DE2501788A1 - Substituierte tetrahydrobenzothiophene, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung - Google Patents

Description

PFENNING - MAAS - 8EfLER MEINIQ - LEMKE - SPOTT

8000 MÜNCHEN 40 4 .SCHLEJSSHEIMERSTR 299

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, USA

Case 25,173

Substituierte Tetrahydrobenzothiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft substituierte Tetrahydrobenzothiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und. die .Verwendung dieser Verbindungen als wachstumsfördernde Mittel für Nutztiere und als Herbizide.

Die Erfindung betrifft insbesondere Cycloalkano^/Sjthienylharnstoffverbindungen der folgenden allgemeinen Formeln (I) und (II)

(I)

509831/093!

(ID

in denen

Rg bis R_-. ₁ unabhängig voneinander Wasserstoff atome oder C.-C^-Alkylgruppen;

A eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

R₁ X - N - C - W

die bei den Verbindungen der Formel (I) in der 4-, 5- oder 6-Stellung und bei den Verbindungen der Formel (II) in der 4-, 5- oder 8-Stellung gebunden sein kann und in der

X eine Oxogruppe (=0), eine Thioxogruppe (=S), oder eine Gruppe der allgemeinen Formel =N-R.. ,

R₁ ein Wasserstoff atom oder eine Cj-C.-Alkylgruppe und

W eine C.,-C. -Alkylthiogruppe oder eine Gruppe der allge-

^^R2
meinen Formel -N mit der Maßgabe bedeuten, daß

^Xr3
W nur dann eine C₁-C^-Alkylthiogruppe darstellt, wenn X

eine Gruppe der allgemeinen Formel =N-R₁ bedeutet und W keine Gruppe der allgemeinen Formel -N^ darstellt,

wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel =N-R₁ bedeutet, wobei R2 und R₃ Substituenten der in der folgenden Tabelle I angegebenen Art bedeuten:

509831/0933

Tabelle I

R,

Wasserstoff

C^-Cg-Cycloalkyl Allyl Methallyl 2-Butenyl 2-Propinyl Hydroxy

Allyloxy Kethallyloxy 2-Butenyloxy Methoxymethyl ' Phenoxy -CH₉-CH₂-OH -CH₂-CH₂-O-CH₃ —CH«—CHp-S-GH^!

-CH₂-CH(OR₁)₂ -CH₂-CF₃ -CH₂-CN -CH₂-CO₂R₁

-NH-CO₉R₁ O ^{Z X}

0
H
-C-CCl Wasserstoff

C^-Cg-Cycloalkyl Allyl

2-Propinyl

509831/093-3

_ 4 Fortsetzung Tabelle I

R2	R3 ;	;	•	I-
ο	•
Ä5
^0^~~ CH2~
r 1 0 ^O >- C-NH-
0 it NH-C-NH-CH9- 1
UO
C3X 1^ N"^ CH2-CH2-
Q .

509831/0933

wobei in der obigen Tabelle I R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

η 0/1 oder 2 bedeutet und Q einen der in der folgenden Tabelle II angegebenen Substituen-

ten darstellt:

Tabelle II

η = 0

η =

η = 2

Wasserstoff

3,4-Methylendioxy

2-(3- oder 4-)-Methoxy

4-Äthoxy 4-Chlor 4-Butoxy 4-Methylthio 2,4-Dimethyl 2,4-Dimethoxy 2,4-Dichlor 4-Nitro 2-Methyl-4-brom

Wasserstoff 4-Chlor 4-Methoxy .3,4-Methylendioxy

Wasserstoff

und wobei, wenn A eine Gruppe der allgemeinen Formel

R₁ X

· 'Il

-N-C-N

R.

bedeutet, in der R₁ und X die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen,

R₂ und R_ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-4-Phenylpxperazino-, 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazino-,

509831/0933

4-Carbäthoxypiperazino-, 4-Oxopiperazino- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino-Rest oder einen Rest der Formel

bedeuten;

OQ

M und ü unabhängig voneinander jeweils zweiwertige Segmente des Cycloalkanrestes der folgenden allgemeinen Formeln

:c=o

XHOH

_Λ
oder

in denen R. und R^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Cj-C₄-AIlCyIgruppen bedeuten und A die oben angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, das nur eine Gruppe A in jedem Molekül vorhanden ist und daß, wenn A in der 5-Stellung steht, nur eine der Gruppen M oder U eine Gruppe

der Formeln ^.C=Q oder ^.CHOH darstellt; und

Y und Z Substituenten der in der folgenden Tabelle III angegebenen Art

Tabelle III

Wasserstoff Jod

Brom Chlor Fluor Cyano C₁-C₄-Alkyl

Wasserstoff

509831/0933

(Fortsetzung der Tabelle ΪΙΙ)

CH₃CO-Nitro
CH₃CONH-R,-NHCONH-

worin R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bedeuten,

Im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)_ und (II), in denen die Gruppen M oder U eine Gruppe der Formel

CHOH ·

darstellen, stehen die im folgenden angegebenen Ausdrücke eis und trans für die Konfiguration des Hydroxygruppe in bezug auf den Substituenten A, wie er oben definiert ist. Die durch die allgemeinen Formeln (Ij. und (II) definierten Cycloalkano^bjfthienylharnstoff-Verbindungen können in Form von razemischen Mischungen oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IJ und (II) kann durch· die folgenden allgemeinen Formeln (Ia) und (HaJ

und

wiedergegeben werden, in denen der Substituent A an das Kohlenstoffatom in der 4-, 5- oder 7- (8-)-Stellung des Cycloalkylrings gebunden sein kann, und eine Gruppe der folgenden allge-

509831/0933

meinen Formel

Il

-NH-C-N

bedeutet, in der .

X Sauerstoff oder Schweifel und

R- und R₃ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino-, 4-Phenylpiperazino-, 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazino- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino-Rest oder einen Rest der folgenden Formel

— N

N-H

bedeuten, sowie die optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II) kann durch die folgenden allgemeinen Formeln ' A-

.R

■R_t

(D

wiedergegeben werden, in denen

A eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

(II)

€038 3 1/093

R₁ X I - -

I Il

-N—C—W

bedeutet, die an das Kohlenstoffatom in der 4-, 5- oder 7τ(8-)-Stellung des Cycloalkylrings gebunden sein kann, in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C.-Alkylgruppe,

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der

Formel =NR₁,

W eine Gruppe der Formel -NR₃R₃ oder eine Cj-Cj-Alkylthiogruppe mit der Maßgabe bedeutet, daß W nur dann eine C.-C.-Alkyl thiogruppe darstellt, wenn X eine Gruppe der Formel =NR- bedeutet und W keine Gruppe der Formel -NR₃R₃ darstellt, wenn X eine Gruppe der Formel =NR₁ bedeutet, und die restlichen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Wenn der Substituent A der folgenden allgemeinen Formel

X -NR₁-C-NR₃R₃

entspricht, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C.-Alkylgruppe und

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, stellen die Gruppen R₃ und R₃ unabhängig voneinander Substituenten .

der in der folgenden Tabelle IV angegebenen Art dar:

509331/0933

	Tabelle IV	R3
R2		Wasserstoff
Wasserstoff	C1-C4-Alkyl
CrC8-Alkyl	C3-Cg-Cycloalkyl
C^-Cg-Cycloalkyl	Allyl
Allyl	2-Propinyl
Methallyl	/0V(CH2) ^-
2-Butenyl 2-Propinyl
Hydroxy	j - ■ ,
C1-Cg-AIkOXy
Allyloxy
Methallyloxy
2-Butenyloxy
Methoxymethyl
Phenoxy
—CH-—CH--OH Ca da
-CH9-CH(OR1)-
-CH2-CP3
-CH2-CN
-NH-CO-R1
0 Il	. . .. _.
0 It -C-CCl.

509831/0933

(Fortsetzung der Tabelle IV)

R₂

CH₂-

CH₂-

(CH₂) _n-

in der R. rind η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine Gruppe der in der folgenden Tabelle V angegebenen Art darstellt:

S0 983 1/093

- 12 Tabelle V

η = 0

η = 1

η = 2

4-Chlor

3 _f 4-Methylendxoxy

2-(3- oder 4-)-

Methoxy 4-Äthoxy 4-Butoxy 4-Methylthio 2,4-Dimethyl 2,4-Dichlor 4-Nitro 4-Methyl-4-brom

Wasserstoff 4-Methoxy

Wasserstoff

während M und U die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y und Z unabhängig voneinander Substituenten der Art darstellen, die in der folgenden Tabelle VI angegeben sind.

	Wasserstoff	Tabelle VI
	Fluor
Y	Chlor	I esa
Brom	Wasserstoff
Jod	C1-C4-Alkyl
C1-C4-Alkyl
Nitro
CH3CONH-
R1NHCONH-

S09831/Ö933

2501798

Die durch die obigen allgemeinen Formeln(I) und (III definierten Cycloalkano|jb]thieny!harnstoffverbindungen können in Form der eis- und der trans-Isomeren und in Form einer razemisehen Mischung oder der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entsprechend der Definition von M und ü weiter in drei getrennte Unterklassen aufgeteilt werden, d. h. Verbindungen, bei denen M Gruppen der

Formel "^C=O, J^¹CI

C=O, ./CHOH oder >-CR.-R₅ und in denen U Gruppen

der folgenden Formeln .^C=O, -CHOH oder CR₄R₅ mit den

oben angegebenen Maßgaben bedeuten, so daß die im folgenden beschriebenen bevorzugten Gruppen von CycloalkanoJVJttii-eny]." harnstoffverbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) weiter in drei getrennteUnterklassen aufgeteilt werden können.

Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen . sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln (Ib) und (lib)

Mi??

(Ib)

(lib)

in denen .

Y ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeutet, und R. bis R₁ -1 r ^Mf U ^un(ä A die oben angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß A bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in der 4- oder der 7-Stellung und bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (lib) in der A- oder der

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8-Stellung steht und daß, wenn A in der 4-Stellung steht, U keine Gruppe der Formel ^.CR.Rj. bedeutet, wenn R. und R₅ C₁-C₄-AIkYlgruppen bedeuten und Rg und R„ oder R₁₀ und R₁₁ keine Cj-C.-Alkylgruppen bedeuten; und mit der ähnlichen Maßgabe, daß, wenn A in der 7- oder in der 8-Stellung steht, M keine Gruppe der Formel-^ CR₄R₅ bedeutet, wenn R^ und R₅ Cj-C.-Alkylgruppen bedeuten und Rg und R₇ käne Cj-C.-Alkylgruppen darstellen; wobei der Substituent A der folgenden allgemeinen Formel

R₁ X

I > Il

-N-C-W

entspricht,
in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C.-Alkylgruppe, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe =KR- und - . -

W eine -NR₂R- oder eine Cj-C.-Alkylthiogruppe mit der Maßgabe bedeuten, daß W nur dann eine C₁-C.-Alkylthiogruppe darstellt, wenn X eine Gruppe der Formel. =NR.. bedeutet und die Gruppe W keine Gruppe der Formel -NR₂R₃ darstellt, wenn X eine Gruppe der Formel =NR.. bedeutet.

Wenn der Substituent A durch die folgende allgemeine Formel

R₁ X R.-. 11 ,1 v- 2

-N-C-N^ \ ^R3

wiedergegeben wird,

in der

R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, stehen die Substituenten R₂ und R₃ unabhängig voneinander

für die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Substituenten;

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	Tabelle VII ■
R2	R3
Wasserstoff	Wasserstoff
C1-Cg-Alkyl	C1-C4-AIk7I
C3-C4-Cycloalkyl	C3-Cg-Cycloalkyl
Allyl	Allyl
2-Propinyl	2-Propinyl ■
Hydroxy	<OV(CH ) -I
Methoxymethyl	I".
Phenoxy
4-Methoxyphenyl

wobei η 0, 1 oder 2 bedeutet; wobei die in dieser Weise definierten Cycloalkano[b)thienylharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel (Ib) und (EIb) in Form der eis- und der transisomeren und in Form von razemischen Mischungen oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen können.

Die noch weiter bevorzugten Verbindungen sind die Cycloalkano [b]}" thxenylharnstoffe der folgenden allgemeinen Formel (Ic)

(Ic) NH-C-N

X ^R3

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in der

M eine Gruppe der folgenden Formeln ^-^CH2' -CHOH

oder ^C=O,

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und

R₂ und R₃ unabhängig voneinander Gruppen der in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Art bedeuten:

Tabelle VIII

Wasserstoff C-,-C₈-Alkyl Allyl

Wasserstoff

2-Propinyl Methoxymethyl Hydroxy

Die obigen Cycloalkano/bJTthienylharnstoffe der allgemeinen Formel (Ic) können in Form der eis- und der trans-Isomeren und in Form von razemischen Mischungen oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Eine weitere stärker bevorzugte Gruppe von Cycloalkano/b.7-thienylharnstoffverbindungen wird durch die folgende allgemeine Formel (lic) wiedergegeben,

(Hc)

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in der

U eine Gruppe der folgenden Formeln ^CH_?, CHQH oder

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,

R₂ und Ro Gruppen der in der folgenden Tabelle IX angegebenen Art bedeuten!

	Tabelle IX	R3	Wasserstoff
R2	C1 4 y
Wasserstoff
Allyl
C1-C4-AIkOXy
2-Propinyl
Methoxymethyl
Hydroxy

Die durch die allgemeine Formel (lic) definierten Cycloalkano/b^- thienylharnstoffverbindungen können in Form der eis- und der trans-Isomeren oder in Form von razemischen Mischungen oder der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Cycloalkano/b/thienylharnstoffverbindungen wird durch die folgende allgemeine Formel (Id) wiedergegeben:

(Id)

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in der

U eine Gruppe der Formeln .^.CH₂, ^. CHQH oder ^ .C=O,

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und

R₂ und R₃ Gruppen der in der folgenden Tabelle X angegebenen

Art bedeuten:	-	R3
	Tabelle X	Wasserstoff
R2	C1-C4-Alkyl
Wasserstoff
C-j-Cg-Alkyl Allyl
C1-C4-AIkOXy 2-Propinyl
Methoxymethyl
Hydroxy

Die durch die obige allgemeine Formel (IdJ definierten Cycloalkano/li7thienylharnstoffverbindungen können in Form der cis- und der trans-Isomeren und in Form von razemischen Mischungen oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Cycloalkano/b_7thienylharnstoff verbindungen, die in Form von razemischen Mischungen, in Form der eis- und der trans-Isomeren oder der optisch aktiven Isomeren vorliegen können.

Erfindungsgemäß können die Cycloalkano/bythienylharnstoffverbindungen der obigen allgemeinen Formeln (I) und (II)., in denen M, U, A, R- bis R₁₁ und Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen unter Berücksichtigung der oben angegebenen Maßgaben besitzen, dadurch hergestellt werden, daß man ein Cycloalkano-/b/thiophenamin der im folgenden definierten allgemeinen Formeln

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(Ie) oder (lie) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem geeignet substituierten Isocyanat oder Isothiocyanat der im folgenden angegebenen allgemeinen Formel (III) umsetzt.

Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß man etwa äquimolare Mengen des Isocyanäts oder des Isothiocyanats und des Amins oder des Säuresalzes des Amins verwendet, obwohl es im allgemeinen bevorzugt ist, wenn der Cycloalkanring keine Hydroxygruppe enthält, das Isocyanat oder Isothiocyanat in einem Überschuß von 5 bis 50 % einzusetzen. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck oder bei überatmosphärendruck und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100⁰C durchgeführt werden, erfolgt jedoch vorzugsweise bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0 bis 70 ⁰C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.

Geeignete organische Lösungsmittel schließen aprotische aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol; chlorierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichloräthan; Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethylenglykol,. Dimethyläther und Dioxan; Ketone mit niedrigmolekularen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbuty!keton und Methylisobutylketon; oder Mischungen dieser Lösungsmittel ein. .

Wenn die obige Reaktion unter Verwendung eines Säuresalzes des Cycloalkano/b_7thiophenamins durchgeführt wird, ist es erwünscht, der Reaktionsmischung einen Säureakzeptor zuzusetzen. Geeignete Säureakzeptoren umfassen Trialkylamine, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin oder dgl.; Alkalimetallcarbonate , wie Natrium- und Kalium-Carbonat ; Erdalkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat; und stark basische Ionenaustauscherharze und ein wäßriges Alkali in einem Zweiphasensystem, das ein nichtmischbares Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol oder einen chlorierten Kohlenwasserstoff,

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wie Chloroform oder Dichloräthan, enthält.

Die obige Reaktion kann graphisch wie folgt wiedergegeben werden:

(Ie)

(D

	V. S /^U-1
Z ν	NHR1 ^R6
χ	Ki ο ^l 1

(lic)

R₂N=C=X im

I O

1 1

(II)

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worin

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R₁ bis R₁-If Z, Y, M und U die oben angegebenen Bedeutungen unter Einhaltung der angegebenen Maßgaben besitzen.

