CS195276B2 - Method of preparing cycloalkano/b/thieny lureas - Google Patents

Method of preparing cycloalkano/b/thieny lureas Download PDF

Info

Publication number
CS195276B2
CS195276B2 CS75448A CS44875A CS195276B2 CS 195276 B2 CS195276 B2 CS 195276B2 CS 75448 A CS75448 A CS 75448A CS 44875 A CS44875 A CS 44875A CS 195276 B2 CS195276 B2 CS 195276B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
water
reaction
Prior art date
Application number
CS75448A
Other languages
English (en)
Inventor
Goro Asato
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Priority to CS781232A priority Critical patent/CS195278B2/cs
Priority to CS781233A priority patent/CS195279B2/cs
Priority to CS781231A priority patent/CS195277B2/cs
Publication of CS195276B2 publication Critical patent/CS195276B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy cykloalkano-(b)thienylmočovin obecného vzorce I
2-butenyloxy, methoxymethyl, fenoxy, —CH2—CH2—OH, —СНз—CH2—О—СНз, —CH2—CH2—S—СНз, —CH2—CH(OR1)2, —CH2—CF3, —CH2—CN, —CH2—CO2R1, —NH—CO2R1, kde Z je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Y je vodík, halogen, kyanoskuptna, U značí skupinu >C = O, >CH0H, n je 1 nebo 2, X značí kyslík nebo síru, Ri je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R2 značí:
vodík, alkyl Ci—Ciž, cykloalkyl Сз-Cs, allyl, .
methallyl,
2-butenyl,
2-propynyl, hydroxy, alkoxy Ci—Ce, allyloxy, methallyloxy,
O
II -С-R/ ,
ITjLcHj- , ζΧΛ-ΝΗ-
195278
195278
s ekvimolekulárním až 50% molárním přebytkem kyanatanu nebo thiokyanatanu sodného nebo draselného ve vodném prostředí při pH 5 až 7 a při teplotě 10 °C až 80 °C a produkt se izoluje.
Další výhodná sloučenina obecného,, vzorce kde m je 0,1 nebo 2 a Q je vybrané ze skupiny zahrnující když n = O vodík, 4-chloro, 3,4-^:m<^ithylendioxy, 2(3 nebo 4) methoxy, 4-ethoxy, 4-butoxy, 4-methylthio, 2,4-dimethyl, 2,4-dimethoxy, 2,4-dichlor, 4-nltro a 2-methyl-4-bromo; když n = 1 vodík, 4-chloro, 4-methoxy a 3,4-methylenedioxy; když n = 2 vodík.
Látky obecného vzorce I se připraví tak, že se nechá reagovat jeden molekvivalent sloučeniny obecného vzorce II
Г1 J (CH2>n , , kde Ri, Z, Y, U a n mají shora uvedený význam s 1 'až 1,5 molekvivalentem sloučeniny obecného vzorce III
RžNCX' . (III), kde X a Rž mají shora uvedený význam v organickém rozpouštědle inertním' k reagujícím složkám při teplotě 0°C až , 100 °C.
S výhodou se používá sloučeniny obecného vzorce II ve formě adiční soli kyseliny a reakce se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny. .
Výhodná sloučenina obecného vzorce
kde X , je kyslík nebo síra se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce
s ekvimolárním až 50% molárním přebytkem kynatanu nebo thiokyanatanu sodného nebo draselného ve vodném prostředí při pH 5 'až 7 a teplotě 10 °C až 80 °C a, produkt se izoluje. Shora uvedené cykloalkano(b)thienylmočoviny mohou být ve formě cis- nebo transisomerů a ve formě racemických směsí nebo ve formě opticky aktivních isomerů.
Reakce se může provádět za použití přibližně ekvimolárního množství lšokyanátu nebo isothiokyanátu a aminu nebo soli aminu , a kyseliny, ačkoli je obecně výhodné používat 5 až 50% ', přebytku isokyanátu nebo isothiokyanátu, kde cykloalkanový kruh neobsahuje hydroxylovou skupinu,. Reakce může být prováděna , při , atmosférickém tlaku nebo přetlaku, při teplotě ' v rozmezí , 0 °C až 100 '°C, ale ' je. s výhodou ' prováděna při atmosférickém tlaku při teplotě ' 0 °C 'až ' 70 °C v přítomnosti organického rozpouštědla.
Vhodnými rozpouštědly jsou aprotlcká aromatická rozpouštědla, jako je benzen, . toluen a xylen; chlorované uhlovodíky jako, je methylchlorid, chloroform a dichlorethan; ether jako tetrahydrofuran, diethylether,. dimethoxyethan, dimethylenglykol, dimethylether nebo dioxan; ketony s nižším alkylen Ci — C4 jako je ' aceton, methylethylketon, methylbutylketon a methylisobutylketbn, nebo směs těchto rozpouštědel.
Když se při , shora uvedené reakci používá soli cykloalkano(b)thiofenaminu, je vhodkde X je kyslík nebo síra se připraví tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce né přidat к reakční směsi akceptor kyseliny. Vhodnými akceptory kyseliny jsou trialkylaminy jako je triethylamin, trimethylamin, pyridin apod.; uhličitany. alkalických kovů jako je uhličitan sodný a draselný; uhličitany kovů alkalické zeminy jako je uhličitan vápenatý; a silně bazické iontoměničové pryskyřice, a vhodné alkálie ve 2-fázovém systému používajícím nemísitelné uhlovodíkové rozpouštědlo, jako je benzen nebo toluen, nebo chlorovaný uhlovodík, jako chloroform nebo dichlorethan.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako Činidla stimulující růst zvířat, jako drůbeže, kožešinových zvířat a zemědělských zvířat a použití uvedených sloučenin pro tento účel má výhodu zlepšení konverze krmivá pro uvedená zvířata;· Uvedený termín „konverze krmivá” značí poměr jednotky hmotnosti krmivá na jednotku přírůstku a zlepšením v konverzí krmivá se míní vzrůst hmotnostního, přírůstku' z: dané jednotky spotřebovaného krmivá. .
•V praxi se cyklpalkano(b)thien.ylmočovina obecného vzorce I nebo opticky aktivní isomer stimulující růst podává zvířatům obvykle s krmivém- nebo v krmivu. Uvedené sloučeniny mohou být však podávány jako podkožní implantát pod, kůži uvedeného zvířete nebo jako parenterální injekce. Podávají-li se у krmivu drůbeži, krůtám, ovcím, dobytku, kozám apod. je obvykle účinné množství 0,0001 ·%· až 0,08 % hmot., výhodně 0,001 θ/o1 až· 0,04 % hmot, močoviny vzorce I pro vzrůst a zlepšení konverze krmívá. Jestliže: se podávají uvedeným zvířatům aktivní sloučeniny jako parenterální injekce nebo podkožní Implantáty, aplikují se v množství kolem 0,001 mg až 0,2 mg, s výhodou 0,005 mg až 0,10 mg na kg hmotnosti těla na den a dosahuje se žádaného zlepšení v hmotnostním přírůstku a zvýšení konverze krmivá. ·
Při zkouškách prováděnými s jeden den starými kuřaty bylo zjištěno, že l až 9 ppm 4,5,6,7-tetrahydrobezo(b)thien-4-ylmočoviny podávané do krmivá kuřatům způsobí 3,3 až 6,6 °/o zlepšení v hmotnostním přírůstku a rovněž přináší 2,7 % až 4,7 °/o zlepšení v konverzi krmivá.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné jako herbicidní prostředky; Jsou účinné pro řízení nežádoucího širokolistého a trávového plevele, když se aplikují do půdy absahující semena uvedeného nežádoucího plevele, nebo aplikují-li se na listoví takových rostlin. Pro takovéto řízení nežádoucích rostlin je vhodné obvykle 5,60 kg/ha až 16,8 kg/ha, s výhodou 9 kg/ha až 11,2 kg/ha.
