CH619703A5 - Process for the preparation of novel optionally ring-substituted cycloalkano[b]thiophene ureas or thioureas and use thereof - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls ringsubstituierten Cycloalkano-[b]-55 -thiophen-harnstoffen bzw. -thioharnstoffen der Formel fl x I1 II The invention relates to a process for the preparation of new, optionally ring-substituted cycloalkano- [b] -55 -thiophene-ureas or -thioureas of the formula III.1
n— c—niir,. n - c - niir ,.
2 2nd
oder or
•nhr, • nhr,
619703 619703
4 4th
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y Wasserstoff, C^-Alkyl oder Halogen bedeutet, Z Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, Ri Wasserstoff oder C^-AIkyl bedeutet, R;, Wasserstoff, Cj.^-Alkyl, C3_6-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propi-nyl, Hydroxyl, C1_(i-Alkoxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Bute-nyloxy, Methoxymethyl, Phenoxy, CH2-CH2-OH, -CH2--CH20-CH3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH(ORj)2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-C02R1; -NH-COaRi, wherein X is oxygen or sulfur, Y is hydrogen, C ^ alkyl or halogen, Z is hydrogen or C ^ alkyl, Ri is hydrogen or C ^ alkyl, R ;, hydrogen, Cj. ^ - alkyl, C3_6-cycloalkyl , Allyl, 2-propynyl, hydroxyl, C1_ (i-alkoxy, allyloxy, methallyloxy, 2-butenyloxy, methoxymethyl, phenoxy, CH2-CH2-OH, -CH2 - CH20-CH3, -CH2-CH2- S-CH3, -CH2-CH (ORj) 2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-C02R1; -NH-COaRi,
O O O O
ii ii ii ii
-c-rj, -c-cc13, -c-rj, -c-cc13,
er he
P- P-
c-nh-j e c-nh-j e
"ch.-, "ch.-,
0 0
nh-c-nh-ch^- nh-c-nh-ch ^ -
bedeutet, wobei n für 0, 1 oder 2 steht und Q, falls n für 0 steht, Wasserstoff, 3,4-Methylendioxy, 2-, 3- oder 4-Methoxy, 4-Äthoxy, 4-Chlor, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dimethyl, 2,4-Dimethoxy, 2,4-Dichlor, 4-Nitro oder 2-Methyl-4-brom ist, falls n die Zahl 1 bedeutet, Wasserstoff, 4-Chlor, 4-Meth-oxy oder 3,4-Methylendioxy darstellt und, falls n für 2 steht, Wasserstoff bedeutet, R3 Wasserstoff oder Cj^-Alkyl bedeutet und U einen zweiwertigen Rest der Formel means, where n is 0, 1 or 2 and Q, if n is 0, is hydrogen, 3,4-methylenedioxy, 2-, 3- or 4-methoxy, 4-ethoxy, 4-chloro, 4-butoxy, 4-methylthio, 2,4-dimethyl, 2,4-dimethoxy, 2,4-dichloro, 4-nitro or 2-methyl-4-bromo, if n is 1, is hydrogen, 4-chloro, 4- Represents meth-oxy or 3,4-methylenedioxy and, if n is 2, is hydrogen, R3 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl and U is a divalent radical of the formula
40 H 40 h
]^C=0, °der ] ^ C = 0, ° the
OH OH
Ri Ri
Rb bedeutet, wobei R4 und R3, die gleich oder verschieden sind, 45 Wasserstoff oder C^-Alkyl darstellen. Rb means, where R4 and R3, which are the same or different, represent 45 hydrogen or C 1-4 alkyl.
Man kann auch die eis- und trans-Isomeren, wenn U den Rest der Formel -CHOH- bedeutet, bzw. die optischen Isomeren der neuen Verbindungen der Formel I oder II herstellen. It is also possible to prepare the cis and trans isomers if U is the radical of the formula —CHOH— or the optical isomers of the new compounds of the formula I or II.
so Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Moläquivalent einer Verbindung der Formel nhr, The process according to the invention is characterized in that one molar equivalent of a compound of the formula
nhr., nhr.,
bzw. respectively.
(III) (III)
(IV) (IV)
5 5
619703 619703
oder eines Säureadditionssalzes davon in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von or an acid addition salt thereof in water or an inert organic solvent at a temperature of
0 bis 100°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel 0 to 100 ° C with 1 to 1.5 molar equivalents of a compound of the formula
R2NCX R2NCX
umsetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel implemented or for the preparation of compounds of the formula
1 oder II, worin Ra und R3 Wasserstoff bedeuten, ein Moläquivalent eines Säureadditionssalzes einer entsprechenden Verbindung der Formel III oder IV in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von 5 bis 7 und bei einer Temperatur von 10 bis 80°C mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einer Verbindung der Formel 1 or II, in which Ra and R3 are hydrogen, a molar equivalent of an acid addition salt of a corresponding compound of the formula III or IV in an aqueous medium at a pH of 5 to 7 and at a temperature of 10 to 80 ° C with 1 to 1 , 5 molar equivalents of a compound of the formula
MeNCX MeNCX
worin Me Natrium oder Kalium bedeutet, umsetzt und das Produkt isoliert. where Me means sodium or potassium, and the product is isolated.
Bei bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen steht das Symbol R2 für Wasserstoff, C^-AIkyl, Cs-o-Cycloalkyl, Allyl, 2-Propinyl, Hydroxyl, C^-Alkoxy, Allyloxy, Methallyloxy, 2-Butenyloxy, Methoxymethyl, Phen-oxy, -CH2-CH2-OH, -CHjjCHCORì),, -CH2-CF3, -CH2-CN, -NH-C02Ri, In preferred compounds obtainable according to the invention, the symbol R2 represents hydrogen, C 1-4 -alkyl, Cs-o-cycloalkyl, allyl, 2-propynyl, hydroxyl, C 1-4 -alkoxy, allyloxy, methallyloxy, 2-butenyloxy, methoxymethyl, phenoxy, -CH2-CH2-OH, -CHjjCHCORì) ,, -CH2-CF3, -CH2-CN, -NH-C02Ri,
x x
TT TT
nh-c-nhr, nh-c-nhr,
(IIa) (IIa)
io worin U für io where U for
■^ch2, ■ ^ ch2,
:CHOH oder : CHOH or
;C=0 ; C = 0
steht und R2 für Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, Ci_4-Alkoxy, 2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl steht. 15 Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I entsprechen der Formel x stands and R2 stands for hydrogen, C ^ alkyl, allyl, Ci_4-alkoxy, 2-propynyl, methoxymethyl or hydroxyl. 15 Particularly preferred compounds of the formula I correspond to the formula x
h nh-c-nhr, h nh-c-nhr,
25 25th
(Ia) (Ia)
O O
O O
worin U für where U for
-C-R,, -C-CCL. -C-R ,, -C-CCL.
;CH2, ; CH2,
;CHOH oder ; CHOH or
;c=0 ; c = 0
-cil,-, -cil, -,
-ch2-, -ch2-,
oder wobei Q, falls n für 0 steht, 4-Chlor, 3,4-Methylendioxy, 2-, 3- oder 4-Methoxy, 4-Äthoxy, 4-Butoxy, 4-Methylthio, 2,4-Dimethyl, 2,4-Dichlor, 4-Nitro oder 2-Methyl-4-brom bedeutet, falls n die Zahl 1 ist, Wasserstoff oder 4-Methoxy darstellt und, falls n für 2 steht, Wasserstoff ist. or where Q, if n is 0, 4-chloro, 3,4-methylenedioxy, 2-, 3- or 4-methoxy, 4-ethoxy, 4-butoxy, 4-methylthio, 2,4-dimethyl, 2, 4-dichloro, 4-nitro or 2-methyl-4-bromo means if n is 1, is hydrogen or 4-methoxy and, if n is 2, is hydrogen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Cycloalkano-[b]-thie-nylharnstoffe können in Form der eis- und der trans-Isome-ren und in Form razemischer Gemische oder der optisch aktiven Isomeren vorliegen. The cycloalkano- [b] -thie-nylureas obtainable according to the invention can be present in the form of the ice and the trans isomers and in the form of racemic mixtures or the optically active isomers.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden entsprechend der Definition von U weiter in drei getrennte Unterklassen aufgeteilt, d.h. Verbindungen, bei denen U einen zweiwertigen Rest der Formel According to the definition of U, the compounds obtainable according to the invention are further divided into three separate subclasses, i.e. Compounds in which U is a divalent radical of the formula
H H
;C=0, ^:C^ oder ; C = 0, ^: C ^ or
OH OH
R* R *
r., r.,
bedeutet. means.
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I und II, worin Z Wasserstoff bedeutet, Y Wasserstoff oder Brom bedeutet und U einen Rest der Formel -CO-, -CHOH-oder -CH.- bedeutet. Those compounds of the formula I and II in which Z is hydrogen, Y is hydrogen or bromine and U is a radical of the formula -CO-, -CHOH-or -CH.- are preferred.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II entsprechen der Formel Particularly preferred compounds of the formula II correspond to the formula
30 30th
steht und R2 Wasserstoff, C^-Alkyl, Allyl, C^-Alkoxy, 2-Propinyl, Methoxymethyl oder Hydroxyl ist. stands and R2 is hydrogen, C ^ alkyl, allyl, C ^ alkoxy, 2-propynyl, methoxymethyl or hydroxyl.