Die Cycloalkano/b/thienylharnstoffverbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), in denen R₃ und R₃ Wasserstoffatome bedeuten, können vorteilhafterweise aus den oben angegebenen Aminen der allgemeinen Formeln (Ie) oder (lie) oder den Säuresalzen davon hergestellt werden, indem man das Amin mit einer etwa äquimolaren Menge Natriumcyanat, Natriumthiocyanat, KaTiumcyanat oder Kaliumthiocyanat umsetzt, obwohl es im allgemeinen bevorzugt ist, das Cyanat oder das Thiocyanat in einem Überschuß von 5 bis 50 % zu verwenden, wenn der Cycloalkanring keine Hydroxygruppe enthält. Die Reaktion kann unter Anwendung der oben genauer beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, polare Lösungsmittel, wie Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykol, Dimethylather, Aceton, Methyläthylketon und dgl. sowie Mischungen davon. Es kann bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 7, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6 gearbeitet werden. Die obige Reaktion kann graphisch wie folgt wiedergegeben werden:

.609831/0033

(Ie)

(I)

- 22 -

NH₂(⁴HCl) R₆

NH₂(·HCl)

1 1

(Na oder K)XCN

(He)

(II)

NH₂ -C-NH₂

1 1

worin

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R₁ bis R₁₁/ Z, Y, M und U die oben angegebenen Bedeutungen . unter Einhaltung der angegebenen Maßgaben besitzen.

Die Cycloalkano/bythienylharnstoffverbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) können auch dadurch hergestellt werden, daß man etwa äquimolare Mengen eines entsprechend substituierten Cycloalkano/bjthienyl-isocyanats oder —t'hiocyanats der im folgenden angegebenen allgemeinen Formeln (If) oder (Hf) mit einem geeignet substituierten Amin der folgenden allgemeinen Formel R₀R_NH oder dem Säuresalz davon umsetzt. Die Reaktion kann graphisch wie folgt verdeutlicht werden:

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oder

R₂R₃NH

NHC-NRoRo ^V M ^{2 3}

oder

(D

NCX

(II)

worm

X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,. R₁ bis R₁₁/ Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gruppe -NCX bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (If) in der 4-, 5- oder 7-Stellung und bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (Hf) in der 4-, 5- oder 8-Stellung stehen kann, mit der Maßgabe, daß M anstelle der

Gruppe der Formel ^Cr₄A eine Gruppe der Formel ^. CR₄NCX darstellt und U anstelle der Gruppe der Formel ^CB₄A eine Gruppe der Formel ^CR₄NCX darstellt, wie sie oben angegeben sind, und daß, wenn die Gruppe der Formel -NCX in der 5-Stellung

steht, M keine Gruppe der Formel ^.CR₄NCX und U keine Gruppe der Formel ^CR₄NCX bedeuten können und der weiteren Maßgabe, daß der CycloalkanringSeine Hydroxylgruppe enthält.

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In der Praxis wird die Reaktion üblicherweise unter Anwendung eines geringfügigen Überschusses (d. h. bis zu einem Überschuß von 20 %) des Isocyanats oder des Isothiocyanats in Gegenwart eines Lösungsmittels der oben beschriebenen Art durchgeführt. Obwohl die Reaktion bei Überatmosphärendruck und bei Temperaturen bis zu 100⁰C erfolgen kann, ist es im allgemeinen bevorzugt, die Reaktion bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur zwischen 0-und 80⁰C zu bewerkstelligen. Wenn ein Säuresalz eines Amins der allgemeinen Formel R₃R₃NH verwendet wird, ist es am günstigsten, einen Säureakzeptor, wie er oben beschrieben wurde, in die Reaktionsmischung einzuführen.

Wenn man bei der obigen Reaktionsfolge eine Lösung von Ammoniak oder des Amins in Wasser oder einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verwendet, erhält man Cycloalkano/b/thienylharnstoffverbindungen der obigen allgemeinen Formeln (I) und (II), in denen R- ein Wasser stoff a torn bedeutet und R₃ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Herstellung der bei der obigen Reaktion verwendeten Isocyanate der allgemeinen Formeln CCf) und (Hf) kann ohne weiteres dadurch erfolgen, daß man die entsprechenden Cycloalkano-/b/thiophenamine oder deren Säureadditionssalze mit Phosgen umsetzt, wobei man vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, z. B. einem Inertgas, wie Stickstoff, arbeitet. Die Reaktion wird anfänglich bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C bis 40⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 2O⁰C durchgeführt, wonach man die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen etwa 50⁰C und 100⁰C, vorzugsweise auf eine Temperatur von 60 bis 8O⁰C erhitzt. Die Reaktion wird in üblicher Weise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.

Die Isothiocyanate der obigen allgemeinen Formeln (If) und (Hf) können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Cycloalkano/bjthiophenamine mit äquimolaren Mengen Schwefelkohlen-

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stoff, Triäthylamin und einem Carbodiimid der folgenden allgemeinen Formel G-N-C=N-G, in der G eine Cyclohexylgruppe , eine Cycloheptylgruppe, einen C₄-Cg-Alkylgruppe oder dgl. bedeutet, umsetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder eines Äthers, wie Diäthyläther, bei einer Temperatur zwischen etwa -1O⁰C und +25⁰C durchgeführt. Das Produkt kann durch Destillation oder durch trockene Säulenchromatographie isoliert werden, und die Reaktion kann durch die folgenden Formelgleichungen wiedergegeben werden:

NH₂

oder

(Ie)

+CS

(C₃H₅J₃N

und G-N=C=N-G

(lie)

NCS

oder

(If)

(Hf)

worin M anstelle einer Gruppe der Formel (Ie) und (He) eine Gruppe der Formel
mein (If) und (Hf) eine Gruppe der Formel U in den Formeln (Ie) und (He) eine Gruppe der Formel

^ CR₄A in den Formeln CR₄NH₃ bzw. in den For-

CR₄NCS bedeutet;

50 9831/093 3

und ±n den Formeln (If) und (Ilf) eine Gruppe der Formel ^. CR.NCS darstellt und die Cycloalkangruppe lediglich eine NH₂- oder NCS-Gruppe aufweist, die in der Formel (Ie). bzw. der Formel (IfT in der 4-, 5- oder 7-Stellung und in der Formel (HeT Bzw. der Formel (Hf) in der 4-, 5- oder 8-gtellung steht und G eine Cyclonexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine C^-Cg'-Alkylgruppe oder dgl. bedeutet.

Alternativ kann man die Isothiocyanaife der allgemeinen Formeln (If) und (Ilfi dadurch herstellen, daß man die Cycloalkano^bJ-thiophenamine der allgemeinen Formeln (Ie) und (Ue) in Gegenwart von Chloroform Bei Raumtemperatur mit 1,1'-ThiocarbonyIdiimidazol umsetzt. Die Reaktion kann wie folgt wiedergegeben werden:

oder

(Ie)

(He)

N"=\ S ^=N

Q-!-.Q

CHCl-

oder

50 9 8 31/0933

in denen R₁ bis R. _Λ , Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

M anstelle einer Gruppe der Formel ^CR₄A in den Formeln (Ie) und (He) eine Gruppe der Formel ^CR₄NH₂ und in den Formeln (If) und (Hf) eine Gruppe der Formel ^CR₄NCS bedeutet;

U in den Formeln (Ie) und (He) eine Gruppe der. Formel ^CR₄NH₂ und in den Formeln (If) und (Hf) eine Gruppe der Formel ^-CR₄NGS bedeutet, wobei der Cycloalkanring lediglich eine NH₂- oder NCS-Gruppe aufweist, die der Formel (Ie) bzw. der Formel (If) in der 4-, 5- oder 7-Stellung und in der Formel (He) bzw. (Elf) in der 4-, 5- oder 8-Stellung steht.

Mit Vorteil kann man die Cycloalkano/blJthienylharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel (I) und (II), in denen M oder ü eine Gruppe der Formel ,^C=O bedeuten, über eine Oxidationsreaktion aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (II), in denen R.. bis R_, M, U, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Gruppe R„ keine Hydroxylgruppe darstellt und M oder U keine Gruppe der Formel ^>C=0 bedeuten, indem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln (I) oder (H)'

oder

(II)

mit 2 bis 8 Mol Äquivalent, vorzugsweise mit 4 bis 5 Mol Äquivalent eines Oxidationsmittels, wie Cer-(IV)-ammoniumnitrat, Silberoxid, Chromsäureanhydrid oder Natriumbichrömat, bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und 100⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 6O⁰C, in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der wäßrige Lösungen von Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther

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umfassende Gruppe, das Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder eine Chromsäureanhydrid/Essigsäureanhydrid-Mischung enthalten kann, umsetzt und anschließend eine Hydrolyse durchführt. Die oben beschriebene Reaktion ergibt Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), deren Cycloalkanring in der 4- oder 7- (8-)-Stellung eine Oxo-Gruppe aufweist.

Weiterhin können die Cycloalkano/b/thienylharnstoffverbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (II), in denen M oder U eine Gruppe der Formel /C=O bedeutet, mit Hilfe des oben erwähnten Oxidationsverfahrens auch aus Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln (a) und (b)

NH-CHO NH-CHO

oder

(a) R

hergestellt werden, in denen M und U Gruppen der Formeln

^CH₂ und ^CHOH mit der Maßgabe bedeuten, daß M nicht die gleiche Bedeutung besitzt wie U, wobei die Gruppe der Formel

—NH-CHO in der 4- oder 7-Stellung der Formel (a) und in der 4- oder 8-Stellung der Formel (b) stehen kann und die Gruppen Rg bis R₁₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Nach Been digung der Oxidationsstufe werden die erhaltenen Oxoverbindungen in verdünnter Mineralsäure hydrolysiert. Die in dieser Weise erhaltenen Säuresalze der Amine werden dann mit einem Alkalimetallcyanat oder -thiocyanat bei einem pH-Wert von 5 bis 7 nach der oben genauer beschriebenen Weise umgesetzt, wodurch man die gewünschten Harnstoffe oder Thioharnstoffe der allgemeinen Formeln (I) oder (Ii) erhält. »

Die entsprechenden analogen 4- oder 7-(8-)-Hydroxyverbindungen (in Form der oben definierten eis- und trans-Isomeren) erhält man aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (II), in denen M und U lediglich Gruppen der folgenden

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Formel /C=O bedeuten, indem man diese mit in äquimolarer · Menge oder im Überschuß verwendeten Natriumborhydrid bei einer Temperatur zwischen etwa 0^pC und 75°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 4Q°C in einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen reduziert, wodurch man eine Mischung aus den eis- und den trans-Isomeren erhält. Bei sämtlichen oben angegebenen Herstellungsweisen erhält man die CycloalkanoLbJthieny!harnstoffverbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) in Form der razemischen (dl)-Mischungen. Wenn man die optisch aktiven Isomerenverbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) herstellen will, kann man diese geeigneterweise dadurch erhalten, daß man die razemischen (dl)-Amine der allgemeinen Formeln (Ie)»oder (lie) nacheinander mit (R) - (+) - bzw. (S) - (-) - N-Benzoylglutaminsäure aufspaltet und die in dieser Weise erhaltenen optisch aktiven Amine der allgemeinen. Formeln (Ie) oder (lie) bei einer der oben beschriebenen Reaktionen einsetzt, die zu den erfindungsgemäßen CycloalkanojjbJ-thienylharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (II) führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als wachstumsfördernde Mittel für Tiere, wie Geflügel, Pelztiere und landwirtschaftlich genutzte Tiere geeignet, wobei die Anwendung dieser Verbindungen für diesen Zweck den zusätzlichen Vorteil ergibt, daß mit den Tieren eine bessere Futterumwandlung erreicht wird. Der hierin verwendete Ausdruck "Futterumwandlung" steht für das Verhältnis von Gewichtseinheit Futter zu der Zunahme des Gewichts um eine Gewichtseinheit/ wobei eine Verbesserung der Futterumwandlung eine gesteigerte Gewichtszunahme bei einer gegebenen Menge verbrauchten Futters bedeutet. ·

In der Praxis verabreicht man den Tieren eine das Wachstum fördernde Menge eines Cycloalkano/bjthienylharnstoffs der allgemeinen Formeln (I) oder (II) oder ein optisch aktives Isomeres davon in oder mit dem Futter. Die Verbindung kann jedoch auch unter die Haut des Tieres implantiert werden oder durch parenterale Injektion verabreicht werden. Wenn man die erfindungsgemäßen

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Verbindungen in das Futter von Hühnern, Truthähnen, Schafen, Rindern, Ziegen und dgl. einführt, sind normalerweise etwa 0,0001 Gew.-% bis 0,08 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 Gew.-% bis 0,04 Gew.-% des Harnstoffs der allgemeinen Formeln (I) oder (II) ausreichend, um die Wachstumsgeschwindigkeit zu steigern und die Futterumwändlung zu verbessern. Wenn man die Produkte parenteral injiziert oder subkutan implantiert, erzielt man. die gewünschte Verbesserung der Gewichtszunahme und die gesteigerte Futterumwandlung, wenn man die aktive Verbindung täglich in einer Menge von etwa 0,001 mg bis 0,2 mg, bevorzugt in einer Menge von 0,005 mg bis 0,10 mg pro kg des Körpergewichts des Tieres verabreicht.

Bei Untersuchungen, die an 1 Tage alten Hühnern durchgeführt wurden hatte sich gezeigt, daß man durch Zugabe von 1 ppm bis 9 ppm 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo£b3thien-4-yi-harnstoff in das Hühnerfutter gegenüber den unbehandelten Vergleichstieren eine Verbesserung der Gewichtszunahme um 3,3 bis 6,6 % und eine Steigerung der Futterumwandlung um 2,7 bis·4,7- % erreichen kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als herbizide Mittel geeignet. So sind sie für die Bekämpfung der unerwünschten breitblättrigen Unkräuter und der Grasunkräuter geeignet, wenn man sie auf den die Samen der ungewünschten Unkräuter enthaltenden Boden oder auf das Blattwerk dieser Pflanzen aufträgt, üblicherweise ist es zur Bekämpfung der unerwünschten Pflanzen ausreichend, wenn man die wirksame Verbindung in einer Menge von etwa 5,60 kg/ha bis 16,8 kg/ha, vorzugsweise in einer Menge von etwa 9 kg/ha bis 11,2 kg/ha aufträgt.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sowie die sich mit der Untersuchung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen befassenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1 Herstellung von 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo^Jthien-

4-yl) -"harnstoff

Unter Rühren gibt man zu einer Mischung aus 1,89 g (0,01 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin-hydrochlorid in 20 ml trockenem Benzol nach und nach 1,05 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 1,7 ml (Überschuß) Methylisocyanat. Die Zugabe der letzteren Verbindung führt zu einer exothermen Reaktion, worauf die Mischung sehr stark pastenförmig wird. Man beläßt die Mischung während einer Stunde bei 45⁰C, gewinnt den Feststoff nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und wäscht ihn dann gut mit Benzol und schließlich mit Wasser. Beim Trocknen erhält man 1,7 g (81 %) des Produktes, das einen Schmelzpunkt von 183 bis 186°C aufweist. Die Umkristallisation aus Aceton ergibt 1,23 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 187,5 bis 189⁰C.

Wenn man in einem 0,05 Mol-Maßstab arbeitet, erzielt man eine Ausbeute an dem rohen Produkt von 83 % (9,15 g), das bei 181⁰C bis 186°C schmilzt. Die Umkristallisation dieses Materials aus Aceton ergibt 6,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 187 ⁰C. .

Beispiel 2 Herstellung von 1-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-

4-yi)harnstoff ·

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man üthylisocyanat mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJ thiophen-4-amin-hydrochlorid um, wobei man 10,1 g 1-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)harnstoff erhält. Die Umkristallisation des rohen Produktes aus einer Isopropanol/Wasser-Mischung (9/1) ergibt Kristalle, die man in Chloroform löst und nacheinander mit 1 η Schwefelsäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Nach dem Verdampfen des Chloroforms erhält man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 188,5 ⁰C. .

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Beispiel 3

Herstellung von i-Isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJ-

4-yl) -harnstoff

Unter einer Stickstoffatmosphäre verrührt man 5,35 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin in 100 ml Diäthyläther und setzt langsam 3,57 g Isopropylisocyanat in 40 ml Diäthyläther zu, wobei ein kristallines Produkt anfällt. Die Mischung wird während einer weiteren halben Stunde gerührt, dann über Nacht stehen gelassen und anschließend abfiltriert, wobei man 8,3 g i-Isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 226°C erhält.

