DE1208305B - Verfahren zur Herstellung von S-(2-Furoyl)-Vitamin-B-O-monophosphorsaeureester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von S-(2-Furoyl)-Vitamin-B-O-monophosphorsaeureesterInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von S-(2-Furoyl)-Vitamin-B1-O-monophosphorsäureester Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen S . (2 - Furoyl) - Vitamin-B1 -O-monophosphorsäureesters mit der Formel Vitamin-B1-hydrochlond ist bekanntlich eine wertvolle Verbindung sowohl in therapeutischer Hinsicht als auch auf dem Gebiete der Ernährung. Wegen seiner begrenzten Absorption aus dem Darmkanal und seiner kurzen Verweilzeit im Körper ist es aber erwünscht, ein Vitamin-B1-Derivat zu erhalten. das nach der Verabreichung eine höhere Absorption und eine längere Verweilzeit hat. Aus diesem Grunde sind Vitamin-B1-Derivate, wie S-Acyl-Vitamin-B1-Derivate, S,O-Diacyl-Vitamin-B1-Derivate und S-Benzoyl-Vitamin-B1 -O-monophosphorsäureester, vorgesehen worden, um den obenerwähnten Anforderungen zu genügen. Diese Verbindungen sind jedoch unter gewissen Bedingungen in der Verwendung nachteilig. weil ihre Löslichkeit in Wasser so gering ist, daß es technisch unbequem ist. sie in Injektionspräparaten ohne lösende Agenzien zu benutzen, die gewisse ungünstige Wirkungen hervorrufen würden.
- Es wurde nun gefunden. daß der S-(2-Furoyl )-Viramin-B1-O-monophosphorsäureester bei oraler Verabreichung eine gegenüber dem (in den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 589 662 beschriebenen) S-Benzoyl-Vitamin-B1-O-monophosphorsäureester ausgezeichnete Absorptionseigenschaft und Verweilzeit im Körper zeigt. Uberdies wurde gefunden. daß er gut löslich in Wasser ist, verglichen mit den bekannten oben beschriebenen Vitamin-B1-Derivaten, und daß er bei parenteraler Verabreichung einen hohen und dauerhaften Anstieg des Vitamin-Bl-Spiegels im Körper hervorruft, der höher ist als der, welcher bei S-Benzoyl-Vitamin-Bi-O-monophosphorsäureester beobachtet wurde. Demzufolge kann die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung bei oraler Verabreichung in gleicher Weise verwendet werden wie die obenerwähnten bekannten S-Acyl-Vi tamin-B1-Verbindungen. Darüber hinaus ist sie geeignet zur Verwendung bei parenteraler Verabreihung, wie etwa für subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. In den letzteren Fällen ist es unnötig, Hilfsmittel, wie etwa die Verwendung eines Lösungsmittels, zuzusetzen, um eine Lösung hoher Konzentration herzustellen.
- Die folgenden experimentellen Werte zeigen deutlicht daß intravenös verabreichter S-(2-Furoyl)-Vitamin-B1-O-monophosphorsäureester einen sehr hohen und dauerhaften Anstieg des Vitaminspiegels im Körper hervorruft. verglichen mit dem bekannten Vitamin-B1-hydrochl orid und S-Benzoyl-Vitamin-B1-O-monophosphorsäureester.
- I. Blutspiegel bei Hunden Als Vergleichsproben wurden Kristalle von S-(2-Furoyl)- Vitamin - B1-0- monophosphorsäureester und S-Benzoyl-Vitamin-B1 -O-monophosphorsäureester und Vitamin - B1 - hydrochlorid, standardisiert nach »Japanese Pharmacopeia«. verwendet.
- Sie wurden Hunden intravenös verabreicht in Mengen von 1,35 mg S-(2-Furoyl)-Vitamin-BI-O-monophosphorsäureester (dem Äquivalent zu 1 mg Vitamin - B1 - hydrochlorid), 1,38 mg S - Benzoyl-Vitamin - Bi - 0 - monophosphorsäureester (dem Äquivalent zu 1 mg Vitamin-B1-hydrochlorid) und 1 mg Vitamin-B1-hydrochlorid, jeweils pro Kilogramm Körpergewicht des Hundes. Von jeder Verbindung wurde die äquivalente Menge zu 5 mg Thiaminhydrochlorid in 1 ml Wasser gelöst, um eine Injektionslösung herzustellen, außer bei S-Benzoyl-Vitamin-B-O-monophosphorsäureester, der mit Hilfe einer kleinen Menge verdünnter Natronlauge gelöst wurde.
- Als Versuchstiere wurden durch Kreuzung erzeugte weibliche Hunde mit einem Gewicht von 12 bis 14 kg verwendet.
