DE1768867B2 - Aminoguanidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Aminoguanidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

X —NH-NH-C
NH
NH,
(I)
in welcher X einen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze. 2. Verfahren zur Herstellung von Aminoau.'anidin-Derivaten der allsemeinen Formel
χ.... NH-NH-- C
NH
NH.,
(I)
in welcher X einen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Hydrazine der allgemeinen Formel X-NH-NH2 ,
(II)
in welcher X die obengenannte BeJeutung hat, entweder mit einem Isoharnstoff-Derivat der allgemeinen Formel
Z-C
NH
NH,
(III)
in der Z eine leicht abspaltbare, reaktionsfähige Gruppe bedeutet, oder mit Cyanamid umsetzt, oder
b) Substanzen der allgemeinen Formel
NH
X —NH-NH-C
(IV)
NH,
in welcher X einen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Phenylrest bedeutet, sov.ie ίο deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Es wurde Gefunden, daß die Substanzen I wertw.lie
Arzneimittel"zur Regulierung des Blutdrucks
X —NH-NH-C
NH
NH„
(D
in welcher X die obengenannte Bedeutung hat, und von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen als Wirkstoffe zur Herstellung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln durnh übliche Konfektionierung.
stellen und zur Behandlung von Hypertonien geeiü;
sind. Erfindungsgemäß werden daher die Verbind*,, gen 1 und deren pharmakologisch unbedenkliche Sal.-v als Wirkstoffe zur Herstellung blutdrucksenkend.: Arzneimittel durch übliche Konfektionieruig \e;·
wendet. · ,, » l
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Ii rstellung der Aminoguanidin-Derivate I, das dudu;
gekennzeichnet Nt. daß man in an sich bekann; Weise
a) Hydrazine der alicemeinen Formel
X - Ml NH, .
35 in welcher X die obengenannte Bedeutung I- -, entweder mit einem hoharnstoff-Derivat der j,,\- gemeinen Formel
NH
Z-C - (IH)
NH2
in der Z eine leicht abspaltbare, reaktionsfähige Gruppe bedeutet, oder mit Cyanamid umsei, t, oder
b) Substanzen der allgemeinen Formel
NH
X —NH-NH-C
(IV)
45 in der X und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Reaktion bringt
in der X und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Reaktion bringt
und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte mit Säuren in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Verwendung von Aminoguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel
und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte mit Säuren :n pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Als leicht abspaltbare Gruppe Z kommt beispielsweise eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, N-Pyrazolyl-, N-Imidazolyl-, N-Triazolyl- oder N-Tetrazolylgruppe in Frage.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen II mit den Verbindungen III oder mit Cyanamid bzw. die Verbindungen IV mit Ammoniak entweder in einem polaren, inerten Lösungsmittel erhitzt, oder ohne Lösungsmittel durch einfaches Zusammenschmelzen, vorzugsweise unter Stickstoff oder im Vakuum, umgesetzt.
Als polares, inertes Lösungsmittel hat sich insbesondere Tetrahydrofuran bewährt.
Zur Isolierung der Reaktionsprodukte werden diese in an sich bekannter Weise, z. B. durch Neutralisation mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren, in die physiologisch unbedenklichen Salze übergeführt.
i 768
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate oder Oxalate der freien Hasen I in Frage.
In den folgenden Beispielen sind die neuen Substan-.'en und die Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert; die '' rgleichsversuche veranschaulichen die blutdrucksenkende Wirksamkeit der beanspruchten \ erbindungen.
IO
Beispiel 1
(3-Chloranilino)-guanidin-HydrochIorid
2X.4 g m-Chlorphenylhydrazin (0,2 MoI) werden mit ; 1.4 ü N-Guanylpyrazol-Hydrochlorid (0.2 Mol) in •■")ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß ..-■',litzt. Anschließend saugt man den Niederschlag ab .;.'..hausbeute 95.?% d.Th.) und kristallisiert 'ih.i
•cimal aus Alkohr < um. Die Ausbeute beträgt 23.7 g 1 ^4" 0 d.Th.) m-Chloranilino-guanidin-Hydrochlorid.