Beispiel 4

Herstellung von 1-(n-Hexyl)-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJ-

thien-4-yl) -harnstoff _i___

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/k>7thiophen-4-amin mit n-Hexyl-isocyanat zu 1-(n-Hexyl)-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff um. Schmelzpunkt =122 bis 124⁰C.

Beispiel 5

Herstellung von i-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/-

thien-4-yl) -harnstoff

In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen setzt man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b_7thiophen-4-amin-hydrochlorid mit Cyclohexylisocyanat in trockenem Tetrahydrofuran um, wobei man 7 g 1-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225⁰C erhält.

Beispiel 6

Herstellung von 1-Methoxy-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJ-

thien-4-yl) -harnstoff

Man kühlt eine Mischung aus 5 g Methoxyamin-hydrochlorid in ml Methylenchlorid auf etwa 15⁰C ab und setzt 6 g Triäthylamin

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in 15 ml Methylenchlorid zu. Nach 20 Minuten gibt man im laufe von 20 Minuten bei 15 bis 2O⁰C 5,38 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJJthien-4-yl-isocyanat in 20 ml Methylenchlorid zu. Nach dem Rühren während einer Stunde filtriert man die Mischung und wäscht das Filtrat mit Wasser und schließlich mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird dann getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff anfällt, der aus einer Aceton/Hexan-Mischung umkristallisiert wird und 5,1 g 1-Methoxy-3-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bjthien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 138,5 bis 141⁰C ergibt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle von Methoxyamin-hydrochlorid Äthoxyamin-hydrochlorid bzw. n-Butoxyaminhydrochlorid einsetzt 1-Äthoxy-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo- ^/thien-4-yl)-harnstoff bzw. 1-Butöxy*-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-harnstoff.

Beispiel 7

Herstellung von 1-(Benzyloxy)-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bj-

thien-4-yl Hiarn stoff

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Weise setzt man das 0-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJ-thien'-4-yl-isocyanat _UIIl/ wobei man 1- (BenzyloxyJ -3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo£i27thien-4-yl)-harnstoff erhält, den man aus einer Mischung von 95 %-igem Äthylalkohol und Methylisobutylketon umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 96,5 bis 99°C.

Beispiel 8

Herstellung von 1-(Hydroxy-1-methy1-3-(4,5,6,7-tetrahydro-

benzo^bJthien-4-yl) -harnstoff

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Weise setzt man N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid mit 4,5,6,7-Tetrahydrob*enzo£b.J thien-4-yl-isocyanat um, wobei man 1-Hydroxy-1^methyl-3-(4,5,6,7-

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tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff erhält, den man aus einer Aceton/Hexan/Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 102⁰C erhält.

Beispiel 9

Herstellung von 1-Methoxy-1 -methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-

£bJthien-4-yl) -harnstoff

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Weise setzt man N, O-Dimethyl-hydroxylamin-hydrochlorid mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-/bJthien-4-yl-isocyanat um, wobei man 1-Methoxy-1-methyl-3-(4,5_/6,7-Tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff erhält, der aus einer Aceton/Hexan/Äther-Mischung umkristallisiert wird und ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 62,5 ⁰C ergibt. " " .

Beispiel 10 Herstellung von 4,5,6,7-TetrahydrobenzoZbJthien-4-yl-harnstoff

Man gibt unter Rühren bei etwa 15⁰C zu einer Mischung aus 50 g 4,5,6,7-TetrahydrobenzoZb_7thiophen-4-amin-hydrochlorid (real etwa 45 g, bezogen auf eine Reinheit von 90 %) in 100 ml Wasser tropfenweise einer Lösung von 23,1 g kaliumcyanat in 100 ml Wasser. Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man die Mischung langsam auf 70 bis 75°C und hält sie während einer Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die Mischung abgekühlt und der weiße Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird an der Luft getrocknet, pulverisiert und mit Acetonitril gewaschen. Beim Trocknen erhält man 37,3 g des rohen Produktes, das nach dem Behandeln mit etwa 1200 ml heißem Aceton 11,45 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 204⁰C ergibt.

In ähnlicher Weise bereitet man 2-Methyl- und 3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7thien-4~yl-harnstoff, wobei man Produkte erhält, die bei 232 bis 233°C bzw. bei 227 bis 23O⁰C (Zersetzung) schmelzen. Wenn man N-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthiophen-

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4-amin-hydrochlorid einsetzt erhält man 1-Methyl-l-{4,5,6,7-tetrahydrobenzo^b7thien-4-yl)-harnstoff, der bei 151,5 bis 154,5°C schmilzt.

Beispiel 11

Herstellung von 1 -Phenäthyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7*-

thien-4-yl)-harnstoff

Unter einer Stickstoffatmosphäre setzt man eine Mischung aus 3,82 g Phenäthylamin in 100 ml Diäthyläther mit 5,38 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl-isocyanat in 25 ml Diäthyläther um, wobei man das Isocyanat in dem Äthyläther tropfenweise zusetzt. Nach dem einstündigen Verrühren bei Raumtemperatur filtriert man die Mischung und wäscht sie mit Äther, wobei man 7,9 g 1-Phenäthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 166°C erhält.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, n-Hexylamin bzw. Cyclohexylamin mit dem oben erwähnten Isocyanat umsetzt, 1-Methyl-, 1-Äthyl-, 1-Isopropyl-, 1-Hexyl- bzw. 1-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bjthien-4-yl)-harnstoff.

Beispiel 12 ' ■ Herstellung von 1,1 -Dimethyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/-thien-4-yl) -harnstoff

Man beschickt eine Lösung von 6,27 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-/bJthien-4-yl-isocyanat in 200 ml Diäthyläther unter Rühren mit gasförmigem Dimethylamin, das man über ein Kapillarrohr zuführt. Nach einer Gaseinleitungszeit von 0,5 Stunden unterbricht man die Gaszufuhr und dampft die Mischung zur Trockne ein, wobei ein fester Rückstand anfällt. Dieser Rückstand wird aus einer Äceton/Hexan/Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt 1,1-Dimethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl)-harnstoff, der bei 117 bsi-120⁰C schmilzt.

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Das identische Produkt erhält man, wenn man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo2bJthiophen-4-amin mit äquimolaren (oder überschüssigen) Mengen von Dimethylcarbamoylchlorid und Triethylamin in Dimethylformamid umsetzt. Man rührt die Reaktionsmischung während mehrerer Stunden und filtriert sie dann. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Umkristallisieren aus einer Aceton/Hexan-Mischung,· - wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 13

Herstellung von 1-Benzyl-3- (4,5, 6,7-tetrahydrobenzo/li>7thien-

4-yl)-harnstoff '

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Weise, jedoch mit dem Unterschied, daß man anstelle von Methylenchlorid Diäthyläther verwendet, erhält man durch Umsetzen von Benzylamin mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/"b7thien-4-yl-isocyanat 1 -Benzyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff. Das Produkt schmilzt bei 211 bis 214°C.

Man erhält die Titelverbindung auch durch Umsetzen von Benzylisocyanat mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin in Äther,

Beispiel 14 .

Herstellung von 1-Hydroxy-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-

yl) -harnstoff >___________

Man bereitet die obige Verbindung nach der in Beispiel 6 angegebenen Weise durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl-isocyanat mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von Triäthylamin. Das Produkt schmilzt bei 158,5 bis 160,5⁰C.

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Beispiel 15 ·

Herstellung von N-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-4 -morpholincarboxamid ' . ~-

Wenn man nach der in Beispiel 6 angegebenen Weise vorgeht, jedoch anstelle von Methylenchlorid Diäthyläther einsetzt und 4_/5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl-isocyanat mit Morpholin umsetzt, so erhält man N-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl)-4-morpholincarboxamid, das bei 152 bis 154°C schmilzt.

Beispiel 16

Herstellung von 2-Brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yl-

harnstoff ; \

Man löst 7,84 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl-harnstoff in 72 ml Essigsäure und setzt 24 ml Wasser zu. Dann gibt man tropfenweise 7,05 g (2,3 ml) Brom in 32 ml Essigsäure zu. Man rührt die Mischung während einer halben Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann 7,23 g Natriumacetat in 40 ml Wasser zu. Man setzt weitere 120 ml Wasser zu und rührt während einer weiteren halben Stunde. Der weiße Feststoff wird gesammelt und mit Wasser und mit kalter Natriumacetatlösung gewaschen und ergibt 9,8 g 2-Brom-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^b^thien-4-yl-harnstpff mit einem Schmelzpunkt von 206,5 bis 209,5⁰C.

Beispiel 17

Herstellung von 2-Brom-N-formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_/-

thiophen-4-amin ; ■

Man rührt 54,3 g N-Formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo_//b/thiophen-4-amin in 270 ml Essigsäure und 90 ml Wasser. Dann gibt man nach und nach 53 g Brom in 120 ml Essigsäure zu. Nachdem man eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt hat gibt man 61,5 g Natriumacetat in 225 ml Wasser zu. Man versetzt jnft weiterem Wasser und extrahiert die Mischung mit Äther. Dann gibt man Methylenchlorid zu der Ätherlösung, um die Kristallisation zu verhindern, und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rück-

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stand wird aus einer Aceton/Hexan/Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt 61 g 2-Brom-N-formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-/bJthiophen-4-amin mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 108⁰C.

Beispiel 18

Herstellung von 2-Cyano-N-formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzq/b7-

thiophen-4-amin

Man erhitzt eine Mischung aus 40,9 g 2-Brom-N-formyl-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b_7thiophen-4-amin, 16,2 g Kupfer-I-cyanid und 47 ml trockenem Dimethylformamid während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf etwa 60⁰C ab und gießt in 270 ml Wasser. Dann extrahiert man die Mischung mehrfach mit Toluol und wäscht die Toluolextrakte mit einer 1,2 η Chlorwasserstoffsäurelösung bzw. gesättigter Natriumchloridlösung. Beim Trocknen, erhält man 5,7 g des rohen Produktes. Die wäßrige Mutterlauge wird mit 97,3 g Eisen(III)-chlorid-hexahydrat und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt und geschüttelt. Dann extrahiert man mehrfach mit Toluol und wäscht die Extrakte weiter mit einer 1,2 η Chlorwasserstoffsäure, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bzw. mit einer Salzlösung. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Toluols erhält man weitere 2,5 g des Produktes. Man vereinigt die beiden Chargen nnd kristallisiert sie aus einer Aceton/Hexan-Mischung um, wobei man 4,8 g 2-Cyano-N-formyl-4,5,G^-tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 134⁰C erhält.

Beispiel 19

Herstellung von 2-Cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthiophen-

4 - amin-hydrochlor id

Man erhitzt eine Mischung aus 4,8 g 2-Cyano-N-formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thiophen-4-amin in 70 ml 1 η Chlorwasserstoff säurelösung während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß, dampft dann zur Trockne ein und erhält 4,7 g 2-Cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin-hydrochlorid, das bei 241 bis 246°C (Zersetzung) schmilzt.

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Beispiel 20

Herstellung von 2-Cyano-4, 5, 6,7-tetrahydrobenzo/E>7thien-4-·

yl-harnstoff _:

Man bereitet das gewünschte Produkt, 2^-Cyano-4, 5, 6,7-tetrahydrobenzo/E> 7thien-4-yl-harnstoff nach der in Beispiel 10 beschriebenen Weise durch Umsetzen von 2-Cyano-4,5,6_f7-tetrahydrobenzo/__/thiophen-4-amin-hydrochlorid mit Kaliumcyanat. Das rohe Produkt schmilzt bei 210 bis 214 ⁰C tirid nach der Orikristallisation aus Nitromethan bei 209 bis 213°C.

Beispiel 21

Herstellung von 2-Chlor-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^bJthiophen-4-amin \

Man rührt 11,4 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiophen~4-amin-hydrochlorid bei etwa 10⁰C in 150 ml Chloroform und setzt tropfenweise 6,1 ml Sulfurylchlorid zu. Man rührt die Mischung während 3,5 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann nach und nach etwa 20 ml einer 50 %±gen Natriumhydroxidlösung zu, um den suspendierten Feststoff zu lösen. Dann gießt man die Mischung in Wasser und extrahiert sie zweimal mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft/ wonach man den Rückstand destilliert und 7,4 g 2-Chlor-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin mit einem Siedepunkt von 94 bis 98⁰C/ 0,5 Torr erhält.

Beispiel 22 . . _:

Herstellung von 2-Chlor-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7thien-4-. yl-harnstoff. Man bereitet den gewünschten 2-Chlor-4_f5,6,7-tetrahydrobenzc^bJthien-4-yl-harnstöff nach der in Beispiel 31 angegebenen Weise, indem man 2-Chlor-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7thiophen-4-amin in situ mit Cyanwasserstoff säure umsetzt. Das Produkt schmilzt bei 194 bis 198°C. ■ ,

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Beispiel 23

Herstellung von N-(2-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/&7thien-

4-yl)-acetamid "

Man rührt 19,5 g N-Acetyl-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJth'iophen-4-amin unter einer Stickstoffatmosphäre in 300 ml Methylenchlorid und setzt 17 ml Äcetylchlorid zu. Man kühlt die Mischung auf etwa 10⁰C ab und gibt langsam 28,1 ml Zinn (IV)-chlorid zu. Nachdem man 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, kühlt man'die Mischung auf etwa 10⁰C ab und gibt 450 ml einer 1,2 η Chlorwasserstoffsäure zu. Man schüttelt die Mischung, trennt die Methylenchloridlösung ab und wäscht sie mit einer 1 η Chlorwasserstoffsäurelösung und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen zur Trockne erhält man Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus einer Aceton/Hexan-Mischung erhält man 15,4gN~(2-Acetyl-4_f 5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yl)-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 167,5 bis 172⁰C.

Beispiel 24

Herstellung von 2-Acetyl-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiophen-

4-amin-hydrochlorid

Man erhitzt 7,25 g des Produktes von Beispiel 23 mit 90 ml 1 η Chlorwasserstoffsäurelösung während 8,5 Stunden auf die Rückflußtemperatur und kühlt dann ab. Dann verdünnt man die Mischung mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die wäßrige Schicht wird dann zur Trockne eingedampft, wobei man das Entfernen des Wassers durch Zugabe von Isopropanol unterstützt. In dieser Weise erhält man 4,85 g 2-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bjthiophen-4-amin-hydrochlorid.

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Beispiel 25

Herstellung von 2-Acetyl-4, 5, 6 , 7-tetrahydrobenzo/bJthien— 4-yl-!harnstoff

Man löst 6,3 g 2-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thiophen-4-amin-hydrochlorid in 35 ml Wasser und kühlt auf 15⁰C. Dann gibt man eine Lösung von 2,64 g Kaliumcyanat in 35 ml Wasser zu und erhitzt die Mischung nach 1/2 Stunden während etwa 40 Minuten auf 70⁰C. Dann kühlt man die Mischung ab, trennt den Feststoff ab und wäscht ihn mit Wasser. Beim Trocknen erhält man 5,55 g 2-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-y!-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 22O⁰C.

Beispiel 26 ·

Herstellung von 1-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/ii7thien-4-

yl) -thioharnstoff \ [ ·

Man rührt 9,48 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b.Jthiophen-4-aminhydrochlorid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und gibt 6-, Q6 g Triäthylamin zu. Nachdem man während 15 bis 30 Minuten gerührt hat, gibt man tropfenweise 5,23 g Äthylisothiocyanat in 20 ml . trockenem Tetrahydrofuran zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 50⁰C. Dann wird die Mischung abgekühlt und filtriert, wonach man den Filterkuchen mit Hexan wäscht. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und auf Eis gegossen. Man extrahiert das öl mit Äther und wäscht den Extrakt mit einer 1 n-Schwefelsäurelösung, mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonätlösung. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockne ein- " · gedampft und ergibt ein öl. Dieses öl kristallisiert in Äther und ergibt 1-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4—yllthioharnstoff, der bei 106 bis 112°C schmilzt.

In ähnlicher Weise erhält man durch die Verwendung von Methylisothiocyanat, Butylisothiocyanat,bzw. Cyclohexylisothiocyanat 1-Methyl-, 1-Butyl- bzw. 1-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo£bJthien-4-yl)-thioharnstoff.

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Beispiel 27 Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b.7thiophen-4-amin

Man suspendiert 61,2 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzο/b/thiophen-4-amin-hydrochlorid in 150 ml Wasser und gibt etwa 400 ml einer 10 %igen wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung zu der Mischung. Dann extrahiert man die alkalische Mischung zweimal mit Äther und dampft die Ätherlösung nach dem Trocknen zur Trockne ein. Das Amin wird dann destilliert und ergibt 40,9 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin mit einem Siedepunkt von 100 bis 102°C/3 Torr.