Vynález je dále objasněn v příkladech provedení, ve kterých jsou uvedena i zkušební data sloučenin podle vynálezu.
Příklad 1 Příprava l-methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)-thien-4-yl) močoviny
Směs 1,89 g (0,01 molu) hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofen-4-aminu ve 20 ml suchého benzenu se míchá, zatím co se postupně přidává 1,05 g (0,01 molu) triethylaminu a 1,7 ml (přebytek) méthylišokyanatanu. Přípravek posledního způsobí exotermní reakci a směs se stane velmi těstovitou. Směs se udržuje při 45 °C jednu hodinu a po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka vyjme, promyje důkladně benzenem a potom vodou. Po sušení se získá 1,7 g (81 °/o) produktu, teplota tání 183 až 186 °C. Rekrystalizací z acetonů se získá 1,23 g, teplota tání 187,5 až 189 °C.
V měřítku 0,05 molu je hrubý výtěžek 83 procent suroviny (9,15 g) a produkt taje při 181 až 186 °C. Rekrystalizací z acetonu se získá 6,5 g, teplota tání 184,5 až 187 °C.
Příklad 2
Příprava l-ethyl-3-(4,5,6,7-. tétrahydrobenzo-(b)-thien-4-yl) močoviny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat ethylisokyanatan s hydrochloridem 4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b) -thiofen-4-aminu a získá se 10,1 g l-ethyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thlen-4-yl) močoviny.
Rekrystalizací surového produktu ze směsi 2-propanolu a vody (9/1) se získají krystaly, které se rozpustí v chloroformu a promýjí 1N kyselinou sírovou,· vodou a nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Takto se získá, po vypaření chloroformu žádaný produkt, teplota tání 184 až 188,5 °C.
Příklad 3
Příprava l-isopr0pyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-. benzo(b)thien-4-yl) močoviny
5,35:’g· 4,5;6,7-teťráhydrobérizo(b]thiofén-4-aminú se míchá v atmosféře dusíku ve 100 mililitrech diethýletheru a přidá se pomalu 3,57 g isopropylišokyanatanú ve 40 ínl diethyletheru, aby se získal krystalický produkt. Směs !še míchá dále 0,5 hod. a potom filtruje po stání přés noc; získá se 8,3 g 1-isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobénzo (b)thien-4-yl) močoviny.
P ř í к 1 a d 4 ' .·
Příprava l-cyklohexyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b)thien-4-yl) močoviny
Způsobem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 4,5,6,7-tetrahydroběnzo(b)thiofen-4-amin s n-hexylisokyanatanem a získá se 1-(n-héxyl )-3-( 4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b)thien-4-yl) močoviny, teplota tání 122 až 124 °C.
Příklad 5
Příprava l-cyklohexyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b)thien-4-yl) močoviny
Stejným . způsobem, jak je popsán v příkladu 1 se nechá reagovat · hydrochlorid 4,5,a,7-tetrbhydrobenzo (b) thlofen-4-aminu s .cyklohexylisokyanatanem v suchém · tetrahydrofuranu a získá se 7 g l-cyklohexyl-3- (4,5,6,7--etrahydrobénzo (b) thien-4-yl) močoviny, teplota tání 222 až 225 °C.
Příklad 6
Příprava 4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b jthien-ylmočovlny
Směs 50 g hydrochloridu aminu (kolem 45 g skutečně, vztaženo na 90 % čistoty) ve 100 ml vody se míchá při kolem 15 °C a po kapkách se přidá roztok 23,1 g kyanatanu draselného ve 100 ml vody. Po skončeném přidávání se směs pomalu zahřeje na 70 až 75 °C a udržuje hodinu. Směs se ochladí a bílá pevná látka se odstraní filtrací a promyje vodou. Pevná látka še suší vzduchem, mele a promyje acetonltrilem. Po sušení se · získá 37,3 g surového produktu, který po úpravě s 1200 ml horkého acetonu poskytne 11,45 g sloučeniny · uvedené v názvu, teplota tání 200 až 204 °C.
Podobně se připraví 2-methýl a · 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thten-4-ylmočovina a získají še produkty tající při 232 až 233 °C, resp. 227 až 230 °C. . Po.užíje-li se hydrochloridu N-methylt4,5,6,7-tetгah-dгobenzo(b) thiofen-4-aminu, získá se 1-methyl-1- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b )thien-4-yl) močovina, teplota tání 151 až 154,5 °C.
Příklad 7
Příprava 2-kyanbt4,5,6,7-tetrahydrobenzo- (b) thien^-ylmočoviny
Žádaný produkt, 2-k-ano-4,5,6,7tetrahydrobenzo(b)thten-4-ylmoČovlna se připraví způsobem popsaným v příkladu 6 reakcí hydrochloridu 2-kyano-4,5,6,7·tetrahydrobent zo(b)-thiofen-4-aminu s kyanatanem draselným. Surový produkt taje při 210 až 214 stupních Celsia a produkt, ktérý se překrystalizuje . z nitrométhanu, taje při 209 až 213 stupních Celsia.
Příklad 8
Příprava ·2-chlOrOt4,5,6,7·tetrah-drobenzo(b )rhien-4-ylmočovlnŽádaný produkt · 2-chloro-4,5,6,7-tetrah-dt robenzolbKlUen-á-ylmočovina se připraví způsobem popsaným v příkladu 13 reakcí 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b) thiofen-4•amlnu s kyselinou hydrokyanatou in šitu. Produkt taje při 194 až 198 °C.
Příklad 9
Příprava 2-aCetyl-4,5,θ,7-tθtrahydrobenzo(b) thien^-ylmočoviny
Vzorek 6,3 · · g hydrochloridu · · 2-acetyl-4,5,Okteteahy drobenzo( b) thiofen-4-amínu se rozpustí v 35 ml vody · a ochladí se na 15 °C. Přidá se roztok 2,64 · g kyanatanu draselného v 35 ml vody a po 0,5 · hod. se směs zahřívá při 70 °C 40 minut. Směs se ochladí a pevná látka se oddělí a · promyje vodou. · Sušením se získá 5,55· g 2-tcet-lt4,5,6,7-tetrae-drot benzojb^heen-á-ylmočoviny, teplota 'tání 218 až 220°C.
