CH619704A5

CH619704A5 - Process for the preparation of novel optionally ring-substituted cycloalkano[b]thiophene ureas or thioureas and use thereof

Info

Publication number: CH619704A5
Application number: CH1016678A
Authority: CH
Inventors: Goro Asato
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1974-01-25
Filing date: 1978-09-29
Publication date: 1980-10-15
Also published as: SE7500793L; IE42039L; IT1035548B; SE421617B; YU17275A; GB1499582A; DD119790A5; TR18381A; YU36721B; DE2501788C2; JPS51125069A; JPS6133830B2; IN141050B; DD125211A5; FR2333801A1; CH619705A5; DE2501788A1; CH619703A5; CS195276B2; DK22775A

Description

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

619704

8

Beispiel 1

Herstellung von l-Methoxy-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl)-harnstoff

Man kühlt eine Mischung aus 5 g Methoxyamin-hydro-chlorid und 60 ml Methylenchlorid auf etwa 15°C ab und setzt 6 g Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid zu. Nach 20 Minuten gibt man im Verlaufe von 20 Minuten bei 15 bis 20°C 5,38 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat in 20 ml Methylenchlorid zu. Nach dem Rühren während einer Stunde filtriert man die Mischung und wäscht das Filtrat mit Wasser und schliesslich mit einer wässrigen Natrium-bicarbonatlösung. Die Lösung wird dann getrocknet und eingedampft, wobei ein weisser Feststoff anfällt, der aus einer Aceton/Hexan-Mischung umkristallisiert wird und 5,1 g l-Methoxy-3-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harn-stoff mit einem Schmelzpunkt von 138,5 bis 141°C ergibt.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man anstelle von Methoxyamin-hydrochlorid Äthoxyamin-hydrochlorid bzw. n-Butoxyamin-hydrochlorid einsetzt, l-Äthoxy-3-(4,5,6,7--tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff bzw. l-Butoxy-3--(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff.

Beispiel 2

Herstellung von I-(Benzyloxy)-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo--[ b ]-thien-4-yl)-harnstoff

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man O-Ben-zyl-hydroxylamin-hydrochlorid mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenz--[ b 1 -thien-4-yi-isocyanat um, wobei man l-(Benzyloxy)-3--(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff erhält, den man aus einer Mischung von 95%igem Äthylalkohol und Methylisobutylketon umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 96,5 bis 99°C.

Beispiel 3

Herstellung von l-Hydroxy-l-methyl-3-(4,5,6,7-tetrah.yd.ro-benzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man N-Me-thyl-hydroxylamin-hydrochlorid mit 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat um, wobei man 1-Hydroxy-l--methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff erhält, den man aus einer Aceton/Hexan/Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 102°C erhält.

Beispiel 4

Herstellung von l-Methoxy-l-methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[ b ]-thien-4-yl)-harnstoff

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man N,0--Dimethyl-hydroxylamin-hydrochlorid mit 4,5,6,7-Tetrahy-drobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat um, wobei man 1-Methoxy--1 -methy l-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl)-harnstoff erhält, der aus einer Aceton/Hexan/Äther-Mischung umkristallisiert wird und ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 62,5°C ergibt.

Beispiel 5

Herstellung von l-Phenäthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl)-harnstoff

Unter einer Stickstoffatmosphäre setzt man eine Mischung aus 3,82 g Phenäthylamin und 100 ml Diäthyläther mit 5,38 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat in 25 ml Diäthyläther um, wobei man das Isocyanat in dem Äthyläther tropfenweise zusetzt. Nach dem einstündigen Verrühren bei Raumtemperatur filtriert man die Mischung und wäscht sie mit Äther, wobei man 7,9 g l-Phenäthyl-3-(4,5,6,7--tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 166°C erhält.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, n-Hexylamin bzw. Cyclohexyl-amin mit dem oben erwähnten Isocyanat umsetzt, 1-Methyl-, 1-ÄthyI-, 1-Isopropyl-, 1-Hexyl- bzw. l-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7--tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-hamstoff.

Beispiel 6

Herstellung von 1 ,l-Dimethyl-3-(4,.5,6,7-tetrahydrobenzo-[bJ--thien-4-yl)-harnstoff

Man beschickt eine Lösung von 6,27 g 4,5,6,7-Tetra-hydrobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat in 200 ml Diäthyläther unter Rühren mit gasförmigem Dimethylamin, das man über ein Kapillarrohr zuführt. Nach einer Gaseinleitungszeit von 0,5 Stunden unterbricht man die Gaszufuhr und dampft die Mischung zur Trockne ein, wobei ein fester Rückstand anfällt. Dieser Rückstand wird aus einer Aceton/Hexan/Äther-Mischung umkristallisiert und ergibt l,l-Dimethyl-3-(4,5,6,7--tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff, der bei 117 bis 120°C schmilzt.

Beispiel 7

Herstellung von I-Benzyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl)-harnstoff

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, jedoch mit dem Unterschied, dass man anstelle von Methylenchlorid Diäthyläther verwendet, erhält man durch Umsetzen von Benzyl-amin mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat l-Benzyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff. Das Produkt schmilzt bei 211 bis 214°C.

Beispiel 8

Herstellung von l-Hydroxy-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl)-harnstoff

Man bereitet die obige Verbindung in der in Beispiel 1 angegebenen Weise durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-y!-isocyanat mit Hydroxylamin-hydrochlo-rid in Gegenwart von Triäthylamin. Das Produkt schmilzt bei 158,5 bis 160,5°C.

Beispiel 9

Herstellung von N-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)--4-morpholincarboxamid

Wenn man in der in Beispiel 1 angegebenen Weise vorgeht, jedoch anstelle von Methylenchlorid Diäthyläther einsetzt und 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yI-isocyanat mit Morpholin umsetzt, so erhält man N-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl)-4-morpholincarboxamid, das bei 152 bis 154°C schmilzt.

