JPS6169772A - テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン誘導体、その製法及び動物成長促進法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式（１）にＬつで示される新規な４゜５．６
．７−チトラヒ１０−７−オキノ（オキシ）ヘン：／”
　Ｃｂ）チオフェン−４−丁ばン化合物。

七のラセミ混合物及び光学異１体、及びＲ３がヒドロキ
シル基であるときのそのシス及びトランス異性体のラセ
ミ混合物及び光学異性体に関する。ここに「シス」及び
「トランス」の語ハ４−了εノ基に対する７−ヒドロキ
シ基の立体配置を示す。式 式中、Ｒ１は水素を表わし；亀は水素、ＣＩ−へアルカ
ノイル基、ハａ　置換ｔ〕、　％　、、、アルカノイル
基ニトロ基を表わす）を表わし；山と馬とが窒素原＋を
介して結合して一体になるとそれらはスクシンイばド、
マレイミド、フタルイミド又は１．２．３．６−チトラ
ヒドロフタルイミドからなる環式イミＰを表わし；島は
オキソ基又はヒドロキシル基を表わし；Ｘは塩素、臭素
及びヨウ素を表わし；ｎは几１とＲ２とがともに水素で
あるときを除き０である。

本発明の好ましい具体化例は以下の場合のＴｌ）の化合
物およびそのラセミ混合物、Ｒｓがヒトミキシル基であ
るときのシスお工びトランス異性体およびその光学異性
体などの化合物からなる。

即ち川が水素、Ｒ２が自〜０６フルカノイル基又はハ’
＃換Ｏｘ〜０６アルカノイル基であり（山とへか窒素原
子を介して結合して一体になっているときにそれらはフ
タルイミＰ基を表わす）。

Ｘが塩素、臭素又はヨウ素、ｎがＯ（ｆＬ＋及びＲ３が
ともに水素であると′＠を除く）％Ｒ３がオキソ基又は
ヒトミキシル基である場合である。

本発明はζらに上記の式（１）の４．５，６．７−チト
ラヒドｏ−７−オキソ（オキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−４−アミン化合物の製法に関し、以下に詳しく記載
しまた例示する。

Ｒ３がオキソ基である本発明の新規な式（１）のテトラ
ヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミ
ン化合物は酸化反応に工って相当する式（Ｉｌｌの４．
５，６．７−チトラヒｌ″Ｏｄ　／ゾ〔ｂ〕チオフェン
−４−アミンから製造され、それは次のように図式的に
表わすことが出来る。

（式中８鳳及びＦＬ雪は前に示した如くである）式（■
）のアミンを２〜８モル当ｉｋ、好ましくは２〜５モル
当倉、のａｌ［２第二セリワム了ンモニウム％酸比銀、
無水クロム酸又は重クロム酸ナトリウムから選ん友酸化
剤と、約Ｏ〜１００℃。

好ましくは２０〜６０℃で、酢酸、了セトニトリル、テ
トラヒトミフラン、ジオキサン、ジットキシエタン、ジ
エチレングリコールツメチルエーテルの水Ｉ＠液（この
水浴液は硝酸、リン酸又は過塩素酸を含有しても良い）
からなる解重り選んだ浴媒又は無水クロム酸−無水酢酸
中で反応さぞ次いで加水分解する。過蝋酸塩の工うな他
の酸化剤も亦望むならば上記酸化反応に使用しても良い
、 相当する７−ヒＰロキシ（前に示したようにシス及びト
ランス異性体）類似体は相当する種類の（ｌａ）化合物
から等モル又は過剰量の水素化ホウ素ナトリウムで、約
０〜７５℃、好ましくは２０〜４０℃の温度範囲で、Ｃ
１〜ｃ、　フルコール鎖中で還元することにＬり夷造さ
れシス及びトランス異性体の混合物が得られる。上記反
応は次のＬうに図式的に表わすことが出来る。

（式中ＲＩ及びＲ２は前に示し之如くである）４．５，
６．７−チトラヒドロペンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−ア
ミン中間体は下記の式ｆｌｌ）及び七りラセミ混合物及
び光学異性体によって示される。

式中Ｒ１は水素を表わし；胸は水素、ＣＩ〜（］６フー
ジクａ口基、クロロ基、メチル基、メトキシ基及びニド
Ｏ基ケ表わす）からなる群より選ばれ；Ｒ１及びＲ２が
窒素原子を介して結合して一体になる時、それらはスク
シンイミド、マレイミｌ−′、フタルイミド及び１．２
，３．６−チトラヒドロフタルイミドからなる城代イミ
ドの群から選ばれる部分′に表わす。

４．５，６．７−チトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−４−アミン１モル当賞′に適当な酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物（好ましくは酸塩化物）１〜１．５モル当量と
ベンゼン、トルエン及びキシレンの工うな芳香族炭化水
素；橋化ノチレン、イｉＪ クロロホルムのような塩素化炭ギ；テトラヒＰ口フラン
、ジオキサン、ジメトキシエタン、シエチレンク１１コ
ールジメチルエーテルお工ヒ同効物のようなエーテル類
などから選んだ１反応物に不活性な無水溶媒又はその混
合物の存在下に、約０〜１００℃好ましくは２０〜５０
℃の温度で１〜２４時間の間反応させる。ト１１メチル
−又はトリエチルアミン、ピリジンおＬひ同効物のよう
な酸受容体又は炭酸すｈ　ＩＩウム又は炭酸力１１ウム
の工うなアルカリ金鳩炭酸頃を。

酸ハロゲン化物が用いられるときに上記反応に利用する
と相当有利であろう。

前記の＋ＩＩＬ’ｌに工って＾られる式（ｌａ）及び（
Ｉｂ）の新規な４，５，６．７−テトラヒドロ−７−オ
キノ（オキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アはン化
合物はラセミ混合物である。

