱(如Cs2CO3)、适合量的(DPPF)PdCl2(如约0.2当量)、适合的溶剂(如二氧六环和水)在约为室温至约100℃下混合约8至48小时，且将产物(式104的化合物，其中R1选自于任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基和任选地取代的环烷基)分离并任选地进行纯化。
将外消旋混合物任选地置于色谱柱上，并分离出(R)-和(S)-对映异构体。
使本文所述的化合物任选地接触药学上可接受的酸以形成相应的酸加成盐。
使式I的化合物或式II的化合物的药学上可接受的酸加成盐任选地接触碱以形成相应的游离碱。
本文所述的化学个体调节骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型，以及骨骼肌节中的一种或多种，且可以用于与其结合、抑制和/或增强其活性。本文中所使用的“调节”是指增加或减少肌球蛋白活性，然而“增强”是指增加活性且“抑制”是指减少活性。
本发明所述的化学个体、药物组合物和方法可以用于治疗哺乳动物中肥胖、少肌症、消耗综合征、虚弱、恶病质、肌肉痉挛、手术后和创伤后肌无力、神经肌肉疾病和其它症状。
用于确定作为与蛋白质结合的化学个体或作为蛋白质的结合性质或生物学活性的调节子的化学个体的方法描述于如美国专利第6,410,254号和美国专利申请第10/987,165号中。
例如，可以使用多孔板，通过将化合物单独置于孔中或对其混合物进行测试，以高度平行的方式分析测试的化合物。随后可以将包括靶蛋白复合物、耦合的酶和底物，和ATP的分析的组分加入到孔中，并使用平板计数器测定板中每孔的吸光率和荧光。
在一些实施方案中，所述方法使用384孔板规格和25μL反应体积。可以使用丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶耦合的酶体系(Huang TG和Hackney DD.(1994)J Biol Chem 269(23)：16493-501)来测定每孔中ATP水解的速率。如本领域的技术人员所理解，将分析组分加入到缓冲剂和试剂中。可以对孵育时间进行优化以得到足够超过背景的检测信号。可以实时进行分析以得到ATP水解的动力学，其增加分析的信噪比。
可以进一步使用带皮的肌纤维制剂分析化合物。所述分析是本领域已知的，参见如Cheung等(2002)Nature Cell Biol.4：83和美国专利公开第20020006962号。
本文所述的化学个体以治疗有效剂量给药，如足以治疗本文前述疾病状态的剂量。尽管对于本文所述的化学个体的人剂量水平已经进行优化，通常，每天的剂量范围是每公斤体重约0.05至100mg；在某些实施方案中，是每公斤体重约0.10至10.0mg，且在某些实施方案中，是每公斤体重约0.15至1.0mg。因此，对于70公斤人的给药，在某些实施方案中每天的剂量范围是约3.5至7000mg；在某些实施方案中，每天的剂量范围是约7.0至700.0mg，且在某些实施方案中每天的剂量范围是约10.0至100.0mg。当然，给药的化学个体的量取决于对象和所治疗疾病的状态、病痛的严重程度、给药的方式和计划、和处方医师的判断；例如，根据化合物的药物代谢动力学，对于口服给药合适的剂量范围是每天约70至700mg，然而对于静脉给药，合适的剂量范围是每天约70至700mg。
本文所述的化学个体的给药可以通过任何用于用途相似制剂的可接受的给药模式进行，包括但不限于口服、舌下、皮下、静脉、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌肉、肺部、阴道、直肠或眼内给药。在一些实施方案中，使用口服或胃肠外给药。
药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，如片剂、胶囊、散剂、液体、混悬剂、栓剂、气雾剂等。化学个体也可以以缓释或控释剂型给药，包括贮库型注射剂(depot injections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴剂等，用于以预定的速率延迟和/或定时、脉冲给药。在某些实施方案中，组合物以适用于精确剂量的单次给药的单位剂型提供。
本文所述的化学个体可以单独给药，或更通常地是与常规的药用载体、赋形剂等(如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羟甲纤维素钠(sodium crosscarmellose)、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)一起给药。如果需要，药物组合物可以包含少量的无毒辅料，如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等(如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺等)。通常，根据预期的给药模式，药物组合物可以包含约0.005％至95％；在某些实施方案中，包含约0.5％至50重量％的化学个体。所述剂型的实际制备方法对于本领域的技术人员是已知的或显而易见的，如参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。
此外，本文所述的化学个体可以与其它医用制剂、药物制剂、辅料等共同给药，且药物组合物可以包含其它医用制剂、药物制剂、辅料等。适合的医用和药物制剂包括骨骼肌球蛋白、骨骼肌动蛋白、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼肌钙蛋白T和骨骼肌，包括其片段和同种型，以及骨骼肌节的调节剂中的一种或多种，和其它适用于治疗上述病症的治疗剂，包括减肥药、抗少肌症药、抗消耗综合征药、抗虚弱药、抗恶病质药、抗肌肉痉挛药、抗手术后和创伤后肌无力药、和抗神经肌肉疾病药，以及美国专利申请第2005/0197367号中所述的制剂。
其它适合的医用和药物制剂包括，例如：奥利司他、西布曲明、安非拉酮、芬特明、苄非他明、苯甲曲秦、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮、醋酸炔诺酮、戊酸雌二醇、炔雌醇、诺孕酯、共轭雌激素、酯化雌激素、醋酸甲羟孕酮、睾酮、胰岛素来源的生长因子、人生长激素、利鲁唑、大麻二酚、泼尼松、沙丁胺醇、非甾体类抗炎药和肉毒杆菌毒素。