Die oben definierten bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I und II können in Form 35 der eis- und der trans-Isomeren und in Form von razemischen Mischungen oder in Form der optisch aktiven Isomeren vorliegen. The preferred and particularly preferred compounds of the formulas I and II defined above can be present in the form of the ice and trans isomers and in the form of racemic mixtures or in the form of the optically active isomers.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durchgeführt werden, indem man etwa äquimolare Mengen des Isocyanats 40 oder Isothiocyanats der Formel R,NCX und der Verbindung der Formel III oder IV oder des Säureadditionssalzes davon miteinander umsetzt. Wenn der Cycloalkanring keine Hydroxylgruppe enthält, arbeitet man jedoch vorzugsweise mit einem 5- bis* 50% igen überschuss an Isocyanat oder Iso-45 thioeyanat. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck oder bei Oberdruck durchgeführt werden, erfolgt jedoch vorzugsweise bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 0 bis 70°C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. The process according to the invention can be carried out by reacting approximately equimolar amounts of the isocyanate 40 or isothiocyanate of the formula R, NCX and the compound of the formula III or IV or the acid addition salt thereof. If the cycloalkane ring does not contain a hydroxyl group, it is preferred to work with a 5- to 50% excess of isocyanate or iso-45 thioeyanate. The reaction can be carried out at atmospheric pressure or at elevated pressure, but is preferably carried out at atmospheric pressure and at a temperature of 0 to 70 ° C. in the presence of an organic solvent.
Geeignete organische Lösungsmittel sind aprotische aro-50 matische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan: Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethylenglykol, Dimethyläther oder Di-oxan; Ketone mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-55 men, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon oder Methylisobutylketon; oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Suitable organic solvents are aprotic aro-50 matic solvents, such as benzene, toluene or xylene; Chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or dichloroethane: ethers, such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane, dimethylene glycol, dimethyl ether or di-oxane; Ketones having alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone or methyl isobutyl ketone; or mixtures of these solvents.
Wenn die Reaktion mit der Verbindung der Formel RoNCX unter Verwendung eines Säureadditionssalzes der Verbindung der Formel III oder IV durchgeführt wird, dann 60 arbeitet man am besten in Gegenwart eines Säureakzeptors. Geeignete Säureakzeptoren sind Trialkylamine, wie Triäthyl-amin, Trimethylamin oder Pyridin; Alkalicarbonate, wie Natrium* oder Kaliumcarbonat; Erdalkalicarbonate, wie Calciumcarbonat; sowie stark basische Ionenaustauscherharze 65 und ein wässriges Alkali in einem Zweiphasensystem, das ein nichtmischbares Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder einen Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan, enthält. If the reaction with the compound of the formula RoNCX is carried out using an acid addition salt of the compound of the formula III or IV, then it is best to work in the presence of an acid acceptor. Suitable acid acceptors are trialkylamines, such as triethylamine, trimethylamine or pyridine; Alkali carbonates such as sodium * or potassium carbonate; Alkaline earth carbonates, such as calcium carbonate; and strongly basic ion exchange resins 65 and an aqueous alkali in a two-phase system containing an immiscible hydrocarbon solvent such as benzene or toluene or a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or dichloroethane.
619703 619703
6 6
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind als wachstumsfördernde Mittel für Tiere, wie Geflügel, Pelztiere oder landwirtschaftliche Nutztiere, geeignet, wobei die Anwendung dieser Verbindungen für diesen Zweck den zusätzlichen Vorteil ergibt, dass bei den Tieren eine bessere Futterumwandlung erreicht wird. Der hierin verwendete Ausdruck «Futterumwandlung» steht für das Verhältnis aus Gewichtseinheit Futter zu der Zunahme des Gewichts um eine Gewichtseinheit, wobei eine Verbesserung der Futterumwandlung eine gesteigerte Gewichtszunahme bei einer gegebenen Menge verbrauchten Futters bedeutet. The new compounds obtainable according to the invention are suitable as growth-promoting agents for animals, such as poultry, fur animals or agricultural livestock, the use of these compounds for this purpose giving the additional advantage that better conversion of feed is achieved in the animals. The term "feed conversion" as used herein means the ratio of the weight unit of feed to the increase in weight by one unit of weight, where an improvement in feed conversion means an increased weight gain for a given amount of feed consumed.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Verbesserung des Futterwirkungsgrades und zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von warmblütigen Tieren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den Tieren eine wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel I oder II oral verabreicht. The method according to the invention for improving the feed efficiency and increasing the growth rate of warm-blooded animals is characterized in that the animals are orally administered an effective amount of a new compound of the formula I or II.
Das erfindungsgemässe Beifuttermittel zur Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel, Pelztieren und landwirtschaftlichen Nutztieren ist dadurch gekennzeichnet, dass es 70 bis 99 Gew.-% eines essbaren Trägermaterials und 1 bis 30 Gew.-% einer neuen Verbindung der Formel (I) oder (II) enthält. The supplementary feed according to the invention for increasing the growth rate of poultry, fur animals and farm animals is characterized in that it contains 70 to 99% by weight of an edible carrier material and 1 to 30% by weight of a new compound of the formula (I) or (II) contains.
In der Praxis kann man den Tieren eine das Wachstum fördernde Menge einer neuen Verbindung der Formel (I) oder III) oder eines optisch aktiven Isomeres davon in oder mit dem Futter verabreichen. Die Verbindung kann jedoch auch unter die Haut des Tieres implantiert werden oder durch parenterale Injektion verabreicht werden. Wenn man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in das Futter von Hühnern, Truthähnen, Schafen, Rindern, Ziegen und dergleichen einführt, sind normalerweise etwa 0,0001 bis 0,08 Gew.- %, vorzugsweise 0,001 bis 0,04 Gew.-%, der Verbindung der Formel (I) oder (II) ausreichend, um die Wachstumsgeschwindigkeit zu steigern und die Futterumwandlung zu verbessern. Wenn man die Produkte parenteral injiziert oder subkutan implantiert, erzielt man die gewünschte Verbesserung der Gewichtszunahme und die gesteigerte Futterumwandlung, wenn man die aktive Verbindung täglich in einer Menge von etwa 0,001 bis 0,2 mg, bevorzugt in einer Menge von 0,005 bis 0,10 mg, pro kg des Körpergewichts des Tieres verabreicht. In practice, the animals can be given a growth-promoting amount of a new compound of formula (I) or III) or an optically active isomer thereof in or with the feed. However, the compound can also be implanted under the animal's skin or administered by parenteral injection. When introducing the compounds obtainable according to the invention into the feed of chickens, turkeys, sheep, cattle, goats and the like, normally about 0.0001 to 0.08% by weight, preferably 0.001 to 0.04% by weight, is the Compound of formula (I) or (II) sufficient to increase the rate of growth and to improve feed conversion. When the products are injected parenterally or implanted subcutaneously, the desired improvement in weight gain and increased feed conversion are achieved when the active compound is used in an amount of about 0.001 to 0.2 mg daily, preferably in an amount of 0.005 to 0.10 mg administered per kg of the animal's body weight.
Bei Untersuchungen, die an 1 Tage alten Hühnern durchgeführt wurden, hatte sich gezeigt, dass man durch Zugabe von 1 bis 9 ppm 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl--harnstoff in das Hühnerfutter gegenüber den unbehandelten Vergleichstieren eine Verbesserung der Gewichtszunahme um 3,3 bis 6,6% und eine Steigerung der Futterumwandlung um 2,7 bis 4,7 % erreichen kann. Tests carried out on 1-day-old chickens had shown that by adding 1 to 9 ppm 4,5,6,7-tetrahydro-benzo- [b] -thien-4-yl - urea in the chicken feed can achieve an improvement in weight gain of 3.3 to 6.6% and an increase in feed conversion of 2.7 to 4.7% compared to the untreated control animals.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als herbizide Mittel geeignet. So sind sie für die Bekämpfung der unerwünschten breitblättrigen Unkräuter und der Grasunkräuter geeignet, wenn man sie auf den die Samen der ungewünschten Unkräuter enthaltenden Boden oder auf das Blattwerk dieser Pflanzen aufträgt. Üblicherweise ist es zur Bekämpfung der unerwünschten Pflanzen ausreichend, wenn man die wirksame Verbindung in einer Menge von etwa 5,60 bis 16,8 kg/ha, vorzugsweise in einer Menge von etwa 11,2 kg/ha, aufträgt. The compounds obtainable according to the invention are also suitable as herbicidal compositions. Thus, they are suitable for controlling the undesired broad-leaved weeds and the grass weeds if they are applied to the soil containing the seeds of the undesired weeds or to the foliage of these plants. It is usually sufficient to control the undesirable plants if the active compound is applied in an amount of about 5.60 to 16.8 kg / ha, preferably in an amount of about 11.2 kg / ha.