P ř í к 1 a U o
Příprava l-ethy--3- (4,5,6,7tetrthydrobenzo(b )thiěn-4-yl) thiomočoviny
Vzorek 9, 48 g hydrochloridu 4,5,6,7--etrahydrobenzo (b)thlofen-4-tminu se míchá ve 100 ml ttrrah-drofurtnu a přidá se 6,06 g rrleth-laminu. Po 15 · až 30 minutách míchání se přidá po kapkách 5,23 g eth-llsothlpkytntrtnu ve 20 ml suchého terrae-drofuranu a směs se zahřívá 2 hodiny při 50 °C. Směs se ochladí a filtruje a filtrační koláč se promyje hexanem. Filtrát še odpaří do sucha a dá na led. Olej se extrahuje etherem a extrakt se promyje 1N kyselinou sírovou, vodou a nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Etherový extrakt se suší a odpařuje do sucha a získá se olej. Olej krystalizuje v etheru za · získání· l-ethyl-3(4,5,6,7·trtrahydrobenžo (b) thien-4-yl) thiomočoviny, teplota tání 106 až 112 °C.
Podobně použitím methylisorhiokyanatanu, butylisothiok-anttanu a cykloeexylisorhiok-anttetnu se získá l-methyl-, 1-butyl- a 1-cyklohexyl-S- (4,5,6,7--étrahydrObenzo (b) · rhien-4-yl) močoviny.
Příklaaii
Příprava · (-)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b)-telofen-4-amonium · (R)-N-bёnzO-l glutamátu
Směs 8,04 g R-( + )tN-bénzoylgluramové kyseliny v 1,92 · g Ί^ΙΙ^ octové a 80 ml vody se zahřívá na parní lázni až se získá roztok. Tento horký roztok se míchá, zatím co se přidává postupně 9,80 g 4,5,6,7--θ^hydrobenzo (b)teiofen-4-aminu. Asi · 2 ml ethanolu se použije jako výpiach · pro amin. Směs se potom nechá chladnout na teplotu místnosti a nechá stát · přes noc. Směs chladne v lednici, filtruje k oddělení krystalů a filtrační koláč se několikrát · promyje vodou. Sušením se · získá 9,27 g soli · uvedené v názvu, teplota tání 192 až 194 °C; (a53925-9,39o, (αφϊβ · —44,6°; — 71,4°C, při c = 4,475 v kyselině octové.
Původní filtrát se zahustí ze sníženého tlaku na · malý objem a dělí lúezi diethyletherem a vodným hydroxidem· sodným.
Vodné báze se extrahují etherem a tento etherový extrakt se kombinuje s první etherovou frakcí. Tato se potom suší přes síran hoře&natý, odpařuje do sucha a získá se znovu amin, který se přidá k míchánému horkému roztoku 8,04 g (S)-(-j-N-benzoylglutamové kyseliny v 1,92 g kyseliny octové a 80 ml vody. Krystalizace probíhá rychle a po 10 minutách zahřívání na parní lázni se nechá směs chladnout v chladničce.
Krystaly se oddělí, promyjí vodou a suší, získá se 11,1 g ( + )-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b) thiof en-4-amoníum (S) -N-benzoylglutamátu teplota tání 192 až 193,5 °C; (0:)58925 + 12,2°, (a) 436 + 42,7°, (a^s +' 82 °C při c = = 4,35 ' v kyselině octové.
Příklad 12
Příprava (-) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b) -thien-4-ylmočoviny
Sůl (8,8 g 4,5,6,7-teteahydI·obenzo(b)úthiofen-4-aminu (R) - (+) -N-benzoylglutamové kyseliny) se přidá do směsi vody a ledu v dělicí nálevce a přidá se 3,5 g hydroxidu sodného v . 55 ml vody. Směs se třepe až se získá · roztok a potom se dvakrát extrahuje dieehyíeehtrem. Etherové . extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a s přidáným ledem se směs extrahuje 2,36 mililitry koncentrované kyseliny solné ve 25 mililitrech vody. Kyselé vrstvy se ' potom zpracují 2,29 g kyanatanu draselného ve 30 ml vody při 20 °C. Po ' hodinovém míchání se směs zahřívá půl hodiny a chladí.
Produkt se oddělí filtrací, promyje vodou a suší; získá se 2,75 g, teplota tání 218,5 až 221,5°C; (ajseí)25 — 63,2, (α)436 - 149,9, (a) 365 — 271,5°, (-)4,5,6,7-tetráhydrobenzo- (b) ·thient4tylmočo vlna.
Podobně sůl 4,5,6,7--etrahydrobenzo (b)thiofen-4-aminu a (S) - (-)-N-benzoylglutamové kyseliny se zpřacujé shora uvedeným způsobem a získá sé (+ j-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)ttUen-4-ylmočoviny, teplota tání 218 až 220 °C, (aí]58925 + 60°, (a)436 + 149,8°, (a )365 + 272,5°.
Příklad 13
Příprava 4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b) thien-4-ylmočovíny
Vzorek 4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b )thiofén-4-aminu (19,9 g) se chladí v baňce a přidá se pomalu roztok 12 ml 12 N kyséliny solné v 50 ml vody. Později se přidá při kolem 20 stupňů Celsia v půl hodině roztok 11,7 g kyanatanu draselného v 80. ml . vody. Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a potom se zahřeje na 60 °C a při této teplotě - udržuje půl hodiny. Po stání přes noc při teplotě místnosti se produkt oddělí a promyje vodou, získá se 21 g, teplota tání 206 až 209 °C.
Zkoušky řízení růstu myší.
Byly přijaty CFI samičí myši z Carworthské farmy šest týdnů staré. Byly dány po deseti do klece v temperované .. místnosti 22,2 až 24,4 °C (72 až 76 °F) s automaticky řízeným světlem, 14 hodin zapnuto, 10 hodin vypnuto. Bazální dieta použitá při těchto studiích je „Purina Laboratory Choro”. (viz popis níže), která se podává podle libosti. Voda je také povolena podle libosti.
Třináct dní po začátku se myši vážily ve skupinách po deseti a byly nahodile určeny k rozdílnému léčení. Koncentrace rozdílných sloučenin v dietě je ukázána v následujících tabulkách. Dvanáct dní později byly; myši opět zváženy a pokus přerušen. Alespoň tři klece (30 myší) kontrolních myší,. . kterým se dieta’ nepodávala, byly zahrnuty, do každého pokusu. Data jsou uvedena v tabulce XI jako procenta hmotnosti přírůstku oproti kontrolním, Dále je uveden popis diety, ke které se přidávají sloučeniny podporující přírůstek.