其它适合的医用和药物制剂包括TRH、己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素、美国专利第3,239,345号中公开的化合物(如玉米赤霉醇)、美国专利第4,036,979号中公开的化合物(如舒贝诺司)、美国专利第4,411,890号中公开的肽、生长激素促分泌素如GHRP-6、GHRP-1(公开于美国专利第4,411,890号和公开WO 89/07110和WO 89/07111)、GHRP-2(公开于WO 93/04081)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920、生长激素释放因子和其类似物、生长激素和其类似物和生长调节素包括IGF-1和IGF-2、α-肾上腺素能激动剂如可乐定或5-羟色胺5-HTD激动剂，如舒马曲坦、抑制促生长素抑制素或其释放的制剂如毒扁豆碱、吡斯的明、甲状旁腺激素、PTH(1-34)、和二膦酸盐如MK-217(阿仑膦酸盐)。
其它适合的医用和药物制剂还包括雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬或雷洛西芬、其它雄激素受体调节剂如公开于Edwards，J.P.等，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.等，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中的那些、和孕酮受体激动剂(“PRA”)如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。
其它适合的医用和药物制剂还包括aP2抑制剂，如在2000年3月6日提交的U.S.Ser.No.09/519,079中公开的那些、PPARγ拮抗剂、PPARδ激动剂、β3肾上腺素能激动剂如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)、或CP331648(Pfizer)、美国专利第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号和第5,488,064号中公开的其它β3激动剂、脂肪酶抑制剂如奥利司他或ATL-962(Alizyme)、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂如西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)或axokine(Regeneron)、甲状腺受体β药如WO 97/21993、WO 99/00353和GB98/284425中公开的甲状腺受体配体、和食欲抑制药如右旋苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚。
其它适合的医用和药物制剂还包括HIV和AIDS治疗(therapies)，如硫酸茚地那韦、沙奎那维、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、拉米夫定、齐多夫定、拉米夫定/齐多夫定组合、扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定和醋酸甲地孕酮。
其它适合的医用和药物制剂还包括骨吸收抑制剂、激素替代治疗、维生素D类似物、元素钙和钙补充物、组织蛋白酶K抑制剂、MMP抑制剂、玻连蛋白受体拮抗剂、Src SH.sub.2拮抗剂、血管--H+-ATP酶抑制剂、依普黄酮、氟化物、替勃龙、前列腺素、17-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂和Src激酶抑制剂。
当与本文所述的化学个体组合使用时，上述其它治疗剂的用量可以如Physicians′Desk Reference(PDR)中所述，或由本领域普通技术人员确定。
在某些实施方案中，组合物可以是丸剂或片剂，因此组合物除活性成分外还包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在其它固体剂型中，将粉末、marume、溶液或混悬液(如在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中)包裹进明胶胶囊。
例如，药学上可给药的液体组合物可以通过将至少一种化学个体和任选的药用辅料在载体(如水、盐水、含水的右旋糖、甘油、乙二醇、乙醇等)中进行如溶解、分散等以形成溶液或混悬液来制备。可以将注射剂制备成常规形式，如液体溶液或混悬剂、或乳剂，或制备成在注射前适于在液体中溶解或混悬的固体形式。所述胃肠外组合物中包含的化学个体的百分数高度依赖于其具体性质，以及化学个体的活性和对象的需要。然而，可以在溶液中使用的活性组分的百分数是0.01％至10％，且其当组合物是固体时会更高，其随后将被稀释到上述百分数。在某些实施方案中，组合物在溶液中包含约0.2至2％的活性剂。
也可以将本文所述的化学个体的药物组合物单独或与惰性载体如乳糖组合作为用于喷雾器的气雾剂或溶液，或作为用于吹入的微细粉末给药至呼吸道。在此情况下，药物组合物的颗粒的直径小于50微米，在某些实施方案中小于10微米。
以下实施例用于更详细地描述上述发明的实施方式。应理解这些实施例的作用不是限定本发明的实际保护范围，而是用于说明本发明。实施例1(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇的合成
步骤1：(S)-6-溴-N2-(1-苯基乙基)吡嗪-2，3-二胺。向安装有搅拌棒的厚壁微波瓶中加入1.0当量的3，5-二溴吡嗪-2-胺和6.6当量的(S)-仲-苯乙基胺。在瓶上安装隔板(septum)和顶盖，并在微波中加热至180℃并持续30分钟。所得的溶液吸附到20g的硅胶上；进行快速色谱(10％-50％EtOAc/己烷)得到为灰白色泡沫的标题化合物(60％)。LCMS m/z(APCI)＝293.0，295.0(M+H)。
步骤2：(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向(S)-6-溴-N2-(1-苯基乙基)吡嗪-2，3-二胺(1.0当量)在回流无水THF(5体积当量)中的溶液中加入羰基二咪唑(CDI)。连续加入数份CDI直到通过TLC(50％EtOAc/己烷)判断出起始原料消耗完(总计约3.6当量)。当反应完成后，将混合物冷却至室温并通过小心地加入水终止反应直到气体的产生停止。用25体积当量的EtOAc稀释混合物，并用3×7.5体积当量的水和1×7.5体积当量的盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并进行真空过滤和浓缩。进行快速色谱(Biotage MPLC 5％-40％EtOAc/己烷)得到为白色固体的标题化合物(66％)。LCMS m/z(APCI)＝319.0，321.0(M+H)。实施例1(a)
