Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania azapurynonów o wzorze ogólnym 7.Znane sa z opisu patentowego belgijskiego azapurynony o wzorze ogólnym 1, ich postacie izomeryczne tautomeryczne i ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami.We wzorze ogólnym 1, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub nafty Iowy.jednym lub kilkoma atomami chlorowca korzystnie fluoru, chloru lub bromu, grupami hydroksylowymi, alkilowymi, fenyloalkilowymi, alkoksylowymi, alkenyloksylowymi, alkinyloksylowymi, alkoksyalkoksylowymi, fenoksylo- wymi, aralkoksylowymi, zwlaszcza fenyloksylowymi, alkilotio, hydroksyalkoksylowymi, nitrowymi, alkanosuI - fonylowymi, alkanokarbonylowymi, alkoksykarbonylowymi, trójfluorometylowymi,, metylenodwuoksyamino- wymi ewentualnie podstawionymi jedna lub dwiema grupami alkilowymi, fenylowymi, alkanokarbonylowymi, alkanosulfonylowymi, arenosulfonylowymi, na przyklad benzenosulfonylowymi; rodnik alkenylowy lubalkiny- lowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 2-6 atomach wegla; rodnik cykloalkilowy o 3-8 atomach wegla; rodnik alkilowy o 2—10 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym; rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—10 atomach wegla podstawiony jednym lub kilkoma atomami chlorowców, grupami hydroksylowymi, cykloalkilowymi o 3—8 atomach wegla, alkoksylowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawionymi grupami fenylowymi jednym lub kilkoma atomami chlorowców, grupami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym 0 1-6 atomach wegla, alkoksylowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-6 atomach wegla, grupami hydroksylowymi, fenyloalkoksylowymi, np. benzyloksylowymi, w których czesc alkoksylowa zawiera 1 -6 atomów wegla.W wyzej wymienionym opisie patentowym, jesli nie zaznaczono inaczej, gdy podstawnik R oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy podstawiony, bedacy podstawnikiem grupy R rodnik alkilowy, lub czesc alkilowa ugrupowan fenyloalkilowych, alkilotio, aralkoksy, alkilokarbonylowych, alkanosulfonylowych, hydroksyalkilo- wych, alkoksykarbonylowych zawiera 1-6 atomów wegla i posiada lancuch prosty lub rozgaleziony; czesc2 90 542 alkilowa grup aIkoksya I koksyIowyeh, zawiera 1-6 atomów wegla i posiada lancuch prosty lub rozgaleziony; grupa alkoksylowa zawiera 1 -10 atomów wegla i posiada lancuch prosty lub rozgaleziony; grupa alkenyloksylo- wa i alkinyloksylowa zawiera 2-10 atomów wegla i posiada lancuch prosty i rozgaleziony, rodniki alkilowe i alkanokarbonylowe podstawiajace grupy aminowe i czesci alkilowe rodników alkanosulfonylowych podstawiaja¬ cych grupy aminowe zawieraja 1-6 atomów wegla i posiadaja lancuch prosty lub rozgaleziony; grupy fenoksylowe i grupy fenylowe podstawiajace grupy aminowe moga byc podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowców, takimi jak fluor, chlor, brom, jedna lub kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla; czesc arylowa, np. fenylowa, grup araIkoksyIowyeh moze byc podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca takimi jak fluor, chlor, brom, grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-6 atomach wegla, grupami nitrowymi; grupy arenowe np.. benzen, grup arenosulfonylowych podstawiajacych grupy aminowe moga byc podstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 1—6 atomach wegla, np..grupami metylowymi.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaciach tautomerycznych, w których kazdy z atomów wodoru w pozycji 1 i 9 moze byc przylaczony do dowolnego atomu azotu w pozycjach 1, 3, 7, 8 i 9 lub do atomu tlenu polaczonego z atomem wegla w pozycji 6. Wszystkie te formy moga wystepowac w róznych stosunkach ilosciowych i pozostaja w równowadze dynamicznej. Ponadto w niektórych przypadkach podstawnik R ma wplyw na izomerie optyczna i stereoizomerie produktów.Wszystkie te formy wchodza w zakres wyzej wymienionego opisu patentowego belgijskiego.Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac przez dzialanie na zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane wyzej, zródlem kwasu azotowego, na przyklad azotynem metalu alkalicznego, takim jak azotyn sodowy lub potasowy oraz kwasem, na przyklad wodnym rozcienczonym roztworem kwasu solnego, który stanowi korzystne srodowisko reakcji, w temperaturze zblizonej do pokojowej lub nizszej, na przyklad w temperaturze 0—30°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymac, na przyklad, przez redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane wyzej. Redukcje prowadzi sie przy uzyciu odpowiedniego czynnika redukujacego na przyklad dwutionianu sodowego, w wodzie lub w wodnym roztworze nizszego alkanolu takim jak wodny roztwór etanolu, ewentualnie w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina.Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac, na przyklad przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R ma znaczenie podane wyzej, Xn oznacza anion silnego kwasu, na przyklad kwasu solnego, a n oznacza wartosciowosc tego anionu, za-izonitrozocyjanooctanem alkilu, na przyklad za-izonitrozocyjanooctanem etylu, w obecnosci nizszego alkoholanu metalu alkalicznego w nizszym alkanolu, na przyklad etylenu sodu w etanolu, korzystnie na goraco, a korzystniej przy ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac dzialaniem kwasów o ogólnym wzorze HnX, gdzie X in maja znaczenie podane wyzej, na zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R ma znaczenie podane wyzej. Zwiazki o wzorze 5 mozna otrzymac, na przyklad, przez katalityczne uwodornienie zwiazków o ogólnym wzorze 6, w którym R ma znaczenie podane wyzej, korzystnie przy stosowaniu niklu Raneya jako katalizatora.Zwiazki o wzorze 6 mozna otrzymac przez reakcje chlorowodorku hydroksyloaminy ze zwiazkiem o ogólnym wzorze RCN, w którym R ma znaczenie wyzej podane, w obecnosci zasadowego katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad weglanu sodowego w wodnym roztworze etanolu, wodorku sodowego wetylocellosolve lub trójetyloaminy, która moze równiez sluzyc jako rozpuszczalnik Opisane 8-azapurynony-6 posiadaja interesujace wlasciwosci farmakologiczne i moga byc stosowane zwlaszcza do leczenia zaburzen oddychania spowodowanych wspóldzialaniem znajdujacych sie w tkankach przeciwcial ze specyficznymi antygenami, takich jak alergiczna astma bronchitowa.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania azapurynonów o ogólnym wzorze 7 ewentual¬ nie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.We wzorze tym R1 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub alkilotio o 1-10, korzystnie 1—3 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym; R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o lancuchu prostym flib rozgalezionym, zawierajace do 10 atomów wegla, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak grupy: hydroksylowa, fenylowa i cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak grupy alkilowe lub alkoksylowe zawierajace 1-6 atomów wegla, atomy chlorowca, na przyklad chloru, grupy nitrowe lub trójfluorometylowe; R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace do 10 atomów wegla, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak grupy hydroksylowe fenylowe cykloalkilowe o 3-8 atomach wegla; grupe cykloalkilowa o 3-8 atomach wegla; grupe -NR2R3, która moze ponadto oznaczac grupe heterocykliczna nasycona o 5, 6 lub 7 czlonowa, ewentualnie podstawiona jednym lub90 542 3 kilkoma dodatkowymi heteroatomami, na przyklad azotem, tlenem lub siarka, badz jednym lub kilkoma grupami alkilowymi o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe piperydylowa, pirolidynylowa-1, moryfolilowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa.Wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 8f w którym R1 i R4 maja znaczenie podane powyzej a Y oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze HNR2 R3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze 0-150°C, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika, na przyklad wody lub alkanolu o 1-3 atomach wegla lub mieszaniny alkanolu z