前記化合物の光学活性な異性体が望まれるならば％４，
５．６．７−チトラヒドロペンゾＣｂ）チオフェン−４
−アミン（Ｖｌ）を初めに（Ｒ）−（＋ｊ　−Ｎ−ベン
ゾイルグルタミン酸で処理しく４−１−４　、５　、６
　、７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−ア
ミンとの塩を得る。ラセミ体アミンの各２モルに対して
分割する酸１モルより多く用いる必要がなく、低廉な酸
として好ましくは酢酸で必要な酸の残部を置き代えるこ
とができる。分割された塩、ｆ＋）−４，５゜６．７−
チトラヒドロベン：、’　〔ｂ〕チオフェン−４−アン
モニウム（Ｋ）−Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸塩を次い
でアルカリで処理して（＋）−アミンを遊離せしめ％仄
いでそれ１［準的な方法によって単離し、そして無水酢
酸で処理することにＬつて構造（Ｖｌｌｌの（−）−Ｎ
−アセチル誘導体に転化する。同様に、残留する（−）
−了ばンは＜８）−（−＞−Ｎ−ベンゾイルグルタミン
酸で分割し、構造（■１）の（＋）アセトアミＦ％に転
化する。上記の反応は次いで元学活キケトイソシ了ナー
トを揚る几めに行われる。

本発明の化合物は家禽、毛皮猷及び家畜のような動物に
対する成長促進剤として有用であり。

この目的の友めにそれらを便用すると前記動物に対する
飼料転換尤を改善する付加的利点を有する。ｒ！ｔｆ４
料転換ネコの語は体重増加単位に対する飼料の急度鷺の
割合を意味し、また「鋼料転逆率の改善」とは消費され
た飼料単位からの体重の増加量を意味する。

弐Ｄｌの４．５，６．７−テトラヒドロ−７−オキソ（
オキシ）ベンゾＣｂ）チオフェン−４−アミン又はそり
光学活性異性体の成長促進量は飼料中に又はそれととも
に動物に投与される。

前記化合Ｗは゛ま友皮下挿入列として前記動物の皮膚の
下に又は非経口注入剤１として投与しても良い、、＠記
＠物のｖｆｌ料中に投与されるときは。

通常式（１）のアミン約０．０００１乃至約０．０８重
蓋％、好ましくｆｉｏ、ｏｏｉ〜０．０４重量にが成長
連間り増加及び飼料転換不の改善に有効である。

非経口注入又は皮下挿入剤として投与されるときは、通
常体重にｇ当り１日当り活性化合物約ｆＪ、０００５乃
至約０．２■、好ましくけ０．００１〜０．１０１９を
供給する量において、体重増加量における所望の改善を
生じまた飼料転換不？高くする。

本発明の相当する４、５．６．７−チトラヒｒａ−７−
オキノ（オキシ）ベンゾＣｂ’ｌチオフェンー４−アミ
ン比合物からの動物面長調整ヰの及び除草性の鞭累化合
慟の製造は以下に示すように多くの代替径路に工っで行
なって良い、Ｒ，及びＲ２がともに水素であるときを除
き式ｆｌｌのアεノ奮希鉱酸中で加水分解し、セして楊
らｉ７を式（Ｉｌｌ）ｙｐ４　、５　、６　、７−ｆｈ
ｙヒドロ−７−オキソ（オキ７）ベンツ（：ｂｌ千オフ
エン−４−アミンとシアン酸ナトリウム又は力１１ウム
の等モル又は過剰（５〜５０％）量とを、０〜１００℃
好ましくは０〜７０℃の範囲内の温度でｈ　水、Ｄ、〜
Ｃ３アルコール類、テトラヒドロフラン、Ｘ）オキサン
、エチレングリコールジチ メチルエーテル、了セトン、メチルニー＋にトンおＬび
同効物からなる群りり選んだ溶媒又はその混合物の存在
下に、５〜７のｐＨ＃、囲好ましくはｐ）１６で反応き
せる。上記反応は次の工うに図式的に表わすことが出来
る。

（式中Ｒ４はオキソ基又はヒドロキシ基を表わす）得ら
れた式［ＩＶ）の化合物はラセミ混合物であり。

ＲＩ３がヒドロキシ基であるときにはそのシス及びトラ
ンス異性体である。

式（〜）の置換尿素會傅るために式（［０）のアミンを
式Ｒ−ＮＣＯのイソシアナートと上記と同様の条件の下
で反応させると次の構造の式ｉｆｆ／）の尿素が得られ
る。

Ｒ・３ 〔式中動は前に規定した如くであり、また＆はフルキル
基、フルコキシ基、ベンジル基、フェニル基、置換フェ
ニル基などの工つな、上記の置換尿素に忠物学的活注を
高め及び（又は）これに適当な物理的特性を与える友め
に選んだ置換基を表わす。〕 Ｒ３がオキソ基である式（［０）のアミンをホスゲンと
、好ましくは無水の条件の下で、ｇ！累の工うな不活ヰ
ガスのガスンールの下で反応させても良い。その反応は
初めに約Ｏ乃至４０Ｃ好ましくは１０〜２０℃の温度で
行なわれ％仄いて約５０乃至約１００℃好ましくは６０
〜８０℃。

に加熱すると式（■のイソシアナートが得られる。

（式中ＦＬｓＦｉオキン基である。） この反応は通常ベンゼン、トルエン又はキシレンのよう
な有８！溶媒の存在下に行なわれる。そ刺（５〜５０％
）量と反応させると仄の構造の式１１Ｖ）のＰＡ累が得
られる。

ル３ （式中島は前に規定した如くであり；八及び曳はアルキ
ル基、アルコキシ莢、ベンジル基、了１１−ル基及び同
効物の工うな、前記尿素の生物学的活性及び（又は）物
理的特ａｔ−有利に高めるために選んだ！！＃基を表わ
す。）Ｒ３がヒドロキシ基であるときの式ａ）の化合物
の製造には相当するオキソ化合物ｋ　（］＋〜Ｃ３了ル
コール中で水素化ホウ累ナトリウムで還元するのが好便
である。

Ｒ３ｉｉオキソであるときの式（Ｉｎ）のアミンをも亦
二硫化炭素、トリエチルアミン及び式０式％ ｔ式中Ｇはシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、アル
キル０４〜０６基などを表わす）に工って示されるカル
ゲジイｓＰの等モル量と反応させると相当するチオフェ
ンｆＶ１　’に生ずる。

この反応は一般にテトラヒＰロフラン、酢酸エチル又は
ジエチルエーテルの如きエーテルの工うな溶媒の存在下
に、約−１０℃乃至＋８０℃、好ましくは一１０′ｃ乃
至＋５０℃の温度で行なわれる。上記反応は次のＬうに
図式的に表わして良い。

