JP4660862B2 - アルコキシピラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式
【0002】
【化7】
【0003】
(式中、R1は水素、アルキルまたはアリルをあらわす。 R2は水素、アルキル、−CONH2、−COOR4をあらわし、この中でR4はアルキルである。 R2はまた、−C(NH)OR4をあらわし、このR4は上記した意味を有する。 R3はアルキルまたはアリルをあらわす。)
のアルコキシピラジン誘導体の新規な製造方法に関する。
【0004】
さらに本発明は、一般式
【0005】
【化8】
【0006】
(式中、R1およびR3は上記した意味を有する。)
のアルコキシピラジナミン誘導体の新規な製造方法にも関する。
【0007】
一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体と、一般式Vのアルコキシピラジナミン誘導体は、ともに、医薬として活性のある化合物を製造するための、重要な中間体である(Katritzky, Comprehensive Het. Chem. vol.3, 1984, 179-197)。
【0008】
上記の文献から、ピラジン誘導体の製造方法が多数知られる。
【0009】
たとえばGB−A922725は、3−クロロ−5−メチルピラジン−2−アミンとナトリウムメトキシドとの反応による3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−アミンの製造方法を記述している。
【0010】
本発明の目的は、アルコキシピラジンおよびアルコキシピラジナミン誘導体への、既知のものと異なる新規なアクセスを提供することにある。
【0011】
この目的は、本発明の請求項1に従う、また請求項9に従う、新規な方法によって、成功裏に達成される。
【0012】
請求項1に規定の本発明の方法に従う合成のキーとなる工程は、一般式
【0013】
【化9】
【0014】
(式中、R1 は上記した意味を有する。)
のグリオキザール誘導体と、一般式
【0015】
【化10】
【0016】
(式中、R2およびR3は上記した意味を有する。)
のアミノイミデートとの反応により、一般式
【0017】
【化11】
【0018】
(式中、R1は水素、アルキルまたはアリルをあらわす。 R2は水素、アルキル、−CONH2、−COOR4をあらわし、この中でR4はアルキルである。 R2はまた、−C(NH)OR4をあらわし、このR4は上記した意味を有する。 R3はアルキルまたはアリルをあらわす。)
のアルコキシピラジンを得ることにある。
【0019】
基R1ないしR5は、以下に定義する意味を有する。
【0020】
すなわち、アルキルとはC1−C6アルキル基、とくにメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体である。
【0021】
アルキルは、好ましくはC1−C4アルキル基である。 アルキル基は、場合によっては、さらに上記したアルキルのいずれか、アリール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で、置換されていてもよい。
【0022】
本発明の目的にとって、アリールとは、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基であると、理解すべきである。 適切な置換基は、上述のアルキル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。好ましいアリール基はフェニルである。 好ましいアルキル置換アリール基は、ベンジルである。 本発明の目的にとって、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をあらわし、好ましくは塩素である。
【0023】
反応剤の置換基パターンによって、R1は、領域選択的に、アルコキシピラジン誘導体の5−位または6−位を占めることができる。
【0024】
一般的に、また好ましくは、一般式
【0025】
【化12】
【0026】
のアルコキシピラジン誘導体は、R1が5−位にあるものとなる。
【0027】
一般式IIのグリオキザールは、一般に市場で入手可能である。 このことはとくに、好ましく使用される化合物であるグリオキザール(R1=H)、メチルグリオキザール(R1=CH3)およびフェニルグリオキザール(R1=フェニル)に関してそうである。 しかしながら、その他のグリオキザール化合物であって、一般式IIにおいてR1=t−ブチルまたはハロアルキルであるもの、たとえばジ−またはトリ−ハロメチル、とりわけジ−もしくはトリ−フルオロメチルまたはジ−またはトリ−クロロメチルであるものも、使用することができる。
【0028】
一般式IIのグリオキザール誘導体の反応の相手となる、一般式III のアミノイミデートは、その存在が不明瞭でなく再確認することのできる化合物であるが、通常は、安定な形で単離することのできないものである。 請求項2に従い、一般式III のイミノアミデートは、それゆえ、一般式
【0029】
【化13】
【0030】
(式中、R5はR2の意味を有するか、またはシアノである。)
のアミノニトリルと、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応によって製造し、さらに、直接、単離することなく、一般式IIのグリオキザール誘導体と反応させて、一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体を得ることが得策である。