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yl-isocyanat

Man rührt 47,6 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen--4-amin-hydrochlorid in 150 ml Wasser und setzt 350 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung zu. Man schüttelt die Mischung und extrahiert sie zweimal mit Benzol. Man trocknet den Extrakt und dampft ihn zur Trockne ein, wobei man das Amin erhält, das man unter Stickstoff aufbewahrt. Dann setzt man das Amin tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20°C zu 866 ml einer 12,5% igen Lösung von Phosgen in Benzol. Nach dem einstündigen Rühren bei

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

619704

Raumtemperatur erhitzt man die Mischung nach und nach auf 60°C und belässt sie während 7 Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Mischung auf Raumtemperatur ab, dampft sie zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, der nach dem Destillieren 22,4 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]thien-4-yl-isocyanat mit einem Siedepunkt von 98 bis 101°C/0,6 Torr ergibt.

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl--isothiocyanat

Man rührt 47,5 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen--4-aminhydrochlorid in einer Methylchlorid/Wasser-Mischung und setzt nach und nach eine 5% ige Natriumhydroxidlösung zu, bis ein pH-Wert von etwa 10 erreicht ist. Dann trennt man die Methylenchloridschicht ab und extrahiert die wäss-rige Schicht mit Methylenchlorid. Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft sie zur Trockne ein, wobei man das ölige Amin erhält. Man rührt das Amin unter einer Stickstoffatmosphäre in 500 ml Äthylacetat und setzt 25,4 g Triäthylamin zu. Nach etwa 15 Minuten gibt man 20,9 g Schwefelkohlenstoff zu, wobei man einen voluminösen Niederschlag erhält. Man setzt weitere 200 ml Äthylacetat zu und pulverisiert den Feststoff mit einem Spatel. Nach lstündigem Rühren gibt man 51,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt über Nacht. Anschliessend wird die Mischung während 2 Stunden auf etwa 50°C erhitzt und dann abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und ergibt eine Mischung aus einem Feststoff und einer überwiegenden Menge Öl. Der Feststoff wird nach der Zugabe von Äther abfiltriert. Das Ätherfiltrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt das rohe Isothiocyanat, das auf einer trockenen, mit Siliziumdioxidgel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt wird, wozu man eine Petrol-

äther/Methylenchlorid-Mischung (65/35, Volumen/Volu-' men) verwendet.

Beispiel 10

5 Herstellung von N-(4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)--4-piperidinthiocarboxamid

Man rührt 50 ml Tetrahydrofuran und 5,85 g 4,5,6,7--Tetrahydrobenzo-[bj-thien-4-yl-isothiocyanat und setzt 2,81 g io Piperidin zu. Man beobachtet eine exotherme Reaktion, wodurch die Temperatur auf etwa 40 bis 50°C steigt. Nach 2% Stunden erhitzt man die Mischung während 3% Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Rühren über Nacht dampft man die Mischung zur Trockne ein und erhält einen klebri-15 gen gelbbraunen Feststoff. Man versetzt dieses Material mit Äther und erhält ein fast weisses, unlösliches Produkt. Das in einer Menge von 5,25 g erhaltene rohe Produkt schmilzt bei 102 bis 104°C.

20 Beispiel 11

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen erhält man unter Anwendung der in den Beispielen 1 bis 10 angegebenen Verfahrensweisen.

25

30

ivj « x ! II - c-

N

y

*2

*3

619704

10

tabelle i

Ri'

R,

Reaktionslösungsmittel

Schmelzpunkt °C

-ch3

h h

s

-ch3

h h

o

-ch3

h h

o

-ch3

h h

o h

-ch3

h s

h

-ch3

h o

h

-ch3

h o

h h

h o

h h

h o

h h

h o

h h

h o

h h

h s

h h

h o

h h

h o

h h

h o

h h

h o

h h

h s

h h

h o

h h

h s

h h

h s

h h

h s

h h

h s

h h

h s

h h

h s

h h

h o

h h

h

0

h h

h

0

h h h h h h h h h h

h h

h h h h h

h h h

Äthyl

Äthyl sec-Butyl n-Hexyl

-chj,CH=ch2

-ch2co2c2h5

-ch

-(ch,),--(ch2)6-

-n-qhç,

-ch2-ch2-{o)

-ch2ch2-oh -(CH2)b-

-n-CsH,

D>-

-ch2ch=ch2

-ch2-<g)-ç

Vch2

-ch.

r(ôy~-

Cl

-ch2-c=ch

~<Q>-och,

ch.,-ch=ch, -ch2ch=ch„

thf thf thf thf thf thf thf thf thf

Äther

Äther Äther Äther thf

Äther thf thf thf thf thf thf Äther ch2c12 Äther

118-121

209-211

182,5-185

118-120

120,5-123,5

197-198

148-150

175-176

147-149

219-221

109-111

122-125 279-283

137-139 128-130 94-96

Öl

140-154

103-106 66-69

125-129

101-103

123-127

137-144 188-189 223-226 69-72

11

TABELLE I (Fortsetzung)

619704

Y

Z

ri'

X

r»

r2

Reaktions-läsungsmittel

Schmelzpunkt °C

h h

h

S

-ch3

-och3

ch2c12

74-77

h h

h

0

h

-oc2h5

ch2ci2

90-94

h h

h o

h

-och2-ch=ch2

ch2ci2

70-73

h h

h

0

Cyclohexyl

-oh ch2ci2

180-181

h

H

o

H

-O-n-C0H1B

Äther

54-57

H

o

-ch(ch3)2

-oh ch2c12

113-116

H

0

-ch2-ch=

ch2 -CHz-ch = ch2

Äther

69-72

-ch3

H

o h

-c,h5

thf

209-211

-ch3

H

o

H

-2-c4h9

thf

181-184

-ch3

H

s

H

-c2h5

thf

116-118,5

-ch3

H

o

H

h2o

234,5-236,5

-cha h

H

o

H

-n-C6Hj3

thf

111-121

H

-ch3

H

o <

H

h2o

225-227

H

-ch3

h s

H

-c2h0

thf

121-125

H

-ch3

H

o

H

-2-c4H<i thf

197-198

H

-ch3

H

0

h

-n-CßHM

thf

148-150

-ch3

H

s

H

-C2H5

thf

153-157

-ch3

H

o

H

-2-c4h0

thf

181-183,5

-ch3

H

o

H

-®-Cl thf

203-209

-ch3

-cha

H

o

H

h2o

233-237

H

o

-(ch2)2-n-(ch2)2-

1

Äther

110-113

1

co2c2h5

h

H

o

H

-n-QH;,

ch2c12

159-161

H

o

H

-chocn thf

179-181

H

0

h

-ch2-ch2-och3

Äther

142-144

H

o

H

-ch2ch2-s-ch3

Äther

128-130

H

s

-(cH2)2^ ^(ch2}2"