- Sie erhielten standardisiertes Hundefutter 2 Tage vor der Verabreichung der jeweils zu untersuchenden Vitamin-B1-Verbindung und fasteten 24 Stunden vor und während der Blutabnahme, um den Vitamin-B1-Blutspiegel so konstant wie möglich zu halten und um Veränderungen der Versuchsbedingungen zu verhindern.
- Das Blut wurde aus der Hauptvene des Vorderfußes des Versuchstieres abgenommen, jeweils in einer Menge von 1 ml vor und in bestimmten Intervallen nach der Verabreichung der vorerwähnten Substanzen. Das jeweils abgenommene Blut wurde sofort in 9 ml destilliertem Wasser, das 1 ml n-Salzsäure enthielt, gelöst, und die Menge des gesamten Vitamin-B1 wurde bestimmt nach der Thiochrom-Fluoreszenz-Methode.
- Andererseits wurde aus denselben Blutproben der Cocarboxylasespiegel des Blutes bestimmt durch Verwendung von Hefe-Apocarboxylase, die hergestellt wurde nach der Methode von K a z i r o.
- Die Ergebnisse sind aus Tabelle I ersichtlich. Tabelle I
Körper- Gesamt-Vitamin-Bl- und Cocarboxylasespiegel im Blut (7010) gewicht Substanz (Dosierung in mgSkg Körpergewicht) des Hundes vor der nach der Verabreichung in kg Verabreichung 0,5 | 1 | 2 | 4 | 6 Stunden Vitamin-B1-hydrochlorid (1) 12,2 Vitamin-B1 8,1 34,8 23,1 15,0 11,2 10,0 Cocarboxylase 8,1 15,0 12,4 12,4 9,5 9,5 S-Benzoyl-Vitamin-B1-O-mono- 13,0 Vitamin-Bi 7,5 50,2 41,9 27,9 19,1 18,8 phosphorsäureester (1,38) Cocarboxylase 7,0 28,5 28,6 23,4 17,5 16,0 S-(2-Furoyl)-Vitamin-B1-O-mono- 12,7 Vitamin-B1 7,8 85,9 83.4 82,1 63,6 53,4 phosphorsäureester (1,35) Cocarboxylase 7,6 18.0 24,2 32,4 33,1 23,6 S-(2-Furoyl)-Vitamin-B1-O-mono- 13.5 Vitamin-Bi 6,9 89,9 80,8 74,6 70,3 53,4 phosphorsäureester (1,35) Cocarboxylase 7,0 19,6 26,0 33,0 32.5 21,0 - II. Akute Toxizität an Mäusen S-(2-Furoyl)-Vitamin-B1 -O-monophosphorsäureester hat bei intravenöser Injektion etwa die gleiche akute Toxizität wie S-Benzoyl-Vitamin-B1-O-monophosphorsäureester und eine viel geringere als Vitamin-B1-hydrochlorid, was aus der Tabelle II hervorgeht.
- Tabelle II
Substanz LD50 in mg/kg Vitamin-B1-hydrochlorid ............ 0,1 S-Benzoyl-Vitamin-B1- O-monophosphorsäureester ........ 2,2 S-(2-Furoyl)-Vitamin-B1- O-monophosphorsäureester ........ 1,8 - 1. Bei der Umsetzung von Vitamin-B1-monophosphorsäureester mit 2-Furoylchlorid dienen als wäßrige organische Lösungsmittel z.B. wäßriges Meethanol, wäßriges Äthanol oder wäßriges Aceton.
- Der bevorzugte pH-Wert liegt bei 9 bis 12. Die Reaktionstemperatur kann verändert werden in Abhängigkeit von dem pH-Wert des Reaktionsgemisches, und in der Praxis werden Temperaturen angewendet unterhalb denjenigen, bei denen Zersetzung des Vitamin-B1 bei dem jeweiligen pH-Wert eintritt. Es ist daher zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30"C auszuführen, zweckmäßig bei 15 bis 20°C. Das molare Verhältnis der verwendeten Reaktionsteilnehmer beträgt theoretisch 1:1, jedoch werden 1,5 bis 3 Mol des 2-Furoylchlorids pro Mol Vitamin-B1-monophosphorsäureester vorzugsweise verwendet.
- Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 6 angesäuert mit einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, und das angesäuerte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit etwa 80- bis 900joigem Alkohol, wie etwa 90%igem Methanol oder etwa 900/oigem Äthanol, extrahiert, und der alkoholische Extrakt wird unter vermindertem Druck konzentriert; Aceton wird zu dem Rückstand hinzugefügt, und das Gemisch wird stehengelassen. Die auskristallisierte kristalline Substanz wird durch Filtration abgetrennt und aus verdünntem Alkohol, wie aus etwa 60%igem wäßrigem Äthanol, umkristallisiert.