Dieta zaručené analýzy surový protein ne méně než 23,0 % surový tuk ne méně než 4,5 % surové vlákno ne . více než 6,0 % popel ne více než 9,0 %
Složky
Masová a kostní moučka, sušené . odstředěné mléko, moučka z pšeničných klíčků, rybí moučka, zvířecí játra, sušená . dřeň z řepy, . mleté vytlačované obilí, mletý . oves, kroupy, sójová moučka, dehydratovaná alfalfa moučka, rákosová melasa, zvířecí tuk s BHA, doplněk vitamin B12 pantothenan vápenatý, cholinchlorid, kyselina listová, 4 riboflavin, pivovarnické sušené kvasnice, thiamin přídavek vitaminu A, D aktivovaný rostlinný sterol, přídavek vitaminu E, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát, jodovaná sůl, . citran železitoamonný, kysličník železa, kysličník manganatý, uhličitan kobaltitý, . kysličník měďnatý, kysličník zinečnatý.
Д95276
CO 00 04 СП СОл CO CD θ' O> гЧ O* O? CO* inrHCDCO^OO^CO
CO • 04* t>4
Φ . CO
CO .
, Tabulka XI
Účinek 4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thien-4-ylmočovin jako prostředků podporujících přírůstek zvířat udaný jako procento hmotnosti přírůstku proti kontrolám za použití myší jako pokusných zvířat
<2
hr* l-M hH МН НЧ НН НН ИЧ ьч НЧ h4 ЬМ НЧ l-H
Я’т**т**т<*т^’тгч|т,*т,>т1Ит^’тч’пн •т1 aaaaaaaaaaaa a
Tabulka XI — pokračování
Poměr ppm X Y Z Ri R2 R3 % hmotnosti v ·'dietě přírůstku proti
... kontrolám
CO CO 00 1Ω CD •ХФ χφ” T? σΤ 'ID ts rH
Я ' и я яя я
I cm ю in in af cm cm oo co
Χφ CO tn O£ CD rH OD θ£ Φ o0·χφ oT oo.χφ cm cm-xrďoD t<oxf oo Φ 00 CD oo tH CO Γχ ΛΓ) in CM ’Φ oo
oo хф
яхяк к oo О О О О
oo oo rH rH rH £ я
Й®яя яяяЯЯЯЯЯЯЯωяя дЯЯЯ яяяяяяяяяяяяя
»инмчМн^ьн)-ннн1-н)>1н»Дн»4нмнмн
ΟΟωο 0000 0.0 o ^OOO O w o
o o
-Φ Tt<
000000^©o O O O O O 0000000o 00000 Χφ Χφ Χφ Χφ Χφ χφχφχφ χφ χφ χφ χφ
400 Ο Η Η Η —CH2—CH2—CH2—CHo— .
400 Ο Η Η Η —η—butyl —η—butyl
400 S Η Η Η Η Η
19«276
ιη со со СМ О СЧ 41 гЧ чч гЧ о оо 1Л СЧ СЧ
tx гЧ со СО 00 см NOH гЧ
авх Д дД д д л д л д дал
к д д Д ля д д д д л д алл
д д д Д ял д д д д л д алл
д д д д д д д д л д л . й д алл
со о ω со со о о о о о « 1 о ООО
о о о 4* 41 4< о о о о о о о о о 0'0 о S3 3
о 4< 33 о 41 § 3 § о v о 41
19527В
Tabulka XI — pokračování
а ва' а а аа а а аа а а; а а а: а а
О О О о о О О
о о о о о о о
о о о о о о о
хл
195879
r4
TJ1
CM
Ж ”. К w
Μa 55.
tn a
a ss as
55
Tabulka XI — pokračování «g o s3 a >
o o ’ф
ΊX cd й
Н «η σ> τ-<
ей >ч..
Й
Оч Оч tN *>
в Д ‘ о Он >
сч r-Ι сч
χχ хх хх оо
О О О О 41 41 .х о о ля
XX 'Я .X ля ля
XX о о о о
41
О О О О
о О О О
41 41 41 4*
400 О Η Η Н
Tabulka XI· — pokračování
Poměr ppm X Y Z Ri R2 R3 % hmotnosti v dietě přírůstku proti kontrolám co eo отю to® eo eí ® of ts co w in o o 4< o eo co .. .
д x a
X X X X. xxxxxxxx
a X X X' ' X ♦пн wh WH Μ M Wh Wh Wh
X X X X X m m он se M ' x x x
0 0 0 o o ooooowoo
.0
o О ООО ooo
00000000
4141414141414141
199276
Poměr ppm X Y Z · Ri R2 R3 % hmotnosti v dietě přírůstku proti kontrolám
cncoco сл см см <сГ*ф ω h oo о ь
CM CO r4 CM CM r4
19527» ’ ’ 11 · .
‘ ' , v.,.’' ,z *** · , ·.. . '.·. · .
Účinek cykloalkanofbjthlenylmočovin jákoprostředků -podpor ujíčích přírůstek .zvířat Udaný jako procento hmotnosti přírůstku proti kontrolám za použití myší · jako. pokusných zvířat
Poměr ppm Sloučenina R3 %’ hmotnosti v dietě přírůstku . proti . .. kontrolám
400
Op
NH-CO-NH-Ry
H 53 —CHs 18
400
—CHj 15
400
0¾ —CH3
400
400 cis trans
OH
H -110
H 99
400
NH-CO-NM-Ř3 ςθ
-CH341 —C2H541
H54
-CH2—O-CH311
400
50+ 100+ 200+ 400+
H H H H
H
134
112
108
117
105 + 5 klecí, 10 myší na klec při každé dávce zkoumána hladina
Příklad 14
Následující sloučeniny podle tabulky XII dále se připraví použitím metod popsaných v příkladu 3 a příkladu 5 a za použití odpo vídajících - aminů - (rozpouštědlo diethy lether) nebo hydrochlprldů aminů (rozpouštědlo tetrahydrofuran) s vhodnými lsokyanáty nebo isothiokyanáty. .
195278 'Cd __. _. m _ rH гЧ во О СМ гЧ ±í см гЧ СМ гЧ ......>м ...
<tí %
řx
С4 ’Ф О
L·» гЧ *з ъз >а >а s >а СО СО Со CU СО Ю СО ® ^1'00 /-Г О гЧ О £} гЧ СМ g -тЧ
1Л
СП CO
СМ — гЧ >N cd ιη t> og CM
O γΗ >N CO
Ο ιη rH οό iň Φ ο r4 r4
CD r>
СП ιη ”Ф 61 τΗ ‘ >Ν cd ο 64 · rH Ή ‘ w· ·. ' >N co
6J .
ιΗ Ή ιη
6] τΗ οά
61 Η w-
>N >N >Ν
CC cd ctf
C3 СП 63
rH Ο 61
63 Ή řT
' fe fa f tJ«H4 ц ta ta ta t*4 ta ta ф CMXfrSXtí .