.c

Äther

235-238

>-c6H5

HN '

H

o

H

ri

Äther

183-185

H

o

-ch8

-ch2-c=ch

Äther

105-108

H

0

H

-NH-c02chs

Äther

183-186

H

0

H

ch,ci2

171-172

619704

12

TABELLE I (Fortsetzung)

y z

ri"

x r3

r2

Reaktionslösungsmittel

Schmelzpunkt °c h

h h

0

h

-<Ô)-C1

ch2c12

234-237

h h

h o

h

-CH2-Ç1

Äther

195-197

h h

h

0

-ch2-c=ch

Äther

118-120

h h

h

0

h

"CH2"{2)Î

ch2cl2

201-204

h h

h

0

h

-ch0-/0S

ch2ci2

192-195

H

h h

h

H

n-

O

H

-ch.

r®-

0CH-

CH2CL

O

-(ch2)2-n-(ch2)2-

CHoCL

"o

O

o o

H

îci-i3

(oy$ o

-<o>-c

CH„

3

-Cl

• Cl-

. -^)-0CH3 : och3

~<ô> oc2h5

CHoCL

CH2C12

CH2Cl2

CH,Clo

CH,CL

188-191

h h

h o

h

-ch^-cf3

ch2ci2

208-211

h h

h o

-ch3

-CH2cbh5

ch2ci2

68-70

h h

h o

h

-t-Butyl ch2ci2

187-192

h h

h o

h

-C32-(Ô)-C1 "

ch2cl

216-217

h h

h o

h

-ch2ch(och3)2

ch2cl

125-128

h h

h o

h

<1

CH2Ck

175-178

h h

h o

-CH2cch5

-ch2c=ch ch2c12

112-115

129-133

231-234

241-242,5

242-245

200-204

221-225

13

619704

TABELLE I (Fortsetzung)

r,'

R,

r,

Reaktions- Schmelzpunkt lösungsmittel °C

h h h h

h h h h h h h h

O

O O

O

h o

H

-CH,CRH5

h h

h o -0

-0-oc4h3

-OH

-<2>(

-o/cà

-oh chocl chocl ch,cl

183-186

CH2C12 121-123

CH2C12 143-146

223-226

CH2C12 159-161

131-133

Beispiel 12

Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo-[bJ-thien--4-yl-isocyanat und -harnstoff

Man bewirkt die Umwandlung des 4,5,6,7-Tetrahydro-7--oxobenzo-[b]-thiophen-4-amin-hydrochlorids in das 4,5,6,7--Tetrahydro-7-oxobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat dadurch, dass man eine Mischung aus Toluol und dem Hydrochlorid zum Rückfluss erhitzt und Phosgen einleitet. Nachdem die Mischung weniger trüb geworden ist, wird sie abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man das rohe 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat, dessen IR-Spektrum ein Maximum bei 2250 cm-1 zeigt.

Durch Zugabe einer Lösung von Ammoniak in Methanol zu diesem Isocyanat erhält man 4,5,6,7-Tetrahydro-oxo-benzo- [b] -thien-4-yl-harnstoff.

Beispiel 13

Die im folgenden angegebenen Verbindungen erhält man durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo-[b]--thien-4-yl-isocyanat mit den entsprechenden Aminen in inerten Lösungsmitteln nach der in Beispiel 11 angegebenen Methode.

S /r3

nh-c-n

NR->

30

35

45

50

Amine

R3

Produkt R2

Smp. (°c)

nh2-och,3

h

-och3

185-188,5

nh2-oh h

-oh

—

ch,nh-oh

-ch3

-oh

163-165,5

chanh-ocha

-CHj

-och3

126-129

ch2 = ch-ch2-nh2

h

-ch,-ch = ch;,

171-174

CH=c-cho-nh2

h

-ch2-c=ch

197-199

(ch3)2nh

-cha

-cha.

195-197

c0h5ch2nh2

h

-CHo-cuh5

—

c2h5nh2

h

-c2h5

188-190

n-C4HnNH2

H

-n-C4H9

—

o

Ii

o

II

ch3c-nh2

H

II

-c-ch3

—

60

(ö)-ch2-nh2 h -ch2

t[o!Lcn2-NH2 H ~

ch2 -ö

65

ch,,

-CH-NH..

h

CH,

-CH(CHB)2

198-200

619704

14

Versuch 1

Die folgenden Untersuchungen dienen der Bewertung der Wachstumsförderungseigenschaften von 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl-harnstoffen gegenüber Küken.

Bei diesen Untersuchungen verwendet man Küken mit einem Alter von 1 Tag, die man in geheizte Käfige einbringt und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Bei jeder Untersuchung verwendet man 5 männliche und 5 weibliche Küken pro Käfig und pro Behandlung 3 Käfige. Die Behandlung besteht aus einem Grundfutter, das mit 1, 3 oder 9 ppm der zu untersuchenden Verbindung versetzt wird. Die Küken werden zu Beginn und gegen Ende der Untersuchung gewogen. Der Futterverbrauch wird während der Untersuchungsperiode bestimmt, die 13 Tage vom Beginn des Tages an, an dem die Küken 1 Tag alt sind, dauert. Die Zusammensetzung des verwendeten Grundfutters und die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden angegeben.

Vitamin-Vormischung für 1 Tonne

Küchengrundfutter gemahlener gelber Mais Sojabohnenölmehl (49%) Menhaden-Fischmehl (60%) Maisglutenmehl (60%) entwässertes Luzernenmehl (17%) stabilisiertes Fett Dikalziumphosphat vermahlener Kalkstein Natriumchlorid Tra-Min Nr. 3* Vitamin-Vormischung* *

53,45% 28,0 5,0 5,0 2,0 4,0 1,2 0,5 0,3 0,05 0,5

100,00

10

15

20

25

30

35

40

D,L-Methionin

453,6 g

BHT

113,6

Vitamin A (30 000 Einheiten/g)

100,0

Vitamin D;i (200000 Einheiten/g)

5,0

Vitamin E (44093 Einheiten/kg)

45,5.