を式中Ｇはシクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はア
ルキル０４〜Ｇ６基を表わす）上記方法に共通する式＜
■）のアミンは次の反応例に従って製造するのが好便で
ある。式（■の４．５，６．７−チトラヒｒｏベンゾ〔
ｂ〕チオフェン−４−アミンヲ０２〜０４酸無水物又は
酸塩化物でホルミル化又は７シル化すると次に示す工う
に相当する式（■）のアミドが揚られる。

（■） （式中Ｒは水素又はアルキル〇−〜０３に表わす）得ら
れ次式（■）のアミ）＋Ｔを広いで、硝酸第二セリウム
アンモニウム、硫酸第二セリウム、無水クロム酸１重ク
ロム酸ナトリウム又はカリウムからなる解重す選ばれる
酸化剤の２〜８モル当蓋好ましくは２〜５モル当量と、
約０〜１００℃好ましくは２０〜６０℃の温度で、酢酸
、了セトニト１１ル、テトラヒトミフラン、ジオキサン
、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテルの水溶液（この水溶液は硝酸。

リン酸又は過塩素酸を含んでも良い）からなる群から選
んだ洛媒又は無水クロム酸−無水酢酸中で反応させ、゛
次いで加水分解する。上記の反応は仄のように図式的に
表わすことが出来る。

ｃ式中Ｒは水素又はフルキル０１〜Ｏ１基を表わす） そのＬつにして得られた動物成長促進性の式昨）の尿素
化合物は、もちろん前記尿素に至る連続反応が分割され
た（ｄ又はりの式ｒｌｌｌｌのアミンから出発するので
ないならば、Ｒ４がとＰａキシル基であるときシス及び
トランス異性体のラセミ混合物である。

実際には１式（〜）の４．５．６．７−テトラヒドロ−
７−オキソ（オキシ）ベン：、’　Ｃｂ）チェノ−４−
イル尿素化合物は前に示した工うに動物に経口的又は非
経口的に投与される。

本発明を以下に示す実施例にＬつで説明する。

実施例１ ０−７−オキソベンゾ〔ｂ〕千オフエンー４−アミンの
型造 ５０％酢酸水浴液７２５４中でＮ−ホルミル−４，５，
６，７−チトラヒＰ口（ｂ〕チオフェン−４−アミン３
９Ｐを攪拌しその間に硝酸第二七＋１ウムアンモニウム
４７３Ｐｋ約２５℃で１５分間の間加える。さらに１５
分間攪拌した鈴、塩化ナトリウムを加え混合物をジクロ
ロメタンで３回（５００ｍＺ、５００ｒｎｌ及び２５０
ｍ）抽出する。抽出物を合わせてブラインで洗浄し次い
で水で洗浄する、水をジクロロメタン１００−で抽出し
主要ジクロロメタン浴液に合わせる。

ジクロロメタンを真空で蒸発すると粘性ガムが得られ、
それをエーテル１００Ｉ＋！／と共につき砕くと掲萌の
化合物１ｍｐ、　９６〜１０６Ｃ，２８Ａ？が得られる
。

＄羅例２ ミンの製造 ５０％酢酸水浴液中の硫酸第二セリウム２２．４７の懸
濁液を室温で夜通し攪拌し、Ｎ−ホルミル−４，５，６
，７−チトラヒＦ’ｌ　ａベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４
−アミン２９を加える。６時間後、その混合物を戸遇し
濾過ケークｔ−５０％酢酸水溶液で洗浄する６ｖｃいて
このＰ液を実施例１の仕上手順に従って処理すると掲題
の化合物、ｍｐ、１０２〜Ｉ　Ｌ４Ｃ，１，Ｉ　Ｗが得
られる。

実施例３ ミンの！＃異造 無水酢酸６−中で、Ｎ−ホルミル−４，５゜６．７−チ
トラヒ）”１　ａベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミン
ｌｖ全攪拌し無水酢酸６．８ｄ中の三酸化クロム１．５
２　Ｐを１５〜２８℃で４５分間に亘り添加する。２時
間後その混合物を氷水中に庄原し一夜経過隆水注混合物
を塩化ナトリウムで飽和し１００−ジクロロメタンで２
回抽出する。抽出物を合わせシラインで洗浄し蒸発乾燥
すると褐色の油［１，８４ｒが揚られる。エーテルで油
をつき砕くと掲題の化合物、ｍｐ、１０９〜１１２℃の
０．５？が得られる。

クロム酸／ｆｆｌ：酸、硝酸第二セリウムアンモニウム
／過マンガン酸カリウム／酢醸水、ベルオキダニ硫酸カ
リウム／硝酸銀／酢酸水、クロム酸ｔ−ブチル／四塙化
炭素、三酸化クロム／ピリジン／ジクａロメタ／、＝り
ａム酸ナト１ノウま ム／無水酢酸／酢酸、キクロム酸ナトリウム／酢酸、三
酸化クロム／酢酸水、及び三酸化クロム／無水酢酸／酢
酸のそれぞれでＮ−ホルミル−４、５、６、７−テトラ
ヒドロへ：ｙゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミンを酸化す
ると表記の化合物が得られる。

実施例４ ミンの製造 酢酸１２−中のＮ−アセチル−４，５，６゜７−チトラ
ヒドａベンツＣｂ）チオフェン−４−アミン２．１５Ｆ
の洛ｇを攪拌し無水酢酸１３．６ｄ中の三酸化クロム３
．０４　ｒを１０〜１５℃で１５分間に加える。２０℃
で１時間経過ｖｋ％水２０−ケ加えその混合物を一夜放
置するに任せる。さらに水（５０１ｎりを加え、この混
合物を塩化ナトリウムで飽和しトリクロロメタン（１０
０Ｗｔ！、１５０−及び５０＋ａ／）で抽出する。