Beispiel 1 example 1
Herstellung von l-Methyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[bJ--thien-4-yl)-harnstoff Preparation of l-methyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [bJ - thien-4-yl) urea
Unter Rühren gibt man zu einer Mischung aus 1,89 g (0,01 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin-hy-drochlorid in 20 ml trockenem Benzol nach und nach 1,05 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 1,7 ml (Überschuss) Methyl-isocyanat. Die Zugabe der letzteren Verbindung führt zu einer exothermen Reaktion, worauf die Mischung sehr stark pastenförmig wird. Man belässt die Mischung während einer While stirring, a mixture of 1.89 g (0.01 mol) of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine-hydrochloride in 20 ml of dry benzene is gradually added 1 , 05 g (0.01 mol) of triethylamine and 1.7 ml (excess) of methyl isocyanate. The addition of the latter compound leads to an exothermic reaction, whereupon the mixture becomes very pasty. You leave the mixture during one
Stunde bei 45°C, gewinnt den Feststoff nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und wäscht ihn dann gut mit Benzol und schliesslich mit Wasser. Beim Trocknen erhält man 1,7 g (81 %) des Produktes, das einen Schmelzpunkt von 183 bis 5 186°C aufweist. Die Umkristallisation aus Aceton ergibt 1,23 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 187,5 bis 189°C. Hour at 45 ° C, recover the solid after cooling to room temperature and then wash it well with benzene and finally with water. Drying gives 1.7 g (81%) of the product, which has a melting point of 183 to 5 186 ° C. Recrystallization from acetone gives 1.23 g of the product with a melting point of 187.5 to 189 ° C.
Wenn man in einem 0,05 Mol-Massstab arbeitet, erzielt man eine Ausbeute an dem rohen Produkt von 83% (9,15 g), io das bei 181°C bis 186°C schmilzt. Die Umkristallisation dieses Materials aus Aceton ergibt 6,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 184,5 bis 187°C. When working on a 0.05 mole scale, the crude product yield is 83% (9.15 g), which melts at 181 ° C to 186 ° C. The recrystallization of this material from acetone gives 6.5 g of the product with a melting point of 184.5 to 187 ° C.
Beispiel 2 Example 2
15 Herstellung von l-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[bJ--thien-4-yl)-harnstoff 15 Preparation of l-ethyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [bJ - thien-4-yl) urea
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man Äthylisocyanat mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-20 -amin-hydrochlorid um, wobei man 10,1 g l-Äthyl-3-(4,5,6,7--tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff erhält. Die Umkristallisation des rohen Produktes aus einer Isopropanol/Was-ser-Mischung (9/1) ergibt Kristalle, die man in Chloroform löst und nacheinander mit 1 n-Schwefelsäurelösung, Wasser 25 und gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Nach dem Verdampfen des Chloroforms erhält man das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 188,5°C. In the manner described in Example 1, ethyl isocyanate is reacted with 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-20 amine hydrochloride, 10.1 g of l-ethyl-3- (4 , 5,6,7 - tetrahydrobenzo- [b] thien-4-yl) urea. The recrystallization of the crude product from an isopropanol / water mixture (9/1) gives crystals, which are dissolved in chloroform and washed successively with 1N sulfuric acid solution, water 25 and saturated sodium bicarbonate solution. After evaporating the chloroform, the desired product is obtained with a melting point of 184 to 188.5 ° C.
Beispiel 3 Example 3
30 Herstellung von l-Isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--4-yl)-harnstoff 30 Preparation of l-isopropyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] - 4-yl) urea
Unter einer Stickstoffatmosphäre verrührt man 5,35 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin in 100 ml Di-35 äthyläther und setzt langsam 3,57 g Isopropylisocyanat in 40 ml Diäthyläther zu, wobei ein kristallines Produkt anfällt. Die Mischung wird während einer weiteren halben Stunde gerührt, dann über Nacht stehen gelassen und anschliessend abfiltriert, wobei man 8,3 g l-Isopropyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-4o benzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 226°C erhält. 5.35 g of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine in 100 ml of di-35 ethyl ether are stirred under a nitrogen atmosphere and 3.57 g of isopropyl isocyanate in 40 ml of diethyl ether are slowly added, with a crystalline product is obtained. The mixture is stirred for a further half an hour, then left to stand overnight and then filtered off, 8.3 g of l-isopropyl-3- (4,5,6,7-tetrahydro-4o benzo [b] thiene being obtained -4-yl) urea with a melting point of 223 to 226 ° C.
Beispiel 4 Example 4
Herstellung von l-(n-Hexyl)-3-(4,5,6,7-tetrakydrobenzo-[b]-45 -thien-4-yl)-harnstoff Preparation of l- (n-hexyl) -3- (4,5,6,7-tetrakydrobenzo- [b] -45-thien-4-yl) urea
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin mit n-Hexyl--isocyanat zu l-(n-Hexyl)-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-50 -thien-4-yl)-harnstoff um. Schmelzpunkt = 122 bis 124°C. In the manner described in Example 1, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine with n-hexyl isocyanate is added to l- (n-hexyl) -3- (4.5 , 6,7-tetrahydrobenzo- [b] -50-thien-4-yl) urea. Melting point = 122 to 124 ° C.
Beispiel 5 Example 5
Herstellung von l-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl)-harnstoff Preparation of l-cyclohexyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] - thien-4-yl) urea
55 55
In ähnlicher Weise zu der in Beispiel 1 beschriebenen setzt man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin-hy-drochlorid mit Cyclohexylisocyanat in trockenem Tetrahydro-furan um, wobei man 7 g l-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7-tetrahydro-6o benzo-[b]-thien-4-yl)-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225°C erhält. In a similar manner to that described in Example 1, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine-hydrochloride is reacted with cyclohexyl isocyanate in dry tetrahydro-furan, 7 g of l-cyclohexyl -3- (4,5,6,7-tetrahydro-6o benzo [b] thien-4-yl) urea with a melting point of 222 to 225 ° C.
Beispiel 6 Example 6
Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-65 -harnstoff Preparation of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thien-4-yl-65 urea
Man gibt unter Rühren bei etwa 15°C zu einer Mischung aus 50 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin-hydro- It is added with stirring at about 15 ° C. to a mixture of 50 g of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine-hydro-
7 7
619703 619703
chlorid (real etwa 45 g, bezogen auf eine Reinheit von 90%) in 100 ml Wasser tropfenweise eine Lösung von 23,1 g Ka-liumcyanat in 100 ml Wasser. Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man die Mischung langsam auf 70 bis 75°C und hält sie während einer Stunde bei dieser Temperatur. Dann wird die Mischung abgekühlt und der weisse Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird an der Luft getrocknet, pulverisiert und mit Acetonitril gewaschen. Beim Trocknen erhält man 37,3 g des rohen Produktes, das nach dem Behandeln mit etwa 1200 ml heissem Aceton 11,45 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 204°C ergibt. chloride (real about 45 g, based on a purity of 90%) in 100 ml of water dropwise a solution of 23.1 g of potassium cyanate in 100 ml of water. When the addition is complete, the mixture is slowly warmed to 70 to 75 ° C. and kept at this temperature for one hour. Then the mixture is cooled and the white solid is filtered off and washed with water. The solid is air dried, pulverized and washed with acetonitrile. Drying gives 37.3 g of the crude product which, after treatment with about 1200 ml of hot acetone, gives 11.45 g of the title compound with a melting point of 200 to 204 ° C.
In ähnlicher Weise bereitet man 2-Methyl- und 3-Methyl--4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff, wobei man Produkte erhält, die bei 232 bis 233°C bzw. bei 227 bis 230°C (Zersetzung) schmelzen. Wenn man N-Methyl-4,5,6,7--tetrahydrobenzo- [b] -thiophen-4-amin-hydrochlorid einsetzt, erhält man l-Methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yl)-hamstoff, der bei 151,5 bis 154,5°C schmilzt. In a similar manner, 2-methyl- and 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl-urea are prepared, giving products which are obtained at 232 to 233 ° C. and melt at 227 to 230 ° C (decomposition). If N-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine hydrochloride is used, l-methyl-1- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [ b] -thien - 4-yl) urea, which melts at 151.5 to 154.5 ° C.
Beispiel 7 Example 7
Herstellung von l-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yl)-thioharnstoff Preparation of l-ethyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thien - 4-yl) thiourea
Man rührt 9,48 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen--4-amin-hydrochlorid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und gibt 6,06 g Triäthylamin zu. Nachdem man während 15 bis 30 Minuten gerührt hat, gibt man tropfenweise 5,23 g Äthylisothiocyanat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 50°C. Dann wird die Mischung abgekühlt und filtriert, wonach man den Filterkuchen mit Hexan wäscht. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und auf Eis gegossen. Man extrahiert das Öl mit Äther und wäscht den Extrakt mit einer 1 n-Schwefel-säurelösung, mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicar-bonatlösung. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergibt ein Öl. Dieses Öl kristallisiert in Äther und ergibt l-Äthyl-3-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo--[b]-thien-4-yl)-thioharnstoff, der bei 106 bis 112°C schmilzt. 9.48 g of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine hydrochloride are stirred in 100 ml of dry tetrahydrofuran and 6.06 g of triethylamine are added. After stirring for 15 to 30 minutes, 5.23 g of ethyl isothiocyanate in 20 ml of dry tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is heated to 50 ° C. for 2 hours. The mixture is then cooled and filtered, after which the filter cake is washed with hexane. The filtrate is evaporated to dryness and poured onto ice. The oil is extracted with ether and the extract is washed with a 1N sulfuric acid solution, with water and with a saturated sodium bicarbonate solution. The ether extract is dried and evaporated to dryness to give an oil. This oil crystallizes in ether and gives l-ethyl-3- (4,5,6,7-tetrahydrobenzo - [b] -thien-4-yl) thiourea, which melts at 106 to 112 ° C.
In ähnlicher Weise erhält man durch Verwendung von Methylisothiocyanat, Butylisothiocyanat bzw. Cyclohexyliso-thiocyanat 1-Methyl-, 1-Butyl- bzw. l-Cyclohexyl-3-(4,5,6,7--tetrahydro-benzo- [b] -thien-4-yl)-thioharnstoff. Similarly, by using methyl isothiocyanate, butyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate, 1-methyl-, 1-butyl- or l-cyclohexyl-3- (4,5,6,7 - tetrahydro-benzo- [b] -thien-4-yl) -thiourea.