woda lub sulfolanem, i ewentualnie w obecnosci aminy trzeciorzedowej takiej jak bis-1,8-dwumetylo aminonaftalen lub pirydyna, która moze sluzyc jako rozpuszczalnik.W przypadku, gdy stosuje sie jedna z amin trzeciorzedowych reakcje, na ogól, prowadzi sie pod nieobecnosc rozpuszczalników hydroksylowych takich jak woda lub alkanole.Zwiazki o wzorze 8 mozna otrzymac ze zwiazków o ogólnym wzorze 9, w którym R1 i R4 maja znaczenie podane wyzej, stosujac znane sposoby wprowadzania grupy —S02 Y, w której Y ma wyzej podane znaczenie; na przyklad, gdy Y oznacza atom chloru, dzialaniem kwasu chlorosulfonowego w temperaturze 0°C lub bliskiej 0°C.Zwiazki o,wzorze 9 mozna otrzymac sposobem opisanym w przytoczonym wyzej opisie patentowym belgijskim.Przyklad I. Rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej mieszajac 3,7 g 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2- propoksyfenylo/purynonu-6 w 75 ml roztworze dwumetyloaminy w etanolu o stezeniu 33% objetosciowo.Calosc miesza sie jeszcze wciagu 90 minut i ogrzewa na lazni parowej wciagu 10 minut. PocJ/zmniejszonym cisnieniem usuwa sie zwiazki bardziej lotne i otrzymuje sie olej, do którego dodaje sie 50 ml wody zawierajacej kilka kropli powyzszego etanolowego roztworu dwumetylaminy. Roztwór saczy sie i zakwasza przesacz do pH 1 za pomoca stezonego kwasu solnego. Otrzymany bialy krystaliczny osad rekrystaI izuje sie z wodnego roztworu etanolu i suszy w temperaturze 140° pod cisnieniem 10 mm Hg. Otrzymuje sie 2,45 g 8-aza-2-/5-/N,N-dwumety- lo/sulfamylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6 o temperaturze topnienia 227—229°C.Postepujac analogicznie jak opisano powyzej i stosujac te same czasy reakcji, o ile nie zaznaczono inaczej, lecz zastepujac etanolowy roztwór dwumetyloaminy odpowiednimi ilosciami nastepujacych roztworów:wodnym roztworem metyloaminy o stezeniu 25% objetosciowo, amoniakiem o gestosci 0,880, wodnym roztworem lll-rz.-butyloaminy o stezeniu 33% objetosciowo (czas reakcji 24 godziny), wodnym roztworem etyloaminy o stezeniu 35% objetosciowo, wodnym roztworem 2-metyloaminoetanolu o stezeniu 30% objetosciowo, wod¬ nym roztworem 1-desoksy-l-metyloaminosorbitolu o stezeniu 50% objetosciowo (czas reakcji 24 godziny) wodnym roztworem 1-amino-1-desoksyserbitolu o stezeniu 50% objetosciowo (czas reakcji 24 godziny), wodnym roztworem pirolidyny o stezeniu 30% objetosciowo, roztworem heksyloaminy o stezeniu 30% w wodnym roztworze etanolu o stezeniu 50% objetosciowo (czas reakcji 210 minut), wodnym roztworem N-metylobutylo- aminy o stezeniu 30% objetosciowo (czas reakcji 24 godziny) wodnym roztworem dwuetyloaminy o stezeniu % objetosciowo (czas reakcji 24 godziny), wodnym roztworem N-metyloizopropyloaminy o stezeniu 40% objetosciowo (cus reakcji 24 godziny), eta noIowym roztworem N-metylobenzyloaminy o stezeniu 12% objetos' ciowo (czas reakcji 24 godziny), etanolowym roztworem N-metylocykloheksyloaminy o stezeniu 33% objetoscio¬ wo (czas reakcji 24 godziny), roztworem dwupropyloaminy o stezeniu 33% objetosciowo w wodnym roztworze etanolu o stezeniu 50% objetosciowo (czas reakcji 24 godziny), otrzymuje sie odpowiednio. 8-aza-2-/5-N-metylosulfamylo-2-propoksyfenylo/purynon-6 topniejacy w temperaturze 227—228°C po usu¬ nieciu etanolu po krystalizacji, rozpuszczeniu we wrzacym 2n amoniaku, powtórnym wytraceniu za pomoca kwasu solnego stezonego i wysuszeniu w temperaturze 140°C przy cisnieniu 10 mmH Hg; 8-aza-2-/2-propoksy-5-sulfamylofenylo/purynon-6 topniejacy w temperaturze 271 -272°C po rekrystalizacji z kwasu octowego; 8-aza-2-[5-/N-lll-rz.-butylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo] puryno6-8 topniejacy w temperaturze 240-242°C; 8-aza-2-/5-N-etylosulfamylo-2-propoksyfenylo/purynon-6 topniejacy w temperaturze 240-241 °C po rekry¬ stalizacji z etanolu; 8-aza-2-[5-N-2-hydroksy-N-etylometylosulfamylo/-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 216—217°C po rekrystalizacji z etanolu; N-[3-/8-aza-6-ketopurynylo-2-/-4-propok$ybenzenosulfonylo]-1 -desoksy 1 -metyloaminosorbitol topniejacy w temperaturze 183,5-185°C po rekrystalizacji z wody; N-[3-/8-aza-6-ketopurynylo-2/-4-propoksybenzenosulfonylo]-1-amino-1-desoksysorbitol topniejacy w tem¬ peraturze 205-207,5°C po rekrystalizacji z wody;4 90 542 N-[3-/8-aza-6-ketopurynylo-2/-4-propoksybenzenosulfonylo]pirolidyne topniejaca w temperaturze 250-251 °C po rekrystalizacji z etanolu; 8-aza-2-/5-N.