合わせた抽出物をシラインで洗浄し次論で水で洗浄する
。水洗液をトリクロロメタンで抽出し抽出物を主要トリ
クロロメタン抽出物と併せる。

抽出物を蒸発すると黄緑色の残留物が生じそれをエーテ
ルでつき砕くと表記掲題の化合物の１、３２　ｆが得ら
れる、ｍｐ、　１６０〜，１６４℃。

実施例５ Ｎ−トリクロロアセチル−４，５，６，７−無水トリク
ロロ酢酸２当鷲中へ４．５．６゜７−テトラヒドロペン
：、’　〔ｂ〕チオフェン−４−アミンの１当１１１−
加えるとアミドが生ずるのでこれを捕集し乾燥する。Ｎ
−トリクロロアセチル−４，５，６，７−チトラヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミンは８０〜８６℃で
融解する。この物質會次いで実施例１記載の方法で酸化
するとｍｐ、　１６７〜１７１０の掲題の生成物が揚ら
れる。

実施例６ Ｎ−クロａアセチル−４，５，６，フーチトラヒドロベ
ンソＣｂ：ｌチオフェン−４−アミンの製造 ４．５．６．７−チトラヒＰロペンゾ（ｂ”ｌチオフェ
ン−４−アミン塩酸塩７．５９　？　ｋ乾燥テトラヒド
ロフラン６０−中で撹拌し、これに乾燥テトラヒドロフ
ラン２０ｒＩｄ中のトリエチルアミン１０１？を加える
。窒素雰囲気下に１５分間攪拌した染、乾燥テトラヒド
ロフラン３〇−中の塩化クロロアセチル５．２５　ｒの
３．５Ｗ！ｔ−４加し、その間ｍｉは３０〜４０℃に維
持する２１時間攪拌した後その混合物を濾過し、Ｐ週ケ
ークをテトラヒドロフランで洗浄し、戸液を蒸発し乾燥
する。残留物を次いで水でつき砕きｒｎｐ、　１１５〜
１１９℃の表記化合物を捕集し水及びヘキサンで洗浄す
る。

構造式ＢＩＣｊって表わされる矢の化合物ケ実地側１の
方法に従って製造する。構造式ＡＫ工って表わされる相
当する出発物質は実施例５又は６の方法に工って製造さ
れる。。

Ａ　　　　　　　　　　　　　Ｂ ７０Ｃ＾ ｇ　　　　　　　　　　ＯＨ３０７ ９０ＨＯ＾ １０　　　　　　　　　０Ｆ’１ １１　　　　　　　　　０Ｈ２ＣＨａ １２　　　　　　　　　　　　　０Ｈ（○穐）２１３　
　　　　　　　　　　　　　０ＨＩ−０（ｏＨｓ）ｓ１
４（ｏＨｓ）４０穐 １５　　　　　　　　　　　　　　　　−０ｓＨｓ１６
　　　　　　　　　　　　４−クロロフェニル１７　　
　　　　　　　　　　２−クロロフェニル１８　　　　
　　　　　　　３−クロロフェニル１９　　　　　　　
　　　　　４−ニトロフェニル２０　　　　　　　　　
　　３−ニトロフェニル２１　　　　　　　　　　　　
２−ニトロフェニル２２　　　　　　　　　　　４−メ
トキシフェニル２３　　　　　　　　　　　２−メトキ
シフェニル２４　　　　　　　　　　　３−メトキシフ
ェニル２５　　　　　　　　　　　２−メチルフェニル
２６　　　　　　　　　　　　３−メチルフェニル２７
　　　　　　　　　　　４−メチルフェニル２８　　　
　　　　　　　　　　３　、４−ジクロロフェニルＷ地
側２９ ミドの製造 トルエン５〇−中で４．５，６．７−チトラヒドロベン
：、’　〔ｂ〕チオフェン−４−イル了ミン５７％無水
フタル酸４．８４　Ｐ及びトリエチルアミン０．５ａ／
ｌ−還流で加熱し水を・共沸的に除く。

水の蒸留が終ったｖｋ、混合物を冷却し、結晶を捕集し
エーテルで洗浄するとＮ−（４，５，６゜７−チトラヒ
ドロペン／　〔ｂ〕チェノ−４−イル）フタルイミドｓ
　ｍｐ−１６６〜１６７．５℃、が得られる。この化合
物を実施例１の方法に工って酸化すると表記化合物、　
ｍｐ、　１６３〜１６６℃。

が得られる・ このイミｙ２塩酸／エタノールで酸加水分解すると４．
５，６．７−テトラヒドロ−７−オキソペンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−４−アミン塩酸塩が得られる、 同様に、無水マレイン酸、無水シス−１，２゜３．６−
チトラヒドロフタル酸、及び無水コハク酸を無水フタル
酸の代わりに使用すると、それぞれＮ−（４，５，６，
７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チェノ−４
−イル）マレイミド、シス−１，２，３，６−チトラヒ
ドロフタルイミド及び−スクシンイミドが揚られる。

実郡例３０ 酸塩の製造 Ｎ−ホルミル−４，５，６，７−チトラヒドｏ−７−オ
キノペンゾＣｂ）チオフェン−４−アミン試料２？全９
５％エタノール１〇−及び２Ｎ塩酸１０ｍ／とともに５
時間還流加熱する。その浴ｉを蒸発乾燥し、残留物を７
七トンでつき砕くと表記の化合物％ｍｐ、　２２４〜２
２５℃（分解）が得られる。塩酸を臭Ｃヒ水素酸又はヨ
ウ化水素酸に代えるとアミンの相当する塩が得られる。

塩酸塩を１０％水酸化ナトＩＩウム水溶液で中和し水性
混合物を二塩化エチレンで抽出し、次いで二塩化エチレ
ンを蒸発すると７−オキツヘンソ〔ｂ〕チオフェン−４
−７ピンが得うれる。

同様に、構造式Ｂ（実施例４〜２８）の化合物を酸加水
分解してもまた表記アばンの塩駿塩を生ずるが、一方同
じケトアミＰ５アルカリ加水分解（窒素雰囲気中水酸化
カリウム／エタノール１当ｉｔ）すると表記の７ミ′ン
を生ずる。

実施例３１ ４．５，６．７−チトラヒＦ”ｌニア−７−オキノベン
ゾ〔ｂ〕チオフエ／−４−アミン塩酸塩（１，０１？１
５−水）の水溶液を、水２ｄ中のシアン酸カリウムｏ、
　ｓ　ｔ　ｒでｐ）（６〜７で処理すると表記の化合物
を生じ、それを捕集し水で洗浄するとｍｐ、　２４１〜
２４２℃（分解）、の該化合物（＋、　９３　ｒが得ら
れる。