Riboflavin

4,0

Niacinamid

25,0

Kalziumpantothenat

8,0

Vitamin K (Menadion)

1,0

Folsäure (Parvo [10%])

13,0

Cholinchlorid (50%)

908,0

Vitamin B12 (Proferm, 44 mg/kg)

227,0

Maisöl

50,0

feinvermahlener Mais

2582,4 4536,0

* Tra-Min Nr. 3

0,454 kg/t ergeben

Mangan 12,50%

62,5 ppm

Eisen 6,00%

30,0

Zink 5,00%

25,0

Kupfer 0,65 %

3,25

Jod 0,35%

1,75

Kobalt 0,25%

1,25

Kalzium 15,30% min.

18,35% max.

Kükentest mittlere Gewichtszunahme der Küken nach 13 Tagen (g)

Behandlung

Dosis (ppm)

1928

1929

Experiment 1900 1 931

Durchschnitt prozentuale Verbesserung

1.

Kontrolle

—

189

175

180

188

183

—

2.

4,5,6,7-Tetrahydro-

1

181

193

182

200

189

3,3

'

3.

benzo-[b]-thien-4-

3

199

186

197

198

195

6,6

4.

-yl-harnstoff

9

190

198

191

193

5,5

mittlere Gewichtszunahme in kg/kg Futter während der 13 Tage

1.

Kontrolle

—

1,54

1,52

1,46

1,48

1,50

—

2.

4,5,6,7-Tetrahydro-

1

1,48

1,45

1,49

1,44

1,46

2,7

3.

benzo- [ b] -thien-4-

3

1,47

1,40

1,44

1,40

1,43

4,7

4.

. -yl-harnstoff

9

1,45

1,46

1,40

1,44

4,0

15

619704

Versuch 2

Wachstumsförderung und Futterwirkungsgradbewertungen bei Schafen, die ein die zu untersuchende Verbindung enthaltendes Implantat verabreicht bekommen haben

Um die Wirkung einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yI-harnstoff-Verbindung auf Schafe zu untersuchen, werden Wether-Lämmer statistisch in Gruppen von 6 in Gehege aufgeteilt. Die Schafe werden gewogen und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Das Futter wird täglich gewogen, und das nicht verbrauchte Futter des Vortags wird gesammelt und gewogen. Die Testlämmer werden mit dem gleichen.nicht mit dem Wirkstoff versetzten Futter wie die Kontrolltiere versorgt, bekommen jedoch ein oder mehrere subkutane Implantate in die Basis der Ohren verabreicht, die die zu untersuchende Verbindung enthalten. Die Formulierung des verwendeten Implantats ist im folgenden angegeben. Nach Ablauf der sechswöchigen Behandlungszeit werden die Lämmer erneut gewogen, und es wird das gesamte verbrauchte Futter berechnet.

Bei diesen Untersuchungen werden pro Behandlung sechs Gruppen â sechs Lämmer verwendet, von denen jedes Tier etwa 11 bis .105 mg der untersuchenden Verbindung verabreicht bekommt.

In der Tabelle II sind die mittleren Gewichtszunahmen im Verlaufe der sechs Wochen angegeben, während in der Tabelle III die Gewichtszunahme in kg/kg Futter angegeben ist. Aus diesen Werten kann ersehen werden, dass die Lämmer, denen 11 mg oder 99 mg der zu untersuchenden Verbindung implantiert worden ist, 6 Wochen nach der Implantation gegenüber den nicht-behandelten Vergleichstieren eine Gewichtszunahme von etwa 10% zeigen. Die Futter-ausnützung während dieser Periode gegenüber den nicht-be-handelten Vergleichstieren wird ebenfalls um etwa 5% verbessert.

Lammfutter

«/»

vermahlene Maiskolben

15,0

vermahlener gelber Mais

48,0

Sojabohnenölmehl (49%)

10,0

entwässertes Luzernenmehl

15,0

Melasse

10,0

jodiertes Salz

0,5

Dikalziumphosphat

1,0

Vormischung

0,5

100,0

Vormischung für 1 Tonne g

Tra-Min Nr. 3«1'

454

Vitamin A (30 000 Einheiten/g)

133

Vitamin D3 (200 000 Einheiten/g)

5

Maisöl

100

gemahlener Mais

3848

4540

(1)Tra-Min Nr. 3 =

V#

Kalzium

21,00

Mangan

12,50

Eisen

6,00

Zink

5,00

Kupfer

0,65

Jod

0,35

Kobalt

0,25

Pellet-Implantat

4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff

11,0 mg

Glyceryl-12-hydroxystearat

10,50 mg

Magnesiumstearat

0,50 mg

22,00 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619704

16

TABELLE II

mittlere Gewichtszunahme im Verlaufe von 6 Wochen, kg/Lamm

Behandlung

Anzahl der Arzneimittelimplantate (a)

1

Wiederholungen 3 4 5

Mittel

Kontrolle

0

8,50

8,70

9,93

6,50

7,03

6,75

7,90

4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-

1

11,25

9,32

9,20

8,63

8,05

6,68

8,86

-[b]-thien-4-yl-harnstoff

9

10,83

9,60

8,75

7,20

8,53

7,20

8,69

(a) durchschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg

Zusammensetzung: 50% Wirkstoff 4- 50% Trägermaterial

TABELLE III

durchschnittliche Gewichtszunahme in kg/kg Futter pro Gehege

Behandlung

Anzahl der Arzneimittelimplantate (a)

1

2

Wiederholungen 3 4 5

6

Mittel

Kontrolle

0

7,88

6,77

7,41

8,82

9,18

8,16

8,04

4,5,6,7-Tetrahydro-

1

6,63

6,58

7,41

8,21

8,05

8,49

7,57

-[b]-thien-4-yl-harnstoff

9

6,51

6,75

7,80

8,38

7,56

7,97

7,49

(a) durchschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg

Zusammensetzung: 50% Wirkstoff + 50% Trägermaterial

Versuch 3

Untersuchung der wachstumsregulierenden Wirkung an Mäusen

Man erhält die weiblichen Mäuse (CFI) von der Car-worth-Farm mit einem Alter von 6 Wochen. Sie werden in Gruppen zu 10 Tieren in Käfigen gehalten, die sich in klimatisierten Räumen [22,2 bis 24,4°C (72 bis 76°F)] befinden, die automatisch während 14 Stunden beleuchtet und während 10 Stunden dunkel gehalten werden. Die bei diesen Untersuchungen verwendete Grunddiät ist ein Purina-Laborato-riumsfutter (Purina Laboratory Chow), der im folgenden angegebenen Zusammensetzung, das ad libitum gereicht wird, ebenso wie Wasser, das ebenfalls ad libitum zugeführt wird.