【0031】
この反応は、まず一般式IVのアミノニトリルを適当な溶媒、好ましくは脂肪族のアルコール中に入れ、それに続けて、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドと、有利には温度−30℃から150℃において反応させることによって実施することが有利である。
【0032】
アルカリ金属アルコキシドとして、たとえばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドを使用することが好ましい。
【0033】
反応の結果得られる一般式IIIのアミドイミデート中のR2基によっては、反応混合物を適当な酸により中和してから、次に進むことが得策な場合がある。
【0034】
適当な酸は、単純なカルボン酸たとえば酢酸、または鉱酸たとえば硫酸または塩酸である。
【0035】
一般式III のアミノイミデートは、通常は安定な形で単離することができないが、その存在は、たとえば13C−NMRのような観察方法により、明瞭に確認することができる。 従って、グリオキザール誘導体とのさらなる反応が、通常これに続いて起こる。 この反応は、温度−30℃から150℃、好ましくは−10℃から10℃において有利に実施することができる。
【0036】
一般式IIのグリオキザール誘導体は、通常、一般式IVのアミノニトリルを基準にして、わずかに過剰な量を使用する。
【0037】
反応は、通常、0.1時間から40時間で終了し、その後、一般式Iのアルコキシピラジンを、常用の手法たとえば抽出により、反応混合物から単離することができる。
【0038】
一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体において、R1およびR3がアルキルまたはアリールをあらわし、R2が−CONH2、COOR4をあらわす(このR4はアルキルをあらわす)かまたは−CO(NH)OR4(このR4は上記した意味を有する)をあらわすものは、新規であって文献に知られていない。 それゆえ、本発明の主題の一部をなす。
【0039】
それらは、とりわけ、つぎの化合物である:
3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド
3−エトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド
メチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート
メチル−3−エトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート
3−メトキシ−5−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
3−エトキシ−5−フェニルピラジン−2−カルボキサミド
メチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イミドカルボキシレート
メチル−3−エトキシ−5−メチルピラジン−2−イミドカルボキシレート
エチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート
エチル−3−エトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレート。
【0040】
本発明の方法で行なう反応は、とくに3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド(一般式IbにおいてR1がメチルであり、R2が−CONH2であり、R3がメチルである)の製造にとって適切である。 この目的にとって、2−アミノ−2−シアノアセトアミド(一般式IVにおいてR5が−CONH2であるもの)または2−アミノマロニトリル(一般式IVにおいてR5が−CNであるもの)もしくはその塩のどちらでも、出発物質として使用することができる。
【0041】
2−アミノ−2−シアノアセトアミドから出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続く中和により、アミノイミデート(一般式III、R2が−CONH2、R3がメチル)をへて、メチルグリオキザール(一般式II、R1 がメチル)との反応により、目的とする化合物が得られる。
【0042】
2−アミノマロノニトリルまたはその塩から出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続く中和により、アミノイミデート中間体(一般式III、R2が−C(NH)OCH3、R3がメチル)をへて、そのメチルグリオキザール(一般式II、R1 がメチル)との反応により、メチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イミドカルボキシレートをへて、その酸性化により、メチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートを得、最終的にそのアミド化によって、目的とする化合物を得ることができる。
【0043】
後者の態様において、メチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−イミドカルボキシレートは単離されず、反応混合物を酸性にすることによって直接、カルボン酸エステルに転化される。 この酸性化およびアミド化は、それぞれ鉱酸およびアンモニアを使用する、既知の手段によって実施することができる。、本発明の方法によって製造することができる一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体であって、R2が−CONH2であり、R1およびR3が上に定義したとおりであるものは、本発明のさらなる局面に従って、ホフマン分解の原理により、一般式