実施例３２ ベンゾ〔ｂ〕チェノー４−イル尿累の製造Ｎ−了セチル
−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔
ｂ〕チオフェン−４−アミン１８．９５　Ｆの試料を６
Ｎ塩酸とともに４時間還流温度まで加熱する。その混合
物を冷却し、ガラスウール全通して濾過してタールを除
きそしてタール量水７５−で２回洗浄する。洗液及びＰ
液を合わせてジクロロメタンで洗浄し次いで真空で蒸発
し乾燥する。残留物を水７５−に溶解し水３５−中のシ
アン酸カリウム１ｚ５？の浴液を速やかに加える。−夜
攪拌した後、生成物全濾過して捕集し水で洗浄し次いで
メタノールで洗浄すると掲題の化合物７．７　？が得ら
れる。ｍｐ、　２３１〜２３４℃（分解）。

実姐例３３ １−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−７
−オキソペンソ〔ｂ〕チェノ−４−イル）尿素の製造 ジクロロメタン５０−中で４．５．６．７−テトラヒド
ロ−７−オキツペンゾＣｂ）チオフェン、−４−了ばン
８．１　ｒを窒素雰囲気下に攪拌しジクロロメタン５０
ｍｔ中のメチルシアナートＺ９９に３０℃以下で滴加す
る。１時間攪拌した後、掲題の化合物を捕集する。ｍｐ
、　２１２〜２１５℃ 実施例３４ 四　Ｎ−ホルミル−４，５，６，７−テトラ造 トルエン２７５−中で１）４，５，６．７−チトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミン５２．４５　？
を窒素雰囲気下に攪拌し９７％ギ酸４０−を約３５℃で
１５分間に加える。その混合物を欠いて還流下に加熱し
水を共沸的に除去する。水がもはや留去しなくなった後
、混合物を冷却し白色の掲題の化合物を捕集しトルエン
で洗浄する。掲題の化合物は１３２．５〜１３４℃で融
解し、〔α）”＝−１１９，７℃（○＝４０１酢酸中）
である。

同様にＨＮ−７セチルー４．５，６．７−チトラヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミンを、ギ酸の代わり
に無水酢酸を用いることに二って製造する。

実施例３５ ＨＮ−ホルミル−４，５，６，７−チトラヒドロベン：
／’　Ｃｂ）チオフェン−４−アミンヲ実捲例１の方法
によって硝酸第二セリウムアンモニウム酸化すると表記
の化合物、ｍｐ、１３０〜１３６℃、〔α）２４＝　−
１４４，４℃（０＝０．５１４酢酸中）、が得られる。

同様に、（−１Ｎ−７セチルー４．５，６．７−チトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−７ミンを酸化する
とＨＮ−７セチルー４．５゜６．７−テトラヒドロ−７
−オキソペン７”　Ｃｂ）チオフェン−４−アミンが得
られる。

実め例３６ Ｈ４，５，６，７−チトラヒーロー７−オキソペンゾ（
ｂ〕チェンー４−イル尿素の６１ｉ１ＨＮ−ホルミル−
４，５，６，７−チトラヒｒロー７−オキソベンゾ〔ｂ
〕チオフェン−４−アミンの適量を実施例３０の方法に
１って加水分解し％実施例３１の方法によって表記化合
物に転化する。生成物は２４７〜２４９．５℃（分解）
で融解し、〔α”１２４＝　−９７，２℃（Ｃ＝Ｏ，１
４１、メタノール中）で″ある。

実施例３７ ドの製造 ４．５．６．７−テトラヒドロ−７−オキソベンソ〔ｂ
〕チエン−４−イルアセトアミド２７Ｐ　（０，１２９
Ｍ　）を無水エタノール（２７０ｆｆｉ／）中に溶解し
水素化ホウ素ナトリウム（４１ｒ。

０、１２９　Ｍ　）で処理する。その混合物を室温で一
夜攪拌し、水（２５０ｍ）を加え攪拌を２時間続ける。

エタノールの大部分全蒸発し沈殿した固体を濾過し、水
で２回（合計５０−）洗浄し風乾すると表記化合物（１
３，７３Ｆ、５０．４％収率）が灰白色固体として得ら
れる。ｍｐ。

１７５〜１７９℃（分解）、分析試料は７セトン／ヘキ
サンから再結晶することによって得られ、１７０〜１７
８℃（分解）で融解する。母液を放置すると掲題の化合
物の第２収（１０，８３ｖ、３９．７％収率）が得られ
る。ｍｐ、１０２〜１４５℃（分解）％ 実施例３８ 一トの！Ｊ！！造 酢酸エチル（２ｓ−）中の４．５，６．７−チトラヒｒ
ロー７−オキンペンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミン（
１，６８Ｆ　）の溶液を窒素雰囲気下に攪拌しトリエチ
ルアミン（１，３７ｒｎｌ）ｔ−加える。その浴液を水
浴中に１５分間冷却し二硫化炭素（０，６６ｍ　）を加
える、白色結晶が形成する。１５分間５〜１０℃で攪拌
した後、酢酸エチル（２５ｍ）中のジシクロへキシルカ
ルゼジイミ）’（２，１ｖ）の溶液を消却する。その反
応混合物を次いで一夜室温で撹拌して濾過する。Ｆｆｉ
を真空蒸発して乾燥すると２０７５ＣＭ’に赤外吸収帯
のある粗製の掲題のイソチオシアナートが得られる。

実施例３９ ４．５．６．７−テトラヒドロ−７−オキソ４．５，６
．７−チトラヒドｃ！−７−オキツペンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−４−アミン塩酸塩の４゜５．６．７−チトラヒｒ
ロー７−オキソベンゾ〔ｂ〕チェソー４−イルイソシ了
ナートへの転化はアミン塩酸塩のトルエン混合物を還流
で加熱しその間にホスゲンを導入することに工って行な
われる。混合物の濁り王台が減ったｖｋ％冷却して戸遇
する。Ｐ液を蒸発すると２２５０譚−１に赤外吸収帯の
ある粗４．５．６．７−テトラヒドロ−７−オキソベン
ゾ〔ｂ〕チェノ−４−イル　イソシアナートが得られる
。