Beispiel 8 Example 8
a) Herstellung von (—)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thio- a) Preparation of (-) - 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thio-
phen-4-ammonium-(R)-N-benzoyl-glutamat (Ausgangsmaterial) phen-4-ammonium- (R) -N-benzoyl-glutamate (starting material)
Man erhitzt eine Mischung aus 8,04 g (R)-(+)-N-Benzoyl--glutaminsäure, 1,92 g Essigsäure und 80 ml Wasser auf einem Dampfbad, bis man eine Lösung erhält. Dieser heis-sen Lösung gibt man unter Rühren nach und nach 9,80 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amin zu. Um das Amin vollständig überzuführen, verwendet man etwa 2 ml Äthanol zum Spülen. Dann lässt man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und lässt sie über Nacht stehen. Anschliessend wird die Mischung in einem Kühlschrank gekühlt und zur Gewinnung der Kristalle abfiltriert, wonach man den Filterkuchen mehrfach mit Wasser wäscht. Beim Trocknen erhält man 9,27 g des Titelsalzes mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194°C. A mixture of 8.04 g of (R) - (+) - N-benzoyl-glutamic acid, 1.92 g of acetic acid and 80 ml of water is heated on a steam bath until a solution is obtained. 9.80 g of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine are gradually added to this hot solution with stirring. To completely convert the amine, use about 2 ml of ethanol for rinsing. Then the mixture is allowed to cool to room temperature and is left to stand overnight. The mixture is then cooled in a refrigerator and filtered to obtain the crystals, after which the filter cake is washed several times with water. Drying gives 9.27 g of the title salt with a melting point of 192 to 194 ° C.
[œ]sL = -9,39°, t«]^3u = -44,6°, [a]305 = -71,4° bei c = 4,475 in Essigsäure. [œ] sL = -9.39 °, t «] ^ 3u = -44.6 °, [a] 305 = -71.4 ° at c = 4.475 in acetic acid.
Das ursprüngliche Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und zwischen Diäthyl-äther und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung verteilt. The original filtrate is concentrated to a small volume under reduced pressure and partitioned between diethyl ether and an aqueous sodium hydroxide solution.
Man extrahiert die wässrige Phase mit Äther u. vereinigt diesen Ätherextrakt mit der ersten Ätherfraktion. Die Ätherlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet u. gibt nach dem Eindampfen zur Trockne das Amin, das unter Rühren 5 zu einer heissen Lösung von 8,04 g'(S)-(—)-N-Benzoyl-glut-aminsäure in 1,92 g Essigsäure und 80 ml Wasser gegeben wird. Es erfolgt eine schnelle Kristallisation, und nach 10-minütigem Erhitzen auf einem Dampfbad lässt man die Mischung sich in einem Kühlschrank abkühlen. Die Kristalle io werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben 11,1 g des (+)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]--thiophen-4-ammonium-(S)-N-benzoyI-glutamat-salzes, das bei 192 bis 193,5°C schmilzt. The aqueous phase is extracted with ether and the like. combines this ether extract with the first ether fraction. The ether solution is then dried over magnesium sulfate u. after evaporation to dryness, the amine is added, with stirring 5 to a hot solution of 8.04 g '(S) - (-) - N-benzoyl-glutamic acid in 1.92 g acetic acid and 80 ml water . Rapid crystallization occurs and after heating for 10 minutes on a steam bath, the mixture is allowed to cool in a refrigerator. The crystals io are collected, washed with water and dried and give 11.1 g of (+) - 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] - thiophene-4-ammonium- (S) -N-benzoyI -glutamate salt, which melts at 192 to 193.5 ° C.
15 [«]«!. = +12,2°, [a]430 = +42,7°, [«],„ = +82° bei c = 435 in Essigsäure. 15 [«]« !. = + 12.2 °, [a] 430 = + 42.7 °, [«]," = + 82 ° at c = 435 in acetic acid.
b) Herstellung von (—)-4,5,6,7-T etrahydrobenzo-[b]-thien-4- b) Preparation of (-) - 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thien-4-
-yl-harnstoff -yl urea
20 Man gibt 8,8 g des (R)-(+)-N-Benzoyl-glutaminsäure-salzes des 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amins zu einer in einem Scheidetrichter befindlichen Eis/Wasser-Mi-schung und setzt 3,5 g Natriumhydroxid in 55 ml Wasser zu. Man schüttelt die Mischung, bis man eine Lösung erhalten 25 hat, und extrahiert sie dann zweimal mit Diäthyläther. Man wäscht die Ätherextrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und extrahiert die Mischung nach der Zugabe von Eis mit 2,36 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 25 ml Wasser. Dann behandelt man die Säureschicht mit 30 2,29 g Kaliumcyanat in 30 ml Wasser von 20°C. Nach einstündigem Rühren erhitzt man die Mischung während einer halben Stunde und kühlt sie dann ab. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 2,75 g (—)-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff 35 mit einem Schmelzpunkt von 218,5 bis 221,5°C. 20 8.8 g of the (R) - (+) - N-benzoyl-glutamic acid salt of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine are added to an ice in a separating funnel / Water mixture and adds 3.5 g of sodium hydroxide in 55 ml of water. The mixture is shaken until a solution is obtained and then extracted twice with diethyl ether. The ether extracts are washed with a saturated sodium chloride solution and, after the addition of ice, the mixture is extracted with 2.36 ml of concentrated hydrochloric acid in 25 ml of water. Then you treat the acid layer with 30 2.29 g of potassium cyanate in 30 ml of water at 20 ° C. After stirring for one hour, the mixture is heated for half an hour and then cooled. The product is filtered off, washed with water and dried and gives 2.75 g of (-) - 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl-urea 35 with a melting point of 218.5 to 221.5 ° C.
[«]=89 = -63,2°, [a]43(i = -149,9°, [a]305 = -271,5°. [«] = 89 = -63.2 °, [a] 43 (i = -149.9 °, [a] 305 = -271.5 °.
In ähnlicher Weise behandelt man das Salz des 4,5,6,7--Tetrahydrobenzo-[b]-thiophen-4-amins und der (S)-(—)-N-40 -Benzoyl-glutaminsäure in der obigen Weise und erhält (+)--4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220°. The salt of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine and (S) - (-) - N-40-benzoyl-glutamic acid are treated in a similar manner in the above manner and receives (+) - 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl-urea with a melting point of 218 to 220 °.
[a]^9 = +60°, [a]43(i = +149,8°, [a]305 = +272,5°. [a] ^ 9 = + 60 °, [a] 43 (i = + 149.8 °, [a] 305 = + 272.5 °.
45 45
Beispiel 9 Example 9
Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl--harnstoff so Man kühlt in einem Kolben 19,9 g 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thiophen-4-amin und gibt langsam eine Lösung von 12 ml 12n-Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser zu. Anschliessend gibt man im Verlaufe von y2 Stunde bei etwa 20°C eine Lösung von 11,7 g Kaliumcyanat in 80 ml Wasser 55 zu. Man rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt sie dann auf 60°C, wonach man sie während einer halben Stunde auf dieser Temperatur belässt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur isoliert man das Produkt, wäscht es mit Wasser und erhält 21g 60 der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 209°C. Preparation of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl - urea so 19.9 g of 4,5,6,7-tetrahydro-benzo- [b] - are cooled in a flask thiophene-4-amine and slowly add a solution of 12 ml of 12N hydrochloric acid in 50 ml of water. A solution of 11.7 g of potassium cyanate in 80 ml of water 55 is then added over the course of 2 hours at about 20 ° C. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then warmed to 60 ° C., after which it is left at this temperature for half an hour. After standing overnight at room temperature, the product is isolated, washed with water and 21 g 60 of the title compound are obtained with a melting point of 206 to 209 ° C.
Beispiel 10 Example 10
Herstellung von 2-Chlor-4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-65 -4-yl-harnstoff Preparation of 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] thien-65 -4-yl urea
Man bereitet den gewünschten 2-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff in der in Beispiel 9 angegebe- The desired 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thien-4-yl urea is prepared in the manner given in Example 9.
619703 619703
8 8th
nen Weise, indem man 2-ChIor-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thiophen-4-amin in situ mit Cyanwasserstoffsäure umsetzt. Das Produkt schmilzt bei 194 bis 198°C. way, by reacting 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] - thiophene-4-amine in situ with hydrocyanic acid. The product melts at 194 to 198 ° C.
Beispiel 11 Example 11
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen erhält man unter Anwendung der in den Beispielen 3 und 5 angegebenen Verfahrensweisen unter Anwendung der entsprechenden Amine (in Diäthyläther als Lösungsmittel) oder Amin-hydrochloride (in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel) und der geeigneten Isocyanate oder Isothiocyanate. The compounds listed in Table I below are obtained using the procedures given in Examples 3 and 5 using the appropriate amines (in diethyl ether as solvent) or amine hydrochloride (in tetrahydrofuran as solvent) and the appropriate isocyanates or isothiocyanates.
10 10th
h h h h h h h h
h h h h h h h h h h h h
h h h h h h h h
h h h h h h h h h h h h
h h h h h h h h
h h h h h h h h h h h h
O O
O O
O O
O s s O s s
s s
TABELLE I TABLE I
-n-CioHo -n-CioHo
"0 "0
-ch2-ch2 -ch2-ch2
-ch2ch2-oh -ch2ch2-oh
-n-C8H17 -n-C8H17
t>- t> -
-ch2ch=ch2 -ch2ch = ch2
-ch2-/oV? -ch2- / oV?