Beispiel 28

Herstellung von (-)-4,5,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJ thiophen-4-

ammonium- (R) -N-benzoyl-glutamat -

Man erhitzt eine Mischung aus 8,04 g (R) - (+) -N-Benzoyl-glutaminsäure, 1,92 g Essigsäure und 80 ml Wasser auf einem Dampfbad, bis man eine Lösung erhält. Dieser heißen Lösung gibt man unter Rühren nach und nach 9,80 g 4,5, 6,7-TetrahydrobenzoibJthiophen-4-amin zu. um das Amin vollständig zu überführen, verwendet man etwa 2 ml Äthanol zum Spülen. Dann läßt man die Mischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und läßt sie über Nacht stehen. Anschließend wird die Mischung in einem Kühlschrank gekühlt und zur Gewinnung der Kristalle abfiltriert, wonach man den Filterkuchen mehrfach mit Wasser wäscht. Beim Trocknen erhält man 9,27 g des Titelsalzes mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194°C.

^{= 939}°

589 ⁼ ~⁹'³⁹' ^₄₃₆ ⁼ -⁴⁴'⁶°' ^65 ⁼ -⁷¹'⁴° ^{bei c} = 4,475 in Essigsäure.

Das ursprüngliche Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und zwischen Diäthyläther und einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äther und vereinigt diesen Ätherextrakt mit der ersten Ätherfraktion. Die Ätherlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und gibt nach dem Eindampfen zur

609831/0933

Trockne das Amin, das unter Rühren zu einer heißen Lösung von 8,04 g (S)-(-)-N-Benzoyl-glutaminsäure in 1,92 g Essigsäure und 80 ml Wasser gegeben wird. Es erfolgt eine schnelle Kristallisation, und nach 10-minütigem Erhitzen auf einem Dampfbad läßt man die Mischung sich in einem Kühlschrank abkühlen. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben 11,1 g des (+)!-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bythiophen-4-ammonium-(S) -N-benzoyl-gluatamat-salzes, das bei 192 bis 193,5°C schmilzt.

^{= +122}° ^ ^{= +42}'⁷°' ^365 = ⁺⁸²°

435 in Essigsäure,

Beispiel. 29 . · Herstellung von (-) -4,5,6,7-Tetrahydrobenzo /'bJthien-4-ylharnstof f ;

Man gibt 8,8 g des (R)- (+)-N-Benzoyl--glutaminsäuresalzes des 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiOpheil-4-amins zu einer in einem Scheidetrichter befindlichen Eis/Wasser-Mischung und setzt 3,5 g Natriumhydroxid in 55 ml Wasser zu» Man schüttelt die Mischung bis man eine Lösung erhalten hat und extrahiert sie dann zweimal mit Diäthyläther, Man wäscht die Ätherextrakte ' mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und extrahiert die Mischung nach der Zugabe von Eis mit 2,36 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 25 ml Wasser. Dann behandelt man die Säureschicht mit 2,29 g Kaliumcyanat in 30 ml Wasser bei 2Q°C, Nach einstündigem Rühren erhitzt man die Mischung während einer halben Stunde und kühlt sie dann ab. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 2,75 g (-)-4_/5,6,7-Tetrahoydrobenzo/bJthien-4-yl-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 218,5 bis 221,5 ⁰C. .

^589 ⁼ ~⁶³'²°' Ma2S ⁼ -¹⁴⁹'⁹⁰' ^₃₆₅ " -271,5·.

In ähnlicher Weise behandelt man das Salz des 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bjthiophen-4-amins und der (S)-(-)-N-Benzoyl-glutaminsäure in der obigen Weise und erhält (+)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJ-

50983 1/0933

thien-4-yl-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220⁹C. ^{= +60}°'

Beispiel 30 Herstellung von 4,5_fg,7~Tetrahydrobenzo/b7thienT-4-yl-isocyanat

Man rührt 47,6 g 4,5,6,7 -Tetr ahydr obenz o/bjthiophen- 4 *-aminhydrochlorid in 150 ml Wasser und setzt 350 ml einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung zu. Man schüttelt die Mischung und extrahiert sie zweimal mit Benzol. Man trocknet den Extrakt und dampft ihn zur Trockne ein, wobei man das Amin erhält, das man unter Stickstoff aufbewahrt. Dann setzt man das Amin tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20°C zu 866 ml einer 12,5%igen Lösung von Phosgen in Benzol. Nach dem einstündigen Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man die Mischung nach und nach auf 6Q^PC und beläßt sie während 7 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Mischung auf Raumtemperatur ab, dampft sie zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, der nach dem Destillieren 22,4 g 4,5,6,7-TetrahydroBenzo/bjthien-4-yl-isocyanat mit einem Siedepunkt von 98 bis 101°C/0,6 Torr ergibt.

Beispiel 31 Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJ thien-4^yl-harnstoff

Man kühlt in einem Kolben 19,9 g 4,5,6,7-^Tetrahydrobenzo/b7-thiophen-4'-amin und gibt langsam eine Lösung von 12 ml 12n-Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser zu. Anschließend gibt man im Verlaufe von 1/2 Stunden bei etwa 20°C eine Lösung von 11,7 g Kaliumcyanat in 80 ml Wasser zu. Man rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt sie dann auf 60°C, wonach man sie während einer halben Stunde auf dieser Temperatur beläßt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur isoliert man das Produkt, wäscht es mit Wasser und erhält 21 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 209⁰C.

509831/0933

Beispiel 32 Untersuchung der wachstumsregulierenden Wirkung an Mäusen

Man erhält die weiblichen Mäuse (CFI) von der Carworth-Farm mit einem Alter von 6 Wochen. Sie werden in Gruppen zu 10 Tieren in Käfigen gehalten, die sich in klimatisierten Räumen (22,2 bis 24,4°C (72 bis 76⁰F)) befinden, die automatisch während 14 Stunden beleuchtet und während 10 Stunden dunkel gehalten werden. Die bei diesen Untersuchungen verwendete Grunddiät ist ein Purina-Laboratoriumsfutter (Purina Laboratory Chow)_f der im folgenden angegebenen Zusammensetzung, das ad libitum gereicht wird, ebenso wie Wasser, das ebenfalls ad libitum zugeführt wird.

13 Tage nach der Ankunft werden die Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren gewogen und statistisch für verschiedenen Behandlungen ausgewählt. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen im Futter ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später werden die Mäuse erneut gewogen und das Experiment beendet. Bei jeder Untersuchung werden mindestens 3 Käfige mit unbehandelten Kontrollmäusen (30 Mäuse) verwendet. Die Untersuchungs— ergebnisse sind in der folgenden Tabelle XI angegeben, in der die Werte für die prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren aufgeführt sind.

Im folgenden ist eine Beschreibung des Futters angegeben, in dem die wachstumsfördernden Verbindungen zugesetzt werden. !

• Futter

Garantierte Analysenwerte: -

Rohes Protein, nicht weniger als 23,0 %

rohes Fett, nicht weniger als 4,5 %

rohe Fasern, nicht mehr als 6,0 %

Asche, nicht mehr als 9,0 %

509831/0933

Bestandteile:

Fleisch- und Knochenmehl, getrocknete Magermilch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete ausgelaugte Rübenschnitzel, vermahlener stranggepreßter Mais, Haferschrotmehl, Sojabohnenmehl, entwässertes Luzernenmehl, Rohrzuckermelasse, mit Butylhydroxyanisol konserviertes tierisches Fett, Vitamin B₁₂~^Zusatzr Kalziumpantothenat, Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavinzusatz, getrocknete Bierhefe, Thiamin, Niacin, Vitamin A-Zusatz, D-aktiviertes Pflanzensterin, Vitamin Ε-Zusatz, KaIziumcarbonat, Dikalziumphosphat, jodiertes Salz, Eisen(III)-ammoniumcitrat, Eisenoxid, Mangan(II)-oxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid und Zinkoxid.

509831/0933

Tabelle XI

Wirkung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/TJthien-4-yl-Harnsto£fenals das Wachstum von Tieren fördernde Mittel. Die an Mäusen bestimmten Werte sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren angegeben.

N-C-N

Dosis in ppm im Futter	X	Y	Z	Rl	R2	R3	Gewichtszunahme gegen über der Kontrolltiere in % ■ '- ■·■-
50	O	H	H	H	H	H '	50.1
400	O	H	• H	H	H	H	119.6
50,	O	H	H	H	H	-CH3	. 61.8
200	O	H	H	H	H ■	H	134.2
50 . 200 400	O O 0	H H H	H' H H	H H H	H -OH	-C2H5 -C2H5 -CH3	40.3 87.6 49.6

Tabelle XI (Fortsetzung)

Dosis in ppm

im Futter ■ X

. Z Gewichtszunahme gegeno über Kontrolltieren ^R3 in % _

O' CO CO

400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400

O	H	H	H
O	H	H	H
O	H	H	H
0	H	H	H
0	H	H	H
0	H	H	H
0	H .	H	H
O	H	H	H
S	H	H	H
0	Br	H	H
O	Cl	H	H
O	H	H	H

-OCH

-CH

68.6

55.1

102.0

106.8

88.0

72.3

32.4

7.8

54.6

76.3

4.8

14.5

Tabelle XI (Fortsetzung)

m ο CD

(O CO

Dosis in ppm im Futter	X	Y .	Z	Rl	R2	Gewichtszunahme gegen- R-über den Kontrolltiere in % '	-C2H5 -CH(CHg)2	9.9
400	O	H	H	H	• η -NWO	H	27.2
400	O	H	H	-CH	3 H	H .	7.6
400	O	-CHg	H	H	H	H	88.5
400	S	H	H	H	.-CHg	H	122.5 48.4 134
400 400 400	O O O	H H H	ta ta ta	. H H H	Vt' H (linksdrehendps Isomeres) "CH2CH=CH2 H Π Wfl·	87.6 88
400 400	.0	H H	K H	H H	H '. ■ ' H :'/

να

ro cn CD

oo oo

Tabelle XI (Fortsetzung)

Dosis in ppm
■"inr Futter X

Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren
. in. % _..;,,..

400
400
400
400
400
400
400
400
400
400

O O O S O O O O S O

H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H

H H H H H H

-CH. H H H

H	n-Hexyl	H	14.5
' H	-CH2C6H5 .	-CH2-CH=CH2	32.4 ,
H	-CH2CH2C6H5	3i	72.3
H	-C2H5	r-iO	54.6
-CH3	-CH3-	55.1
CH2-CH2-O-C^-CH2-	9.9
H	27.2
H	48.4
H	88
H	43

Tabelle XI (Fortsetzung)

ο (ö Od to

	X	Y	Z	h	R2	Gewichtszunahme gegen- über den Kbntrolltieren j in *	H	18
	O	H	H	H	-CH2-CH2-CH2-CH2-	-CH2-CH2^O/	6
	O .	H	H	H	-n-Butyl -n-Butyl	-n-Butyl	11/
	S	H	H	H	H	-CH2-CH2-OH	15
	S	H	H	H	H	-n-C8H17	75
	S	H	H	H	H'	Κ]	3.
	O	H	H	H	H	-CH2-CH=CH	16
	S	H	H	H	H	-CH2-C=CH SO	32
	S	H	H	H	H	60
	S	H	H	H	H	82 4
	O O	H H	H H	ta «	H H
Dosis in ppm im Futter
400
400
. 400
400
400
400
400
400
400
400 400

I cn

cn

OO OO

Tabelle XI (Fortsetzung)

Dosis in . im Futter	ppm X	Y	Z	R1	. R2	7CT S S	Gewichtszunahme ge~ über den Kontrolltieren 3 in-%-. . ■...	1
400	0	H	H	H				1
400	0	H	H	H	H		-CN	1
400	O	H	H.	H	H		CH3-(O^	20
400	-SCH3	H	. H	H			-N-Butyl	8
400	O	H	H	H	H			25
200	0	H	H	H	H		-n-Butyl	102
400	O	. H	H	H	H		-CH2-O-CH3	12
400	O	H	H	H	H	,HN-	-CH2CN	14
400	0	H	H	H	. -CH 4		"""* Cl>-v	C1 18
400	O	II	H	H	H	Λ2>-

I

I

CO

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P4

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CM

• ro

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NH-CO-NH op

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CJ CM O O

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CD

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-H

•«3«

«a*

^3*

O

CQ

O

P

S09831/ÖS33

Tabelle XI

(Fortsetzung)

Dosis in ppm im Futter	X	y	Z	R
400	O	H	H	H
400	O	H	H	H
400	0	H	■ H	H
400	O	H	H	H
400	O	H	H ..	H
400	0	H	H	H

400 400 400

400

Gewichtszunahme gegenüber den Rontrolltieren in %

OH H H

H H

OCH 3

H
H
H
H

-(¹CH₂) 2"N-(CH₂) 2"
H -CH₂CF₃

-(CH₂) 3

21 16 41 46 3 19

-CH₂C₆H₅ 14

-CH₂-CH(QCH₃)2 22

Tabelle XI (Fortsetzung)

Dosis in ppm im Futter

400 400 400 400

400 400 400

400

O O O O

Gewichtszunahnie gegenüber den Kbntrolltieren in %
R₃

H H H H

H H H

H H H H

H H H

H H H H

H H H

-(CH₂) ₂-N-(CH₂J₂-

31 11 30 24

7 9

Tabelle XI

(Fortsetzung) ·

Dosis in ppm. im Futter	X	Y	Z	Rl	H .	R2	Gewichtszunahme gegen über den Kbntrolltie- R3 ren in %	8
■ 400	O	H	H	H	H	-®- OC2H5	9 102.9
400 400 ,	O O	H H	a a	a a	H H	-®- O-n-C4Hg -OH	68.5
400	O	H	H	H	H	-OCH3	49.6
400	O v	H	H	H	-CH3	-OH	106.8
400	O	H	H	H	-CH3	-OCH3	7.8
400	0.	H	H	H	H	-QCH2C6H5	66
• 400	S	H	H	H .	-CH3	-OCH3	61
400	O	H	H	H	H	-OC2H5	5
400	O	H	H	H	-0-CH2-CH=CH2

en-Η

C

CO

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*3*

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O

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Ui

CO

O

Q

509831/0933

Tabelle IXa

Wirksamkeit von Cycloalkano^/bjthienylharnstoffverbindungen als das
Wachstum von Tieren fördernde Mittel, Die an Mäusen bestimmten Versuchsergebnisse sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den
Kontrolltieren angegeben.

Öl
O
ce

Dosis.in ppm im, Futter	Verbindung	NH-CO-NH-R3	U CH	3 - CIi3	V	Sewichtszunahme -gegen über" den Kontrolltie- ren-in % "" '
400	C	NH-CO-NH-R3		NH-CO-NH-Ro ■j-	H -CH3	53 18
400	LJ	-CH3	15
400	-CH3 -	39

Tabelle XIa

(Fortsetzung)

m
ο
co

Dosis in ppi im Futter

400 400

400

400

50* 100* 200* 400*

Verbindung

eis

trans

H-CONH-R-:

H-CO-NH-R-

NH-CO-NH-R-

-CH2-O-CH3

H H H H H Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltie*:

ren in %

110 99

41 40 54 10

134 112 108 117 105

* Pro Dosis wurden, jeweils 5 KSfige zu' 10 Mäusen untersucht.

Beispiel 33

Herstellung von 4>5,6;7-Tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yr-iso-

thiocyanat - - - " -

Man rührt 47,5 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bjthiophen-4-aminhydrochlorid in einer Methylchlorid/Wasser-Mischung und setzt nach und nach eine 5 %ige Natriumhydroxidlösung zu, bis ein pH-Wert von etwa 10 erreicht ist. Dann trennt man die Methylenchloridschicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid. Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie zur Trockne ein, wobei man das ölige Amin erhält. Man rührt das Amin unter einer Stickstoffatmosphäre in 500 ml Äthylacetat und setzt 25,4 g Triäthylamin zu. Nach etwa 15 Minuten gibt man 20,9 g Schwefelkohlenstoff zu, wobei man einen voluminösen Niederschlag erhält. Man setzt weitere 200 ml Äthylacetat zu und pulverisiert den Feststoff mit einem Spatel. Nach 1-stündigem Rühren gibt man 51,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht. Anschließend wird die Mischung während 2 Stunden auf etwa 50⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Der Peststoff wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das FiItrat wird eingedampft und ergibt eine Mischung aus einem Feststoff und einer überwiegenden Menge öl. Der Feststoff wird nach der Zugabe von Äther abfiltriert. Das Ätherfiltrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt das rohe Isothiocyanat, das auf einer trockenen, mit Siliziumdioxidgel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt wird, wozu man eine Petroläther/Methylenchlorid-Mischung (65/35, Volumen/Volumen) verwendet.