p. 198 bis 199 C (Zersetzung).
lsi analoger Weise erhält man die folgenden Verbin-.'; iiigen:
( M-Dichloranilinol-guanidin-H^droehlorid
1 p. 239 bis 240 C (/ersetzuna. aus Alkohol Äther): ■-.,-.beute: 93.7% d. Ih.
(2.4-Dichloranilino)-guanidin-Hydrochlorid
Ip. 235 bis 237 C (Zersetzung, aus Tetrahydrofuran Isopropanol), Ausbeute: 61% d.Th.
(2.3-Dichloranilino)-guanidin-Hv rochlorid
Ip. 253 bis 254 C (Zersetzung, aus Tetrahydrofuran): Ausbeute: 76,6% d. Th. "
(4-Fluoraiiilino)-guanidin-Hydrochlorid
Ip. 215 bis 216 C (Zersetzung, aus Isopropanoi/ Äther); Ausbeute: 77,5% d. Th.
Beispiel 2
(3-Chloranilino)-guanidin-Hydrochlorid
7.1 g m-Chlorphenylhydrazin (0,05 Mol) werden unter Durchleiten von Stickstoff mit 7.7 g S-Methylisothiuroniumbromid zunächst ' »Stunde auf 120^C und dann 1Z2 Stunde auf 160 C erhitzt. Anschließend setzt man mit wäßriger Natriumcarbonatlösung die Base in Freiheit, extrahiert mit Äther und fällt das Hydrochlorid mit chlorwasserstoffhalligem Äther. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man (3-Chloranilino)-guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 199CC. Die Ausbeute beträgt 5 g (45% d. Th.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindüngen:
(2,5-DichIoranilino)-guanidin-Hydrobromid
Fp. 202 bis 2030C (aus Essigester/Methdnol) Ausbeute: 51% d.Th. (Das rohe Hydrobromid wird direkt aus der anfallenden Schmelze umkristallisiert.">
(2,4,6-Trichloranilino)-guanidin-Hydrnbromid
Fp. 246 bis 2470C (aus Methanol/Äther); Ausbeute: 53% d.Th. (Das rohe Hydrobromid wird aus der anfallenden Schmelze umkristallisiert.) ■ (2,6-Dichloranilino)-2uan!din-Hydrobromid
Fp. 226 bis 2270C (aus Alkohol/Äther); Ausbeute: 61 % d. Th. (Das rohe Hydrobromid wird direkt aus der anfallenden Schmelze umkristallisiert.)
Vergleichsversuche:
Als Untersuchu.'.gstiere dienten Ratten im Gewicht von 250 bis 300 g, bei denen eine experin.crntelle Hypertonie durch vierwöchige Injektion von 11-Desoxy-corticosteronacetat (5 mg/Tier zwe<mal wöchentlich subcutan) und kochsalzhaltiges Futter (10%) erzeugt worden war. Den Tieren war nach Erzeugung des Hochdruckes operativ ein arterieller Druckmeßkatheter in die Arteria carotis implantiert worden. Die Druckmessung erfolgte über einen elektromechanischen Druckwandler (Statham-Element) und die Registrierung auf einem Direktschreiber (System Schwarzer). Nach Eimittlung von Kontrollwerten erhielten die Tiere die Substanz in physiologischer Kochsalzlüiung gelöst über eine Schlundsonde. 1, 2 und 3 Stunden nach Substanzgabe wurde bei den Tieren in der beschriebenen Weise erneut der Blutdruck gemessen. Alle Angaben des Blutdrucks beziehen sich auf den arteriellen Mitteldruck. Die mittleren Ausgangswerte des arteriellen Mitteldruckes betrugen 160 bis 180 mm Hg. Pro Substanz wurden jeweils zehn Tiere untersucht, die in der Tabelle niedergelegten Werte sin-1 folglich Mittelwerte aus Kollektivgrößen von je zehn Tieren.
Als Vergleichssubstanz wurde Guanethidin gewählt. Die Substanzen der Erfindung sind chemisch mit Guanetbidin verwandt. Guanethidin ist ein postganglionärer Sympathikusblocker. Diese Substanz ist als ISMLLIN* in die Therapie des Hochdruckes eingeführt.
Wie aus der folgenden TabeUe ersichtlich, führen iQ mg kg Guanethidin oral zu einer Senkung des arteriellen Mitteldruckes um 26 mm Hg. Diese Wirkung wird von den neuen Verbindungen deutlich, zum Teil erheblich, übertroffen.
Tabelle
Vergleich der blutdrucksenkenden Wirkung
Guanethidin und Produkten der Erfindung
(Dosis jeweils 50 mg kg oral)
Maximale
Abnahme
Substanz des art.
Mitteldruckes
in mm Hg
Guanethidin-sulfat (Vergleich) 26
(3-Chloranilino)-guanidin-Hydro- 37
chlorid
(2,5-Dichloranilino)-guanidin- 48
Hydrochlorid
(2,4,6-Trichloranilino)-guanidin- 40
Hydrobromid
(2,6-Dichloranilino)-guanidin- 31
Hydrobromid
(2,4-Dichloranilino)-guanidin- 42
Hydrochlorid
(4-Fluoranilino)-guanidin- 30
Hydrochlorid

Claims (1)

Patentansprüche: Die Erfindung betrifft Aminoguanidin-Derivate der allgemeinen Formel NH
1. Aminoguanidin-Derivate der allgemeinen Formel
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