【0044】
【化14】
【0045】
(式中、R1およびR3は上記した意味を有する。)
のアルコキシピラジナミン誘導体に、アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩を用いて、転化させることができる。
【0046】
とくに有利なのは、一般式Ibのアルコキシピラジン誘導体から出発して、
【0047】
【化15】
【0048】
(式中、R1およびR3は上記した意味を有する。)
アルコキシピラジナミン誘導体を製造することである。
【0049】
ホフマン分解は、文献により知られている。 この反応は、通常、対応するアルカリ金属水酸化物と臭素とから慣用的に製造される、アルカリ金属次亜臭素酸塩溶液を使用して、−20℃から100℃までの反応温度において実施される。
【0050】
アルコキシピラジナミン誘導体は、反応混合物から、当業者には既知の常用の手段、たとえば抽出によって、単離することができる。
【0051】
【実施例】
[実施例1]
a)メチル−(2−アミノ−2−カルバモイル)アセトイミデートの合成
アルゴン雰囲気下に、1.09g(10.3mmol)の2−アミノ−2−シアノアセトアミドを、まず11gのメタノール中に入れた。 0.29g(1.6mmol)のナトリウムメトキシド溶液(30%)を添加し、混合物を20℃において2時間撹拌した。 標題の生成物の構造が、NMRにより確認された。
【0052】
【0053】
b)3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、6g(60.5mmol)の2−アミノ−2−シアノアセトアミドを、まず67gのメタノール中に入れた。 1.67g(9.3mmol)のナトリウムメトキシド溶液(30%)を添加し、混合物を20℃において2時間撹拌した。 0.558g(9.3mmol)の酢酸を加えて中和した後、11.55g(64.1mmol)のメチルグリオキザール溶液(40%)を添加した。 混合物を20℃において2時間、ついで50℃において2時間、撹拌した。 溶媒を蒸留して除去し、3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドを、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/メタノール=4/1)により精製した。
【0054】
5gの3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドが得られた。
(収率:50%)
【0055】
c)3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、6g(60.5mmol)の2−アミノ−2−シアノアセトアミドを、まず67gのメタノール中に入れた。 1.67g(9.3mmol)のナトリウムメトキシド溶液(30%)を添加し、混合物を20℃において2時間撹拌した。 0℃において、11.55g(64.1mmol)のメチルグリオキザール溶液(40%)を添加し、混合物を0℃において2時間撹拌した。 ついで、溶液を−20℃に冷却した。 生成物が析出した。 濾過および乾燥の後、3.56gの標題化合物を得た。
【0056】
(収率:39%)
【0057】
[実施例2]
a)3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−アミンの合成
3.71g(56.2mmol)の水酸化カリウム(85%)および31gの水をフラスコに入れた。 1℃において、2.16g(13.5mmol)の臭素を、10分間にわたり、滴下して加えた。 この次亜臭素酸ナトリウム溶液を、4℃において、2.27g(13.1mmol)の3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドの水12g中の水溶液に、滴下して加えた。 混合物を、1℃において1時間、ついで98℃で3時間撹拌した。 その結果得られた3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−アミンを、20℃において、メチレンクロライドを用いて(25mlずつ2回)抽出した。 溶媒を除去して、0.92gの3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−アミンを得た。
【0058】
(収率:50.4%)
【0059】
b)3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−アミンの合成
1.54g(23.3mmol)の水酸化カリウム(85%)および15gの水をフラスコに入れた。 1℃において、1.08g(5.53mmol)の臭素を、10分間にわたり、滴下して加えた。 この次亜臭素酸ナトリウム溶液を、4℃において、1.04g(5.76mmol)の3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドの水6.5g中の水溶液に、滴下して加えた。 混合物を、1℃において1時間、ついで83℃で3時間撹拌した。 3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−アミンを、20℃において、メチレンクロライドを用いて(15mlずつ2回)抽出した。 溶媒を除去して、0.65gの標題生成物を得た。