このイソシアナートにアンモニア／メタノール溶液を加
えると４．５，６．７−テトラヒドロ−７−オキノベン
７’　〔ｂ〕チェノ−４−イル尿素が得られる。

実輛例４０ ！ Ｎ−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オ
キソペン：／”　Ｃ？、）チオフェン−４−アミンの試
料（５，０？　）を塩化メチレン（２５０ｄ）中に窒素
雰囲気下で溶解しトリエチルアミンＩ　５．９５　？　
）ｉ加える。次いでホスゲンをその溶液に１５℃で泡出
すると元勲反応が起る。

反応混合物の温度は２０℃から３５℃まであがり４５分
間後に３０℃に下がる。ホスゲンの流入を終え次いで窒
素を溶液中へ約２０分間泡出し次いでアンモニアガスを
泡出する。褐色の沈殿がアンモニア添加中に形成する、
反応混合物がフルカリ化になったときにアンモニアガス
の流入を停止する。次いで窒素ガスを流して混合、Ｌ 物を洗い濾過して沈殿を除く。Ｆ−ｈｋ真空で蒸発乾燥
し、残留物をエタノール（ｓ　ｏｒｎｔ）中に浴解し、
その浴液を濾過し真空で蒸発して乾燥する。残留物？こ
すって得られる淡褐色の固体を水で洗浄し、乾燥し、ヘ
キサン−アセトンから再結晶すると掲題のイソシアニｙ
２．１ｙが得られる。　ｍｐ、　７４〜７７℃　　′実
施例４１ ４．５，６．７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ
〕チェンー４−イル　イソシアナートの製造 乾燥ジメチルスルホキシ）’　（４，６３？　）中の４
．５，６．７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕
チェンー４−イル　イソシアニド（９，５′？）の溶液
を窒素雰囲気下に攪拌しその間に無水のｐ−トルエンス
ルホンＷ　（０，９３９）　２　少量宛１時間かけて添
加する。その混合物に５０℃以下に加熱する。１．２５
時間後に反応混合物を冷却しエーテル（３Ｘ３＋１１／
）’ｉ加え、次いでエーテル溶液を傾瀉する。エーテル
溶液は掲題のイソシアナートを含有し、そのまま使用さ
れる。

実施例４２ 実施例４１において製造した４、５，６．７−チトラヒ
ドｏ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チェノ−４−イル　イン
シアナートの粗エーテル溶液を、メトキシアミン塩酸塩
（９，０２？）、トリエチルアミン（１３，６７ｆ　）
及びエーテル（５０Ｉ！！／）の混合物に窒素雰囲気下
に消却する。３６時間室温で攪拌した後、反応混合物中
の固体を捕集し水で洗浄する。水に不溶解の固体を７セ
トンーヘキサンから２回再結晶すると掲題の尿素が得ら
れる。ｍｐ、　１８５〜１８８．５℃実権例４３ ４　、５　、６　、７−ｆトラヒＰローフ　−オキソの
製造 ４．５，６．７−テトラヒドロ−７−オΦソペンゾ〔ｂ
〕チオフェン−４−アミン塩酸！（０，５２）１．）イ
ソプロピルエチル了ばン（ｏ、ａｔｒ）及びベンゼン（
２０ｍ）の混合物上水浴中で０℃まで冷却し、ベンゼン
中のホスゲンの１１５％溶液７．１ｍ／’に加える。そ
の混合物を１０〜１５℃で１０分間、欠いて室温で０．
５時間攪拌すると掲題のイソシアナートの溶液が得られ
る。そのインシアナートは２２２５〜２２５０　ｃ＋ｗ
−１に赤外吸収帯を有する６混合物を一過しＰ液をその
まま尿素の製造に使用しても良い。

実施例４４ ミンの製造 ５０に酢酸水（１１１２１１ｄ）中のＮ−ホルミル−４
，５，６，７−チトラヒドロペンゾ〔ｂ〕チオフェン−
４−アミン（６０Ｆ）の溶液’に攪拌シ硝酸第二セリウ
ムアンモニウム（７２７ｆ　）を２５〜３０℃で２０〜
２５分間かけて加える。

その混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化ナトリウムで
飽和し塩化メチレン（２ｘ７７０ｆＲ１及ＵＩＸ　４０
０ｄｌで抽出する。塩化メチレン抽出物を併せ、ブライ
ン（３８（ｌｘ／）で次いで水（１５５ｒｎりで洗浄す
る。水洗液を塩化メチレン（１５５ｍ１）で抽出しこの
抽出物を主要塩化メチレン抽出物に併合する。塩化メチ
レンを蒸発し残留物をエーテル（２５ｏａ）でつき砕き
。

捕集しエーテルで洗浄すると掲題のホルム了ミドが得ら
れる。ｍｐ、　１０４〜１１０℃実施例４５ Ｎ−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オ
ギノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミンｆ４５．３？
）、９５％エタノール（４５０ｍ／）及び希塩酸（９〇
−濃塩酸を水で４５０−に希釈）の混合物を攪拌しなが
ら２．５時間還流で加熱する。混合物を蒸発して乾燥し
残留物をこれにエタノールを加え真空で溶媒を除くこと
によって乾燥する。この手順にｘ＃）暗褐色の固体４７
、３　？が得られ次いでそれｔ１０％水酸化ナトＩＩウ
ム水洛液（４７３ｍ）とｇ素雰囲気下に攪拌する、その
プルカリ性混合物をクロロホルムＩ　３　Ｘ　４７３ｍ
）で抽出し、抽出物を併合し、無水硫酸ナト１１ウムで
乾燥し仄匹で活性炭で脱色する、その混合物をケイソウ
±紫通してＰ液全蒸発して乾燥すると褐色に着色し几掲
題のアミンが得られる。このアミンを９５％エタノール
（２５０ｓｆ）中で濃塩酸（２０ｍ１１を加えることに
よって塩酸塩に転化する。エタノールを除くと４．５，
６．７−テトラヒドロ−７−オキンペンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−４−アミン塩酸塩の４１．４　ｒが得られる。ｍ
ｐ、　２２５〜２２７℃（分解） 実施例４６ １−メチル−３−（４，５，６，７−チトラル）チオ尿
素の製造 ４．５．６．７−テトラヒドロ−７−オキソペンゾ〔ｂ
〕チェノ−４−イル　イソチオシアナート（５，Ｏｆ　
＞と塩化メチレン（１００ｍ／）の８合物を攪拌し、エ
タノール中のメチルアミン飽和浴液（メチルアミンで飽
和しｆｃ１５−のエタノール）を加える。その混合物を
１５時間攪拌し次いで２時間還流で加熱し、冷却し真空
で蒸発して乾燥する。残留物を水でつき砕き表記のチオ
尿素を捕集し乾燥する。