(S)-1-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮。向安装有搅拌棒的烘箱干燥闪烁瓶中加入(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)和(Ph3P)4Pd(0.07当量)。用一层Parafilm将瓶覆盖并用氮气吹扫5分钟，且用注射器加入无水二氧六环(13体积当量)、三乙胺(3.0当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.5当量)。将得到的混合物加热至80℃过夜。用1N KHSO4终止反应并搅拌30分钟。随后用EtOAc稀释混合物，用NaHCO3洗涤两次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。进行快速色谱(Biotage MPLC 10％-66％EtOAc/己烷)得到为白色固体的标题化合物(33％)。LCMS m/z(APCI)＝283.1(M+H)。实施例1(b)
(S，E)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向安装有搅拌棒的厚壁微波瓶中加入(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)和(Ph3P)4Pd(0.12当量)。用一层Parafilm将瓶覆盖并用氮气吹扫5分钟，且用注射器加入N-甲基吡咯烷酮(14体积当量)、三乙胺(2.0当量)和(E)-三丁基(丙-1-烯基)锡烷(3.0当量)。立即在得到的混合物上安装隔板和顶盖，并在微波中加热至120℃并持续20分钟。随后用EtOAc稀释反应，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤四次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过反向制备HPLC得到为泡沫的标题化合物(54％)。LCMS m/z(APCI)＝281.1(M+H)。实施例1(c)
(S)-6-(甲硫基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向安装有搅拌棒的厚壁微波瓶中加入(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)、甲硫醇钠(4.5当量)和N-甲基吡咯烷酮(10体积当量)。在瓶上安装隔板和顶盖，并在微波中加热至180℃并持续30分钟。随后用100体积当量的EtOAc稀释反应混合物，并用4×100体积当量的水和1×100体积当量的盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过反向制备HPLC(20％-80％MeCN/H2O)得到为白色固体的标题化合物(24％)。LCMS m/z(APCI)＝287.1(M+H)。实施例1(d)
(S，Z)-1-(1-苯基乙基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向安装有搅拌棒的闪烁瓶中加入(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)、(Z)-丙-1-烯基硼酸(2.0当量)和(DPPF)PdCl2(0.10当量)。在瓶上安装隔板和顶盖，并用氮气吹扫5-10分钟。用注射器向混合物中加入二氧六环(16.6体积当量)和脱气的2N K2CO3(4.2体积当量)。将得到的混合物加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。进行快速色谱(Biotage MPLC 5％-40％EtOAc/己烷)得到为灰白色泡沫的标题化合物(63％)。LCMS m/z(APCI)＝281.1(M+H)。实施例1(e)
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向安装有搅拌棒的闪烁瓶中加入(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)、乙烯基硼酸(2.2当量)和(DPPF)PdCl2(0.10当量)。在瓶上安装隔板内衬的顶盖，并用氮气吹扫5-10分钟。用注射器向混合物中加入二氧六环(16.6体积当量)和脱气的2N K2CO3(4.2体积当量)。将得到的混合物加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温，用12体积当量的EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。进行快速色谱(Biotage MPLC 5％-40％EtOAc/己烷)得到为灰白色固体的标题化合物(54％)。LCMS m/z(APCI)＝267.0(M+H)。实施例1(f)
(S)-6-甲氧基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向安装有搅拌棒的厚壁微波瓶中加入MeOH(2.0当量)和NMP(20体积当量)。向得到的溶液中加入NaH(2.0当量)，因此产生气体。随后向反应中加入(S)-6-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)，并立即在得到的混合物上安装隔板和顶盖，并在微波中加热至200℃并持续30分钟。随后用EtOAc稀释反应，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过反向制备HPLC得到为白色固体的标题化合物(29％)。LCMS m/z(APCI)＝271.1(M+H)。实施例1(g)
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向安装有搅拌棒的闪烁瓶中加入(S)-6-乙烯基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)、甲醇(280体积当量)和催化的Pd/C。将得到的混合物用氢气吹扫45分钟；通过LCMS判断反应的结束。随后通过硅藻土垫过滤混合物，并用MeOH洗涤硅藻土垫两次。将溶液进行真空浓缩。进行快速色谱(Biotage MPLC 5％-40％EtOAc/己烷)得到为泡沫的标题化合物(86％)。LCMS m/z(APCI)＝269.1(M+H)。实施例2(S)-6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇的合成