【0060】
(収率:80%)
【0061】
[実施例3]
3−メトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、1g(10.1mmol)の2−アミノ−2−シアノアセトアミドを、まず10gのメタノール中に入れた。 0.25g(1.4mmol)のナトリウムメトキシド溶液(30%)を添加し、混合物を20℃において2時間撹拌した。 0.084g(1.4mmol)の酢酸を加えて中和した後、2.27g(20mmol)のグリオキザール溶液(40%)を添加した。 混合物を20℃において2時間、ついで50℃において2時間撹拌した。 溶媒を蒸留除去した。
その結果、0.75gの3−メトキシピラジン−2−カルボキサミドを得た。
【0062】
(収率:50%)
【0063】
[実施例4]
3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートの合成
アルゴン雰囲気下に、5g(19.3mmol)の2−アミノマロノニトリル−4−トルエンスルフォネートを、まず50gのメタノール中に入れた。 4.09g(22.7mmol)のナトリウムメトキシド溶液(30%)を添加し、混合物を2℃において2時間、ついで20℃において2時間撹拌した。 0.204g(3.4mmol)の酢酸を加えて中和した後、3.6g(19.9mmol)のメチルグリオキザール溶液(40%)を添加した。 混合物を40℃において2時間撹拌した後、20℃において9.2g(80mmol)の塩酸を添加し、混合物を20℃において6時間撹拌した。 溶媒を蒸留除去し、3−メトキシピラジン−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートを、メチレンクロライドで抽出した。 その結果、1gのメチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートを得た。
【0064】
(収率:27%)
【0065】
[実施例5]
3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
1g(5.5mmol)のメチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−カルボキシレートを、まず15ml(198mmol)のNH3(25%) に入れ、混合物を50℃において撹拌した。 濃縮後、0.8gの3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドを得た。
【0066】
(収率:86%)
【0067】
[実施例6]
3−メトキシ−5−フェニルピラジン−2−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、2g(20mmol)の2−アミノ−2−シアノアセトアミドを、まず15gのメタノール中に入れた。 0.55g(3mmol)のナトリウムメトキシド溶液(30%)を添加し、混合物を20℃において2時間撹拌した。0℃において、3.2g(21mmol)のフェニルグリオキザールを添加し、混合物を0℃において2時間撹拌した後、濃縮した。 生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/メタノール=4/1)により精製した。 その結果、3gの3−メトキシ−5−フェニルピラジン−2−カルボキサミドを得た。
【0068】
(収率:65%)
Claims (6)
- 3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドを製造するための、請求項1または2のいずれかのアルコキシピラジン誘導体の製造方法であって、2−アミノ−2−シアノアセトアミドを、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドを使用して転化させ、ついで中和して、一般式IIIのアミノイミデートであって、R2が−CONH2であり、R3がメチルであるものを得、ついでこれを、単離することなくメチルグリオキザールと反応させることを特徴とする製造方法。
- 3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキサミドを製造するための、請求項1または2のいずれかのアルコキシピラジン誘導体の製造方法であって、2−アミノ−2−シアノアセトニトリルまたはその塩を、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドを使用して転化させ、ついで中和して、一般式IIIのアミノイミデートであって、R2が−CO(NH)OCH3であり、R3がメチルであるものを得、ついでこれを、単離することなくメチルグリオキザールと反応させ、さらに、酸性化の後、まずメチル−3−メトキシ−5−メチルピラジン−2−カルボキシレートに転化させ、最後にエステル基をアミド化することを特徴とする製造方法。
- アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応およびグリオキザールとの反応を、−30℃から150℃の間の温度で行なうことを特徴とする請求項1ないし4のいずれかの製造方法。
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