Beispiel 34

Herstellung von N-(4_/5,6,7-Tetrahydrobenzo/"bJthien-4-yl)-4-

piperidinthiocarboxamid ^_____

Man rührt 50 ml Tetrahydrofuran und 5,85 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzop3_7thien-4-yl-isothiocyanat und setzt 2,81 g Piperidin zu. Man beobachtet eine exotherme Reaktion, wodurch die Temperatur auf etwa 40 bis 50⁰C steigt. Nach 2 1/2 Stunden erhitzt man die

509831/0933

Mischung während 3 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Rühren über Nacht dampft man die Mischung zur Trockne ein und erhält einen klebrigen gelbbraunen Feststoff. Man versetzt dieses Material mit Äther und erhält ein fast weißes, unlösliches Produkt. Das in einer Menge von 5,25 g erhaltene rohe Produkt schmilzt bei 102 bis 104⁰C.

Beispiel 35

Die in der folgenden Tabelle XII angegebenen Verbindungen erhält man unter Anwendung der in den Beispielen 3 und 5 angegebenen Verfahrensweisen unter Anwendung der entsprechenden Amine (in Diäthyläther als Lösungsmittel) oder Amin-hydrochloride (in . Tetrahydrofuran als Lösungsmittel) und der geeigneten Isocyanate oder Isothiocyanate.

509831/0933

	Y	H	Rl	χ	Tabelle XII	._ ." j. ' R3 ' '	Reaktions- lösungsmit tel	Schmelzpunkt 0C
	H	H	-CH3	0	R2	n-nexyl	Äther	.λ! 70.5-74.5
	H	H	-CH3	S	H	Äthyl	Äther	104-107
	-CH3	H	H	S	H	Äthyl	THF	118-121
	• -CH3	H	H	O	H	Äthyl	THP	209-211
	-CH3	H . -CH3	H	O	H	sec-Butyl	THP	!ν 182.5-185 ]
	-CH3 H	-CH3	H H	O S	H	n-liexyl ^thyl	THP THF	118-120 120.5-123.5
50983	H	-CH3 H	H	O	H H	sec-B utyl	THP	197-198
	H H	H	H H	O Ό	H	n-Hexyl -CH2CH=CH2	THP :-v THF	. „ 148-150 175-176
0933	H	H	H	O	H H	-CH2CO2C2H5 O	THF	147-149
	H	H	H	S	H	Il -C-C6H5	Äther	122-125
	. H		H	O	H		Äther	219-221 Κ3 απ
					H .			31788
j

Tabelle XII (Fortsetzung)

Reaktions- · Schmelzpunkt lösungsmit- ⁰C tel

H	H	H	O	H
H	H	H	S	H

H	H	H
H	H '	H
H	H	H
H	H ·	H
H	H	H
H	H	H
H	H	H
H	H	H

O O O S O S S S

	-(CH2)	4-
	-(CH2)	5"
11-C4H9
H	\
H .
	-(CH2)
H
H

-,-C12H25.	Äther Äther	109-111 122-125	cn 0
S	Äther	279-283	1788
	Äther .	137-139
	Äthör	128-130
-2.-C4H9	Äther	94-96
^■ιγ Π J ^^ Vr O J ^X ^^/ J	THF	. Oil
-CH2CH2-OH	Äther	140-154
	THF .	103-106
-2.-C8H17	THF	66-69
	• THF	125-129
	■■ ■''■'"' ■' ■ ■ "	'■. ■■ ' ■.".;. ■'■ ■ ..·,,

Tabelle XII (Fortsetzxmg)

H H

H H

H	H	H
H	H .	H
H	H	H
H	H	H
H	H	H
H	H	H

S S

0 0

0 0

Reaktionslösungsmit tel

Schmelzpunkt °C

H H

H H

-CH₂CH=CH₂

-CH₂-^OV₀

^0-CH₂

-CH₂-ZoV-CL
-CH₂-C=CH

S-CH₂-CH₂-S

Ό VOCH.

-CH₂-CH=CH₂ -CH₂CH=CH₂

THF THF

THF

Äther THF

Äther THF

CH₂CL₂

Äther

101-103	ι
123-127	' I
137-144
188-189
287-292
126-128
175-179
223-226 ·

69-72

Tabelle XII (Fortsetzung)

	Y	H	. Ri	X	R2	R3	Reaktions- lösungsmit tel	Schmelzpunkt 0C	fj	cn -^
	H	H	H	S	-CH3	-OCH3	CH2CL2	74-77	j	00 OO
	H	H	H	0	H	-OC2H5	CH2Cl2	90-94
	H	H	H	0	H	-OCH2-CH=CH2	CH2Cl2	70-73
	H	H	. H	0	-OH	cyclohexyl	CH2Cl2	180-181
cn	H	H	H	0	H	-O-n-C6H13	tfther ·'	54-57
to OD	H	H -	H	ρ	-OH	-CH(CH3J2	CH2Cl2	113-116
	H	H	H	0	-CH2-CH=CH2	Δ £.	#ther	69-72
O ίο	-CH3	H	H	0	H	-C2H5	THF	209-211
	-CH3	H	H	0	H.	-2-C4II9	THF	181-184
	-CH3	H	H	s	H*	-C2H5	.'. THF	116-118.5
	-CH3	H	H	0	H	H	H2O	234.5-236.5
	-CH3	-CH3	H	0	H	-n-C6H13	THF	111-121
*	H'		H	0	H	• H-	H2O	225-227

co

m oo

cm cn

iH t-l

I I

r-i t"»

cm cn

ο »η

"«I¹

in

in

ro

oo

•H I

H OO

PO O CM

PO

CM

PO
PO
CM

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42-1

PO

1 I

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in ro

CM

fa
x

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χ

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fa

fa

fa

O O

CM CM

X X

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in	CPi	PO	X
X	X	I—I	CM
CM		W	ζ_)
rj	O		I
		CJ
	CM	I .

CJl

PO

CM

CM X X CM

U O

»— CM

I O

CM

CM

χ κ κ χ ta

S3 to SJ

to

to

co

co ro cn ro

S δ δ S δ δ

ι ι ι ι ι ι

W BJ W 53 O I

PO

δ δ δ χ χ κ

! EC X

CO PO PO

X X X UOU ■ ι ι

.PO

XXX

509831/0933

Tabelle XII (Fortsetzung)

R-:

Reaktionslösungsmit
tel

Schmelzpunkt ⁰C

H	H	H	O
H	H	H	O
H	H	H	O
H	H	H	O
H'	. H ·	H	O
H	H	H	O
H	H	H	O
H	H	H	S

H H

H H H

-11-C₄H₉
-CH₂CN
-CH₂-CH₂-OCH₃

-(CH₂J-C-(CH₂)-0

f >

Äther
Äther

THF
Äther
Äther

Äther
Äther

er

225-227 280-282

159-161 179-181 142-144 139-140

128-130 235-238

183-105

Tabelle XII (Fortsetzung)

Y	H	Rl ..	. X	R2	R3	Keaktions- lösungsmit- tel	Schmelzpunkt 0C	I (Τ, . ο* I
H	H	H	O	-CH3	-CH2-C=CH	Äther	105-108
H	H	H	O	H	-CH2-C=CH2 . I CH3	Äther"	182-185
H	H H	H	O	H	-NH-CO2CH3	Äther	183-186
H H	H	H H	O O	H H-.	-CH2-N-CO-NH -CH2-<f)	CH3OH CH2Cl2	278-279 171*172	, ·
H		H	O	H	-cH2-{°i}®	CH3OH	184-187
	H				CH3I9			to cn
H	H	H	O	H	.—(o^-CJL	CH2Cl2	234-237	O
H.	H	H	O	O	-CH2-IiP	Äther	195-197	1788
K		H	ο	-CH2-CSCH	-CH2-CsCH	Äther	118-120

Tabelle XII (Fortsetzung)

cn ο co

co t*>

H.

H	H .	H	O
H	H	H	O
H	. H	H	O
H	H	H	O
H	H	H	O
H	H	H	• O

R-:

Reaktionslösungsmit tel

Schmelzpunkt °C

H H H

H -CH₃

-CH.

CH₂Cl₂

CH₂Cl₂

-CH₂-Zo)-OCH₃ CH₂Cl₂

N-C₆H₅

-CH₂CF₃ -CH₂C₆H₅
-t-butyi

-CH₂(O)-Cl

CH₂Cl₂

CH₂Cl₂

CH₂Cl₂ CH₂Cl₂ CH₂Cl₂ CH₂Cl₂

CH₂Cl₂

201-204 192-195 188-191

201-203

141-144

208-211

68-70 187-192 148-151

216-217

Tabelle XII (Fortsetzung)

Reaktionslösungsmit tel

Schmelzpunkt ⁰C

cn ο to oo <*>

ο co ω ω

H	H	t	H	H
H	H	H	H
H	H	H	H
H	H	H	H
	H
H	H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

0 0 0

0 0

0 0

0 0

-CH₂CH₂-N(CH₃)2 -CH₂CH(OCH₃)2

N-JJ

-CH₂C₆H₅ -CH₂C=CH

-(CH₂)₂-Ν-(CH₂)₂-

CH

O)-Cl Cl

OCH

CH2Cl2	146-149	ι	•
CH2Cl2	125-128	ι
CH2Cl2	j 175-178		. ro Ul CD
THP ;	• 207-210	788
CH2Cl2	112-115
CH2Cl2	129-133
CH2Cl2	ι 231-234
CH2Cl2	, 241-242.5
CH2Cl2	242-245
CH2Cl2	200-204

Tabelle XII (Fortsetzung)

R-:

Reaktions-

lösungsmit-

tel

Schmelzpunkt ⁰C

	H	H	•	•	H	H	0	H	-	H
	H	H		-■■. ' ■. ■ .	H	0	H
	H	H		H	0	-OH
cn			H					H
ο	H	H	H	H	0	-OH
<D
CO
U>
	H	H	0
O
CD
UJ U)	H	H	0
	H	H	0

-CH₂C₆H₅

-o/o¹

CH₂Cl₂
CH₂Cl₂
CH₂Cl₂
CH₂Cl₂

CH₂Cl₂

221-225 183-186 121-123 143-146

P)-OCE₃ CH₂Cl₂ 223-226

^CH2^C12 159-161

131-133

(Si CD

Beispiel 36

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethylbenzo/b^thiophen-

4-amin-hydrochlorid

Man bereitet 2,3-Dimethyl-6,7-dihydro-5H-benzo/b7thiophen-4-on nach der von Napier und Chu (International Journal of Sulfur Chemistry, A, λ_ (1971), Seiten 62 - 64) beschriebenen Weise. Dieses Keton wandelt man nach der von Kloetzel, Little und Fish beschriebenen Methode (Journal of Organic Chemistry, V&_ (1953), Seiten 1511 - 1515) in 4-Formyl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethylbenzo/b/thiophen um. Man hydrolysiert dieses Formamidoderivat nach der in Beispiel 19 angegebenen Weise und erhält 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethylbenzo/bJ thiophen-4-aminhydrochlorid.

In ähnlicher Weise bereitet man 3-Methyl-6,7-dihydro-5H-benzo- £h] thiophen-4-on und wandelt es in der oben angegebenen Weise in das 3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/fc>7 thiophen-4-amin-hydrochlorid um.

Beispiel 37

Herstellung von 2-Methyl-3- (4, 5,6,7-tetrahydrobenzo/bJ/thio-

phen-4-amin-hydrochlorid

Nach der von Fieser und Kennelly beschriebenen Methode (Journal of the American Chemical Society, _57 (1935), Seite 1611) wandelt man Methylthiophen in 2-Methyl-6,7-dihydro-5H-benzo/bJthiophen-4-on um. Dieses Keton kann man nach der in Beispiel 36 angegebenen Weise in das 2-Methyl-4,5,o^-tetrahydrobenzo/lDjthiophen-4-amin-hydrochlorid umwandeln.

Beispiel 38

Herstellung von 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-

7-yl)-harnstoff „______

S09831/0933

Man bereitet nach der von MacDowell und Greenwood beschriebenen Methode (Journal of Heterocyclic Chemistry, 2, (1965), Seite-44) 4,5-Dihydro-6H-benzo,Tb7thiophen-7-on und wandelt dieses Material nach der in Beispiel 36 beschriebenen Methode in 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo_//^7thiophen-7-amin-hydrochlorid um, das bei 209 bis 212°C schmilzt. Das Aminhydrogenchlorid wird dann mit Kaliumcyanat nach der in Beisiel 10 angegebenen Weise umgesetzt und ergibt 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b_7thien-7-yl-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 211 - 213°C.

Die Umwandlung des Aminsalzes in den 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-7-yl)-harnstoff (Schmelzpunkt 192 bis 195°C) kann nach der Verfahrensweise des Beispiels 7 bewerkstelligt werden.

Beispiel 39

Herstellung von 2-Nitro-N-formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzq/b/-

thien-4-yl-harnstoff

Man kühlt 30,8 ml Essigsäureanhydrid auf -1.0 bis -12°C ab und gibt zu der gerührten Lösung tropfenweise 4 g (44,5 mMol) 70 %ige Salpetersäure. Im Verlaufe von 0,5 Stunden setzt man 7,24 g (40 mMol) N-Formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^bJthiophen-4-amin zu, läßt die Mischung sich im Verlaufe von 2 1/2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und gießt sie dann in 200 ml einer Eis/Wässer-Mischung. Nach dem Rühren über Nacht wird der klebrige Feststoff abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der an der Luft getrocknete, dunkle, klebrige Feststoff wird mit etwa 20 ml Äther verrieben, wonach die erhaltene Nitroverbindung filtriert und mit 10 ml Äther gewaschen wird. Man erhält 3,25 g des Produktes', 2-Nitro-N-formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thiophen-4-amin mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 120⁰C.

Die Hydrolyse des obigen Formamids erfolgt nach der in Beispiel angegebenen Weise, wobei man 2-Nitro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7-thiophen-4-amin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von >260°C

509831/0933

-1 erhält, dessen Infrarotspektrum N0₉-Banden bei 1520 cm und

-1 bei 1335 cm aufweist.

Die Umwandlung des Aminhydrochlorids in den;i2-Nitro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl-harnstoff erfolgt nach der in Beispiel 10 angegebenen Methode. Das Produkt schmilzt nach der Umkristallisation aus Methanol bei 211⁰C unter Zersetzung«

Beispiel 40

Herstellung von 1-Methyl^- (5-jod-4-methyl-^4,5, 6,7-tetrahydro-«

benzoZbJthien-4-yl)-harnstoff

Nach der Methode von Kloetzel, Little und Fish (Journal of Organic Chemistry, J_8 (1953), Seite 1511) bereitet man 4,5,6,7-Tetrahydro-4-methylbenzo/i3ythiophen-4'-ol und entwässert es durch Erhitzen mit geschmolzenem Natriumhydrogensulfat zu· 6,7-Dihydro-4-methylbenzo/bJthiophen, das bei 75°C/Q,9 Torr siedet. Man verrührt 3 g dieses Olefins mit 3,9 g Silberisocyanat in 50 ml trokkenem Äther unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10⁰C und setzt 5,07 -g Jod zu. Nach dem Rühren während 85 Minuten bei -10⁰C bis 0⁰C und dann während 1 1/2 Stunden bei 10⁰C bis 15°C filtriert man die Mischung über Diatomeenerde und wäscht den Filterkuchen gut mit Äther. Das Filtrat wird dann mit 2 ml 40 %igem wäßrigen Methylamin behandelt, wobei 1,62 g 1-Methyl-3-(5-jod-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123°C anfallen.

Beispiel 41

Herstellung von 1-Methyl-3-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7~

thien-4-yl) -harnstoff

Das Abspalten des Jods aus dem 1-Methy1-3-(5-jod-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl).-harnstoff wird dadurch erreicht, daß man diese Verbindung in Form einer Mischung in Methanol in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff und Magnesium-

509831/0933

oxid in einer Parr-Hydriereinrichtung bei einem Druck yon 3,52 atü (50 psig) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnähme beendet ist, filtriert man die Mischung durch Diatomeenerde und dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält 1-Methyl-3-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 145⁰C.

Beispiel 42

Herstellung von 1-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta/b^-

thien-yl) -harnstoff -

Nach der in Beispiel 36 beschriebenen Methode (zweite Literaturstelle) wandelt man 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta/b7-thiophen- · 4-on zu N-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta/b/thien-4-yl)-formamid um, das bei 164 bis 166⁰C schmilzt. Die Hydrolyse des Formamids nach der in Beispiel 19 angegebenen Verfahrensweise ergibt 5,6,7-8-Tetrahydro-4H-cyclohepta/b7thiophen-4-amin-hydrochlorid, das unter Zersetzung bei 233 bis 236°C schmilzt. Das Amin-hydrochlorid wird dann unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel nach der Methode des Beispiels 35 in 1-Methy1-3-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta/bJthien-4-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt 220 bis 222°C, umgewandelt. -

In ähnlicher Weise erhält man 1-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclohepta/bJ/thien-4-yl} -thioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120^pC.