步骤1：6-溴-N2-(戊-3-基)吡嗪-2，3-二胺。除去用3-氨基戊烷(2.6体积当量)替代(S)-仲-苯乙基胺外，用与实施例1中步骤1类似的方法制备标题化合物。LCMS m/z(APCI)＝259.0，260.0(M+H)。
步骤2：6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。通过与实施例1中步骤2类似的方法处理6-溴-N2-(戊-3-基)吡嗪-2，3-二胺来制备标题化合物。LCMS m/z(APCI)＝285.0，287.0(M+H)。实施例2(a)
(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。向安装有搅拌棒的厚壁微波瓶中加入6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)和(Ph3P)4Pd(0.15当量)。用一层Parafilm将瓶覆盖并用氮气吹扫5-10分钟，且用注射器加入N-甲基吡咯烷酮(11.7体积当量)、三乙基胺(2.0当量)和(E)-三丁基(丙-1-烯基)锡烷(2.0当量)。立即在得到的混合物上安装隔板和顶盖，并在微波中加热至120℃并持续20分钟。随后用EtOAc稀释反应，并用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过反向制备HPLC得到为泡沫的标题化合物(15％)。LCMSm/z(APCI)＝247.1(M+H)。实施例2(b)
6-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。通过与实施例1(c)类似的方法将6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)、甲硫醇钠(1.4当量)和N-甲基吡咯烷酮(5.9体积当量)反应来制备标题化合物。LCMS m/z(APCI)＝253.0(M+H)。实施例2(c)
(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。通过与实施例1(d)类似的方法将6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)、(Z)-丙-1-烯基硼酸(1.5当量)和(DPPF)PdCl2(0.15当量)反应来制备标题化合物。LCMS m/z(APCI)＝247.0(M+H)。实施例31-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-醇的合成
步骤1：N2-(戊-3-基)喹喔啉-2，3-二胺。向安装有搅拌棒的厚壁微波瓶中加入3-氯喹喔啉-2-胺(1.0当量)和20体积当量的3-氨基戊烷。在瓶上安装隔板和顶盖，并在微波中加热至120℃并持续30分钟。将得到的溶液进行真空浓缩。进行快速色谱(20％-60％EtOAc/己烷)得到为黄色固体的标题化合物(78％)。LCMS m/z(APCI)＝231.1(M+H)。
步骤2：1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-醇。通过与实施例1中步骤2类似的方法处理N2-(戊-3-基)喹喔啉-2，3-二胺来制备标题化合物。LCMS m/z(APCI)＝257.2(M+H)。实施例3(a)
(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇的合成。向安装有搅拌棒的闪烁瓶中加入6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(1.0当量)、KF3BMe(2.0当量)、Cs2CO3(3.0当量)和(DPPF)PdCl2(0.20当量)。在瓶上安装隔板内衬的顶盖，并用氮气吹扫5-10分钟。用注射器向混合物中加入二氧六环(25体积当量)和脱气的水(5体积当量)。将得到的混合物加热至90℃过夜。将混合物冷却至室温，用15mL EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。进行快速色谱(Biotage MPLC 5％-40％EtOAc/己烷)得到为白色固体的标题化合物(53％)。LCMS m/z(APCI)＝221.1(M+H)。实施例46-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇的合成实施例4(a)
1-(戊-3-基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。用N2吹扫6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(3.75g，13.2mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.8mL，19.8mmol)、PdCl2(PPh)2(0.93g，1.32mmol)、CuI(0.5g，2.64mmol)和三乙基胺(5.5mL，39.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物30秒，随后在80℃下搅拌。3小时后，用EtOAc稀释反应混合物，用NH4Cl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶(Biotage MPLC 10-80％EtOAc/己烷)纯化得到为棕色固体的标题化合物(3.2g，80％)。实施例4(b)
6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。在室温下搅拌1-(戊-3-基)-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(3.2g，10.6mmol)、KF(1.6g，27.5mmol)在MeOH/THF/H2O(50mL，2/2/1)中的混合物。在通过LCMS确定转化完成后，将溶液真空浓缩，用EtOAc稀释，用NH4Cl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶(Biotage MPLC 10-80％EtOAc/己烷)纯化得到棕色固体，用15％EtOAc/己烷对其进行洗涤得到为白色固体的标题化合物(0.9g，37％)。实施例56-(二甲基氨基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇的合成实施例5(a)