13 Tage nach der Ankunft werden die Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren gewogen und statistisch für verschiedenen Behandlungen ausgewählt. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen im Futter ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später werden die Mäuse erneut gewogen und das Experiment beendet. Bei jeder Untersuchung werden mindestens 3 Käfige mit unbehandelten Kontrollmäusen (30 Mäuse) verwendet. Die Untersuchungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben, in der die Werte für die prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren aufgeführt sind.

Im folgenden ist eine Beschreibung des Futters angegeben, in dem die wachstumsfördernden Verbindungen zugesetzt werden.

Futter

Garantierte Analysenwerte:

Rohes Protein, nicht weniger als 23,0%

rohes Fett, nicht weniger als 4,5%

rohe Fasern, nicht mehr als 6,0%

Bestandteile:

Fleisch- und Knochenmehl, getrocknete Magermilch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete ausgelaugte Rübenschnitzel, vermahlener stranggepresster Mais, 35 Haferschrotmehl, Sojabohnenmehl, entwässertes Luzernenmehl, Rohrzuckermelasse, mit Butylhydroxyanisol konserviertes tierisches Fett, Vitamin B12-Zusatz, Kalziumpanto-thenat, Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavinzusatz, getrocknete Bierhefe, Thiamin, Niacin, Vitamin A-Zusatz, D-akti-40 viertes Pflanzensterin, Vitamin E-Zusatz, Kalziumcarbonat, Dikalziumphosphat, jodiertes Salz, Eisen(III)-ammonium-citrat, Eisenoxid, Mangan(II)-oxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid und Zinkoxid.

Asche, nicht mehr als

9,0%

17

619704

TABELLE III

Wirkung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]-thien-4-yl-Harnstoffen als das Wachstum von Tieren fördernde Mittel. Die an Mäusen bestimmten Werte sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren angegeben.

W /r2

n-c-n

^3

Dosis in ppm im Futter

X

Y

Z

Ri'

ro

R*

Gewichtszunahme gegenüber Kontrolltieren in %

50

0

h h

h

50,1

400

o h

h h

119,6

50

0

h h

-ch3,

61,8

200

o h

h h

134,2

50

o h

h h

h

-CÄ

40,3

200

o h

h h

h

-c2h5

87,6

400

0

h h

h

-oh

-ch3,

49,6

400

o h

h h

-ocha h

68,6

400

0

h h

h

■ch»

-ch8

55,1

400

0

h h

h

-oh h

102,0

400

0

h h

h

-ochs

-ch,

106,8

400

o

H

h

H

-ch(ch3)2

88,0

400

o h

h h

-CH,CHHg>

H

72,3

400

o h

H

-ch2-<Ô>

h

32,4

400

s

H

h h

-c2h5

54,6

400

o

Br

H

h

H

h

76,3

400

o

Cl h

h h

h

4,8

400

o h

h h

-n-C0h13

h

14,5

400

0

-cha h

h h

h

7,6

400

s h

h h

-ch3,

h

88,5

400

o h

h h

h

(linksdrehendes Isomeres)

h

122,5

400

o h

h h

-ch2ch=ch2

h

48,4

400

o h

H

h

H

-ch3

134

400

o

H

-c2h5

87,6

400

o h

H

-CH(ch3)ü

88

400

o

H

h n-Hexyl h

14,5

400

o

H

-CH2cuh5

32,4

400

o

H

-ch2CH,cch5

72,3

619704

18

TABELLE III (Fortsetzung)

Dosis in ppm im Futter

X

Y

Z

Ri'

R2

Gewichtszunahme gegenüber Kontrolltieren in %

400

S

h h

-c2h5

54,6

400

0

h h

h

-ch,

-ch3

55,1

400

0

h h

h

-ch2-ch2-o-ch2-ch2-

9,9

400

0

h h

-ch2-ch=ch..

48,4

400

s h

h h

h

1

-ch3

88

400

0

h h

h itju h

43

400

0

h h

h

-ch2-ch2-

ch2-ch2-

18

400

0

h h

h

-n-Butyl

6

400

s h

h h

11

400

s h

h h

H

15

400

s

H

h

-n-Butyl

75

400

0

H

-ch2-ch2-oh

H

3

400

s

H

-n-c8H17

H

16

400

s

H

—^

H

32

400

s

H

-ch,-ch=ch

60

400

0

H

-ch2-c=ch

82

Dosis in ppm v v 7 w ' w p Gewichtszunahme gegen-

im Futter i s 2 über Kontrolltieren in %

200

o h

h h

-n-Butyl h

25

400

o h

h h

h

-ch2cn

12

400

0

h h

h

-CH2CH2^ yCH

2"CH2-

14

0 -•=f v

C6K5

HN '

cv-\

400

0

h h

Kp)-01

18

400

0

h h

h

-ch3,

\ /

-ch2c=ch

29

400

0

h h

-nh-co2ch3

18

400

0

h h

-^5)—" och3

78

400

0

h h

h

-ch2-ch=ch2

-ch2-ch=ch.

4,0

400

0

h h

-ch2-Ç

39

400

0

h h

h

-ch2-c=ch

-cha-c=ch

27

im ]

400

19

619704

TABELLE III (Fortsetzung)

X

Y

Z

Ri o

H

0

H

o

H

o

H

o

H

o

H

o

H

o

H

o

H

o

H

o

H

o

II

H

0

H

o

H

n > p -d Gewichtszunahme gegen

13 2 über Kontrolltieren in %

h "ch2-^j 48

H "TV-V 21

16

-r@-Cl

-CH2-@-OCH3

-CHff) - . -CH£<£>- •

clth,

-ch2-<o)-ci -tCH2)3-(o)

0-

o h h h o h h h h o h h h h

-<ö)-oc2h5

O

H

-\2/~ 0-n

O

H

-OH

O

H

-OCH,

41

46

-(ch2)2-n-(ch2)2- 3

-ch2cf3 19

1

-chx0h5 14

-ch2-ch(och3)2 22

31

-ch2-c=ch 30

— CCH2) 2 — N—(ch2> 2"" 24 l<0v0ch3

-@-U02 9

o h h h h

9

102,9 68,5

im. I

400

20

TABELLE III (Fortsetzung)

Gewichtszunahme gegenüber Kontrolltieren in %

o h

h h

-ch3

-oh

49,6

o h

h h

-ch3

-0ch3

106,8

s h

h h

-ch3

-OCH3.