Cm Cm U
Φ Φ a>
XI 43 «
аххаххкадджх
Q<« WOOO WOOO Ο w
Д X ®.§ OOXXXXXX
X X X
X X X
185276
Rozpouštědlo. Teplota tání {°C )
о о Xt< 00 CD CO tx
CO CO СО m o σ> CM O CM
Η Η О) rHH CO r4 rH гЧ
os ’ф ’Ό SS *3 S- s >ы cd
Ьх 00 ч* O 00 CO · Ю гЧ со
CO CM O xíl O 00 CM О см
г-i r4 гЧ гЧ r4 гЧ . гЧ
f-4 Ф t4 ř-l tl . Φ Φ Φ А . Й tcfc ta ta ta
£3 Λ Λ Λ Λ X X .X X X
4-* Ф 4-J φ φ φ X íhh H H H
O O O to
O co to co co co
XXX X HM Μ Μ X X x
XXX ·X ·' · .XXX . . X x X
XXX . -X X X
Из _________________Rozpouštědlo Teplota tání (°C)
Tt< (Л ·' СЧ oo o · CD'
oo o CM , ČM
гЧ r4 CM тЧ r4 CM
ctí >N Cd' >N co >N · co >N Ctí
co b. CD tn CQ
co co co CM r> CM
r4 гЧ CM гЧ гЧ CM
P-t . CD. Д. Рч', ffi C9
Ч-» CD H o
CH2 —CH2CH-=CH2 ether 69 až 72
195278 i n 2 r-l CO rd Týt C° rd b> Ю ÓO O “
Fsl « OOS HNH 00 » «Ν N N ОТШЩОО
FiQDt^ dtlOrd ^CMrH^1- rd^drd0 >N >N >U 3 5 >N >N >3 >3 . >N >3 ' >3 >3 >3 >N >N >32 co d co. d d co d d d >g cd d co d d d c3>n lOOOrCOQO H ЮГ Ю rdF° Om lO-CsCOOiH&OtóO iHNNOb^bóH rH H· ΝΗΓ3!ηΝΗΗΗηΗ H?3H
СП
CM *3
CO o
CM
F> 1Л Fs COCO co xjt bs rdco
CM rd rd rdCM
CO CO Cti $□со oo см ιη сою
CO Týt b* rd00
CM rd rd rdCM o .
Ό XD d-> >СЛ . S
O a
N o Bí |Í|||f|BBBil§BBBBg
О О ф Ф £» m ja за ?Ρ» tg ř-< V A +J Φ
ϊϊϊxx яххяхх sc x xx x
X!
тЧ u
WO.OOOQOOOM О о О И о о И O;-O O 0,0 o pc . ас.,ав sc x a jc a a a »a a a a a a a:>
sc as. sc o . .pc sc
Tabulka XII — pokračování ><
23.22 22 23 22 sc sc. sc sc a sc sc a a sc a-x 0 O o O o ' O 'll.ll!
áSsiSsicsi?·!0 -Sá0 sc a .sc sc a sc .sc o o o o p sc sc sc sc o o
III II I I tg
К u a x:x to
Д q sc sc .-sc sc sc írszřš
СМ НтЧ^С
оо СО 00 ХГ XJI
см .гЧ гЧ гЧ гЧ
‘8 *8 $ ’Э
о 03 СМ О)
оо m хг со
см гЧ гЧ гЧ гЧ
О 00 Ю ооm со
СО со 00 О αό СО
лН см гЧ гЧ гЧ тЧ
•>N >N Ж} >N >N >N
СО СО СО СО' Č0 СО
00 m СО тем СО
СМ со со О 00 00
лЧ 04 гЧ ŤH гЧ
t-l Х-ι ч
Ф Ф Ф ф ф ф
XI 4-J £3 -ч £3 Sfi £5 4-*
ф Ф Ф ф ф Ф
яяяя я я яяяя я я
Я Я-Я д
СНзОН 278 až 279
t
Tabulka XII — pokračování
185278
CHžC12 192 až 195
»—I
X ctí
Д4
Μ
Rozpouštědlo Teplota tání (°C) <2
rd oo rd 0 CM rd
05 O M< rd 05 1Л
rd CM rd CM Cx rd rd
>N >N «Μ >N >N «Μ
ca •ад ctí od od od od
00 rd rd oo oo t> 00
oo O Tfl O oo 00 Mi
rd CM rd CM r4 rd
bx 05 oo 00 0' Ю
rd M CM bx rd rd
CM rd rd rd CM Td
>N i' ' >N >N >N >n· >N
a . od od ca od Ctí
co ; oo LO ID b> CM
rd M CM bx 0 ,rd
CM rd rd rd CM rd
CM CM (N MN N CM CM ' CM CM <N CM
£ У § Es cm ζζ ES Es CM CM SČM a X o CM
X X X XXX X X , : X X X H X
0 0 0 0 0 o 0 0 0 o 0 ω
>х
ЯЯ X X
О ООО о
X χ χ χ X
X XXX X
X ьч ин рн χ
X XXX X
Κχ χ χ X
XXX X oo . od o
XXX X X
Я Я я 35 X
XXX X X
19S27ft
Rozpouštědlo Teplota tání (°C)
C4 04 СЧ 44 r-M
4 4 § 4
X я X /; X'
o o o / ϋ
O
OJ
O
OCřfc
195278
-· CO- r ' CO ' ' CO
со CM.
' w ·. r-f • r-<
>: >N ·'· MM- · МЛ,
ti, os co
có r-i co
co '/CM- .··
r-í H r-H
es • 64-
% ’ V o C4
X X
O ω ω
CO .....· tH.
CM CO
CM r4
мл- MM
еет ' ti
CO ’ . ; cn
CM m
ен'· £
CH2C12 131. až 133
О
ϊ*
e. E E
E . E •X
E E E
itŠ 527 8
Příklad 15
Příprava l-mathyl-3- (4,5,6,7-fetrahydrobenzo (b )thlén-7-yl) močoviny
4,5-díhydro-6H-bbnzo(b)thiofěn se připraví způsobem Mac Dowellovým a Greenwoodovým (Journal of Heterocyklic Chemistry, 2, 44, 1965 a přemění na hydrochlorid 4,5,6,7-teti^a^h^ydi^c^ben^oo(t))tliU)fí^i--7-ámInu, teplota tání 209 až 212 °C (zahříváním v 1N kyselině solné a odpařením k, sušině). Sůl se potom zpracuje kyanatanem draselným způsobem popsaným , v příkladu 6 a získá se 4,5,6,7--etrahydrobenzo (b )thien-7-ylmočovina, teplota tání 211 až 213 °C.
Přeměnu aminové soli na l-methyl-3-(4,5,6,7btetrahydrobtnoo (b) thien-7-yl) močovinu, teplota tání 192 až 195 °C lze provést o sobě známým způsobem.
Příklad 16 .....................
Příprava .2-nitro-N-formyl-4,5,6,7-tetráhydrobenzo (b) thien-4-ylmočovlny .