5-溴-2-氧代-3-(戊-3-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-羧酸叔丁基酯。向包含三乙胺(7.34mL，52.8mmol)的6-溴-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇(5.0g，17.6mmol)在DCM(80mL)的溶液中加入Boc2O(7.0g，35mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶(Biotage MPLC 10-50％EtOAc/己烷)纯化得到为白色固体的期望产物(1.7g，25％)。实施例5(b)
6-(二甲基氨基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇。用N2吹扫5-溴-2-氧代-3-(戊-3-基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.52mmol)、二甲基胺(0.5mL THF中2M，1.0mmol)、Pd3(dba)2(48mg，0.052mmol)、BiPhP(Cy)2(37mg，0.10mmol)和NaOtBu(150mg，1.56mmol)在无水甲苯(4mL)中的混合物15秒，并随后在微波中于120℃下搅拌20分钟。混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到深色泥状(dark muddy)残留物。将残留物溶解于MeOH(10mL)并用1mL在二氧六环中的4M HCl处理。在一小时后，将反应浓缩，用EtOAc稀释，用NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶(BiotageMPLC 10-70％EtOAc/己烷)纯化得到浅黄色固体的标题化合物(42mg，32％)。实施例6由骨骼肌制备Sarcomeric蛋白质
通过首先如下所述制备心肌的醚粉末(Zot HG和Potter J D.(1981)Preparative Biochemistry 11：381-395)来纯化肌动蛋白。随后，通过反复的离心和透析使肌动蛋白在丝状(filamentous)和可溶解态之间循环(Spudich J A和Watt S.(1971)J.Biol.Chem.246：4866-4871)。使其以丝状在4℃下储存。
基于pH依赖的沉淀并随后连续经53％和65％的硫酸铵沉淀(cut)，从醚粉末中提取原肌球蛋白并将其与其它蛋白分离(Smillie LB.(1981)Methods Enzymol 85 Pt B：234-41)。以TnC、TnT和TnI的完整复合物形式分离肌钙蛋白。在高盐缓冲剂中提取醚粉末。连续进行30％和45％的硫酸铵沉淀；通过透析将沉淀物溶解在低盐缓冲剂中，并随后使用25-350mMKCl梯度在DEAE Toyopearl柱上进行进一步纯化。除了在缺少肌动蛋白下本身具有极低的基础ATP酶的肌球蛋白外，在其它组分中没有可测量的ATP酶。
在筛选之前，以期望的比例(如7∶1∶1)混合肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白的复合物以实现肌动蛋白纤维的最大钙调节。筛选在pCa＝6.5下进行。此钙浓度是在肌肉收缩时的生理范围。
为了测量反应中ADP的产生，向肌动蛋白中加入丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶/NADH耦合的酶体系(PK/LDH)。使肌球蛋白保持分离。实时读取板以便获得动力学曲线。这些化合物在DMSO中，并已经以10至40μg/ml的终浓度点样到384孔板的底部。实施例7肌动蛋白的制备1、对于每克粉末(根据以下实施例6或7中制备)，使用20ml(200ml每10g)缓冲剂A提取粉末(如下，在随后每步使用前加入BME和ATP)。对于150g的粉末使用大的4L烧杯。充分混合以溶解粉末。在4℃下搅拌30分钟。2、通过挤压通过多层粗棉布由水合的粉末中分离提取物。粗棉布应该通过微波damp进行1-2分钟的预灭菌。3、使用相同体积的缓冲剂A对残留物进行再提取，并将提取物合并。4、在JLA10转子中以10K rpm旋转(spin)1小时(4℃)。通过两层粗棉布收集上清液。5、加入ATP至0.2mM和MgCl2至50mM。在4℃下在搅拌板上搅拌60分钟使肌动蛋白聚合/形成次晶。6、缓慢加入固体KCl至0.6M(45g/l)。在4℃下搅拌30分钟。7、在JLA10转子中以10K rpm旋转1小时。8、解聚合：使用缓冲剂A快速地漂洗小球的表面并除去洗液。在每个管中使用少量缓冲剂A通过在冰上预温育来软化小球(在所有管中使用小于一半的最终再悬浮总体积)。首先用细胞刮棒通过手进行再悬浮，并合并小球。使用25ml移液管和电动移液器通过额外的缓冲剂洗涤管，猛烈地从管侧壁上去除肌动蛋白。在冰上在冷缓冲剂A中在大型杜恩斯均质器(dounce)中均质。使用初始提取的3ml/g的粉末。9、使用缓冲剂A进行透析，在48小时内更换4次。10、收集透析的肌动蛋白，并在45Ti旋转器中在40K rpm下旋转1.5小时(4℃)。11、收集上清液(G-肌动蛋白)。保存样品以用于凝胶分析和蛋白质浓度测定。
加入KCl至50mM(从3M储存液)、MgCl2至1mM和NaN3至0.02％(从10％储存液)使G-肌动蛋白聚合以用于储藏。在4℃下保存。不冷冻。
缓冲剂A：2mM tris/HCl、0.2mM CaCl2、0.5mM(36μl/L)2-巯基乙醇、0.2mM Na2ATP(新鲜地加入)、和0.005％叠氮化钠；pH 8.0。实施例8粉末的制备1、给出每约1000g切碎的肌肉的体积。2、预切割并把粗棉布在水中煮10分钟。脱水并干燥。3、在预冷的绞肉机中将鸡胸脯切碎。4、在4℃下通过在2L的0.1M KCl、0.15M K-磷酸盐(pH 6.5)中搅拌10分钟提取。在4℃下在JLA中以5000rpm旋转10分钟。收集小球。5、使用2L的0.05M NaHCO3通过搅拌对小球进行5分钟提取。在4℃下在JLA中以5000rpm离心10分钟。收集小球。再重复提取一次。6、使用2L的1mM EDTA(pH 7.0)通过搅拌对过滤的残留物进行10分钟提取。7、使用2L的H2O通过搅拌进行5分钟提取。在4℃下在JLA中以10000rpm旋转15分钟。小心地收集小球，其中部分是松散和凝胶状的。8、使用丙酮提取5次(每次搅拌用2L丙酮进行10分钟)。轻轻地挤压通过粗棉布。全部丙酮提取在室温下进行。