-heksylosulfamylo-2-propoksyfenylo/purynon-6 topniejacy w temperaturze 153—155° po re¬ krystalizacji z metanolu i wysuszeniu w temperaturze 100°C przy cisnieniu 10 mm Hg; 8-aza-2-[5-/N-butylo-N-metylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 178-179°C; 8-aza-2-[57N,N-dwumetylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 228-229° po oczyszczeniu w goracym 2n amoniaku i powtórnym wytraceniu stezonym kwasem solnym; 8-aza-2-[5-N-izopropylo-N-metylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 257,5-258°C po rekrystalizacji z acetonitrylu; 8-aza-2-[5-/N-benzylo-N- metylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 132—133° po rekrystalizacji zetanolu * 8-aza-2-[5-/N-cykloheksylo-N-metylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 216-217°C; 8-aza-2-[5-/N,N-dwupropylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 110—114° po rekrystalizacji z wodnego roztworu kwasu octowego, zawierajacy 1 mol kwasu octowego krystalizacyjnego na mol zwiazku.Postepujac w sposób analogiczny, lecz zastepujac 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynon-6 stosowany jako surowiec 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-metoksyfenylo/purynonem-6, sporzadza sie 8-aza-2-[5-/N,N- -dwumetylo/sulfamylo-2-metoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 266—267°C.Postepujac równiez w sposób analogiczny i stosujac jako surowiec 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-metoksyfen- ylo/purynon-6r lecz zastepujac etanolowy roztwór dwumetyloaminy odpowiednimi ilosciami wodnego roztworu izopropyloaminy o stezeniu 33% objetosciowo, wodnego roztworu 11 l-rz.-butyloaminy o,stezeniu 33% objetos¬ ciowo, lub wodnego roztworu N-metyloizopropyloaminy o stezeniu 40%objetosciowo, otrzymuje sie odpowied¬ nio; 8-aza-2-/5-N-izopropylosulfamylo-2-metoksyfenylo/purynon-6 topniejacy w temperaturze 274—275°C po rekrystalizacji z wodnego roztworu kwasu octowego; 8-aza-2--[5-/N-lll.rz.-butylo/sulfamylo-2-metoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 233—235° po rekrystalizacji z wodnego roztworu kwasu octowego; 8-aza-2-[5-/N-izopropylo-N-metylo/sulfamylo-2-metoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 223—225°C po oczyszczeniu w goracym 2n amoniaku i potwornym wytraceniu za pomoca stezonego kwasu solnego. 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynon-6 stosowany jako surowiec otrzymuje sie w sposób nastepujacy. Rozpuszcza sie stopniowo, mieszajac, 5,0 g 8-aza-2-/2-propoksyfenylo/purynonu-6 w 35 ml kwasu chlorosulfonowepó, utrzymujac temperture w zakresie 0—5°C. Mieszanine pozostawia sie w tej temperaturze na 48 godzin, po czym wylewa sie ja powoli do 150 g lodu, otrzymujac temperature w zakresie 0—5°C. Odfiltrowuje sie osad, przemywa go starannie zimna woda i suszy w eksykatorze Otrzymuje sie 6 g 8-aza-2-/5-ehlorosulfonylo- -2-propoksyfenylo/purynonu-6 wystarczajaco czystego, by mozna go bylo uzyc do nastepnego etapu bez dodatkowego oczyszczania.Postepujac w sposób analogiczny, lecz stosujac 8-aza-2-/2-metoksyfenylo/purynon-6 otrzymuje sie 8-aza-2- /5-chlorosulfonylo-2-metoksyfenylo/purynon-6.Przyklad II. Do roztworu 5 ml benzyloaminy w 50 ml bezwodnego etanolu dodaje sie w trakcie mieszania, w temperaturze pokojowej 3,7 g 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6 sporzadzo¬ nego jak w przykladzie I. Mieszanine miesza sie jeszcze wciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie oziebia sie. Otrzymany osad miesza sie z 2n kwasem solnym w temperaturze 60°C w ciagu 30 minut. Uzyskany roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i odfiltrowuje osad. Rekrysta lizuje sie go z metanolu wobec wegla aktywnego i suszy w