Beispiel 43

Herstellung von 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien·'·

4-yl-harnstoff - -_

Nach der in Beispiel 36 angegebenen Methode (erste Literatur- ' stelle) bereitet man 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJ-thiophen-4-on und wandelt es nach den weiteren in Beispiel 36 angegebenen Methoden in das 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-amin-hydrochlorid um, das bei 211,5 bis 215°C schmilzt. Das Amin-hydrochlorid wird nach dem Verfahren des Bei-

509831/0933

spiels 10 zu 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl-harnstoff umgewandelt, der bei 184 bis 189^QC unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 44

Herstellung von 6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-

4-yl-harnstoff ._ . __

Man bereitet nach der Methode des Beispiels 36 (erste Literaturstelle) 6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7thiophen-4-on und wandelt es mit Hilfe der beiden.anderen in Beispiel 36 angegebenen Methoden in das 6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- IhJ thiophen-4-amin-hydrochlorid (Schmelzpunkt oberhalb 300⁰C) um. Das Amin-hydrochlorid wird dann nach dem Verfahren des Beispiels 10 zu 6,6-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-ylharnstoff umgewandelt, der bei 174 bis 178⁰C schmilzt.

Beispiel 45

Herstellung von 1 -Methyl-3- (5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7-

thien-4-yl)-harnstoff .

Man kühlt 7,3 g (72 itiMol) Diisopropylamin und rührt 60 ml trokkenes Tetrahydrofuran und 45 ml (72 mMol) einer 1,6n-Butyllithium-Lösung in Hexan zu, wobei man die Temperatur unterhalb -5⁰C hält. 5 Minuten später gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis -10⁰C eine Lösung von 12 g (60 mMol) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[V}thiophen-4-on in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C 38 g (270 mMol) Methyljodid zu. Man rührt während weiterer 40 Stunden bei Raumtemperatur, setzt 100 ml Wasser zu und entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum. Der Rückstand wird mit 3 χ 50 ml Methylenehlorid extrahiert, wonach man die vereinigten Extrakte mit 50 ml einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung, 50 ml einer In-Natriumcarbonatlösung bzw. 50 ml einer Salzlösung wäscht. Man trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein, wobei man 9,46 g eines hellbraunen Öls erhält.

5 09831/0933

Das Öl wird chromatographisch über einer mit Siliziumdioxidgel gefüllten trockenen Säule gereinigt, indem man eine Hexan/ Methylenchlorid-Mischung (1/1) verwendet und 6,9 g 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthiophen-4-on erhält. Dieses Keton wird nach der in Beispiel 36 angegebenen Methode in das 5-Methyl-"4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thiophen-4-amin-hydrochlorid umgewandelt, das man dann nach der Methode des Beispiels 7 in 1-Methyl-3-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff überführt, der bei 173 bis 182°C schmilzt.

In ähnlicher Weise erhält man durch Alkylieren von 4,5,6,7-" Tetrahydrobenzo/t>7thiophen-4-on mit Äthyljodid, Propyljodid und Butyljodid die entsprechenden 5-Alkylketone, die man in der obigen Weise zu 1-Methyl-3-(5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7-thien-4-yl)-harnstoff, 1-Methyl-3-(5-propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl)-harnstoff bzw..1-Methyl-3-(5-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff umsetzt.

Beispiel 46

Herstellung von 1- Methoxymethyl -3- (4,5,6,.7-tetrahydrobenzo-

/bJthien-4-yl)-harnstoff

Man verrührt 8,24 g 4_r5,6,7-Tetrahydrobenzö^b_7thien-4-ylharnstoff in 150 ml Methanol und setzt 2,1 g Natriumhydroxidplättchen und anschließend 2,31 Paraformaldehyd in 50 ml Methanol zu. Man erhitzt die Mischung während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß und kühlt zur Gewinnung von Kristallen, die dann gesammelt werden. Das FiItrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, wobei man 6,7 g eines Feststoffs erhält. Die ümkristallisation der vereinigten Fraktionen aus einer Aceton/Hexan-Mischung ergibt 5,3 g 1 -Methoxymethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C.

509831/0933

Beispiel 47 Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJ thien-4-yl-thioharnstoff

Man erhitzt eine Mischung aus 13,21 g i-Benzoyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-thioharnstoff in 100ml 10 %iger Natriumhydroxidlösung während 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß und kühlt dann ab. Man trennt den Feststoff ab, löst ihn in Äthanol und dampft die Lösung ein, wobei man 9 g eines weißen Feststoffs erhält. Die ümkristallisation dieses Feststoffs aus einer Chloroform/Hexan-Mischung ergibt 8,13 g 4, 5,6,7-Tetrahydrobenzo/b./-thien-4-yl-thioharnstoff, der bei 129 bis 131⁰C schmilzt.

Beispiel 48

Herstellung von 4,5, 6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/"bJthien-4-yl-

harnstof f -

Man löst 6 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl-harnstoff in 375 ml 50 %iger wäßriger Essigsäure und gibt unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten bei einer Temperatur von 25 bis 35⁰C portionsweise 75 g Cer(IV)-ammoniumnitrat zu. Man rührt die schwach orange gefärbte Lösung während weiterer 5 Minuten und gibt dann 10 ml Wasser zu. Man extrahiert die Lösung zweimal mit Äthylacetat (450 ml und 350 ml) und wäscht die vereinigten Extrakte mit 100 ml Wasser. Der organische Extrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wonach man den braunen Rückstand auf Methanol umkristallisiert und 2,37 g 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo^b7thien-4-yl-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 238°C (Zersetzung) erhält. Die Umkristallisation des Materials aus Methanol ergibt ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 246⁰C (Zersetzung). .

In ähnlicher Weise erhält man ausgehend von den entsprechenden Harnstoffen mit Hilfe der obigen Verfahrensweise 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-yl)-harnstoff, 1-Äthyl-3-(4,5, 6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b_7thien-4-yl) -harnstoff,

509831/0933

i-n-Hexyl-3- (4, 5, 6_/7-tetrahydro-7-oxobenzo/bJ^rthien-4-yl) -harnstoff, 1-n-Dodecyl-3-(4,5, e^-tetrahydro^-oxobenzo/b/thien-4-yl)-harnstoff und 1-Phenyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo-,/b/thien^-yl-harnstoff, 4,5,6,7-Tetrahydro-4-oxobenzo/bJthien-7-yl-harnstoff, 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo/bJ thien-4-yl)-harnstoff und die optischen Isomeren der 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b7thien-4-yl-harnstoffe.

Wenn man Cer(IV)-ammoniumnitrat durch Silberoxid, Chromsäureanhydrid oder Natriumdichromat ersetzt, so erhält man ebenfalls die oben angegebenen 7-Oxoverbindungen. Auch die Umsetzung mit Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid gefolgt von einer Hydrolyse ergibt die 7-Oxo-Verbindungen. Die oben erwähnten 7-Oxo-Derivate kann man auch in ähnlicher Weise durch Oxidieren der entsprechenden 7-Hydroxycycloalkano/bJthien-4-yl-harnstoffe erhalten .

Beispiel 49

Herstellung und Aufspaltung in die eis- und trans-Isomeren von 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo2bJthien-4-yl-harnstoffen

Man suspendiert 0,5 g (2,38 mMol) 7-Keto-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl-harnstoff in 50 ml Äthanol und "versetzt die gerührte Lösung mit 0,5 g (13,2 mMol) festem Natriumborhydrid. Nach dem Rühren der Mischung über Nach behandelt man sie vorsichtig mit 20 ml einer 5 %igen wäßrigen Essigsäure. Nach 15 minütigem Rühren entfernt man.das Lösungsmittel, löst den Rückstand in einem geringem Volumen Methanol und reinigt die Lösung, indem man sie über eine mit trockenem Siliziumdioxid— gel gefüllte Säule (Abmessungen 45 era χ 4,5 cm (1 1/2¹ χ 1 3/4") führt und mit 20 %igem methanolischen Methylenchlorid eluiert. Das erhaltene Harz wird aus einer fithylacetat/Methanol-Mischung kristallisiert und ergibt 66 mg (Ausbeute 1.3 %) des polareren (Flüssig/Flüssig-Chromatographie) Alkohols (B), der einen Schmelzpunkt von 194 bis 197⁰C. besitzt. Das in der Mutter-

5 0 9831/0933

lauge vorhandene Material wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf "Spherosil XOA 400" in die beiden Hauptbestandteile 7-Hydroxy-4,5,6, ^-tetrahydrobenzoZb/thien^-ylharnstoff aufgespalten, indem man das Lösungsmittelsystem einer Hexan/Methanol/Chloroform-Mischung (1800 ml/425 ml/1000 ml) verwendet (Flüssigkeitsdurchsatz ungefähr 13 ml pro Minute ). In dieser Weise erhält man den weniger polaren Alkohol A in einer Menge von 29 mg (Ausbeute = 6 %), der nach der Umkristallisation aus einer Methanol/Äthylacetat-Mischung bei 162 bis 169⁰C schmilzt und den polareren Alkohol B in einer Menge von 50 mg (Ausbeute =10 %), der bei 197 bis 198°C schmilzt.

Beispiel 50

Herstellung von 2,4-Bis-(3'-methylureido)-4,5,6,7-tetrahydro-

benzo^bjthiophen

Man löst 0,5 g (2,13 mMol) 2-Nitro-4-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bjthiophen-hydrochlorid in 4,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure. Man behandelt die gerührte Lösung mit 2,56 g (11,35 mMol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat, das'man im Verlaufe von 10 Minuten portionsweise zusetzt (wobei sich die Lösung erwärmt). Man rührt die braune Lösung während 3 Stunden, setzt sie zu 20 ml einer Eis/Wasser-Mischung, stellt mit einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert die trübe Lösung dreimal mit Methylenchlorid (Gesamtvolumen etwa 100 ml). Man wäscht die vereinigten Methylenchloridextrakte einmal mit 20 ml Salzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und erhält nach dem Eindampfen ein Harz. Das Harz wird in 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Äther gelöst, wonach man die gerührte Lösung mit einer Lösung von 0,5 g (8,8 mMol) Methylisocyanat in 10 ml Äther behandelt, die man im Verlaufe von 10 Minuten zusetzt. Man rührt die Mischung über Nacht und dampft sie dann zur Trockne ein, wonach man den Rückstand aus heißem Methanol umkristallisiert und 230 mg (Ausbeute = 38 %) 2,4-Bis(3'-methylureido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bjthiophen mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234°C erhält.

509 8 31/0933

Beispiel 51

Herstellung von 5,6,7,8*-Tetrahydro-4H-cyclohepta/b7thien-4-'

yl-harnstoff _: ._

Nach der Methode des Beispiels 10 wandelt man 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cycloheptaibJthiophen-4-amin-hydrochlorid in 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta/b_7thien-4-yl-harnstoff um, der bei 217°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 52

Herstellung von i-Methoxymethyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-

cyclohepta/bJthien-4--yl)-harnstoff

Nach der in Beispiel 46 angegebenen Weise wandelt man 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta/b7thien-4-yl-harnstoff in 1-Methoxymethy1-3-(5,6,7,8-tetrahydro^H-cyclohepta/faJthien-4-yl-harnstoff um. Schmelzpunkt = 197 bis 201⁰C (Zersetzung). .

Beispiel 53

Herstellung von N-Formyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b_/-

thiophen-4-amin

Nach der Methode von Beispiel 48 oxidiert man N-Formyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thiophen-4-amin mit Cer(IV)-ammoniumnitrat zu N-Formyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b.7thiophen-4-amin, das bei 118 bis 12O⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Dieses Produkt wird mit Methylenchlorid .aus der Reaktionsmischung extrahiert. Wenn man Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid verwendet und anschließend eine Hydrolyse durchführt, so erhält -.-nan das identische Produkt. '

Beispiel 54

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo2b7thiophen-4 -amin-hydrochlor id -

509831/0933

Nach der Methode des Beispiels 36 hydrolysiert man N-Formyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b7thiophen-4-amin mit 2n-Chlorwasserstoffsäure/Äthanol zu 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/tj>7-thiophen-4-amin-hydrochlorid, das bei 230 bis 232°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 55

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-:7-oxobenzo^b_7thien-4-yl-

isocyanat und -harnstoff __

Man bewirkt die Umwandlung des 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b7~ thiophen-4-amin-hydrochlorids in das 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/bJthien-4-yl-isocyanat dadurch, daß man eine Toluolmischung des Hydrochlorids zum Sieden am Rückfluß erhitzt und Phosgen einleitet. Nachdem die Mischung weniger trüb geworden ist, wird sie abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man das rohe 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b_Jthien-4-yl-isocyanat, dessen IR-Spektrum ein Maximum bei 2250 cm zeigt.

Durch Zugabe einer Lösung von Ammoniak in Methanol zu diesem Isocyanat erhält man 4,5,6,7-Tetrahydro-oxobenzo/bJthien-4-ylharnstoff.

Beispiel 56

Die im folgenden angegebenen Verbindungen erhält man durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b_7thiophen-4-aminhydrochlorid mit Verbindungen der allgemeinen Formel RNCX in Gegenwart einer äquimolaren Menge Triäthylamin in Lösungsmitteln, wie aromatischen Lösungsmitteln, chlorierten Lösungsmitteln, Äthern, Cj-C.-Niedrigalkylketonen oder Mischungen davon.

509831/0933

BNCX

C₂H₅NCO

CCl₃C-NCO O

C₆H₅CH₂NCO

CH₃O-CH₂NCO CH₃O-CH₂NCS

- 83 -

Produkt

CH₃-C₂H₅-

CI3C-C-

C₂H₅-

CH₃-O-CH₂-CH₃-O-CH₂-

0 0 S 0 S

Beispiel 57

Die im folgenden angegebenen Verbindungen erhält man durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo b thien-4-yl-isocyanat mit den entsprechenden Aminen in inerten Lösungsmitteln nach der in Beispiel 35 angegebenen Methode.

NH-C-N

509831/0933

Produkt

Amine	Rl	R2
NH2-OCH3	H	-OCH3
NH2-OH	H	-OH
CH3NH-OH	-CH3	-OH
CH3NH-OCH3	-CH3	-OCH3
CH2=CH-CH2-NH2	H	-CH2-CH=CH2
CH=C-CH2-NH2	H	-CH2-C=CH
(CH3)2NH	-CH3	-CH3
C6H5CH2NH2	H	-CH2-C6H5
C2H5NH2	H	"C2H5
n-C4H9NH2	H	•-E-C4H9
0		.0 U
CH3C-NH2	H	-C-CH3

H -CH₂ -IL₀I

; CH-NH₂ H -CH(CH₃) 2

S09831/0933

Beispiel 58

Nach, der Methode des Beispiels 49 bereitet man aus den entsprechenden Keto-Vorläufern die im folgenden angegebenen Verbindungen in Form von Mischungen der eis- und trans-Isomeren:

Die optisch aktiven Isomeren von: 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl-harnstoff, 1-Methyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-harnstoff, 1-Äthyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bj thien-4-yl)-harnstoff, 1,1-Dimethyl-3-(7-hydroxy-4, 5,6,7-tetrahydrobenzo/"b7 thien-4-yl) -harnstoff, 1-Methoxy-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-harnstoff, 1-Methyl-1-methoxy-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/by thien-4-yl)-harnstoff, 1-Hydroxy-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo2'bJthien-4-yl) -harnstoff, 1-Hydroxy-1-methyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzp/b7thien-4-yl)-harnstoff, 1 -Methoxymethyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/fc>7thien-4-yl) -harnstoff, 1 -Allyl-3- (7-hydroxy-4,5 ,'6,7-tetrahydrobenzo/b_7-thien-4-yl)-harnstoff, 1-(2-Propinyl)-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-harnstoff, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-8-hydroxycyclohepta^b/thien-4-yl-harnstoff, 4-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzoyb_7thien-7-yl-harnstof f.

Beispiel 59

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-8ⁱ-oxocyclohepta^7tl¹ien-

4-yl-harnstoff

Man oxidiert 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta_J/b_7thien-4-ylharnstoff nach der Methode von Beispiel 48 mit Cer(IV)-ammoniumnitrat und erhält 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-8-oxocyclohepta/b/thien-4-yl-harnstoff, der bei 246 bis 248°C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 60

Herstellung von 1,2-Dimethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo^b/-

thien-4-yl)-2-thiopseudoharnstoff ' -

S09831/0933

ft fl

Man rührt 2,3 ml Methyljodid und 7,1 g 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tefcrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-thioharnstoff in 100 ml Methanol während 4 Tagen bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und erhitzt das zurückbleibende öl unter Rühren in Äthylacetat, wobei man Kristalle erhält. Man trennt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus einer Chloroform/ Hexan-Mischung und dann aus einer Chloroform/Benzol-Mischung um und erhält 1,2-Dimethyl-3-(4.5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid in Form von 2,5 g eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 148⁰C und in Form von 6,53g eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145°C.