.NHR, .NHR,
y z Y Z
Ri x Ri x
ra ra
Reaktionslösungsmittel Reaction solvent
Schmelzpunkt °C Melting point ° C
H H
H H
-CH.3 -CH.3
o n-Hexyl o n-hexyl
Äther ether
70,5-74,5 70.5-74.5
H H
H H
-ch3 -ch3
s s
Äthyl ethyl
Äther ether
104-107 104-107
-ch3 -ch3
H H
H H
s s
Äthyl ethyl
THF THF
118-121 118-121
-ch3 -ch3
H H
H H
0 0
Äthyl ethyl
THF THF
209-211 209-211
-ch. -ch.
H H
H H
o sec-Butyl o sec-butyl
THF THF
182,5-185 182.5-185
-ch3 -ch3
H H
H H
o n-Hexyl o n-hexyl
THF THF
118-120 118-120
H H
-chs -chs
H H
s s
Äthyl ethyl
THF THF
120,5-123,5 120.5-123.5
H H
-cha -cha
H H
o sec-Butyl o sec-butyl
THF THF
197-198 197-198
H H
-chj, -chj,
H H
o n-Hexyl o n-hexyl
THF THF
148-150 148-150
H H
H H
H H
o O
-chzCH=ch2 -chzCH = ch2
THF THF
175-176 175-176
H H
H H
H H
o O
-ch2co2c2h5 -ch2co2c2h5
THF THF
147-149 147-149
Äther Äther Äther Ether ether ether
Äther thf Ether thf
Äther thf thf thf thf Ether thf thf thf thf
219-221 109-111 219-221 109-111
122-125 122-125
279-283 01 279-283 01
140-154 66-69 140-154 66-69
125-129 101-103 125-129 101-103
123-127 123-127
-ch, -ch,
9 9
TABELLE I (Fortsetzung) TABLE I (continued)
619703 619703
Ri x Ri x
r, r,
Reaktionslösungsmittel Reaction solvent
Schmelzpunkt °C Melting point ° C
h H
H H
h h h h
h h h h h h
h h h h
h h h h
h h h h
h h h h
h h h h
h h h h
h h h h
h cha h h cha h
h H
-ch3 -ch3
h h h h
-cha h -cha h
h H
-cha h -cha h
h cha h h cha h
h h h h
-chj, -chj,
h h h h
-cha h -cha h
h H
-cha h -cha h
h H
-ch9 -ch9
h H
-chs -chs
-ch3 -ch3
h H
-ch3 -ch3
-CHs h -CHs h
-ch3 -ch3
-ch, -ch,
H H
-CHa -CHa
-ch3 -ch3
h h h h
H H
H H
H H
h H
H H
h H
H H
H H
h H
H H
H H
h h h h
H H
h H
H H
H H
H H
H H
H H
h h h h
o o o o
o o o o o s o o o s o o s o o o o o o o s o o o s o o s o o
o o o o o o o o o o o o o o o o
Cl Cl
-CH2-C=CH -CH2-C = CH
<ô):och3 <ô): och3
-oc2h5 -oc2h5
-och2-ch=ch2 -och2-ch = ch2
-0-n-CeHia -0-n-CeHia
-C2H5 -C2H5
-2-C4Hn -2-C4Hn
-c2h5 -c2h5
H H
-n-CeHls H -n-CeHls H
-c2h5 -c2h5
-2-C4H9 -n-C,,H13 -2-C4H9 -n-C ,, H13
-c2h5 -2-c4h9 -c2h5 -2-c4h9
Cl Cl
H H
-n-C4H9 -CH2CN -CH2-CH2-OCH3 -CH2CH2-S-CH3 -n-C4H9 -CH2CN -CH2-CH2-OCH3 -CH2CH2-S-CH3
-ch. -ch.
„-O "-O
2 '0' -nh-co2ch8 2 '0' -nh-co2ch8
o thf o thf
Äther ch2c12 Ether ch2c12
ch2c12 ch2c12
CHaCl^ CHaCl ^
Äther thf thf thf h2o thf h2o thf thf thf thf thf thf h2o ch2ci2 Ether thf thf thf h2o thf h2o thf thf thf thf thf thf h2o ch2ci2
thf thf
Äther ether
Äther ether
Äther Äther ch.oh ch2c12 Ether ether ch.oh ch2c12
chocl, chocl,
137-144 137-144
188-189 188-189
223-226 223-226
90-94 90-94
70-73 70-73
54-57 54-57
209-211 209-211
181-184 181-184
116-118,5 116-118.5
234,5-236,5 234.5-236.5
111-121 111-121
225-227 225-227
121-125 121-125
197-198 197-198
148-150 148-150
153-157 153-157
181-183,5 181-183.5
203-209 203-209
233-237 159-161 179-181 142-144 128-130 233-237 159-161 179-181 142-144 128-130
183-185 183-186 183-185 183-186
278-279 278-279
171-172 234-237 171-172 234-237
619703 619703
10 10th
TABELLE I (Fortsetzung) TABLE I (continued)
Ri Ri
R« R «
Reaktions-lösungsmittel Reaction solvent
Schmelzi-punkt °C Melting point ° C
H H
H H
H H H H H H H H H H
H H H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H H H H H H H H H
H H H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H H H H H H H H H
H H H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
O O
O O
O O O O O O O O O O
O O O O
O O
O O
O O
O O
O O
O O
-ch. -ch.
M M
-CH2CFc -t-Butyl -CH2CFc -t-butyl
2©" 2 © "
-ch2-<( ;>-ci -ch2 - <(;> - ci
-CH2CH(OCHa)2 -CH2CH (OCHa) 2
W '0C2H5 W '0C2H5
K9}-°°1H9 K9} - °° 1H9
-<®-och3 - <®-och3
-°-/o - ° - / o
CH2C12 CH2C12
ch2ci2 ch2ci2
ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2
ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2 ch2ci2
CH2C12 CH2C12
ch2ci. ch2ci.
ch2ci2 ch2ci2
CH„C1, CH "C1,
CH2C1, CH2C1,
CHoCL CHoCL
CH,C1„ CH, C1 "
201-204 201-204
192-195 192-195
188-191 208-211 .187-192 216-217 125-128 188-191 208-211 .187-192 216-217 125-128
175-178 231-234 175-178 231-234
241-242,5 241-242.5
242-245 242-245
200-204 200-204
221-225 221-225
183-186 183-186
223-226 223-226
159-161 159-161
11 11
619703 619703
Beispiel 12 Example 12
Herstellung voti 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]--thien-4-yl-harnstoff Preparation of 7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thien-4-yl urea
Nach der Methode von Napier und Chu [International Journal of Sulfur Chemistry A, 1, S. 62 bis 64 (1971)] bereitet man 7,7-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thio-phen-4-on und führt es nach der Methode von Kloetzel, According to the method of Napier and Chu [International Journal of Sulfur Chemistry A, 1, pp. 62 to 64 (1971)], 7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thio- phen-4-one and uses the Kloetzel method,
Little und Fish, J. Org. Chem. 18, 1511-1515 (1953) in die 4-Formylaminoverbindung über, die durch einstündiges Erhitzen mit 1-normaler Salzsäure zu 7,7-Dimethyl-4,5,6,7--tetrahydrobenzo- [b]-thiophen-4-amin-hydrochlorid hydroly-siert wird, das bei 211,5 bis 215°C schmilzt. Das Amin-hy-drochlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 6 in 7,7--Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnstoff umgewandelt, der bei 184 bis 189°C unter Zersetzung schmilzt. Little and Fish, J. Org. Chem. 18, 1511-1515 (1953) into the 4-formylamino compound which, by heating with 1N hydrochloric acid for 1 hour, gives 7,7-dimethyl-4,5,6,7-- tetrahydrobenzo- [b] -thiophene-4-amine hydrochloride is hydrolyzed, which melts at 211.5 to 215 ° C. The amine hydrochloride is converted according to the procedure of Example 6 into 7,7-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl-urea, which is at 184 to 189 ° C melts with decomposition.
Beispiel 13 Example 13
Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta-[b]--thien-4-yl-harnstoff Preparation of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta- [b] thien-4-yl urea
Nach der Methode des Beispiels 6 wandelt man 5,6,7,8--Tetrahydro-4H-cyclohepta-[b]-thiophen-4-amin-hydrochlorid in 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta-[b]-thien-4-yl-harnstoff um, der bei 217°C unter Zersetzung schmilzt. According to the method of Example 6, 5,6,7,8 - tetrahydro-4H-cyclohepta- [b] -thiophene-4-amine hydrochloride is converted into 5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta- [ b] -thien-4-yl urea, which melts at 217 ° C with decomposition.
Beispiel 14 Example 14
Die im folgenden angegebenen Verbindungen erhält man durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-oxobenzo-[b]-thio-phen-4-amin-hydrochlorid mit Verbindungen der allgemeinen Formel R2NCX in Gegenwart einer äquimolaren Menge Tri-äthylamin in Lösungsmitteln, wie aromatischen Lösungsmitteln, chlorierten Lösungsmitteln, Äthern, C^-Nieder-alkylketonen oder Mischungen davon, vorzugsweise in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Benzol. The compounds specified below are obtained by reacting 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo- [b] thio-phen-4-amine hydrochloride with compounds of the general formula R2NCX in the presence of an equimolar amount of tri ethylamine in solvents such as aromatic solvents, chlorinated solvents, ethers, C 1-4 lower alkyl ketones or mixtures thereof, preferably in methylene chloride, tetrahydrofuran or benzene.