temperaturze 100°C przy cisnieniu 10 mm Hg. Otrzymuje sie 2,74 g 8-aza-2-/5-N-benzylosulfamylo-2-propoksyfenylo/puryno- nu-6 topniejacego sie w temperaturze 150-151°C.Przyklad III. Miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut mieszanine 50 ml morfoliny i 3,7 g 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6 sporzadzonego jak w przykladzie I. Nadmiar morfoliny usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza sie w goracym 2n amoniaku. Czesci nierozpuszczone usuwa sie przez odfiltrowanie a przesacz zakwasza stezonym kwasem solnym do pH 1. Otrzymany osad rekrystalizuje sie z etanolu i suszy w temperaturze 140°C przy90 542 5 cisnieniu 10 mm Hg. Otrzymuje sie 2,28 g N-[3-/8-aza-6-ketopurynylo-2/-4-propoksybenzenosulfonylo]morfoliny topiacej sie w temperaturze 248—249°C.Postepujac w sposób analogiczny lecz zastepujac morfoline równowazna iloscia piperydyny sporzadza sie N- N-[3-/8-aza-6-ketopurynylo-2/-4-propoksybenzen osulfonylojpiperydyne topiaca sie w temperaturze 270-271 °C po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu.Przyklad IV. Do roztworu 1.5 g czystej N-metylo-aniliny w 50 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie po woli w temperaturze 0°C, 2,5 g 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6 sporzadzonego jak w przykladzie I. Calosc miesza sie w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie jeszcze w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Utworzony osad oddziela sie przez filtracje i miesza w ciagu 1 godziny z 50 ml 2n kwasu solnego. Otrzymuje sie bialy osad który rekrystalizuje sie z wodnego roztworu kwasu octowego i suszy w temperaturze 140°C przy cisnieniu 10 mm Hg. Otrzymuje sie 1,2 g 8-aza-2-[5-/N-metylo-N-fenylo/sulfamylo-2- -propoksyfenyk]purynonu-6 topiacego sie w temperaturze 250-251°C.Postepujac w sposób analogiczny lecz zastepujac N-metyloaniline odpowiednia iloscia aniliny otrzymuje sie 8-aza-2-/5-fenylosulfamylo-2-propcksyfenylo/purynon-6 topiacy sie w temperaturze 253-254°C po rekrystaliza¬ cji z wodnego roztworu kwasu octowego.Przyklad V. Zawiesza sie w 50 ml bezwodnej pirydyny 3,7 g 8-aza-275-chlorosulfonylo-2-propoksy- fenylo/purynonu-6 i dodaje 5,0 g o-anizydyny. Mieszanine ogrzewa sie przy mieszaniu w temperaturze 60°C w ciagu 24 godzin, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml 2n kwasu solnego. Utworzony olej po oziebieniu na lodzie przeksztalca sie stopniowo w cialo stale które rozpuszcza sie nastepnie w rozcienczonym amoniaku. Doprowadza sie pH otrzymanego roztworu do wartosci 8 za pomoca stezonego kwasu solnego. Roztwór saczy sie w celu oddzielenia resztek osadu i doprowa¬ dza sie pH przesaczu do wartosci 1 za pomoca stezonego kwasu solnego. Otrzymuje sie 0,65 g 8-aza-2-[5-N-/2-me toksyfenylo/sulfomylo-2-propoksyfenylo]pupurynonu-6 topiacego sie w temperaturze 139-142°C.Postepujac w sposób analogiczny, lecz zastepujac o-anizydyne odpowiednimi ilosciami m-anizydyny, p-anizydyny i 3-trójfluorometyloaniliny, otrzymuje sie odpowiednio: 8-aza-2-[5-N73-metoksyfenylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 137-139°C; 8-aza-2-[5-N/4-metoksyfenylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topniejacy w temperaturze 150-152°C; 8-aza-2-[5-N-/3-trójfluorometylofenylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topiacy sie w temperaturze 150-152°C.Przyklad VI. Do roztworu 30 ml dwuheksyloaminy w 30 ml etanolu dodaje sie powoli, przy mieszaniu, 3,7 g 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6. Calosc miesza.sie jeszcze wciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie usuwa etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie olej który rozciencza sie 250 ml eteru naftowego (frakcja 40-60°C). Odfiltrowuje sie wytracony osad i przemywa eterem naftowym. Osad ten rozpuszcza sie w 2n wodorotlenku sodowym i ekstrahuje otrzymany roztwór 3-krotnie eterem naftowym (frakcja 40-60°C), porcjami po 50 mL Warstwe wodna zakwasza sie do pH 1 przy pomocy stezonego kwasu solnego a otrzymany roztwór miesza sie ze 100 ml chloroformu. Nierozpuszczone resztki osadu usuwa sie przez filtracje, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja dwukrotnie 20 ml wody i suszy nad siarczanem sodu. Po usunieciu chloroformu otrzymuje sie olej, krystalizujacy przy pocieraniu. Po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu otrzymuje sie 0,9 g 8-aza-2-[-57N,N ksyfenylo]purynonu-6 topiacego sie w temperaturze 126,5-128,°C.Przyklad VII. Do 180 ml roztworu metyloaminy w etanolu, o stezeniu 33% objetosciowo, dodaje sie powoli przy mieszaniu 7,7 g swiezo przyrzadzonego 8-aza-275-chlorosulfonylo-4-metylo-2-propoksyfenylo/pury nonu-6. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 210 minut a nastepnie ogrzewa na lazni parowej wciagu 10 minut. Pozostalosc po odparowaniu do sucha zawiesza sie w wodzie i dodaje wodny roztwór metyloaminy o stezeniu 40% objetosciowo, w celu uzyskania przejrzystego roztworu. Uzyskany roztwór oczyszcza sie na weglu aktywnym, saczy, oziebia na lodzie i zakwasza do pH 1 za pomoca stezonego kwasu solnego. Odfiltrowuje sie otrzymany przezroczysty zólty osad, przemywa woda i rekrystalizuje z izopropanolu.Otrzymuje sie 6,78 g 8-aza-274-metylo-5-N-metylosulfamylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6 topiacego sie z roz kladem w temperaturze 254-257°C.Próbke 1,5 g tego produktu oczyszcza sie przez'rozpuszczenie w wodnym rozcienczonym roztworze amoniaku, filtracje i zakwaszenie lodowatym kwasem octowym. Ogrzewa sie kwasna mieszanine do uzyskania przejrzystego roztworu, który pozostawia sie do ochlodzenia. Otrzymuje sie 1,2 g krysztalów 8-aza-274-metylo-5- -N-metylosulfamylo-2-propok^yfenylo/purynonu-6 topiacego sie z rozkladem w temperaturze 259-260 C.6 90 542 Postepujac analogicznie lecz zastepujac roztwór metyloaminy nastepujacymi roztworami: etanolowym roztworem dwumetyloaminy o stezeniu 25% objetosciowo, wodnym roztworem amoniaku o gestosci 0,880, wodnym roztworem 1I l-rz.-butyloaminy o stezeniu 33% objetosciowo, sporzadza sie odpowiednio: 8-aza-2-[4-metylo-5-/N,N-dwumetylo/-sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topiacy sie w temperaturze 256-257°C; 8-aza-2-/4-metylo-2-propoksy-5-sulfamylofenylo/purynon-6 topiacy sie z rozkladem w temperaturze 290-300°C po rekrystalizacji z etanolu; 8-aza-2-[57^-UJ*z-^utylo/sulfa topiacy sie w temperaturze 233-235°a 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-4-metylo-2-propoksyfenylo/purynon-6 stosowany jako surowiec sporzadza sie w sposób nastepujacy. Rozpuszcza sie w czasie mieszania w temperaturze 0°C 28,5 g 8-aza-2-/4-metylo-2-propo- ksyfenylo/purynonu-6 w 150 ml kwasu chlorosulfonowego i utrzymuje mieszanine w temperaturze 0°C w zamknietym naczyniu w,ciagu 40 godzin. Otrzymana mieszanine wkrapla sie ostroznie do 500 ml mieszaniny wody z lodem, przy równoczesnym chlodzeniu zewnetrznym dla utrzymania temperatury ponizej 3°C Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 10 minut i,odfiltrowuje 32 g 8-aza-275-chlorosulfonyló-4-metylo-2-propoksyfenyk)/pu- rynonu-6, przemywa go woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad bezwodnikiem fosforowym. . 8-aza-2-/4-metylo-2-propoksyfenylo/purynon-6 topiacy sie w temperaturze 213—215°C, stosowany jako surowiec, otrzymuje sie z amidu kwasu 4-metylosalicylowego poprzez nastepujace produkty. 4-metylo-2-propoksybenzamid topniejacy w temperaturze 140-141°C; chlorowodorek 4-metylo-2-propoksybenzamidyny; 6-amino-2-/4-metylo-2-propoksyfenylo/-5-nitrozopirymidon-4 topiacy sie w temperaturze 229-234°C oraz 5,6-dwuamino-2-/4-metylo-2-propoksyfenylo/pirymidon-4 topiacy sie w temperaturze 182—183°C.Amid kwasu 4-metylosalicylowego, topiacy sie w temperaturze 184-186°C, otrzymuje sie z 4-metylosali- cylanu metylu (Behal iTiffeneau, Buli. Soc. Chim. (4), 3, 730 (1908), przystosowujac metode opisana przez Goklbecka (Ber. Deutschem Chem. Ges. 24, 3659 (1891) dla wytwarzania amidu kwasu 5-metylosalicylowego.Przyklad VIII. Miesza sie i ogrzewa , 0,87 g N-etyloizopropyloaminy i 1,07 g bis'-1,8-dwumetylo- aminonaftalenu w 15 ml sulfolanu. Calosc pozostawia sie do