丙酮应在4℃下预冷。9、干燥：将过滤的残留物平铺在大玻璃盘中的粗棉布上，并置于罩(hood)中过夜。当残留物干燥时，放入宽口塑料瓶中并在20℃下保存。实施例9备选的粉末制备基于Zot&Potter(1981)Prep.Biochem.11(4)pp.381-395。1、解剖心肌的左心室。尽可能地除去心脏周围的组织和脂肪。在预冷的绞肉机中研碎。称重。2、制备5体积提取缓冲液(见后)。确保pH＝8.0。随后在搅拌机中将肉匀浆，进行4次，每次15秒，每次之间间隔15秒。使用1体积重量/体积缓冲剂(来自已经制备的5体积)进行匀浆。将匀浆物加回到提取缓冲剂中，并搅拌直到充分混合(5分钟)。3、在大的聚丙烯过滤器中过滤通过一层粗棉布。再悬浮回到上述5体积提取缓冲剂中。4、将步骤3再重复四次。在最后一次，不在提取缓冲剂中再悬浮而是进行步骤5。小球应该为黄白色。5、再悬浮于3体积(根据初始重量)的95％的冷乙醇中。搅拌5分钟并根据上述挤压通过粗棉布，再重复2次。6、将挤压的残留物称重并随后再悬浮于3体积(新的重量/体积)的冷二乙醚中。7、将步骤6总计重复3次。8、在玻璃盘中在粗棉布上在单层中保留过夜。9、当干燥时，收集粉末，称重并在宽口瓶中于4℃下保存。提取缓冲剂：50mM KCl、5mM Tris pH 8.0按照50倍浓缩物制备：对于2L250mM Tris pH 8.0。Tris碱(121.14g/mol、60.6g)用浓HCl调节使pH至8.0，随后加入：2.5M KCl(74.55g/mol，372g)。实施例10骨骼肌肌球蛋白的纯化
参见，Margossian，S.S.和Lowey，S.(1982)Methods Enzymol.85，55-123和Goldmann，W.H.和Geeves，M.A.(1991)Anal.Biochem.192，55-58。溶液A：0.3M KCl、0.15M磷酸钾、0.02M EDTA、0.005M MgCl2、0.001MATP、pH 6.5。溶液B：1M KCl、0.025M EDTA、0.06M磷酸钾、pH 6.5。溶液C：0.6M KCl、0.025M磷酸钾、pH 6.5。溶液D：0.6M KCl、0.05M磷酸钾、pH 6.5。溶液E：0.15M磷酸钾、0.01M EDTA、pH 7.5。溶液F：0.04M KCl、0.01M磷酸钾、0.001M DTT、pH 6.5。溶液G：3M KCl、0.01M磷酸钾、pH 6.5。所有步骤均在4℃下进行。1、获得约1000g骨骼肌，如兔骨骼肌。2、研磨两次；用2L溶液A提取15分钟并搅拌；加入4L冷水，通过纱布过滤；用冷水稀释至离子强度为0.04，(约10倍)；静置3小时；在GSA旋转器中以7,000rpm旋转15分钟收集沉淀。3、在220ml溶液B中分散小球；使用6L溶液C透析过夜；缓慢加入约400ml等体积的冷蒸馏水；搅拌30分钟；在GSA旋转器中以10,000rpm离心10分钟。4、在19,000rpm下离心上清液1小时。5、稀释上清液至离子强度为0.04(约8倍)；使肌球蛋白静置过夜；在GSA旋转器中在10,000rpm下离心10分钟来收集约5-6L蓬松的肌球蛋白沉淀物。6、将小球再悬浮于最少体积的溶液G中；使用2L溶液D透析过夜；在硝酸纤维素管中在19,000rpm下离心2小时；将管刺破并从脂肪和不溶性小球中分离肌球蛋白。7、稀释上清液至5-10mg/ml并大量地用溶液E透析，装填到DEAE-葡聚糖凝胶(sephadex)柱上。8、使用溶液E预平衡；在30ml/h下加入500-600g肌球蛋白；用350ml溶液E洗涤；用溶液E中(2×1L)的线性梯度的0-0.5M KCl洗脱；收集10ml馏分；少量的肌球蛋白馏分(＞0.1M KCl)；使用溶液F通过透析过夜浓缩；在25,000rpm下离心30分钟；如上述保存。9、随后在EDTA存在下用胰凝乳蛋白酶或木瓜蛋白酶切割肌球蛋白以产生S1片段，所述S1片段在对于ATP酶活性最佳的低盐条件下是可溶的(Margossian supra)。实施例11
使用与本文所述相似的方法，合成下表中的化合物并测试。
平均值
中值
使用与本文所述相似的方法，合成下表中的化合物并测试。
| 名称 |
| (S)-1-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮 |
| (S)-6-乙酰基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-6-异丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-异丁基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-6-己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-6-环己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-环己基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-羧酸 |
| (S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸 |
| 2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-羧酸(S)-甲基酯 |
| 2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸(S)-甲基酯 |
| (S)-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-腈 |
| (S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-腈 |
| (S)-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺 |
| (S)-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| (S)-2-羟基-N-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺 |
| (S)-N-甲基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| (S)-2-羟基-N，N-二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺 |
| (S)-N，N-二甲基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| (S)-N，N-二乙基-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺 |
| (S)-N，N-二乙基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| (S)-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(吗啉代)甲酮 |
| (S)-6-(吗啉-4-羰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(哌啶-1-基)甲酮 |
| (S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-羰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-(2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 |
| (S)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-N-苄基-2-羟基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲酰胺 |
| (S)-N-苄基-2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| (S)-6-((二甲基氨基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-((二甲基氨基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-6-(吗啉代甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-(吗啉代甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-1-(1-苯基乙基)-6-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-6-(2-羟基丙-2-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-(2-羟基丙-2-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 6-(甲基亚磺酰基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 6-(甲基亚磺酰基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (S)-6-(甲基磺酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 6-环丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 6-环丙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 1-环丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 1-环丙基-6-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 6-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 6-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (E)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (E)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (E)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (E)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (Z)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (Z)-1-环丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (Z)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| (Z)-6-(丙-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 6-溴-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 6-溴-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 5-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 5-(甲硫基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 5-乙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 5-乙基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 1-(戊-3-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 1-(戊-3-基)-5-乙烯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸甲基酯 |
| 2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸甲基酯 |
| 2-羟基-N，N-二甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| N，N-二甲基-2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| 2-羟基-N-甲基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| N-甲基-2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-甲酰胺 |