Acetanhydrld (30,8 ml) se ochladí na —10 až —12 °C a k míchanému roztoku se přidává 70% kyselina dusičná (4 g nebo 44,5 mol). Za 0,5 hodiny se přidá Nbformyl-4,5,6,7-betrab hydrobtnzo(b)thiofen-4bamln (7,24 g nebo 40 mmol) a směs se nechá ohřát na · teplotu místnosti během 2,5 hodiny a vlije se do směs! led — , voda (200 ml). Po míchání přes noc se pevná...látka odfiltruje a dobře promyje vodou. Vzduchem sušená, tmavá, lepivá pevná látka se rozetře s · etherem , (~ 20 mililitrů) a vzniklá nitroslou&fnina. se promyje etherem (10 ml). Přodff,·.' 2-nitro-N-formyl-4,5,6,7-t^(^ltrahydi^c^bfth^^ž^'(b J -thiofett-4-amin taje při 116 , až 120'°C , ,a váží- 3,25· g.
Známou hydrolýzou uvedeného formamidu se získá hydrochlorid 2-^Ι1ϊ^-4,5,ι^,,^--ι^ι1^hydrobtnzo(b)tthiént4taminu, teplota tání 260 °C; infračervené spektrum ukazuje NOž pásy při 1520 cm-1 a 1335 cm“1.
Přeměna uvedeného hydrochloridu aminu na 2-nitr o-4,5,6,7-tttráhydrobenoo (b) -thien-4-ylmočovinu se provede způsobem popsaným v příkladu 6. Taje při 211 °C s rozkladem po rekrystalizaci MeOH.
Příklad 17 ...............
Příprava 7,7-dlmθthylt4,5,617-bθtrahydrot benzo (b) thien-4-ylmočoviny
7,7-ά1πιβ04γ1-4,5,6,7-ίβΧβ1^^βΜθ (b) -thiofen-4-on se připraví metodou Napler a Chu [Interaational Journal of · Sulfur Chemlstry, A, 1, 62 až ,-64 (1971)]. Tento keton se přemění na N-(7,7-dlm7thyi-4,5,4,7-betrаt hydrobenzo (b) thien-4-yl) -formamld, · který se hydrolyzuje - -, na hydrochlorid - 7,7-dimethy^ b4,5,4,7btetrβhydrob7hzo(b1th(ofen-4-βπllnu, teplota tání- .211,5 až 215 °C způsobem; který popsal K^ízel, Little a Fish -[Journal of Organic Chemistry, 18, 1511 až 1515 (19618)]. Hydrochlorid , aminu se míchá ve vodě a pomalu se přidá malý molární přebytek ,(5 až 10 %) KOCN ve vodě. Směs se zahřívá na 70 až 75 ,°C po dobu jedné hodiny a - potom ochladí. Sloučenina uvedená v názvu - se potom jímá filtrací a promyje vodou a acetonitrHem; teplota tání 184 až 189 °C.
Příklad 18 .j
Příprava 4,6-dlmethyl-4,5,6,7-betrαhydrobénzo (b) thlen-4-ylmočoviny !
6,6--11 methylt4,5,6,7-tθtrahy(lгobenzo (b) -thiofen^-on se připraví způsobem Napier a Chu ['Internationβl Journal of Sulpur· Chemistry, A, 1, 62 až 64 (1971)], Tento keton sé potom přemění, -ha N-4,6-dimethýlt4,5,4,7t -tetrahydr obenzo (b) thien-4-yl j formamld, který se hydrolyzuje na , hydrochlorid 6,6tdlme1hyl-4,5,4,7-betrαhýdfΌbénoo (b )thiofen ^-aminu (teplota . tání , > 300 °C) způsobem, který , popsali Kíйθ:107l,' Little a Fish [Journal- ,,of ,Orgáníč Chemistry, 18, 1511 až 1515 (19Θ8-)]. .
Hydrochlorid aminu se- míchá ve vodě a přidá se malý molární přebytek [5 až 10 %) KOCN ve vodě. Směs se zahřívá na 70 až 75 °C po dobu 1 hodiny, chladí a produkt se jímá filtrací. , Filtrační koláč se důkladně píOmyje vodou , a suší; získá se 4,6-dimethyit -4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b )1hl7n-4-ylmočOt viná, teplota tání 174 až 178 °C.
Příklad 19 ·
Příprava 5,6,7,8-'tetrahydгo-4-H-cykloheptβt (b) 1hi7nt4-ylmočovlny . '
Vzorek hydrochloridu 5,6,7,8-tetrahydro-4 H-čyklohapta(b)tШofent4-aminu šé přemění na 5,4,7,8-betгahydrot4 H-cyklohepta(b)thlen-4-ylmočovinu, teplota tání 217 °C, způsobem popsaným v příkladu 6.
Příklad 20
Náslsdující sloučeniny se připraví reakcí hydrochloridu 4,5,8,7-betrαhydrOt7tOXObenoot (b)-thiofen-4-aminu s RNCX v přítomnosti ekvimolárního množství tri7thyiβmlnu v rozpouštědlech jako jsou aromatická rozpouštědla, chlorované uhlovodíky, ethery, nižší all£yl Ci — C4 ketony nebo jejich směsi.
195Ž76
RNCX
R ProduktX
CH3NCO
C2H5NCO CCI3C—NCO O C6H5CH2NCO C2HSNCS СНзО—CH2NCO CH3O-CH2NCS
СНз—O
C2H5—O
CI3—C—C—o
C6H5CH2—O
C2H5—s
СНз—О—CH2—O
СНз—О—CH2—s o
Příklad 21
Následující zkoušky se provádí za účelem zhodnocení schopnosti 4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thlen-4-ylmočoviny podporovat růst kuřat.
Při těchto pokusech se jeden den stará kuřátka umístí do vyhřívacích klecí a krmení a voda se jim dává podle libosti. V kaž- : dém pokusu je 5 samečků a 5 samiček na klec a použijí se tři klece к ošetřování. Ošetřování sestává z bazální diety plus 1,3 nebo 9 ppm zkoušené sloučeniny. Kuřátka se váží na začátku a konci experimentu. Spotřeba potravy sé určuje pro experimentální periodu, která je 13 dní od začátku, když jsou kuřátka jeden den stará. Použitá bazální dieta a dosažené výsledky jsou uvedeny dole.
Bazální dieta kuřátek
0/0 mleté žluté zrno53,45 sójová moučka (49%)28,0 menhanden-rybí mouka (60 %)5,0 moučka obilného lepku (60 %)5,0 dehydratovaná alfalfa mouka (17 %)2,0 stabilizovaný tuk4,0 střední orthofosforečnan vápenatý 1,2 mletý vápenec0,5 chlorid sodný0,3
+ tra- min č. 3 + + vitaminová předsměs 0,05 0,5
100,00
+ + Vitaminová směs na 1 tunu
DL methienin 453,6 g
BHT 113,6 g
vitamin A (30 000 j/g) 100,0 g
vitamin D3 (200 000 j/g) 5,0 g
vitamín E (44 093 j/kg) 45,4 g
riboflavin 4,0 g
niacinamid 25,6 g
Ca panthothenát 8,0 g
vitamin К (menadion) 1,0 g
parvo (10 %), kyselina listová 13,0 g
cholinchlorid (50 %) 908,0 g
vitamin B12 (proferm, 44, mg/kg 227,0 g
kukuřičný olej ? 50;0 g
jemná mletá kukuřice 2 582,4 g
4 536,0 g
+ tra-min č. 3 0,454 kg/tunu
mangan 12,50 % 62,5 ppm
železo 6,00 % 30,0 ppm
zinek 5,00 % 25,0 ppm
měď 0,65 % 3,25 ppm
jod 0,35 % 1,75 ppm
kobalt 0,25 % 1,25 ppm
vápník 15,30 min. 1835 max.