In ähnlicher Weise erhält man durch die Verwendung von Methylchlorid bzw. Methvlbromid die Hydrochlorid- bzw. Hydrobromid-Salze.

Wenn man in dem obigen Beispiel den verwendeten Thioharnstoff durch 1-Butyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl)-thioharnstoff ersetzt, so erhält man 1-Butyl-2-methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo^E7thien-4-yl)-2-thiopseudoharnstoff-hydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 133⁰C.

Beispiel 61

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yl-guanidin-

hydrochlorid .

Man erhitzt 8,2 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthiophen-aminhydrochlorid und 5 g Cyanamid in 100 ml n-Butanol während 30 Stunden und 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum und verrührt das zurückbleibende öl mit Aceton. Die Acetonmischunq wird abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein öl anfällt. Das öl wird mehrfach mit Äther gewaschen und erneut mit Aceton behandelt, wodurch man einen weißen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird abgetrennt und mit Aceton gewaschen und ergibt 5,5 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b/thien-4-

509831/093 3

⁸⁷ - ■ '"" 2501783

yl-guanidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214°C.

Beispiel 62 Herstellung von 5-Keto-4,5.6,7-tetrahydrobenzo/b.7thiophen

Man löst 3,3 g {24,3 mMol) 6,7-Dihydrobenzo/bJthiophen in 250 ml. Methylenchlorid und kühlt die Lösung auf -25⁰C ab, wonach man unter Schütteln 6,19 g"(30.5 mMol) feste 85 %ige m-Chlorperbenzoesäure zusetzt. Man läßt die Mischung während 3 Tagen bei- 3 bis 7⁰C im Kühlschrank stehen, wäscht die Lösung mit 3 χ 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Dann dampft man sie ein und erhält einen braunen halbfesten Feststoff, von dem angenommen wird, daß er aus einer Mischung von epimeren Hydroxym-chlorbenzoaten besteht (5,89 g, Ausbeute = 79 %). IR-Spektrum in OC ^Nu3^o1 = 3500 und 1730 ein'¹.

ffll2C

Man erhitzt die Mischung der Hydroxy-m-chlorbenzoate (5,89 g, 19,1 mMol) mit 160 ml 95 %igem Äthanol und 160 ml 20 %iger Schwefelsäure während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann entfernt man die Hauptmenge des Äthanols im Vakuum und extrahiert die Lösung dreimal mit jeweils 150 ml Methylenchlorid. Man vereinigt die Extrakte und wäscht sie mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 150 ml) und Salzlösung (150 ml)·, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. wobei man 3,8 g eines· Harzes erhält. Das Harz wird, über eine trockene Säule (Si0₂r 91 x 4,5 cm (3¹ χ 1 3/4") mit Methylenchlorid als Elutionsmittel) chromatographiert, wodurch man das gewünschte Keton in Form eines hellbraunen Öls erhält.(0,95 g, Ausbeute = 33 %, IR-Spektrum:

Beispiel 63

Herstellung von 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-

5-yl) -harnstoff "

50 98 3 1/093 3

— RO

Man verrührt 0,95 g (6,25 mMol) 5-Keto-4,5,6,7*-tetrahydrobenzo-/bjthiophen über Nacht bei Raumtemperatur mit 10 ml Äthanol, 1,05 g (etwa 12,6 mMol) Methoxyamin-hydrochlorid und 2,5 ml (6,25 mMol) 10 %igem Natriumhydroxid. Dann gibt man 25 ml gesättigter NatriumbicarBonatlösung zu und entfernt das Äthanol im Vakuum. Die zurückbleibende Lösung wird zweimal mit 'Methylenchlorid (Gesamtvolumen 75 ml) extrahiert, wonach man die Methylenchloridschichten vereinigt, mit 25 ml Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und eindampft, wobei .man 1,06 g (Ausbeute = 94 %)

des Methoxims in Form eines braunen Öles erhält. IR-Spektrum:

—1 Oi = 1650 (schwach) und 1060 cm .

Man verrührt 1,06 g (5,85 mMol) des rohen Methoxims mit 7 ml Tetrahydrofuran. Die abgekühlte Mischung behandelt man mit Boran in Tetrahydrofuran.(15 ml, 15 mMol), wobei man die Temperatur unterhalb 1O⁰C hält. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt sie auf 15⁰C ab, setzt 1 ml Wasser und 10 ml einer 20 %igen Kaliumhydroxidlösung zu. Nach 1-stündigem Sieden am Rückfluß entfernt man das Tetrahydrofuran im Vakuum und extrahiert den Rückstand zweimal mit Methylenchlorid (Gesamtvolumen 100 ml). Man vereinigt die Extrakte, wäscht sie mit 20 ml Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft sie ein, wobei man 700 mg eines farblosen Öles erhält. Man löst das öl in 10 ml Äther und behandelt mit einer Lösung von 0,7 g (12,3 mMol) Methylisocyanat in 10 ml Äther). Man rührt die Mischung über; Nacht und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 5 ml Äther gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (430~mg, Ausbeute = 35 %},Schmelzpunkt = 154 bis 158°C. Die Urakristallisation aus wäßrigem Methanol ergibt die Analysenprobe, die einen Schmelzpunkt von 167 Bis 169°C besitzt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man das Methylisocyanat durch Äthylisocyanat, n-Hexylisocyanat, Dimethylcarbamoylchlorid oder Allylisothiocyanat ersetzt 1-Äthyl-, 1-n-Hexyl- bzw. 1,1-Dimethyl^3-(4,5, 6,7-tetrahydrobenzo/b_7thien-5-y3}-harnstof f und

509831/0933

1-Allyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-5-yl)-thioharnstoff. Beispiel 63

Man verrührt 6,7-Dihydrobenzo/bJthiophen in der Kälte in 96 %iger Schwefelsäure, die 4 bis 6 Mol Äquivalente Harnstoff enthält. Nach etwa einer Stunde gießt man die Mischung auf Eis und trennt die organische Phase ab. Durch Eindampfen der organischen Phase im Vakuum zur Trockne erhält man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b/-thien-4-yl1-harnstoff.

Beispiel 64

Man verrührt 1 g 4-Hydroxy-4,5_/6,7-tetrahydrobenzo/bJ^rthiophen in der Kälte während mehrerer Stunden in 5 ml Thionylchlorid und dampft dann die Mischung zur Trockne ein. Das rohe 4-Ghlor-4,5,6,7-tetrahydrobenzo b thiophen wird dann zu einer Mischung aus Harnstoff (1 bis 5 Mol Äquivalente) in Dimethylformamid und Diisopropyläthylamin zugesetzt. Man erwärmt die Mischung nach einigen Stunden auf 50⁰C und gießt sie nach 4 Stunden auf Eis und gewinnt das Produkt, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl-harnstoff, durch Filtration.

Beispiel 65

Nach der in Beispiel 4Q beschriebenen Weise verrührt man 6,7-Dihydrobenzo/bJthiophen mit Silberisocyanat und Jod und behandelt das als Produkt erhaltene 5-Jod-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-/bJthien-4-yl-isocyanat mit konzentrierter Ammoniaklösung und erhält 5-Jod-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl-harnstoff, Das letztere Produkt wird dann nach der Methode des Beispiels 41 reduziert und ergibt 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthien-4-ylharnstoff.

Die im folgenden angegebenen Produkte erhält man ebenfalls durch Umsetzen von 5-Jod-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yl-iso-

509831/093

cyanat mit einem Amin der allgemeinen Formel R₃R₃NH, wodurch man die entsprechenden Jod-Harnstoffe erhält, die man dann in der obigen Weise zu den im folgenden angegebenen Verbindungen hydriert.

NH-CO-N.''-²

H	-CH3
H	-C2H5
H	-CH(CH3)2
-CH3	-CH3
H	-OH
H	-OCH3
-CH3	-OH
-CH3	-OCH3

Wenn man Allylamin und 2-Propinylamin zur Bildung von 1-Allyl- oder 1- (2-Propinyl) -3 (5-jod-4, 5, 6,7-tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yl)-harnstoff verwendet, spaltet man aus den erhaltenen Jodharnstoffen das Jod mit Tributylzinnhydrid (Bu₃SnH). ab. Dieses Reduktionsmittel (B₁U₃SnH) kann auch dazu verwendet werden, aus den oben erwähnten Jodharnstoffen das Jod abzuspalten _t während man mit Zink/HCl die gewünschten Harnstoffe und ein polymeres Material erhält.

509831/0933

Beispiel 66

Die folgenden Untersuchungen dienen der Bewertung der Wachstumsförderungseigenschaften von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl-harnstoffen gegenüber Küken.

Bei diesen Untersuchungen verwendet man Küken mit einem Alter von 1 Tag, die man in geheizte Käfige einbringt und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Bei jeder Untersuchung verwendet man 5 männliche und 5 weibliche Küken pro Käfig und pro Behandlung 3 Käfige. Die Behandlung besteht aus einem Grundfutter, das mit 1,3 oder Q ppm der zu untersuchenden "Verbindung versetzt wird. Die Küken werden zu Beginn und gegen Ende der Untersuchung gewogen. Der Futterverbrauch wird während der Untersuchungsperiode bestimmt, die 13 Tage vom Beginn des Tages an, an dem die Küken 1 Tag alt sindr-dauertDie Zusammensetzung des verwendeten Grundfutters und die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden angegeben.

Kükengrundfutter

gemahlener gelber Mais 53,45 %

Sojabohnenölmehl (49 %} 28,0

Menhaden-Fischmehl (60 %J 5,0

Maisglutenmehl (60 %) 5,0

entwässertes Luzernenmehl (17 %1 2,0

stabilisiertes Fett 4,0

Dikalziumphosphat 1,2"

vermahlener Kalkstein 0,5

Natriumchlorid 0,3

Tra-Min Nr. 3 * 0,05

Vitamin-Vormischung ** 0,5

100,00

509831/0 93 3

** Vitamin-Vormischung für 1 Tonne

D,L-Methionin BHT

Vitamin A (3000Q Einneiten/gl Vitamin D₃ (200000 Einheiten/gJ.

Vitamin E (44093 Einheiten/kg) RiBoflavin .

Niacinamid

KaIziumpantothenat Vitamin K (Menadioni Folsäure (Parvo (10 %)_) Cholinchlorid (50 %) Vitamin B₁₂ (Proferm, 44 mg/kg)

Maisöl

fexnvermanlener Mais

* Tra-Min Nr. 3

ergeben

Mangan	er 12,50 %
Eisen	6,00 %
Zink	5,00 %
Kupfer	0,65 %
Jod	0,35 %
Kobalt	0,25 %
Kalzium	15,30 % min.
	18,35 % max.

	453.6 g
	113,6
	100,0
	5,0
	45,4
	4,0
	25,0
	8,0
	1,0
	13,0
	908,0
	227, Q
	50,0
	2582,4
	4536,0
0,454	kg/t
62,	5 ppm
30,	0
25,	0
3,	25
1,	75
1/	25

0 9 8 3 1/0933

Kükentest

mittlere Gewichtszunahme der Küken nach 13 Tagen (g)

Behandlung	Dosis (ppm)	1928	1929	Experiment	931	Durchschnitt	prozentuale Ver
1. Kontrolle 2. 4,5,6,7-Tetra- _ hydrobenzo/b/- thien-4-yl- 4. harnstoff	1 3 9	189 181 199 190	175 193 186 198	1930 1	188 200 198 191	183 189 195 193	besserung
		180 182 197 191		3,3 6,6 5,5

mittlere Gewichtszunahme in kg/kg Putter während der 13 Tage

1. Kontrolle

4,5,6,7-Tetra-

hydrobenzo/lj7-thien-4-yl-4. harnstoff

3.

—	1,54	1,52	1,46	1,48	1,50	—
1	1,48	1,45	1,49	1,44	1,46	2,7
3	1,47	1,40	1,44	1,40	1,43	4,7
9	1,45	1,45	1,46	1,40	1,44	4,0

Beispiel 67

Wachstumsförderung und Futterwirkungsgradbewertungen bei Schafen, die ein die zu untersuchende Verbindung enthaltendes Implantat verabreicht bekommen haben

Um die Wirkung einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b_7thien-4-ylharnstoff-Verbindung auf Schafe zu untersuchen werden Wether-Lämmer statistisch in Gruppen von. 6 in Gehege aufgeteilt. Die Schafe werden gewogen und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Das Futter wird täglich gewogen und das nicht verbrauchte Futter des Vortags wird gesammelt und gewogen. Die Testlämmer werden mit dem gleichen nicht mit dem Wirkstoff versetzten Futter wie die Kontrol!tiere versorgt, bekommen jedoch ein oder mehrere subkutane Implantate in die Basis der Ohren verabreicht, die die zu untersuchende Verbindung enthalten. Die Formulierung des verwendeten Implantats ist im folgenden angegeben. Nach Ablauf der sechswöchigen Behandlungszeit werden die Lämmer erneut gewogen, und es wird das gesamte verbrauchte Futter berechnet.

Bei diesen Untersuchungen werden pro Behandlung sechs Gruppen ä sechs Lämmer verwendet, von denen jedes.Tier etwa 11 bis 105 mg der untersuchenden Verbindung verabreicht bekommt.

In der Tabelle XIII sind die mittleren Gewichtszunahmen im Verlaufe der sechs Wochen angegeben, während in der Tabelle XIV die Gewichtszunahme in kg/kg Futter angegeben ist. Aus diesen Werten kann ersehen werden, daß die Lämmer, denen 11 mg oder 99 mg der zu untersuchenden Verbindung implantiert worden ist, 6 Wochen nach der Implantation gegenüber den nicht-behandelten Vergleichstieren eine Gewichtszunahme von etwa 10 % zeigen. Die Futterausnützung während dieser Periode gegenüber den nicht-behandelten Vergleichstieren wird ebenfalls um etwa 5 % verbessert.

5098 31 /093 3

	%	2501788
Lammfutter	15,0
	48,0 :
vermahlene Maiskolben	10,0
vermählener gelber Mais	15,0
So j abohnenölmehl (49%).	10,0
entwässertes Luzernenmehl	0,5
Melasse	1,0
jodiertes Salz	0,5
Dikalziumphosphat
Vormischung

100,0

Vormischung für 1 Tonne

Tra-Min Nr.

Vitamin A (30000 Einheiten/g) Vitamin D₃ (200000 Einheiten/g).

Maisöl

gemahlener Mais

(D.

Tra-Min Nr. 3 =

Kalzium

Mangan

Eisen

Zink

Kupfer

Jod

Kobalt

Pel I et- Implantat

4,5,6,7-Tetrahydrobenzo_i(/b7thien-4-yl -harnstoff

Glyceryl-12-hydroxystearat

Magnesiumstearat

454	33	,00	11,	0 mg	mg
1	5	,50	10,	50	mg
	00	,00	ο,	50	mg
1	3848	,00	22,	00
4540	,65
2T	,35
12	,25
6	off
5
0
Q
0
nst

509831/0933,-

Tabelle XIII

Behandlung

mittlere Gewichtszunahme im Verlaufe von 6 Wochen, kg/Lamm

Anzahl der Arznei- Wiederholungen

itattelinplantate a/

Mittel

Kontrolle

4,5,6,7-Tetrahydrobenzo b τ thien-4-ylharnstoff

0 1

8,50 8,70 9,93 6,50 7,03 6,75 7,90
11,25 9,32 9,20 8,63 8,05 6,68 8,86

10,83 9,60 8,75 7,20 8,53 7,20 8,69

a/

durschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg Zusammensetzung: 50 % Wirkstoff + 50 % Trägermaterial

Tabelle XIV

durchschnittliche Gewichtszunahme in kg/kg Futter pro Gehege

VO CTV

Behandlung

Anzahl der Arzneimittelimpantate a/

Wiederholungen

Mittel

Kontrolle

4,5,6,7-Tetxahydrobenzo b thien-4-ylharnstoff

0	7,	88	6	,77	7	'41	8	,82	9,	18	8	,16	8	,04
1	6,	63	6	,58	7	,41	8	,21	8,	05	8	,49	7	,57
9	6,	51	6	,75	7	,80	8	,38	7,	56	7	,97	7	,49

^a' durschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg

Zusammensetzung: 50 % Wirkstoff + 50 % Trägermaterial

Claims (1)

1. ■ - 97 -

   Paten tan Sprüche

   ΓΙ. (Cycloalkano/bjthienylharnstof f-Verbindungen der allgemeinen Formeln (ΙΪ und (II)

   (I)

   oder

   (H)

   in denen

   Z ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C.-Alkylgruppe;

   Y ein Wasserstoffatom, eine Cj-C^-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylgruppe, eine Acetylaminogruppe oder einen Rest der Formel.