同様に、メチルアミンをインプロピルアミン及びジメチ
ルアミンに代えるとそれぞれ１−イソプロピル−及び１
．１−ジメチル−３−（４゜５．６．７−チトラヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕チェノ−４−イル）チオ尿素が得られる。

５ｊ！施例４７ カーワース農場からＯＦＩメスマウスを６週令のときに
受取る。それらを自動制御灯（１４時間点灯し１０時間
消灯）の付いた空調室〔約２２℃乃至約２４℃（７２〜
７６°Ｆ））中に１ケージに対し１０匹全収容する。こ
の試験に用いた基本飼料はピュリナ　ラダラドＩ＋の飼
料（後記参照）であり、それを随意に与える。水もまた
随意である。

到着１３日後に、マウスを１０匹の群で計量し異なる処
理に無作為に割当てる。飼料中の異なる化合物の濃度は
次表中に示これる。１２日後にマウスを再び計量してそ
の・試験を終える。

少くとも３ケージ（３０マウス）の未処理対照が各試験
に含まれる。試験データを表１及び表２に示すが、この
データは対照マウスに比し増大した重量の百分率として
示される。次に成長促進性化合物を添加した飼料の詳細
を示す。

ｖ４　　　料 保証分析 粗蛋白質　　　　２３．０％以上 粗脂肪　　　　　　４．５％以上 粗繊維　　　　　６．０％以下 灰　　　分　　　　　　　　　９．０％以下成　　分 食肉及び骨粉、乾燥脱脂粉乳、小麦胚芽粉。

魚粉、動物肝臓粉、乾燥ビートパルプ、粉砕押し出して
１２コーン粉、ひきわりからす麦、大豆粉、乾燥アルフ
ァルファ粉、砂糖きびの糖蜜。

ＢＨＡ保存動物脂肪、ビタミン８１２補充分、パントテ
ン酸カルシウム、塩化コ１）ン、葉酸、リボフラビン補
充分、乾燥ビール酵母、チアミン。

シアシン、ビタミンＡ補充分、ｏ＠ａ化埴物ステロール
、ビタミンＥ補充分、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム、ヨウ素処理塩、クエン酸第二鉄アンモニウム、ｅ
化鉄、酸化第−マンガン、炭酸コノ々ルト、酸化銅、酸
化亜鉛表　　１ ４．５，６．７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ
〕チェノー４−イル尿累の動物成長促進剤としての有効
性 （試験動物としてマウスを用いた対照を超えた体重増加
百分毘として報告） ４００　　　　０　　　　ＨＨ１３４ ２００００Ｈ！０−　　　Ｈ７１ ４００Ｓ　　　　ＯＨ，Ｈ６２，６ ２５０！（［（１３５ 左旋注 表　　　２ ４．５，６．７−テトラヒドロ−７−オキン（オキシ）
ヘン／　〔ｂ〕チオフェン−４−アミンの動物成長促進
剤としての有効性 （試験動物としてマウスを用い次対照を超えｔ体東増加
百分峯として）