oziebienia i dodaje do 100 ml kwasu solnego o stezeniu 25% wagowo. Wytracony osad oddziela sie przez filtracje, przemywa starannie woda i miesza go wciagu 10 minut ze 100 ml wodnego normalnego roztworu weglanu sodu. Czesci nierozpuszczone oddziela sie przez filtracje i zakwasza przesacz stezonym kwasem solnym.Odfiltrowuje sie wytracony osad, przemywa go starannie wrzaca a nastepnie zimna woda. Osad rozpuszcza sie w2n roztworze wodorotlenku sodowego, otrzymany roztwór przemywa eterem naftowym (frakcja 40—60°C). Warstwe wodna zakwasza sie kwasem solnym. Utworzony osad ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakt przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze amoniaku i wytraca powtórnie kwasem solnym.Po rekrystalizacji z kwasu octowego otrzymuje sie 0,17 g 8-aza-2-[57N-etylo-N-izopropylo/sulfamylo-2-pro- poksyfenylo]purynonu-6 topiacego sie w temperaturze 154-157°C.Postepujac w sposób analogiczny lecz zastepujac N-etyloizopropyloamine odpowiednia iloscia N-metylo- 11.-rz.-butyloaminy, sporzadza sie 8-aza-2-[5-/N-metylo-N-ll-rz.-butylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topiacy sie w temperaturze 224°C po rekrystalizacji z izopropanolu.Przyklad IX. Do 50 ml wodnego roztworu izopropyloaminy o stezeniu 33% wagowo dodaje sie powoli, przy mieszaniu i chlodzeniu, 3,7 g 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6. Calosc r.tiesza sie wciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w 50 ml wody, dodaje sie 5 ml izopropyloaminy i ogrzewa mieszanine na lazni parowej do uzyskania roztworu. Roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym, odfiltrowuje utworzony osad, przemywa woda, suszy i rekrystalizuje z,wodnego roztworu kwasu octowego. Otrzymuje sie 2,0 g 8-aza-2-/5-N-izopropylo- sulfamylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6 topiacego sie z rozkladem w temperaturze 272-274°C.Przyklad X. Do zawiesiny 1,85 g 8-aza-2-/5-chlorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6 w 40 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie przy mieszaniu 2,5 g 2,6-dwuetyloaniliny. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 20 godzin. Usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza pozostalosc w 100 ml 2n kwasu solnego. Roztwór ogrzewa sie przy mieszaniu na lazni wodnej wciagu 5 minut. Po ochlodzeniu z roztworu oddziela sie warstwa gumy, która stopniowo krzepnie Po rekrystalizacji z izopropanolu wobec wegla aktywnego, otrzymuje sie 1,04 g 8-aza-2-[+-N-/2,6-dwumetylofeny- lo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynonu-6 topiacego sie w temperaturze 240-242°C.90542 7 Przyklad XI. Miesza sie i ogrzewa w temperaturze 110-115°C w ciagu 20 godzin mieszanine 1,85 g 8-aza-2-/5-chorosulfonylo-2-propoksyfenylo/purynonu-6, 1,28g 4-chloroaniliny i1r07g bis-1,8-dwumetyloami- nonaftalenu w 10 ml bezwodnego sulfolanu. Mieszanine wprowadza sie do 100 ml 2n kwasu solnego i oziebia; powstaje przy tym ciemna smola. Wieksza czesc tej smoly rozpuszcza sie w 100 ml goracego 2n roztworu amoniaku. Roztwór zadaje sie weglem aktywnym i wytraca produkt przez dodanie stezonego kwasu solnego.Powtarza sie oczyszczanie poprzez traktowanie kwasem i zasada, a na koniec rekrystalizuje sie produkt z wodnego roztworu kwasu octowego. Otrzymuje sie 0,67 g 8-aza-2-[N-5-/4-chlorofenylo/sulfanylo-2-propoksyfe- nylo]purynonu-6 topiacego sie w temperaturze 157—164°C.Postepujac w sposób analogiczny, lecz zastepujac 4-chloroaniline odpowiednia iloscia 4-nitroaniliny^ sporzadza sie 8-aza-2-[5-/N-4-nitrofefl/lo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6 topiacy sie w temperaturze 170-174°C.Przyklad Xii. Ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 0,36 g 8-aza-2-/ -/5-N-metylosulfamylo-2-propoksyfenylo/purynoon6 i 0,16 g trójetanoloaminy w 15 ml bezwodnego etanolu, do uzyskania roztworu. Odfiltrowuje sie otrzymana przy chlodzeniu roztworu krystaliczna mase, przemywa bezwodnym etanolem i rekrystalizuje z bezwodnego etanolu. Otrzymuje sie 0,3 g soli trójetanoloaminy z 8-aza-2- /5-N-metylosulfamylo-2-propoksyfenylo/puryn onem-6, topniejacej z rozkladem w temperaturze 164—166°C.Zwiazki te w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie do-puszczalnych soli posiadaja wlasnosci farmako¬ logiczne zblizone do wlasnosci wymienionych wyzej 8-azapurynonów-6.Na przyklad, zwiazki o wzorze 7 usuwaja reakcje biernego uczulenia skóry (PCA) wynikajaca z polaczenia reagin tkankowych z odpowiednimi antygenami, zwanego polaczeniem reagino-alergennym. Odpowiednie testy prowadzono w sposób analogiczny do opisanego przez Ogilviego (Nature /Londyn/ 204, 91-92 /1964/; I mmunology 12,112-131/1967/).W zastosowanej do prób metodzie zbiera sie surowice szczurów zakazonych przez larwy szkodliwego nicienia: Nippostrongylus brasiliensis. Na skutek tego zakazenia wytwarzaja sie u ssaków biorców reginy. które znajduja sie w surowicach tych zwierzat.Inne szczury, nie zaatakowane, otrzymuja wstrzykniecia sródskórne odpowiednich roztworów tych surowic, po uplywie 48 godzin podaje sie im dozylnie alergen i równoczesnie, blekit Evansa.Alergen sklada sie z plynu pozostalego po odwirowaniu homogenatu doroslych robaków Nippostrongylus brasiliensis namoczonych w plynie Tyroda. Strefy, gdzie wytwarzaja sie reakcje biernego uczulenia skóry (PCA) odnajduje sie przez wyciek blekitu Evansa z ukladu krazenia w tych strefach, w wyniku wzrostu przepuszczal¬ nosci kapilarnej spowodowanego przez emisje substancji biologicznie aktywnej.z komórek powstalo polaczenie reagino-alergenne.Zwiazki o wzorze 7 podawane szczurom droga dozylna bezposrednio przed wstrzyknieciem alergenu w dawkach od 0,001 do 2,0 mg/kg sa zdolne do zapobiezenia rozwojowi reakcji - Sposród zwiazków o wzorze 7 szczególnie interesujace sa te, w których R1 oznacza grupe propoksylowa, R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowe, przy czym korzystnie, przynajmniej jedna z tych grup alkilowych winna byc rozgaleziona.Przykladami takich zwiazków sa: 8-aza-2-[57N,N-dwumetylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo-2]purynon-6; 8-aza-2-[57N,N-dwuetylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6; 8-aza-2-[5-/N,N-dwupropylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6; a zwlaszcza 8-aza-2-[57N,N-izopropylo-N-metylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6, a takze farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Sposród innych zwiazków o wzorze 7, duze znaczenie maja te, w których R1 oznacza grupe propoksylowa, a R2 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe fenylowa, na przyklad 8-aza-2-/5-N-fenylo-sulfamylo-2-propoksyfenylo/purynon-6; N-1 [3-/8-aza-6-ketopurynylo-2/-4-propoksybenzenosulfonylo]morfolinai * 8-aza-2-[5-/N-cykloheksylo-N-metylo/sulfamylo-2-propoksyfenylo]purynon-6.Zwiazki te moga byc stosowane w postaci kompozycji farmaceutycznych we wszelkich mozliwych formach, zwlaszcza w postaci areozoli z dozowaniem automatycznym jednolitych dawek.Zwiazki o wzorze 7 moga byc stosowane w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych.Pod pojeciem soli farmaceutycznie dopuszczalnych rozumie sie te sole których kationy sa wystarczajaco obojetne dla organizmu zwierzecego przy ich uzyciu w dawkach lecznicznych. Istotne jest by korzystny wplyw zwiazku podstawowego nie byl zmieniony przez wtórne efekty wynikajace z wplywu kationów. Jako wlasciwe sole mozna przytoczyc sole metali alkalicznych, na przyklad sole sodu i potasu, sole amonowe sole amin znanych jako farmaceutycznie dopuszczalne, na przyklad sole etylenodwuaminy. choliny, dwuetanoloaminy, trójetanoloaminy, oktadecyloaminy i 1-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-izopropyloaminoetanolu.8 90 542 Sole farmaceutycznie dopuszczalne moga byc sporzadzone ze stechiometrycznej ilosci zwiazku o wzorze 7 w reakcji z odpowiednia zasada, tzn. taka, jak podano wyzej, na przyklad na goraco, w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Korzystnie wytworzona sól rekrystalizuje sie z odpowiedniego rozpusz czalnika, na przyklad z rozpuszczalnika zawierajacego grupy hydroksylowe takiego jak alkanol. PL PL PL PL PL PL PL