66

0

h h

-oc2h3

61

o h

h h

h

-o-ch,-ch=ch2

5

0

h h

h rO

-oh

19

o h

h h

h

-o-n-qjhjg,

29

o h

h h

-CH(ch3)o

-oh

32

o h

h h

-ctlca

-oh

12

o

Br h

h h

h

76,3

o

Cl h

h h

h

4,8

o

-ch»

h h

7,6

o

-cha h

h

-2-Butyl h

2

o h

-ch3

H

26

0

H

-ch3

H

-n-Hexyl

21

o

-chs

-ch3

H

-2-Butyl

H

3

o

-ch3

H

0

21

619704

TABELLE IV

Wirksamkeit von Cycloalkano-[b]-thienylharnstoffverbindungen als das Wachstum von Tieren fördernde Mittel. Die an Mäusen bestimmten Versuchsergebnisse sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren angegeben.

Dosis in ppm

im Futter Verbindung

Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren in %

400

nh-co-nh-r.

ch3 ch3

-CH.,

15

400

h-co-nh-r.

400 400

400

400 50* 100* 200* 400*

nh-conh-r.

1jih-c0-nh-r o nh-co-nh-r2

-ch3.

39

h

110

h

99

-ch3

41

-c2h5

40

h

54

-ch2-o-chs

10

h

134

h

112

h

108

h

117

h

105

' Pro Dosis wurden jeweils 5 Käfige zu 10 Mäusen untersucht.

v

Claims

619704

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, den Futterwirkungsgrad und die Wachstumsgeschwindigkeit von Tieren verbessernden, gegebenenfalls ringsubstituierten Cycloalkano--[b]-thiophen-harnstoffen bzw. -thioharnstoffen der Formel oder worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y Wasserstoff, C,..,-Alkyl oder Halogen bedeutet, Z Wasserstoff oder Cji_4-Alkyl bedeutet, Rj Wasserstoff oder C^-AIkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, C^^-Alkyl, jCj^-Cycloalky!, Allyl, 2-Propinyl, Hydroxyl, C,_„-Alkoxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Butenyl-oxy, Methoxymethyl, Phenoxy, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH20--CH3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH(OR1)„ -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-C02Rj, -NH-CO2R1;

20

25

o o

II II

-C-Rj, -C-CC13,

c ch2-3

0

0 ii c-nh-3

ch2-,

h-g-nh-ch2-

o~

ch2-3

ch2-ch2-

oder cch2)n-

bedeutet und R3 Wasserstoff, C,_4-Alkyl, C3.0-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propinyl oder

azino, 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazino, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolino bzw. -isochinolino oder einen Rest der Formel ist, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und Q, falls n für 0 steht, Wasserstoff, 3,4-Methylendioxy, 2-, 3- oder 4-Methoxy, 4-Äthoxy, 4-Chlor, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dimethyl, 2,4-Dimethoxy, 2,4-Dichlor, 4-Nitro oder 2-Methyl-4-brom ist, falls n die Zahl 1 bedeutet, Wasserstoff, 4-Chlor, 4-Methoxy oder 3,4-Methylendioxy darstellt und, falls n für 2 steht, Wasserstoff bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Piperi-dino, Pyrrolidino, 4-Phenylpiperazino, 4-Carbäthoxypiper-

55

60

bedeutet oder R2 Wasserstoff und R3 Benzyloxy bedeuten, 65 und U einen zweiwertigen Rest der Formel

H R4

^C=0, oder

OH Rr,

3

619704

bedeutet, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Cj_4-Alkyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalent einer Verbindung der Formel

CX

bzw

(Iii)

(IV)

in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100°C ratur von 0 bis 100°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel Verbindung der Formel

H-N;

R2

r,

20

H-N;

R2'

R*

oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin in Form eines Säureadditionssalzes einsetzt und die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung der eis- oder trans-Isomeren, falls U für -CHOH- steht, bzw. der optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I oder II.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Oxo-4,5,6,7--tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoffen der Formel

25 umsetzt und das Produkt isoliert.
5. Verfahren zur Verbesserung des Futterwirkungsgrades und zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass man den Tieren eine wirksame Menge einer neuen Verbindung der

30 Formel I oder II oral verabreicht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung im Futter in einer Menge von 0,0001 bis 0,08 Gew.-%, bezogen auf das Futter, verabreicht.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekenn-

35 zeichnet, dass man ein eis- oder trans-Isomeres, falls U für

-CHOH steht, bzw. ein optisches Isomeres der neuen Verbindung der Formel I oder II verwendet.
8. Beifuttermittel zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftli-

40 chen Nutztieren, dadurch gekennzeichnet, dass es 70 bis 99 Gew.-% eines essbaren Trägermaterials und 1 bis 30 Gew.-% einerneuen Verbindung der Formel I oder II enthält.
9. Beifuttermittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es ein eis- oder trans-Isomeres, falls U für

45 -CHOH steht, bzw. ein optisches Isomeres der neuen Verbindung der Formel I oder II enthält.

worin R2' für Wasserstoff, C^g-Alkyl, Allyl, C1_4-Alkoxy, 50

2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl steht und R:t' Was- Aus der US-PS Nr. 3 776 924 sind Verbindungen mit serstoff oder C1.d-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, herbizider Wirkung bekannt, die der Formel dass man die Verbindung der Formel entsprechen, worin W für ^;CH2, ^CH-Q, -S-, ^S(0)n in Benzol, Toluol, Xylol oder einem Gemisch von isomeren (wobei n für Null bis 2 steht) oder ^;N-R steht, Z für O

Xylolen als aromatischem Lösungsmittel mit Phosgen bei oder S steht, x für Null bis 6 steht und R, R1 und Q Wasser-

Rückflusstemperatur umsetzt, das gebildete 4,5,6,7-Tetra- 65 stoff oder verschiedene Substituenten bedeuten.

hydro-7-oxobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat gewinnt, 1 Mol- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