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式で示される化合物及びそのラセミ混合物、Ｒ
   ＿３がヒドロキシル基であるときのそのシス及びトラン
   ス異性体Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素または硫黄である
   ）であるときにＲ＿３が酸素であるとの条件付きでその
   光学異性体。 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ａは−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ基（ここにＺは酸素または硫黄で
   ある）又は▲数式、化学式、表等があります▼・（ＨＸ
   ）＿ｎ 〔ただし、Ｒ＿１は水素を表わし；Ｒ＿２は水素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルカノイル基、ハロ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルカノイル基又は▲数式、化学式、表等があります▼基
   （Ｙは水素、 ３，４−ジクロロ基、クロロ基、メチル基、メトキシ基
   又はニトロ基を表わす）を表わ し；Ｒ＿１及びＲ＿２が窒素原子を介して一体となって
   いるときそれらはスクシンイミド、 マレイミド、フタルイミド及び１，２，３，６−テトラ
   ヒドロフタルイミドからなる環 式イミドを表わす〕 を表わし；Ｒ＿３はオキソ基又はヒドロキシ基を表わし
   ；Ｘは塩素及び臭素及びヨウ素を表わし；ｎはＲ＿１及
   びＲ＿２がともに水素であるときを除き０である。
2. （２）特許請求の範囲第（１）項記載の４，５，６，７
   −テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
   ４−アミンのラセミ化合物及びその光学異性体、
3. （３）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物のハロゲ
   ン化水素酸塩。
4. （４）、特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−ホルミル
   −４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔
   ｂ〕チオフェン−４−アミンのラセミ化合物及びその光
   学異性体
5. （５）特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセチル−
   ４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ
   〕チオフェン−４−アミンのラセミ化合物及びその光学
   異性体
6. （６）特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−プロピオニ
   ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ
   〔ｂ〕チオフェン−４−アミンのラセミ化合物及びその
   光学異性体
7. （７）特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−イソブチリ
   ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ
   〔ｂ〕チオフェン−４−アミンのラセミ化合物及びその
   光学異性体
8. （８）特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−ビバロイル
   −４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔
   ６〕チオフェン−４−アミンのラセミ化合物及びその光
   学異性体
9. （９）特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−トリクロロ
   アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ
   ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アミンのラセミ化合物及
   びその光学異性体
10. （１０）特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−（４，５
    ，６，７−テトラヒドロ−７−オキソベンゾ 〔ｂ〕チエン−４−イル）フタルイミドのラセミ化合物
    及びその光学異性体
11. （１１）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでＲ＿２が酸素である場合の
    特許請求の範囲第（１）項記載の４，５，６，７−テト
    ラヒドロ−７−オキソベンゾ〔６〕チエン−４−イルイ
    ソシアナートのラセミ混合物
12. （１２）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでＲ＿３が酸素である場合の
    特許請求の範囲第（１）項記載の４，５，６，７−テト
    ラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チエン−４−イルイ
    ソシアナートの光学異性体
13. （１３）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＳでＲ＿３が硫黄である特許請
    求の範囲第（１）項記載の４，５，６，７−テトラヒド
    ロ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チエン−４−イルイソチオ
    シアナートのラセミ混合物
14. （１４）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、Ｒ＿３が酸素である
    場合の特許請求の範囲第（１）項記載の４，５，６，７
    −テトラヒドロ−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チエン−４−
    イルイソチオシアナートの光学 異性体
15. （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミン又はその酸付加塩とホスゲンとを不活
    性無水有機溶媒の存在下に約２０〜１５０℃の温度で反
    応が実質的に終るまで反応させることを包含する式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を製造する方法
16. （１６）溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、塩素化
    炭化水素及びクロロベンゼンからなる群より選ばれ、ま
    た温度が５０〜１２０℃である特許請求の範囲第（１５
    ）項記載の方法
17. （１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンと等モル量の二硫化炭素、トリエチル
    アミン及び式 Ｇ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｇ （式中Ｇはシクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びア
    ルキルＣ＿４〜Ｃ＿６基からなる群より選ばれる） で示されるカルボジイミドとを、不活性溶媒の存在下に
    約−１０〜＋８０℃の温度で反応が実質的に終るまで反
    応させることからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を製造する方法
18. （１８）溶媒がテトラヒドロフラン、酢酸エチル及びジ
    エチルエーテルからなる群より選ばれ、また温度が−１
    ０〜＋５０℃である特許請求り範囲第（１７）項記載の
    方法
19. （１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるホルミルアミンとホスゲンとを、不活性無水
    有機溶媒中第三級アミンの存在下に約０〜５０℃の温度
    で反応させて４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキ
    ソベンゾ 〔ｂ〕チエン−４−イルイソシアニドを得る工程；該イ
    ソシアニドをジメチルスルホキシドで無水ｐ−トルエン
    スルホン酸の存在下に約２５〜７５℃の温度で反応が実
    質的に終るまで酸化する工程とからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を製造する方法
20. （２０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１及びＲ＿２は後記の如くである） で示される化合物１モル当量を、硫酸第二セリウムアン
    モニウム、硫酸第二セリウム、酸化銀、無水クロム酸及
    びニクロム酸ナトリウムからなる群より選んだ酸化剤約
    ２〜８モル当量を以て、酢酸、アセトニトリル、テトラ
    ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエ
    チレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ん
    だ溶媒の水溶液（ただしこの溶液は硝酸、リン酸、過塩
    素酸、または無水酢酸中無水クロム酸を含有してよい）
    の存在下に約０〜１００℃の温度で実質的程度の酸化が
    起こるのに十分な時間酸化することからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素を表わし；Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６アルカノイル基、ハロ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカ
    ノイル基及び▲数式、化学式、表等があります▼基（た
    だしＹは水素、 ３，４−ジクロロ基、クロロ基、メチル基、メトキシ基
    及びニトロ基からなる群から選 ばれる）からなる群から選ばれ；Ｒ＿１とＲ＿２とが窒
    素原子を介して結合しているときそ れらはスクシンイミド、マレイミド、フタ ルイミド及び１，２，３，６−テトラヒド ロフタルイミドからなる環式イミドの群か ら選ばれる部分を表わし；Ｒ＿３はオキソ基及びヒドロ
    キシ基からなる群から選ばれ；Ｘ は塩素、臭素及びヨウ素からなる群より選 ばれ；ｎはＲ＿１とＲ＿２とがともに水素であるときを
    除き０である〕 で示される化合物及びラセミ混合物、Ｒ＿３がヒドロキ
    シル基であるときのそのシス及びトランス異性体、及び
    それらの光学異性体を製造する方法。
21. （２１）酸化剤２〜５モル当量を２０〜４０℃の温度範
    囲で使用する特許請求の範囲第（２０）項記載の方法。
22. （２２）家畜（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　ｈｏｍｏｔｈｅ
    ｒｍｉｃ）に式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素を表わし；Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６アルカノイル基、ハロ置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカ
    ノイル基又は▲数式、化学式、表等があります▼基（た
    だしＹは水素、 ３，４−ジクロロ基、クロロ基メチル基、 メトキシ基又はニトロ基を表わす）を表わ し；Ｒ＿１及びＲ＿２が窒素原子を介して結合して一体
    になっているときにそれらはスクシン イミド、マレイミド、フタルイミド又は１，２，３，６
    −テトラヒドロフタルイミドか らなる環式イミドを表わし；Ｒ＿３はオキソ基又はヒド
    ロキシル基を表わし；Ｘは塩素、 臭素又はヨウ素を表わし；ｎはＲ＿１とＲ＿２とがとも
    に水素であるときを除き０である〕 で示される化合物、ラセミ混合物、Ｒ＿３がヒドロキシ
    であるときのそのシス及びトランス異性体、及びそれら
    の光学異性体の有効量を投与することからなる前記動物
    の飼料効率を改良し且つその成長速度を増進する方法
23. （２３）家禽、毛皮獣及び家畜に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びｎは前に規定し
    た如くである） で示される化合物の成長促進量を経口的に又は非経口的
    に投与することからなる前記動物の成長速度を増進する
    方法。
24. （２４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びｎは前に規定し
    た如くである） で示される化合物の０．０００１〜０．０８重量％を含
    有する栄養的に均衡のとれた動物飼料が包含される家禽
    、毛皮獣及び家畜の飼料効率改良しまたその成長速度を
    増進する動物飼料組成物
25. （２５）可食担体約７０〜９９重量％及び式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びｎは前に規定し
    た如くである） で示される化合物の約１乃至約３０重量％と約７０乃至
    約９９重量％の食用担体が包含される家禽、毛皮獣及び
    家畜の成長速度を増進するための動物飼料プレミックス
26. （２６）前記の化合物が前記の動物に動物飼料の約０．
    ００１乃至約０．０８重量％に等しい量投与される特許
    請求の範囲（２２）項記載の方法。
27. （２７）前記化合物が１又はそれ以上の皮下挿入剤とし
    て前記動物の皮膚の下に非経口的に投与され、そして前
    記挿入剤が動物体重ｋｇ当り前記化合物０．０００５乃
    至約０．２ｍｇの１日当りの薬剤放出を与えるのに十分
    である特許請求の範囲第（２２）項記載の方法