   R₁-NHCONH-;

   R.J, Rg, Ry, RgJ Rg, R.JQ und R^- unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Cj-C^-Alkylgruppen;

   M und U unabhängig voneinander zweiwertige Reste der folgenden allgemeinen Formeln

   :c=o.

   ;choh,

   R₄

   oder

   R₄

   in denen

   R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Cj-C₄-Alkylgruppen darstellen, mit der Maßgabe,

   S03831/0933

   daß M und ü nicht die gleichen Bedeutungen besitzen,

   mit der Ausnahme, daß sie Gruppen der Formel ^* CR-R»; darstellen und

   A einen Rest der folgenden allgemeinen Formel

   R₁ X

   I I Il

   die bei den Verbindungen.der Formel (I) in der 4-, 5- oder 7-Stellung und bei den Verbindungen der Formel (II) in der 4-, 5- oder 8-Stellung gebunden sein kann mit der Maßgabe bedeuten, daß wenn A in der 5-Stellung gebunden ist, M und U keine Gruppe der Formel ^CR₄A darstellen, wobei

   X eine Oxo~Gruppe (=0), eine Thioxo-Gruppe (=S) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel =N-R₁, in der R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,- und

   W eine C₁-C.-Alkylthiogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel . _..

   . ^R3
   mit der Maßgabe bedeuten, daß W nur dann eine C.~C.-Alkyl-

   thiogruppe darstellt, wenn X eine Gruppe der. allgemeinen Formel =N-R₁ bedeutet und W keine Gruppe der allgemeinen

   Formel -N^ darstellt, wenn X eine Gruppe der allgemeinen R^ Formel =N-R,, bedeutet, wobei

   R₀ und R- Substituenten der in der folgenden Tabelle (I) angegebenen Art bedeuten:

   .609831/0933

   Wasserstoff

   Co-Cg-Cycloalkyl Allyl

   Methallyl 2-Butenyl 2-Propinyl Hydroxy

   C₁-Cg-Alkoxy Allyloxy Methallyloxy 2-Butenyloxy Methoxymethyl Phenoxy
   -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CH₂-O-CH_{3 1} -CH₂-CH₂-S-CH₃ ' -CH₂-CH (OR^) 2 f -CH₂-CF₃, -CH₂-CN, -CH₂"^GO2^R1' -NH-CO₂R₁,

   Wasserstoff

   C, -C.-Cycloalkyl

   J D

   Allyl 2-Propinyl und

   509831/Ö933.

   0
   Il 1 O ko X-C-NH- ,
   A. Il -C-Ri , O U
   O M H -C-CCl₃ , NH-C-NH-CH₂- O CJU η '\ q^- CH₂- , \ I

   5098 3 1/093

   - 101 - t 3 O C *2 >- ■ and
   • r -

   601788

   wobei in der obigen Tabelle (I) R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
   η 0, 1 oder 2 bedeutet und

   Q einen der in der folgenden Tabelle angegebenen Substxtüenten darstellt.

   η = 0

   η =

   η = 2

   Wasserstoff Wasserstoff

   3,4-Methylendioxy 4-Chlor 2-(3- oder 4-)-Methoxy 4-Methoxy

   Wasserstoff

   4-Äthoxy 4-Chlor 4-Butoxy 4-Methylthio 2,4-Dimethyl 2,4-Dimethoxy 2,4-Dichlor 4-Nitro 2-Methyl-4-brom

   3/4-Methylendioxy

   509831/0933

   oder R₂ und R₃ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, 4-Phenylpiperazino-, 4-Carbäthoxypiperazino-, 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazino oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino-Rest oder einen Rest der Formel

   \ /\ NH

   bedeuten sowie die eis- und die trans-Isomeren dieser Verbindungen, wenn M oder ü eine Gruppe der folgenden Formel ^.CHOH bedeutet und die optischen Isomeren dieser Verbindungen.

   2. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yl) -harnstoff in Form des Razemats.

   3. 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form der optischen Isomeren.

   4. 1-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   5. 1-Methoxy-1-methyl-3- (4, 5, 6,7-tetrahydrobenzo/fc>7thien-4-yl) harnstoff in Form des Razemats.

   6. 1-Xthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl) -harnstoff in Form des Razemats.

   7. 1 -Methoxy-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b_7thien-4-yl) -harnstoff in Form des Razemats.

   509831/0933

   8. 1-Hydroxy-1-methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   9. 1-Hydroxy-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   10. 1 -Methoxymethyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bj'thien-4-'-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   11. 1-(2-Propinyl)-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   12. 1-Allyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzoZbJthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats. .

   13. i-Isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahyärobenzo/b7thien-4-yl)- * harnstoff in Form des Razemats.

   14. 1,1 -Dimeth.yl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bj^thien-4-yl) harnstoff in Form des Razemats.

   15. 4,5,6,7-Teträhydro-7-oxobenzo/b7thien-4-yl-harnstoff in Form des Razemats.

   16. 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo/b7thien-4-yl-harnstoff in Form der optischen Isomeren. .

   17. 1 -Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo^bJthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   18. 1-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/bJ thien-4-ylj harnstoff in Form des Razemats.

   19. 1 -Methoxymethyl-3- (4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo^b,Jthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   98 3 1/093

   20. 1-(2-Propinyl)-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b/-thien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   21. 1-Allyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b/thien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   22. 1-Methoxy-1-methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b7~ thien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   23. 1-Hydroxy-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   24. 1-Hydroxy-1-methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/bjthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   25. 1-Methoxy-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   26. 1,1-Dimethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/b Jthien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats. '

   27. 1-Isopropyl-3—(4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo/fc>7thien-4-yl)-harnstoff in Form des Razemats.

   28. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b/thien-4-yl-harnstoff in Form des eis- und des trans-Isomeren.

   29. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro/bJthien-4-yl-harnstoff

   in Form der optischen Isomeren der eis- und der trans-Isomeren .

   30. 1-Methyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7~tetrahydrobenzo/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   509831/0933

   31. 1 -Äthyl-3- (7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroben2o/bJthien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren»

   32. 1, 1-Dimethyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7thien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   33. 1-Methoxy-methyl-3-{7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bj thien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   34. 1-Isopropyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo^bJ thien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   35. 1-(2-Propinyl)-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bJ-thien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   36. 1 -Allyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bj thien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   37. 1-Methoxy-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/^7thien-4-yl) -harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   38. 1-Methoxy-1-methyl-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/b7-thien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   39. 1-Hydroxy-3-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzo/bjthien-4-yl) -harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   40. 1-Hydroxy-1-methy1-3-(7-hydroxy-4,5,6 ^-tetrahydrobenzo/b/-^ thien-4-yl)-harnstoff in Form der eis- und trans-Isomeren.

   41. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) der in Anspruch 1 definierten Art, mit dem Unterschied, daß A eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

   R₁ X

   I I Il

   - N - C - NH - R₂ S09831/0933

   bedeutet, in der

   X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt und
   R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol-Äquivalent einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln

   R₁HN I

   in denen sämtliche Substituenten mit der Ausnahme von A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit etwa 1,5 Mol-Äquivalenten einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

   R₂NCX

   in der . .

   X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in

   einem organischen, gegenüber den Reaktionsteilnehmern
   inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100⁰C während einer Zeit umsetzt, die für eine im wesentlichen Umfang ablaufende Addition ausreichend ist.

   42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin in Form eines Säureadditionssalzes verwendet und die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.

   43. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin in Form eines Säureadditionssalzes einsetzt und die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel oder einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel

   in Gegenwart eines in Form einer wäßrigen Lösung vorliegenden Säureakzeptors ausgewählt aus der Natriumbicarbonat,

   50983170933

   Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydroxid umfassenden Gruppe, durchführt.

   44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, mit dem Unterschied, daß A eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formeln bedeutet, ,. ,

   R₁ X

   I¹ Il /R₂

   — N C N

   in der

   X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R.J , 1*2 und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol-Äquivalent einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln

   oder

   in denen sämtliche-.Substituenten mit Ausnahme des Substituenten A die in Anspruch "j angegebenen Bedeutungen besitzen, mit etwa einem bis etwa 1,5 Mol-Äquivalenten eine Verbindung der folgenden allgemeinen- Formel . '

   H-N

   in der

   R2 und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organxT sehen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C während einer Zeit umsetzt, die für eine wesentliche Addition ausreichend ist.

   509831/0933

   45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin in Form eines Additionssalzes einsetzt und die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.

   46. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln

   in denen

   X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R-, R₂, R-, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol-Äquivalent einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln,

   in denen

   R.J, R₂F R₃/ X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und U eine Gruppe der Formel -CH₀- oder ^ CHOH bedeutet, mit etwa 2 bis etwa 8 Mol-Äquivalenten eines Oxidationsmittels, ausgewählt aus der Cer(IV)-ammoniumnitrat, Silberoxid, Chromsäureanhydrid und Natriumdichromat umfassenden Gruppe, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eines Lösungsmittels, ausgewählt aus der Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan und Diäthylenglykoldimethylather umfassenden Gruppe, wobei die Lösungen Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid enthalten können, bei einer

   S09831/0933

   Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C während einer Zeit oxidiert, die für ein wesentliches Oxidieren ausreicht*

   47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man 4 bis 5 Mol-Äquivalente eines Oxidationsmittels bei einer Temperatur von 20 bis 60⁰C verwendet.

   48. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln,

   oder

   in denen

   R₁, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol-Äquivalent einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln,

   N-CHO

   -CHO

   oder

   in denen

   R-, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und U eine Gruppe der Formeln -CH₃- oder ^ CHOH bedeutet, mit etwa 2 bis etwa 8 Mol-Äquivalenten eines Oxidationsmittels, ausgewählt aus der Cer(IV)-ammoniumnitrat, Silberoxid, Chromsäureanhydrid und Natriumdichromat umfassenden Gruppe,, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eines Lösungsmitteilausgewählt aus der Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan und Diäthvlenglykoldimethyläther um-

   509831/0933

   fassenden Gruppe, wobei diese Lösungen Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid enthalten.können, bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C während einer Zeitdauer oxidiert, die für ein wesentliches Ausmaß der Oxidation ausreichend ist.

   49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß man 4 bis 5 Mol-Äquivalente eines Oxidationsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 2Q bis 60⁰C verwendet.

   50. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der folgenden

   allgemeinen Formeln,

   -N^^{2 V}R,

   in denen

   .., R₂, R₃, Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol-Äquivalent einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln,

   I"

   N-

   It C-

   in denen R₁, R₃, R₃, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuß Natriumborhydrid in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlen-

   50 98-31/09-3-3

   stoffatomen als Lösungsmittel und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 75°C während einer Zeit reduziert,

   die für ein wesentliches Ausmaß der Reduktion genügt.

   t ■-.■■■

   51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 40⁰C arbeitet.

   52. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel, χ

   -C-NH₂

   in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der folgenden Formel

   NH₂*HCl

   UU

   mit Natriumcyariat, Natriumthiocyanat, Kaliumcyanat oder Kaliumthiocyanat in einer Menge, die sich von der äquimolaren Menge bis zu einem 50 %igen molaren Überschuß erstreckt, in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von 5-7 und bei einer Temperatur von 10 bis 80⁰C umsetzt und das Produkt

   isoliert.

   53. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

   509831/0933

   NH-C-NH2

   in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, dadurch; gekennzeichnet, daß man die Verbindung der folgen— den Formel

   NH₂'HCl

   mit Natriumcyanat, Natriumthiocyanat, Kaliumcyanat oder Kaliumthiocyanat in einer Menge, die sich von der äquimolaren Menge bis zu einem 50 %igen molaren Überschuß erstreckt, in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von 5 bis 7 und, bei einer Temperatur von 10⁰C bis 80⁰C umsetzt und das Produkt isoliert. _r-

   54..Verfahren zur Herstellung'von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel,

   in der

   R₂ ein Wasser stoff atom, eine Cj-Cg-Alkylgruppe, eine Allylgruppe, eine Cj-C^Alkoxygruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine Methoxymethylgruppe oder eine Hydroxygruppe und

   R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C^Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung, der.folgenden Formel

   in einem aromatischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Benzol, Toluol, Xylol und eine Mischung der Xylolisomeren umfassenden Gruppe, mit Phosgen bei der Rückfliaßtemperatur umsetzt, das gebildete 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo;[b] thien-7-yl-isocyanat gewinnt und das Isocyanat in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel mit einer überschüssigen Menge eines Amins der folgenden allgemeinen Formel .

   HN^

   in der R^ und R-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und das Produkt isoliert.

   55. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel,

   NH-CHO

   dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der folgenden

   IH-CHO

   mit 2 bis 8 Äquivalenten eines Oxidationsmittels, ausgewählt aus der Cer(IV)-ammoniumnitrat, Silberoxid, Chromsäureanhydrid und Natriumbichromat umfassenden Gruppe, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eines Lösungsmittels, ausgewählt aus der Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxy-

   509831/0933

   äthan und Diäthylenglykoldimethyläther umfassenden Gruppe, wobei die Lösungen Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, oder Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid enthalten können, bei einer Temperatur zwischen Q⁰C bis 100⁰C umsetzt.

   56. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel,

   in der

   X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, und R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C--Cg-Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

   χ Ii

   NH-C-N

   ■^R3

   in der

   X, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 2 bis 8 Mo1~Äquivalenten eines Oxidationsmittels, ausgewählt aus der Cer (IV) -ammoniumnitrat, Chromsäureanhydrid und Natriumdichromat umfassenden Gruppe, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eines Lösungsmittels, ausgewählt aus der Essigsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan und Diäthylenglykoldimethyläther umfassenden Gruppe,

   9831/0933

   wobei die Lösungen Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder Chromsäureänhydrid Ιΐί Ess ig säur eanhydr Id enthalten können, bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 100⁰C umsetzt. ' ' ^: ■-.,-■:.-. . ■- ■-.-:..■,; ■- . .·.,.■ .:..- ■„. ._r -_-. j ...

   Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, mit dem Unterschied, daß die Gruppe A eine Gruppe der folgenden allgemeinen-Formel bedeutet,

   R₁ N-R₁

   . I■ * Il ·

   - N - C - S, - R

   In der

   R eine C.-C.-Alkylgruppe und.

   R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutenj dadurch gekennzeichnet, daß man 1 MoI-Äquivalent einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln,

   -NHR,

   in der sämtliche Substituenten mit Ausnahme des Substitüenten A die iri Anspruch T angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 1 bis etwa 1,5 Mol-Äquivalenten eines Esters eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer anorganischen Säure

   in einen gegenüber den Reaktionsteilnehmerri inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa-75°C während einer Zeitdauer umsetzt, die für ein wesentliches Ausmaß der Alkylierung genügt.

   58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ester der anorganischen Säure ein Cj-C.-Alkylbromid,
   ein Cj-C^-Älkyljodid und/oder ein C--C--Dialkylsulfat verwendet.

   59. Verfahren zur Verbesserung des Futterwirkungsgrades und zur Förderung der Wachstumsgeschwindigkeit von warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man den Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln (I) oder (II) verabreicht,

   (D oder

   (ID

   in der die Substituenten R_ß bis R₁₁/ A, M, TJ, Y und Z die
   in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. ^;

   60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung den Tieren auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht. " " *' ^: "^;

   5 0 9831/0313

   61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung den Tieren oral in einer Menge verabreicht, die 0,0001 Gew.-% bis 0,08 Gew.-% des Gewichts des Tierfutters äquivalent ist.

   62. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung parenteral in Form eines oder mehrerer

   Implantate unter die Haut des Tieres einpflanzt, und die Implantate so bemißt, daß pro kg des Körpergewichtes des Tieres täglich 0,001 mg bis 0,2 mg des Wirkstoffs freigesetzt werden.

   63. Tierfutter zur Verbesserung des Futterwirkungsgrades und zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftlichen Nutztieren, dadurch gekennzeichnet, daß es ein nährstoffmäßig ausgeglichenes Tierfutter umfaßt, das 0,0001 Gew.-% bis 0,08 Gew.-% einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formeln enthält.

   64. Tierfuttervormisehung zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftlichen Nutztieren, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa. 70 bis 99 Gew. eines eßbaren Trägermaterials und etwa 1 bis 30 Gew.-% einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formeln enthält.

   65. Verfahren zur Herstellung eines Tierfutters, dadurch gekennzeichnet, daß man ein nährstoffmäßig ausgeglichenes Tierfutter mit einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formeln vermischt.

   66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formeln in einer Menge von 0,0001 Gew.-% bis 0,08 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Futters, verwendet.

   509831/093 3