Produkt product
r2ncx r2ncx
R2 R2
x x
Smp. (°C) Mp (° C)
chanco cha~ chanco cha ~
0 0
212-215 212-215
c2h5nco c2h5- c2h5nco c2h5-
0 0
188-190 188-190
cci3c-nco cci3c-nco
II II
o O
M M
ii o ii o
ii c13c-c- ii c13c-c-
0 0
185-188 185-188
cch5ch2nco c0h5ch2- cch5ch2nco c0h5ch2-
0 0
— -
c2h5ncs c2h6- c2h5ncs c2h6-
s s
— -
(ch3)äCH-nco (ch3) äCH-nco
(ch3)2ch- (ch3) 2ch-
0 0
188-190 188-190
ch2 = ch-ch2-nco ch2-ch-ch2- ch2 = ch-ch2-nco ch2-ch-ch2-
0 0
171-174 171-174
Versuch 1 Trial 1
Die folgenden Untersuchungen dienen der Bewertung der Wachstumsförderungseigenschaften von 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo-[b]-thien-4-yl-harnstoffen gegenüber Küken. The following studies serve to evaluate the growth promoting properties of 4,5,6,7-tetrahydro-benzo- [b] -thien-4-yl-ureas against chicks.
Bei diesen Untersuchungen verwendet man Küken mit einem Alter von 1 Tag die man in geheizte Käfige einbringt und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Bei jeder Untersuchung verwendet man 5 männliche und 5 weibliche Küken pro Käfig und pro Behandlung 3 Käfige. Die Behandlung besteht aus einem Grundfutter, das mit 1, 3 oder 9 ppm der zu untersuchenden Verbindung versetzt wird. Die Küken werden zu Beginn und gegen Ende der Untersuchung gewogen. Der Futterverbrauch wird während der Untersuchungsperiode bestimmt, die 13 Tage vom Beginn des Tages an, an dem die Küken 1 Tag alt sind, dauert. Die Zusammensetzung des verwendeten Grundfutters und die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden angegeben. In these studies, chicks 1 day old are used, which are placed in heated cages and supplied with food and water ad libitum. In each examination, 5 male and 5 female chicks are used per cage and 3 cages per treatment. The treatment consists of a basic feed, which is mixed with 1, 3 or 9 ppm of the compound to be examined. The chicks are weighed at the beginning and at the end of the examination. Feed consumption is determined during the study period, which is 13 days from the start of the day the chicks are 1 day old. The composition of the basic feed used and the results obtained are given below.
Küchengrundfutter gemahlener gelber Mais Basic kitchen food ground yellow corn
53,45% 53.45%
Sojabohnenölmehl (49%) Soy flour (49%)
28,0 28.0
Menhaden-Fischmehl (60%) Menhaden fish meal (60%)
5,0 5.0
Maisglütenmehl (60%) Corn flour (60%)
5,0 5.0
entwässertes Luzernenmehl (17%) dehydrated alfalfa flour (17%)
2,0 2.0
stabilisiertes Fett stabilized fat
4,0 4.0
Dikalziumphosphat Dicalcium phosphate
1,2 1.2
vermahlener Kalkstein ground limestone
0,5 0.5
Natriumchlorid Sodium chloride
0,3 0.3
Tra-Min Nr. 3* Tra-Min No. 3 *
0,05 0.05
Vitamin-Vormischung* * Vitamin premix * *
0,5 0.5
100,00 100.00
** Vitamin-Vormischung für 1 Tonne ** Vitamin premix for 1 ton
D,L-Methionin D, L-methionine
453,6 g 453.6 g
BHT BHT
113,6 113.6
Vitamin A (30 000 Einheiten/g) Vitamin A (30,000 units / g)
100,0 100.0
Vitamin Ds (200 000 Einheiten/g) Vitamin Ds (200,000 units / g)
5,0 5.0
Vitamin E (44 093 Einheiten/kg) Vitamin E (44 093 units / kg)
45,4 45.4
Riboflavin Riboflavin
4,0 4.0
Niacinamid Niacinamide
25,0 25.0
Kalziumpantothenat Calcium pantothenate
8,0 8.0
Vitamin K (Menadion) Vitamin K (menadione)
1,0 1.0
Folsäure (Parvo [10%]) Folic acid (parvo [10%])
13,0 13.0
Cholinchlorid (50%) Choline chloride (50%)
908,0 908.0
Vitamin B12 (Proferm, 44 mg/kg) Vitamin B12 (Proferm, 44 mg / kg)
227,0 227.0
Maisöl Corn oil
50,0 50.0
feinvermahlener Mais finely ground corn
2582,4 2582.4
4536,0 4536.0
* Tra-Min Nr. 3 * Tra-Min No. 3
0,454 kg/t ergeben Result in 0.454 kg / t
Mangan 12,50% Manganese 12.50%
62,5 ppm 62.5 ppm
Eisen 6,00% Iron 6.00%
30,0 30.0
Zink 5,00% Zinc 5.00%
25,0 25.0
Kupfer 0,65% Copper 0.65%
3,25 3.25
Jod 0,35% Iodine 0.35%
1,75 1.75
Kobalt 0,25% Cobalt 0.25%
1,25 1.25
Kalzium 15,30% min. Calcium 15.30% min.
18,35% max. 18.35% max.
5 5
io io
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
619703 619703
12 12
Kükentest mittlere Gewichtszunahme der Küken nach 13 Tagen (g) Chick test mean chick weight gain after 13 days (g)
Dosis Experiment prozentuale Dose experiment percentage
(ppm) 1928 1929 1930 1931 Durchschnitt Verbesserung (ppm) 1928 1929 1930 1931 Average improvement
1. 1.
Kontrolle control
— -
189 189
175 175
180 180
188 188
183 183
•— • -
2. 2nd
4,5,6,7-T etrahydro- 4,5,6,7-T etrahydro-
1 1
181 181
193 193
182 182
200 200
189 189
3,3 3.3
3. 3rd
benzo-[b]-thien-4- benzo- [b] thien-4-
3 3rd
199 199
186 186
197 197
198 198
195 195
6,6 6.6
4. 4th
-yl-harnstoff -yl urea
9 9
190 190
198 198
191 191
191 191
193 193
5,5 5.5
mittlere Gewichtszunahme in kg/kg Futter während der 13 Tage mean weight gain in kg / kg of feed during the 13 days
1. 1.
Kontrolle control
— -
1,54 1.54
1,52 1.52
1,46 1.46
1,48 1.48
1,50 1.50
— -
2. 2nd
4,5,6,7-Tetrahydro- 4,5,6,7-tetrahydro-
1 1
1,48 1.48
1,45 1.45
1,49 1.49
1,44 1.44
1,46 1.46
2,7 2.7
3. 3rd
benzo- [b] -thien-4- benzo- [b] thien-4-
3 3rd
1,47 1.47
1,40 1.40
1,44 1.44
1,40 1.40
1,43 1.43
4,7 4.7
4. 4th
-yl-harnstoff -yl urea
9 9
1,45 1.45
1,45 1.45
1,46 1.46
1,40 1.40
1,44 1.44
4,0 4.0
Versuch 2 Trial 2
Wachstumsförderung und Futterwirkungsgradbewertungen bei Schafen, die ein die zu untersuchende Verbindung enthaltendes Implantat verabreicht bekommen haben Growth promotion and feed efficiency ratings in sheep that have received an implant containing the compound to be investigated
Um die Wirkung einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien--4-yl-harnstoff-Verbindung auf Schafe zu untersuchen, werden Wether-Lämmer statistisch in Gruppen von 6 in Gehege aufgeteilt. Die Schafe werden gewogen und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Das Futter wird täglich gewogen, und das nicht verbrauchte Futter des Vortags wird gesammelt und gewogen. Die Testlämmer werden mit dem gleichen nicht mit dem Wirkstoff versetzten Futter wie die Kontrolltiere versorgt, bekommen jedoch ein oder mehrere subkutane Implantate in die Basis der Ohren verabreicht, die die zu untersuchende Verbindung enthalten. Die Formulierung des verwendeten Implantats ist im folgenden angegeben. Nach Ablauf der sechswöchigen Behandlungszeit werden die Lämmer erneut gewogen, und es wird das gesamte verbrauchte Futter berechnet. In order to investigate the effect of a 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl-urea compound on sheep, Wether lambs are statistically divided into groups of 6 in enclosures. The sheep are weighed and provided with food and water ad libitum. The feed is weighed daily and the unused feed from the previous day is collected and weighed. The test lambs are provided with the same non-drug-containing feed as the control animals, but are given one or more subcutaneous implants in the base of the ears, which contain the compound to be examined. The formulation of the implant used is given below. After the six-week treatment period, the lambs are weighed again and the total feed consumed is calculated.
Bei diesen Untersuchungen werden pro Behandlung sechs Gruppen ä sechs Lämmer verwendet, von denen jedes Tier etwa 11 bis 105 mg der untersuchenden Verbindung verabreicht bekommt. In these investigations, six groups of six lambs are used per treatment, of which each animal is administered approximately 11 to 105 mg of the investigating compound.