äquivalent des erhaltenen Isocyanates in einem Alkanol mit 1 neuen gegebenenfalls ringsubstituierten Cycloalkano-[b]-

bis 3 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel bei einer Tempe- -thiophen-harnstoffen bzw. -thioharnstoffen der Formel

619704

4

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y Wasserstoff, Cj_4-Alkyl oder Halogen bedeutet, Z Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, Rt Wasserstoff oder C1.4-Alkyl bedeutet, R; Wasserstoff, CV^-Alkyl, Ca_B-CycloalkyI, Allyl, 2-Propi-nyl, Hydroxyl, Q-u-AIkoxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Bute-nyloxy, Methoxymethyl, Phenoxy, CH2-CH2-OH, -CH2--CH,,0-CH3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH(ORx)2, -CH2-CF3, -CH..-CN, -CH2-C02R„ -NH-COaRj,

20

o o

-C-Ri, -C-CC13,

\ ,

ch2-,

e o

0

c-nh-,

c

■CHjj-,

L

k-c-nh-ch-,-

ch2-,

SN^ •CH2-CH2-

oder bedeutet und R3 Wasserstoff, Ci rAlkyl, C3_G-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propinyl oder ist, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und Q, falls n für 0 steht, Wasserstoff, 3,4-Methylendioxy, 2-, 3- oder 4-Methoxy, 4-Äthoxy, 4-Chlor, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dimethyl, 2,4-Dimethoxy, 2,4-DichIor, 4-Nitro oder 2-MethyI-4-brom ist, falls n die Zahl 1 bedeutet, Wasserstoff, 4-Chlor, 4-Methoxy oder 3,4-Methylendioxy da/stellt und, falls n für 2 steht, Wasserstoff bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, 4-PhenyIpiperazino, 4-Cai bäthoxy-piperazino, 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazino, 1,2,3,4-Tetra-hydrochinolino bzw. -isochinolino oder einen Rest der Formel

60 bedeutet oder R2 Wasserstoff und R3 Benzyloxy bedeuten und U einen zweiwertigen Rest der Formel

H R4

^C=0, oder os OH Ra bedeutet, wobei R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Cj_4-AIkyl darstellen. Man kann auch ein

5

619704

eis- oder trans-Isomeres, wenn U für -CHOH- steht, bzw. ein optisches Isomeres der Verbindung der Formel I oder II herstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalent einer Verbindung der 5 Formel

(III)

in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel

R2

H-Nd '

r3

oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt.

Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen entsprechen den Formeln I bzw. II, worin Y, Z und R, Wasserstoff bedeuten, U für -CH2- steht und R2 und R:l gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholino, Pyrrolidino, 4-Phenylpiperazino, 4-(4-Meth-oxyphenyl)-piperazino, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino oder einen Rest der Formel

(IV)

wobei Q, falls n für 0 steht, 4-Chlor, 3,4-Methylendioxy, 2-, 30 3- oder 4-Methoxy, 4-Äthoxy, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dimethyl, 2,4-Dichlor, 4-Nitro oder 2-Methyl-4-brom bedeutet. falls n die Zahl 1 ist, Wasserstoff oder 4-Methoxy darstellt und, falls n für 2 steht, lediglich Wasserstoff ist, und das Symbol R:, Wasserstoff, Cl t-Alkyl, C3_,,-Cycloalkyl, 35 Allyl, 2-Propinyl oder

<2>

40

0

bedeutet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und II können in Form der eis- und der trans-Iso-meren und in Form razemischer Gemische oder der optisch 45 aktiven Isomeren vorliegen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden entsprechend der Definition von U weiter in drei getrennte Unterklassen aufgeteilt, d.h. Verbindungen, bei denen U für stehen, oder sind optisch aktive Isomere dieser Verbindungen.

Bei weiteren bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen steht das Symbol R2 für Wasserstoff, Q.g-Al-ky], C3_c-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propinyl, Hydroxyl, C,_,;-Alk-oxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Butenyloxy, Methoxymethyl, Phenoxy, -CH2-CH2-OH, -CH2CH(OR,)2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -NH-COoRJ,

O O

II II

-C-Rl -C-CCI3,

u-

■ ch0-,

c ch2-,

50

H

Ri

^;C=0, ^Cd oder

OH R5

steht.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formeln I und 55 II, worin U für -CH2- steht, wobei in Formel I Y Wasserstoff oder Brom bedeutet und Z Wasserstoff ist und in Formel II Y und Z beide Wasserstoff darstellen.

Bei besonders bevorzugten Verbindungen dieses Typs steht R2 für Wasserstoff, C^-Alkyl, C3 ^-Cycloalkyl, 60 Allyl, 2-Propinyl, Hydroxyl, C^.-Alkoxy, Methoxymethyl, Phenoxy, 4-Methoxyphenyl oder

65

c

0'

-gh,

und das Symbol Ra bedeutet Wasserstoff, Ci_4-Alkyl, C3„g-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propinyl oder

619704

6

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel worin R2 für Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, Cx_4-AIkoxy, 2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl steht und R3 Wasserstoff oder C1_4-Alkyl bedeutet.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel x .rp

I! £"

nh-c-n l \r

'S da)

uQ

worin R2 Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, Cj.^-Alkoxy, 2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl ist und R3 Wasserstoff oder C^-Alkyl darstellt.

Die oben definierten bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Verbindungen können in Form der eis- und der trans-Isomeren und in Form von raze-mischen Mischungen oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen.

Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (II) erfolgt in der Praxis üblicherweise unter Anwendung eines geringfügigen Überschusses (d.h. bis zu einem Überschuss von 20%) des Isocyanats oder des Iso-thioeyanats der Formel III oder IV in Gegenwart eines Lösungsmittels. Obwohl die Reaktion bei Überdruck und bei Temperaturen von 0 bis 100°C eintritt, wird es im allgemeinen bevorzugt, die Reaktion bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C zu bewerkstelligen. Wenn ein Säuresalz einer Verbindung der Formel R2R3NH verwendet wird, arbeitet man am günstigsten in Gegenwart eines Säureakzeptors.

Geeignete organische Lösungsmittel sind aprotische aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan; Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethylenglykol, Dimethyläther oder Dioxan; Ketone mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon oder Methylisobutylketon; oder Mischungen dieser Lösungsmittel.