W) 'Š' . ·§ £
195078 i eo co ιη 1 oo oo in
oo CD rd CO CD
O CO σ>
ti o a •rl
Ph Φ
Cli X W
CD
CM CD co CM CD cd .2 ti 'S I Д S Я~
CO O oo ο·ο t— CM rd
S oo oo rd rd
ΙΟ 0Ο ts CD rd rd eo CO
O O rd rd O) rd co oo
CD CD oo O) >o a o a >1
Φ Ό t 00 o CD '>s ti Й a •o &
Ср CD
XD a •ti
ОУ
Й a ί-< rd φ
Ο« co CM O> rd
Ctí
Я s «& K't\O cm χφ* χφ
Η Η τΗ τΗ cg χΦ о о Χφ μι ΧΦ ΧΦ
CO O) M< CO Χφ ΧΦ Χφ M<
CM ю о 1Л ΙΟ χφ χφ χφ ^co мп ΙΟ Μ* ΧΦ Μ1
ГЧ
CD
II :19 5 2 7 6
Vyhodnocení zlepšeného růstu a krmivá u ovcí, kterým byl dán implantát obsahující zkoušenou sloučeninu
Ke stanovení účinku 4,5,6,7-tetrahydrobénzo(b]thlen-4-ylmočovlny na ovcích sé náhodné vyberou beránci do ohrady ve skupinách po šesti. Ovce se zváží a krmení a voda jsou dovoleny podle libosti. Krmení se denně váží a nespotřebované krmivo z předešlého dne se sebere a zváží. Pokusná zvířata dostanou stejné krmivo jako kontrolní zvířata, ale pokušná Zvířata obdrží jeden nebo více podkožních implantátů obsahujících zkoušenou sloučeninu ve spodu ucha. Složení použitého Implantátu je uvedeno níže. Na konci Šestidenní periody se beránci zaše zváží a spočítá se celkové spotřebované krmlvo.
V těchťo pokusech Se použije šesti opakování u šesti beránků na ošetření a každé zvíře obdrží cca 11 mg do 105 mg zkoušené sloučeniny.
Průměr šestitýdenního přírůstku je uveden v tab. XIII a přírůstek v kg/kg krmivá je uveden v tabulce XIV. Z těchto dat je vidět, že beránčí implatovaní 11 mg nebo 99 mg zkoušené sloučeniny ukazují přibližně 10% růst v hmotnostním přírůstku proti neošetřeným kontrolám šest týdnů po implantaci. Využití krmivá bylo také zlepšeno ve stejné době o asi 5 % proti neléčeným kontrolám.
Krmivo pro jehňatao/ mletý kukuřičný klas15 o mletá žlutá kukuřice4^0 sójová moučka (49 % jю’о rozemletá sušená vojtěška15’0 melasaχθ’θ jodovaná sůl0,5 střední orthofosforečnan vápenatý1'0 předsměso^5
100,0
Předsměs na jednu tunu tra-min č. 3 (1) 454g vitamin A (30 000 j/g) 133g vitamin D3 (200 000 j/gj 5g kukuřičný olej ť 100g mleté obilí 3848g
Í540 g (i) tra-mln č. 3:
vápník 21,00 % mangan 12,50 % železo 6,00 % zinek 5,oo 0/0 měď o,65 % jod 0,35 % kobalt o,25 %
Implantát — peleta
4,5;6,7-tetrahydrobenzo(b )thlen-4-ylmočovina 11,0 mg glyceryl-12-hydroxystearát 10,50 mg stearan hořečnatý 0,50 mg
22,00 mg
188276
O CO CO cn co co_ oo co
£ O) o in Tfi co t< <
co.
m oo o co co T- ao co m τη,'ΝΟ co oo* t<
m ю m o o in t< co* co* in oo in co r-J^O tn σΤ co* t<
ca & .й 'S φ
O ČO O in со СЧ co* oo t>
bo
J2 8 я 5 Й 3 S S ω Ό το t
I a
CO cm rH
Cd Й o š co Č5 in
O 05 t>_
O5 cO* a ь> _ αοσΤ CD*
S?o c*} ω
O 10 05 1/5 СЧ oo co -rl o' σ>
eo
OJ
CM rH oo « 00 οο crii.GQ b* oo ΙΩ ts_in
CD co c° oo eo t-4 CO^CO Ю eC co* co*
195278

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob přípravy cykloalkano(b)thienylmočovin Obecného' vzorCe I kde Z . je .. vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Y je vodík, · halogen, kyanoskupina, U značí skupinu >C = O, ' >CHOH, n je 1 nebo 2, X značí kyslík nebo síru, Ri je . vodík nebo alkyl s ' 1 až : ' 4 . atomy uhlíku a R2 značí: „
    •vodík, 2-butenyloxy, . . alkyl ' C1—C12, ' methoxymethyl,- cykloalkyl C3—C6, fenoxy, allyl, —CH2— CH2—OH, methallyl, . —CH2—CH2—O—CH3 2-butenyl, —CH2—CH2—S—CH3. 2-propynyl, —CH2—CH(ORi)2, hydroxy, —CH2—CF3, alkoxy Ci—Ce, . —CH2—CN, allyloxy, —CH2—CO2R1, methallyloxy, —NH—CO2R1,
    kde m je 0,1 nebo' 2 a Q . je vybírané ze skupiny zahrnující když n = O vodík, 4-chloro, 3,4-methylenedioxy, 2(3 nebo 4) methoxy, 4-ethoxy, 4-butoxy, 4-methylthio, 2,4-dimethyl, 2,4-dimethoxy, 2,4-^<^í^<chloro, 4-nitro a 2-methyl-4
    -bromó; když n = 1 vodík, 4*chloro, 4-methoxy a 3,4-methylenedioxy; když n — 2 vodík.
    vyznačený tím, že se nechá reagovat jeden molekvivalent sloučeniny obecného vzorce II
    И5276
    21 22 kde Ri, Z, У, U a n mají shora uvedený význam s 1 až1,5 molekvlvalentem sloučeniny obecného vzorce III
    RzNCX (III), kde X a Rz mají shora uvedený význam v organickém rozpouštědle inertním к; reagujícím složkám při teplotě 0 až 100 °C.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije sloučenina obecného vzorce II ve formě ediční soli kyseliny a reakce se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se reakce provádí v aromatickém uhlovodíkovém nebo chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle v přítomnosti akceptoru kyseliny vybraném zé skupiny zahrnující bikarbonát, uhličitan nebo hydroxid sodný nebo draselný.