In der Tabelle II sind die mittleren Gewichtszunahmen im Verlaufe der sechs Wochen angegeben, während in der Tabelle III die Gewichtszunahme in kg/kg Futter angegeben ist. Aus diesen Werten kann ersehen werden, dass die Lämmer, denen 11 mg oder 99 mg der zu untersuchenden Verbindung implantiert worden ist, 6 Wochen nach der Implantation gegenüber den nicht-behandelten Vergleichstieren eine Gewichtszunahme von etwa 10% zeigen. Die Futteraus-nützung während dieser Periode gegenüber den nicht-behandelten Vergleichstieren wird ebenfalls um etwa 5 % verbessert. Table II shows the mean weight gains over the six weeks, while Table III shows the weight gains in kg / kg of feed. From these values it can be seen that the lambs who have been implanted with 11 mg or 99 mg of the compound to be examined show a weight gain of about 10% compared to the untreated control animals 6 weeks after the implantation. Feed utilization during this period compared to the untreated control animals is also improved by about 5%.
Lammfutter o/o vermahlene Maiskolben Lamb feed o / o ground corn cobs
15,0 15.0
vermahlener gelber Mais ground yellow corn
48,0 48.0
Sojabohnenölmehl (49%) Soy flour (49%)
10,0 10.0
entwässertes Luzernenmehl dehydrated alfalfa flour
15,0 15.0
Melasse molasses
10,0 10.0
jodiertes Salz iodized salt
0,5 0.5
Dikalziumphosphat Dicalcium phosphate
1,0 1.0
Vormischung Premix
0,5 0.5
100,0 100.0
Vormischung für 1 Tonne g Premix for 1 ton g
Tra-Min Nr. 3<D Tra-Min No. 3 <D
454 454
Vitamin A (30 000 Einheiten/g) Vitamin A (30,000 units / g)
133 133
Vitamin D3 (200 000 Einheiten/g) Vitamin D3 (200,000 units / g)
5 5
Maisöl Corn oil
100 100
gemahlener Mais ground corn
3848 3848
4540 4540
fl>Tra-Min Nr. 3 = fl> Tra-Min No. 3 =
«/» «/»
Kalzium calcium
21,00 21.00
Mangan manganese
12,50 12.50
Eisen iron
6,00 6.00
Zink zinc
5,00 5.00
Kupfer copper
0,65 0.65
Jod iodine
0,35 0.35
Kobalt cobalt
0,25 0.25
13 13
619703 619703
Pellet-Implantat 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-harnsto£f 11,0 mg Glyceryl-12-hydroxystearat 10,50 mg Pellet implant 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl urea 11.0 mg glyceryl-12-hydroxystearate 10.50 mg
Magnesiumstearat Magnesium stearate
0,50 mg 22,00 mg 0.50 mg 22.00 mg
TABELLE II TABLE II
mittlere Gewichtszunahme im Verlaufe von 6 Wochen, kg/Lamm mean weight gain over 6 weeks, kg / lamb
Behandlung treatment
Anzahl der Arzneimittelimplantate (a) Number of drug implants (a)
1 1
2 2nd
W iederholungen 3 4 5 Repetitions 3 4 5
6 6
Mittel medium
Kontrolle control
0 0
8,50 8.50
8,70 8.70
9,93 9.93
6,50 6.50
7,03 7.03
6,75 6.75
7,90 7.90
4,5,6,7-Tetrahydrobenzo- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo
1 1
11,25 11.25
9,32 9.32
9,20 9.20
8,63 8.63
8,05 8.05
6,68 6.68
8,86 8.86
-[b]-thien-4-yl-harnstoff - [b] -thien-4-yl urea
9 9
10,83 10.83
9,60 9.60
8,75 8.75
7,20 7.20
8,53 8.53
7,20 7.20
8,69 8.69
(a) durchschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg (a) Average weight: 22 mg each
Zusammensetzung: 50% Wirkstoff + 50% Trägermaterial Composition: 50% active ingredient + 50% carrier material
TABELLE III TABLE III
durchschnittliche Gewichtszunahme in kg/kg Futter pro Gehege average weight gain in kg / kg feed per enclosure
Behandlung treatment
Anzahl der Arzneimittelimplantate (a) Number of drug implants (a)
1 1
Wiederholungen 3 4 5 Repetitions 3 4 5
Mittel medium
Kontrolle control
0 0
7,88 7.88
6,77 6.77
7,41 7.41
8,82 8.82
9,18 9.18
8,16 8.16
8,04 8.04
4,5,6,7-T etrahydro- 4,5,6,7-T etrahydro-
1 1
6,63 6.63
6,58 6.58
7,41 7.41
8,21 8.21
8,05 8.05
8,49 8.49
7,57 7.57
-[b]-thien-4-yl-harnstoff - [b] -thien-4-yl urea
9 9
6,51 6.51
6,75 6.75
7,80 7.80
8,38 8.38
7,56 7.56
7,97 7.97
7,49 7.49
(a) durchschnittliches Gewicht: jeweils 22 mg (a) Average weight: 22 mg each
Zusammensetzung: 50% Wirkstoff 4- 50% Trägermaterial Composition: 50% active ingredient 4- 50% carrier material
Versuch 3 Trial 3
Untersuchung der wachstumsregulierenden Wirkung an Mäusen Investigation of the growth regulating effect on mice
Man erhält die weiblichen Mäuse (CFI) von der Car-worth-Farm mit einem Alter von 6 Wochen. Sie werden in Gruppen zu 10 Tieren in Käfigen gehalten, die sich in klimatisierten Räumen [22,2 bis 24,4°C (72 bis 76°F)] befinden, die automatisch während 14 Stunden beleuchtet und während 10 Stunden dunkel gehalten werden. Die bei diesen Untersuchungen verwendete Grunddiät ist ein Purina-Laboratoriumsfutter (Purina Laboratory Chow), der im folgenden angegebenen Zusammensetzung, das ad libitum gereicht wird, ebenso wie Wasser, das ebenfalls ad libitum zugeführt wird. The female mice (CFI) are obtained from the car worth farm at 6 weeks of age. They are caged in groups of 10 animals that are in air-conditioned rooms [22.2 to 24.4 ° C (72 to 76 ° F)] that are automatically lit for 14 hours and kept dark for 10 hours. The basic diet used in these studies is a Purina laboratory feed (Purina Laboratory Chow), the composition of which is given below and which is given ad libitum, as is water which is also added ad libitum.
13 Tage nach der Ankunft werden die Mäuse in Gruppen zu 10 Tieren gewogen und statistisch für verschiedenen Behandlungen ausgewählt. Die Konzentration der verschiedenen Verbindungen im Futter ist in den folgenden Tabellen angegeben. 12 Tage später werden die Mäuse erneut gewogen und das Experiment beendet. Bei jeder Untersuchung werden mindestens 3 Käfige mit unbehandelten Kontrollmäusen (30 Mäuse) verwendet. Die Untersuchungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben, in der die Werte für die prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren aufgeführt sind. Thirteen days after arrival, the mice are weighed in groups of 10 animals and statistically selected for various treatments. The concentration of the various compounds in the feed is given in the following tables. The mice are weighed again 12 days later and the experiment is ended. At least 3 cages with untreated control mice (30 mice) are used in each examination. The test results are given in the following Table IV, which shows the values for the percentage weight gain compared to the control animals.
Im folgênden ist eine Beschreibung des Futters angegeben, 45 in dem die wachstumsfördernden Verbindungen zugesetzt werden. The following is a description of the feed 45 in which the growth promoting compounds are added.
Futter Lining
Garantierte Analysenwerte: 50 Rohes Protein, nicht weniger als rohes Fett, nicht weniger als rohe Fasern, nicht mehr als Asche, nicht mehr als Guaranteed analytical values: 50 raw protein, no less than raw fat, no less than raw fiber, no more than ash, no more than
55 55
23,0% 4,5% 6,0% 9,0% 23.0% 4.5% 6.0% 9.0%
Bestandteile: Components:
Fleisch- und Knochenmehl, getrocknete Magermilch, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete ausgelaugte Rübenschnitzel, vermahlener stranggepresster Mais, 60 Haferschrotmehl, Sojabohnenmehl, entwässertes Luzernenmehl, Rohrzuckermelasse, mit Butylhydroxyanisol konserviertes tierisches Fett, Vitamin Bi2-Zusatz, Kalziumpanto-thenat, Cholinchlorid, Folsäure, Riboflavinzusatz, getrocknete Bierhefe, Thiamin, Niacin, Vitamin A-Zusatz, D-aktiviertes 65 Pflanzensterin, Vitamin E-Zusatz, Kalziumcarbonat, Dikal-ziumphosphat, jodiertes Salz, Eisen(III)-ammoniumcitrat, Eisenoxid, Mangan(II)-oxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid und Zinkoxid. Meat and bone meal, dried skimmed milk, wheat germ meal, fish meal, animal liver meal, dried beet pulp, milled extruded corn, 60 oat meal, soybean meal, dehydrated alfalfa meal, cane molasses, preserved with butylhydroxyanisole animal fat, vitamin Bi2 additive, Kalziumpanto-naphthenate, choline chloride, folic acid , Riboflavin additive, dried brewer's yeast, thiamine, niacin, vitamin A additive, D-activated plant sterol, vitamin E additive, calcium carbonate, dicalcium phosphate, iodized salt, iron (III) ammonium citrate, iron oxide, manganese (II) oxide , Cobalt carbonate, copper oxide and zinc oxide.