| 1-(2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)乙酮 |
| 5-乙酰基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| (S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2-醇 |
| (S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]喹喔啉-2(3H)-酮 |
| 2-(6-溴-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)丙烷-1，3-二醇 |
| 6-溴-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇 |
| 6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 |
| 2-羟基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸 |
| 2-氧代-1-(戊-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-羧酸 |
虽然已经显示并描述了一些实施方案，可以在不脱离本发明精神和范围下对其进行各种修改和替换。例如，出于专利范围界定的目的，不希望以任何方式将下述权利要求书解释成小于其文字语言的范围，因此不希望将说明书中的实例性实施方案理解为权利要求。因此，应理解本发明以说明的形式进行描述而不是限制权利要求的范围。
Claims (14)
1.选自式I化合物和式II化合物的化学个体和其药学上可接受的盐，
式I 式II
其中
R1选自于具有2-6个碳原子的烯基和具有2-6个碳原子的炔基；
R4为氢；且
R2选自于3-戊基、4-庚基、环己基、环丙基、仲丁基、叔丁基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-甲氧基丁-2-基、1-氨基丁-2-基和1-吗啉代丁-2-基
条件是
R1不是己-1-烯基。
2.如权利要求1所述的化学个体，其中R1选自于丁烯基、丙烯基、乙烯基和乙炔基。
3.如权利要求2所述的化学个体，其中R1选自于异丁烯-1-基、(Z)-丙烯-1-基、(E)-丙烯-1-基、丙烯-2-基、乙烯基和乙炔基。
4.如权利要求1所述的化学个体，其中R1为乙炔基。
5.如权利要求4所述的化学个体，其中R2选自于3-戊基、4-庚基、仲丁基、叔丁基和异丙基。
6.如权利要求1所述的化学个体，其选自：
1-[(1R)-1-(吗啉-4-基甲基)丙基]-6-乙炔基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；和
6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化学个体，其选自：
(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；
(E)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；
(E)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；
(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；
(Z)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；
(Z)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；
1-(乙基丙基)-6-乙烯基咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；和
1-(乙基丙基)-6-(1-甲基乙烯基)咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-醇；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化学个体，其选自：
6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化学个体，其选自：
(E)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(E)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(E)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(Z)-1-(戊-3-基)-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(Z)-1-环己基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；和
(Z)-1-异丙基-6-(丙-1-烯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
10.药学上可接受的组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求1所述的化学个体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物配制为选自片剂、胶囊剂、散剂、液体、栓剂和气雾剂的形式。
12.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗神经肌肉疾病的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述神经肌肉疾病为肌萎缩侧索硬化症。
14.如权利要求12所述的用途，其中所述神经肌肉疾病为重症肌无力。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83527206P | 2006-08-02 | 2006-08-02 | |
| US60/835,272 | 2006-08-02 | ||
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