  4. 4. Způsob podle bodů 1, к přípravě sloučeniny obecného vzorce
    X
    II
    OJ kde X je kyslík nebo síra, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce
    O s ekvlmolárním až 50% molárním přebytkem kyanatanu nebo thlokyanatanu sodného nebo draselného ve vodném prostředí při pH 5 až 7 a při teplotě 10 až 80 °C a produkt se izoluje.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, к přípravě sloučeniny obecného vzorce kde X je kyslík nebo síra, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce s ekvlmolárním až . 50% molárním přebytkem kyanatanu nebo thlokyanatanu sodného nebo draselného ve vodném prostředí při pH 5 až 7 a teplotě 10 až 80 °C a produkt se Izoluje.
CS75448A 1974-01-25 1975-01-22 Method of preparing cycloalkano/b/thieny lureas CS195276B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS781232A CS195278B2 (cs) 1974-01-25 1978-02-27 Způsob přípravy cykloalkano[b]thienylmočovin
CS781233A CS195279B2 (cs) 1974-01-25 1978-02-27 Způsob přípravy cykloalkano[b] thienylnwčovin
CS781231A CS195277B2 (cs) 1975-01-22 1978-03-27 Způsob výroby N-formyl-5,6,7,8-tetrahydro-7-oxocyklobenzo nebo 8-oxocyklohepta lb]thiofen-4-aminů

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43682674A 1974-01-25 1974-01-25
US43682774A 1974-01-25 1974-01-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195276B2 true CS195276B2 (en) 1980-01-31

Family

ID=27031116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS75448A CS195276B2 (en) 1974-01-25 1975-01-22 Method of preparing cycloalkano/b/thieny lureas

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS51125069A (cs)
AT (1) AT353590B (cs)
CA (1) CA1060899A (cs)
CH (4) CH619703A5 (cs)
CS (1) CS195276B2 (cs)
DD (4) DD119790A5 (cs)
DE (1) DE2501788C2 (cs)
DK (1) DK22775A (cs)
ES (1) ES434095A1 (cs)
FR (1) FR2333801A1 (cs)
GB (1) GB1499582A (cs)
IE (1) IE42039B1 (cs)
IL (1) IL46375A (cs)
IN (1) IN141050B (cs)
IT (1) IT1035548B (cs)
LU (1) LU71711A1 (cs)
NL (1) NL7500845A (cs)
PH (1) PH14544A (cs)
SE (1) SE421617B (cs)
TR (1) TR18381A (cs)
YU (1) YU36721B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994924A (en) * 1975-11-04 1976-11-30 American Cyanamid Company 4,5,6,7-Tetra hydro-7-oxobenzo(B)thien-4-yl isocyanate and isothiocyanate
FR2430231A1 (fr) * 1978-07-04 1980-02-01 American Cyanamid Co Tetrahydrobenzo(b)thienyl-4 urees et leur utilisation pour favoriser la pousse de la laine chez les animaux a toison
JPS6169772A (ja) * 1984-12-04 1986-04-10 アメリカン　サイアナミッド　カンパニ− テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン誘導体、その製法及び動物成長促進法
EP1801098A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IT1035548B (it) 1979-10-20
AT353590B (de) 1979-11-26
CA1060899A (en) 1979-08-21
YU17275A (en) 1982-06-18
PH14544A (en) 1981-09-24
IL46375A (en) 1982-04-30
CH619705A5 (en) 1980-10-15
LU71711A1 (cs) 1975-06-24
AU7691574A (en) 1976-07-01
DE2501788C2 (de) 1984-11-08
JPS51125069A (en) 1976-11-01
CH619704A5 (en) 1980-10-15
IN141050B (cs) 1977-01-15
ES434095A1 (es) 1977-05-16
DE2501788A1 (de) 1975-07-31
SE421617B (sv) 1982-01-18
FR2333801A1 (fr) 1977-07-01
DD125213A5 (cs) 1977-04-06
FR2333801B1 (cs) 1982-07-09
GB1499582A (en) 1978-02-01
DD125211A5 (cs) 1977-04-06
DD125212A5 (cs) 1977-04-06
TR18381A (tr) 1977-05-01
IE42039B1 (en) 1980-05-21
YU36721B (en) 1984-08-31
JPS6133830B2 (cs) 1986-08-04
SE7500793L (cs) 1975-07-28
CH619949A5 (en) 1980-10-31
DD119790A5 (cs) 1976-05-12
DK22775A (cs) 1975-09-15
NL7500845A (nl) 1975-07-29
CH619703A5 (en) 1980-10-15
IE42039L (en) 1975-07-25
ATA42675A (de) 1979-04-15
IL46375A0 (en) 1975-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0202538B1 (de) Leistungsfördernde Mittel
US4091018A (en) Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(-oxy-)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
US4216149A (en) dl-N-(4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo[b]thien-4-yl)phthalimide
CS195276B2 (en) Method of preparing cycloalkano/b/thieny lureas
US4025532A (en) 2-(O-Tolyl)imino-1,3-dithioles, a method for preparing the same, and their utilization as ixodicides
US4221791A (en) Substituted quinoxaline dioxides
US4154740A (en) Substituted tetrahydrobenzothiophenes and method of preparation thereof
US3954801A (en) 2-Imino-1,3-dithietanes
JPS63295536A (ja) 新規なアミノフエニルエチルアミン誘導体類、それらの製造方法および生産量増進剤としてのそれらの使用
US3944567A (en) Benzothienylisocyanates and isothiocyanates and method of preparation thereof
US3972895A (en) Benzothienylisothiocyanates
JPS60260566A (ja) 生物学的に活性な薬剤、新規なイソキサゾリジン類及びそれらの製造方法
US4845262A (en) Novel arylethanolamines for promoting livestock production
US4075228A (en) 1,3-Dithiolane compounds and method of preparation thereof
US4670423A (en) Monosilylated aminophenylethylamine derivatives, a process for their preparation, and their use for promoting growth
US4153611A (en) Substituted tetrahydrobenzothiophenes and method of preparation thereof
US4069231A (en) Benzothienylisocyanates and isothiocyanates and method of preparation thereof
US4806667A (en) Promoting production of useful livestock with silylated aminophenylethylamine derivatives
EP0093949B1 (de) Sulfinyl- und Sulfonyl-azacycloheptan-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Futterzusatzstoffe
US3998959A (en) Substituted tetrahydro-oxybenzothienylurea compounds as growth promoting agents for animals
US4880840A (en) Arylethanolhydroxylamines and their use for promoting yield
US4267191A (en) Process for enhancing growth promotion in animals
EP0207358A2 (de) Leistungsfördernde Mittel
CS195279B2 (cs) Způsob přípravy cykloalkano[b] thienylnwčovin
US4060627A (en) Substituted tetrahydroiminobenzo(b)thien-4-ylureas as novel growth promoting compounds for animals