619703 619703
14 14
tabelle iv table iv
Wirkung von 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo-[b]-thien-4-yl-Harnstoffen als das Wachstum von Tieren fördernde Mittel. Die an Mäusen bestimmten Werte sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren angegeben. Effect of 4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [b] -thien-4-yl-ureas as animal growth-promoting agents. The values determined in mice are given as a percentage weight gain compared to the control animals.
z- z-
Y- Y-
Ri X . !X !( S-n-c-n Ri X. ! X! (S-n-c-n
R; R;
•P-i1 • P-i1
Dosis in ppm im Futter x Dose in ppm in feed x
y z Y Z
Ri Ri
*2* * 2 *
Ra' Ra '
Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolltiere in °/o Weight gain compared to the control animals in ° / o
50 50
o h o h
h h h h
h h h h
50,1 50.1
400 400
o h o h
h h h h
h h h h
119,6 119.6
50 50
0 0
h h h h
h h h h
-cha -cha
61,8 61.8
200 200
o h o h
h h h h
h h h h
134,2 134.2
50 50
o h o h
h h h h
h H
-c2h5 -c2h5
40,3 40.3
200 200
0 0
h h h h
h h h h
-c2h5 -c2h5
87,6 87.6
400 400
o h o h
h h h h
-ochs h -och h
68,6 68.6
400 400
0 0
h h h h
h H
-oh h -oh h
102,0 102.0
400 400
o h o h
h h h h
h H
-ch(ch3)2 -ch (ch3) 2
88,0 88.0
400 400
o h o h
h h h h
-ch2CH2-{o) -ch2CH2- {o)
h H
72,3 72.3
400 400
o h o h
h h h h
-CH2-(C^ -CH2- (C ^
h H
32,4 32.4
400 400
s h s h
h h h h
h H
-c2h5 -c2h5
54,6 54.6
400 400
o O
Br h Br h
h h h h
h H
76,3 76.3
400 400
o O
Cl h Cl h
h h h h
h H
4,8 4.8
400 400
o h o h
h h h h
-n-C0H1B -n-C0H1B
H H
14,5 14.5
400 400
o O
H H
H H
-ch3 -ch3
H H
H H
27,2 27.2
400 400
0 0
-cha -cha
H H
H H
H H
H H
7,6 7.6
400 400
s s
H H
h h h h
■cha, ■ cha,
H H
88,5 88.5
400 400
o O
H H
H H
H H
h H
(linksdrehendes Isomeres) (left-turning isomer)
H H
122,5 122.5
400 400
o O
H H
H H
H H
-ch2ch=ch2 -ch2ch = ch2
H H
48,4 48.4
400 400
o O
H H
h H
H H
H H
-ch3 -ch3
134 134
400 400
o O
H H
H H
h h h h
-c2h5 -c2h5
87,6 87.6
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
-ch(ch3)2 -ch (ch3) 2
88 88
400 400
0 0
h h h h
H H
h n-Hexyl h n-hexyl
14,5 14.5
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
-ch2c8h5 -ch2c8h5
32,4 32.4
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
-CH2ch2cgh5 -CH2ch2cgh5
72,3 72.3
400 400
s s
H H
H H
H H
H H
-CA -CA
54,6 54.6
15 15
619703 619703
TABELLE IV (Fortsetzung) TABLE IV (continued)
Dosis in ppm im Futter Dose in ppm in the feed
X X
Y Y
Z Z
Ri Ri
R2' R2 '
V V
Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolltiere in % Weight gain compared to the control animals in%
400 400
O O
H H
H H
-CH* -CH *
H H
H H
27,2 27.2
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
-CH2-CH=CH2 -CH2-CH = CH2
48,4 48.4
400 400
s s
H H
H H
H H
H H
-CH, -CH,
88 88
400 400
400 400
400 400
400 400
400 400
400 400
o o o o
h h h h
h h h h
h h h h
h h h h h h h h
400 400
S S
H H
H H
H H
H H
400 400
S S
H H
H H
H H
H H
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
400 400
s s
H H
H H
H H
H H
400 400
s s
H H
H H
H H
H H
400 400
s s
H H
H H
H H
H H
400 400
0 0
H H
H H
H H
H H
200 200
o O
H H
H H
H H
H H
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
400 400
0 0
H H
H H
H H
H H
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
400 400
o O
H H
H H
H H
H H
h h o h h h h o h h h h o h h h h h h h h h h h h h h h h h h h
V V
h n- h n-
-cr2-ch2-<P> -cr2-ch2- <P>
-n-Butyl -n-butyl
-CH2-CH2-OH -CH2-CH2-OH
-n-C8H17 -n-C8H17
-ch2-ch=ch2 -ch2-ch = ch2
-ch2-c=ch -ch2-c = ch
-n-Butyl -n-butyl
-ch2-o-ch3 -ch2cn Cl ci -ch2-o-ch3 -ch2cn Cl ci
-nh-cooch, -nh-cooch,
-ch2-nh-c0-nh -ch2-nh-c0-nh
ÒU ÒU
-<^Coh3 - <^ Coh3
-ch2-ÇÎ] -ch2-ÇÎ]
-ck2-^> -ck2 - ^>
-<5)—ci - <5) —ci
!-^°ch3 ! - ^ ° ch3
-ch -ch
43 43
11 11
15 15
75 3 75 3
16 16
32 32
60 82 25 102 60 82 25 102
12 12
18 18 29 18 18 29
78 39 48 21 16 78 39 48 21 16
619703 16 619 703 16
TABELLE IV (Fortsetzung) TABLE IV (continued)
Dosis in ppm im Futter Dose in ppm in the feed
X X
Y Y
Z Z
Ri Ri
R2' R2 '
Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolltiere in % Weight gain compared to the control animals in%
400 400
O O
h h h h
h h h h
i i
O O
Sr Sr.
41 41
400 400
o h o h
h h h h
h H
-ch2-h@n -ch2-h @ n
46 46
400 400
o h o h
h h h h
h H
-ch2cf3 -ch2cf3
19 19th
400 400
o h o h
h h h h
h H
-ch2—cl -ch2-cl
1 1
400 400
o h o h
h h h h
h H
-ch2-ch(och3)2 -ch2-ch (och3) 2
22 22
400 O H H H H 31 400 O H H H H 31
400 O H H H H 400 O H H H H
400 O H H H H 400 O H H H H
400 OH H H —(( ))—0c„h 400 OH H H - (()) - 0c "h
-<5)-oc2h - <5) -oc2h
400 400
o h o h
h h h h
9 9
400 400
o h o h
h h h h
-oh -Oh
102,9 102.9
400 400
o h o h
h h h h
-ochg -ochg
68,5 68.5
400 400
o h o h
h h h h
-oc2h5 -oc2h5
61 61
400 400
o h o h
h h h h
h H
-o-ch2-ch=ch2 -o-ch2-ch = ch2
5 5
400 400
O O
H H
H H
H H
H H
-O-n-C0Hls -O-n-C0Hls
29 29
400 400
O O
Br Br
H H
H H
H H
H H
76,3 76.3
400 400
o O
Cl Cl
H H
H H
H H
H H
4,8 4.8
400 400
o O
-ch3 -ch3
H H
H H
H H
H H
7,6 7.6
400 400
o O
-ch, -ch,
H H
H H
-2-Butyl h -2-butyl h
2 2nd
400 400
o O
H H
-ch3 -ch3
H H
H H
h H
26 26
400 400
o O
H H
-ch3 -ch3
H H
-n-Hexyl -n-hexyl
H H
21 21st
400 400
o O
-CH, -CH,
"chg "chg
H H
-2-Butyl -2-butyl
H H
3 3rd
400 400
o O
-en, -en,
-ch3 -ch3
H H
H H
H H
0 0
•V* • V *
17 17th
TABELLE V TABLE V
619703 619703
Wirksamkeit von Cycloalkano-[b]-thienylharnstoffverbindungen als das Wachstum von Tieren fördernde Mittel. Die an Mäusen bestimmten Versuchsergebnisse sind als prozentuale Gewichtszunahme gegenüber den Kontrolltieren angegeben. Efficacy of cycloalkano- [b] thienylurea compounds as animal growth promoters. The test results determined on mice are given as a percentage weight gain compared to the control animals.
Dosis in ppm im Futter Dose in ppm in the feed
Verbindung r,* Connection r, *
Gewichtszunahme gegenüber den Kontrollieren in % Weight gain compared to the controls in%
400 400
nh-co-nh-r-î nh-co-nh-r-î
i i i i
•s-x • s-x
CB3 Ciï3 CB3 Ciï3
-CH, -CH,
15 15
400 400
h-co-nh-ro* cho h-co-nh-ro * cho
-CH, -CH,
39 39
400 400 400 400
400 400
400 50* 100* 200* 400* 400 50 * 100 * 200 * 400 *
C1S C1S
trans nh-conh-rJ trans nh-conh-rJ
<JH-CO-NH-R3l <JH-CO-NH-R3l
NH-CO-NH-R-l ! - NH-CO-NH-R-l! -
I .1 I .1
h H
110 110
h H
99 99
-ch3 -ch3
41 41
-c2h5 -c2h5
40 40
h H
54 54
-ch2-o-chs -ch2-o-chs
10 10th
h H
134 134
h H
112 112
h H
108 108
h H
117 117
h H
105 105
* Pro Dosis wurden jeweils 5 Käfige zu 10 Mäusen untersucht. * 5 cages of 10 mice were examined per dose.
v v
Claims (9)
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