Geeignete Säureakzeptoren sind Trialkylamine, wie Tri-äthylamin, Trimethylamin oder Pyridin; Alkalicarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat; Erdalkalicarbonate, wie Calciumcarbonat, sowie stark basische Ionenaustauscherharze und ein wässriges Alkali in einem Zweiphasensystem, das ein nichtmischbares Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder einen Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan, enthält.

5 Wenn man bei der obigen Reaktionsfolge eine Lösung der Verbindung der Formel R2R3NH in Wasser oder einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verwendet, erhält man Verbindungen der Formel (I) bzw. (II), in denen R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten Isocyanate der Formel (III) bzw. (IV) können ohne weiteres hergestellt werden, indem man die entsprechenden Amine oder deren Säureadditionssalze mit 15 Phosgen umsetzt, wobei man vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, z.B. unter einem Inertgas, wie Stickstoff, arbeitet. Die Reaktion kann anfänglich bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 40°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 20°C, durchgeführt werden, wonach man die 20 Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100°C, vorzugsweise auf eine Temperatur von 60 bis 80°C, erhitzen kann. Die Reaktion kann in üblicher Weise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden. 25 Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet, R1; Y und Z Wasserstoff bedeuten und U für -CO- steht, R2 für Wasserstoff, C1_s-Alkyl, Allyl, C^-AIkoxy, 2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl steht und R3 Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, 30 geht man so vor, dass man die Verbindung der Formel nh^'hcl

0

in Benzol, Toluol, Xylol oder einem Gemisch von isomeren Xylolen als aromatischem Lösungsmittel mit Phosgen bei Rückflusstemperatur umsetzt, das gebildete 4,5,6,7-Tetra-45 hydro-7-oxobenzo-[b]-thien-4-yl-isocyanat gewinnt, 1 Moläquivalent des erhaltenen Isocyanates in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 100°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer entsprechenden Verbindung der Formel

50

R2

h-nc;

r3

55 umsetzt und das Produkt isoliert.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten Isothiocyanate der Formel III oder IV können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Amine mit äquimolaren Mengen Schwefelkohlenstoff, Tri-60 äthylamin und eines Carbodiimids der Formel G-N=C=N-G umsetzt, in der G z.B. für Cyclohexyl, Cycloheptyl oder C.,.(rAIkyl steht. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, oder eines Äthers, wie Diäthyläther, bei einer Temperatur zwischen 65 etwa —10 und +25°C durchgeführt. Das Produkt kann durch Destillation oder durch trockene Säulenchromatographie isoliert werden, und die Reaktion kann durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden:

7

619 -m bzw,

+cs2

+(c2h5)3n +g-n=c=n-g ir ma

M

v

Wahlweise kann man die obigen Isothiocyanate auch dadurch herstellen, dass man die Amine der Formel V und VI in Gegenwart von Chloroform bei Raumtemperatur mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol umsetzt. Die Reaktion kann wie folgt wiedergegeben werden:

v vi

N=v n-

s II

J

•n

\=

chc1.

v lila v.

IVa

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind als wachstumsfördernde Mittel für Tiere, wie Geflügel, Pelztiere oder landwirtschaftliche Nutztiere, geeignet, wobei die Anwendung dieser Verbindungen für diesen Zweck den zusätzlichen Vorteil ergibt, dass bei den Tieren eine bessere Futterumwandlung erreicht wird. Der hierin verwendete Ausdruck «Futterumwandlung» steht für das Verhältnis aus Ge-wichtsteinheit Futter zu der Zunahme des Gewichts um eine Gewichtseinheit, wobei eine Verbesserung der Futterumwandlung sine gesteigerte Gewichtszunahme bei einer gegebenen Menge verbrauchten Futters bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Verbesserung des Futterwirkungsgrades und zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von warmblütigen Tieren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Tieren eine wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel I oder II oral verabreicht.

Das erfindungsgemässe Beifuttermittel zur Steigerung der

Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftlichen Nutztieren ist dadurch gekennzeichnet, dass es 70 bis 99 Gew.-% eines essbaren Trägermaterials und 1 30 bis 30 Gew.-% einer neuen Verbindung der Formel (I) oder (II) enthält.

In der Praxis kann man den Tieren eine das Wachstum fördernde Menge einer neuen Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein optisch aktiven Isomeres davon in oder mit dem 35 Futter verabreichen. Die Verbindung kann jedoch auch unter die Haut des Tieres implantiert werden oder durch parenterale Injektion verabreicht werden. Wenn man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in das Futter von Hühnern, Truthähnen, Schafen, Rindern, Ziegen und dergleichen ein-40 führt, sind normalerweise etwa 0,0001 bis 0,08 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,04 Gew.-%, der Verbindung der Formel (I) oder (II) ausreichend, um die Wachstumsgeschwindigkeit zu steigern und die Futterumwandlung zu verbessern. Wenn man die Produkte parenteral injiziert oder subkutan 45 implantiert, erzielt man die gewünschte Verbesserung der Gewichtszunahme und die gesteigerte Futterumwandlung, wenn man die aktive Verbindung täglich in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,2 mg, bevorzugt in einer Menge von 0,005 bis 0,10 mg, pro kg des Körpergewichts des Tieres verabreicht, so Bei Untersuchungen, die an 1 Tage alten Hühnern durchgeführt wurden, hatte sich gezeigt, dass man durch Zugabe von 1 bis 9 ppm 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[bJ-thien-4-yl--harnstoff in das Hühnerfutter gegenüber den unbehandelten Vergleichstieren eine Verbesserung der Gewichtszunahme um 55 3,3 bis 6,6% und eine Steigerung der Futterumwandlung um 2,7 bis 4,7 % erreichen kann.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind auch als herbizide Mittel geeignet. So sind sie für die Bekämpfung der unerwünschten breitblättrigen Unkräuter 6o und der Grasunkräuter geeignet, wenn man sie auf den die Samen der ungewünschten Unkräuter enthaltenden Boden oder auf das Blattwerk dieser Pflanzen aufträgt. Üblicherweise ist es zur Bekämpfung der unerwünschten Pflanzen ausreichend, wenn man die wirksame Verbindung in einer 65 Menge von etwa 5,60 bis 16,8 kg/ha, vorzugsweise in einer Menge von etwa 11,2 kg/ha, aufträgt.