- 2. Der bevorzugte pH-Wert bei der Umsetzung von Vitamin-Bl-monophosphorsäureester mit Natrium 2-furoylthiosulfat (C4H30COSSO3Na) liegt bei einem pH-Wert von etwa 10 bis 13, die bevorzugte Reaktionstemperatur bei etwa 15 bis 25°C. Bezüglich der sonstigen Merkmale gilt das gleiche wie das unter 1 Gesagte. Bei der wirtschaftlichen Herstellung ist es zweckmäßig, den Vitamin-B1-monophosphorsäureester mit Natrium-2-furoylthiosulfat in einem molaren Verhältnis von 1:1.5 bis 2,0 bei einem pH-Wert von etwa 11 bis 12 und bei einer Temperatur von elwa 20 - C fiir eine Zeitdauer von 1 bis 2 Stunden zur Reaktion zu bringen.
- Nacht Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in der gleichen Weise, wie in Ziffer 1 beschrieben. erhalten.
- S -(2-Furoyl) -Vitamin -Bi-0 -monophosphorsäureester ist eine kristalline Verbindung. die stabil, widerstandfähig gegen Hitze und Licht und nicht hydroskopisch ist und nicht den charakteristischen Geruch der üblichen Vitamin-B1-Derivate besitzt.
- Dahel kann dieser Stoff in weitem Ausmaße für therapeutische und der Ernährung dienende Präparate verwendet werden.Außerdem ist S-(2-Furoyl)-Vitamin-B1-O-monophosphorsäureester gut geeignet zur Verwendung bei parenteraler Verabreichung, weil er in Wasser in ausreichender Menge löslich ist. um eine konzentrierte wäßrige Lösung für Injektionen zu erhalten. So werden etwa 45 bis 50 mg S-(2-Furoyl)-Vitamin - B1 - 0 - monophosphorsäureester in 1 ml Wasser bei 25 C vollständig gelöst.
- Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
- Beispiel 1 Zu einer Lösung von 5 g Vitamin-B1-monophosphorsäureester in 30 g Wasser wird unter Eiskühlung auf etwa 15 C so viel 10%ige Natronlauge gegeben. daß der pH-Wert der Lösung etwa 11 ist. 2,8 g '-Ful uroylchlor 1 orid werden tropfenweise zu dem Geionisch gegeben, wobei der pH-Wert des Gemisches durch gelegentliche Hinzufügung von Natronlauge aul etwa 11 gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Salzsäure auf etwa 4 gebracht, um Furancarbonsäure abzuscheiden. die durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt wird. Natronlauge wird zu der wäßrigen Schicht gegeben, wodurch deren pH-Wert tut. etwa 5 gebracht wird, und die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit warmem 95%igem Athanol extrahiert, und das äthanol wird von dem Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert. Aceton wird zu dem Rückstand hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Das Aceton wird von dem Gemisch dekanliertn der Rückstand wird unter Erwärmung in ciii er kleinen Menge von 600ioigem Äthanol gelöst und die Lösung wird nach Ansäuern mit Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 in einem Kühlschrank stehengelassen. um die gewünschte kristalline Substanz abzuscheiden. Die Substanz wird aus 70%igem Athanol umkristallisiert, wobei sich 2,3 g S-(2-Furoyl)-Vitamin - B1 - O - monophosphorsäureester ergeben, der bei 163 bis 164°C unter Zersetzung schmilzt.
- Analysenwerte für C17H21N407PS H2O: Berechnet ... C 43,03%, H 4,850/0, N 11,89°/o, gefunden ... C 43,52%, H 5,02%, N 11,62%.
- Beispiel 2 Zu einer Lösung von 5 g Vitamin-B1-monophosphorsäureester in 30 g Wasser wird unter Eiskühlung auf etwa 15°C so viel 10%ige Natronlauge gegeben, daß der pH-Wert der Lösung etwa 11 beträgt. 2,8 g Natrium-2-furoylthiosulfat werden tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt, wobei der pH-Wert des Gemisches durch gelegentliche Hinzufügung von Natronlauge bei etwa 11 gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Salzsäure auf etwa 4 gebracht, um Furancarbonsäure abzuscheiden, die mit Äthylacetat extrahiert wird. Natronlauge wird zu der wäßrigen Schicht gegeben, deren pH-Wert dadurch auf etwa 5 gebracht wird, und die entstehende Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 95%igem Äthanol extrahiert, und das Äthanol wird von dem Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert. Aceton wird zu dem Rückstand hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Der Rückstand wird von dem Gemisch dekantiert und unter Erwärmen in einer kleinen Menge von 60%igem Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 angesäuert. Die erhaltene Lösung wird in einem Kühlschrank stehengelassen, um die gewünschte kristalline Substanz abzuscheiden. Die Substanz wird aus 70%igem Äthanol umkristallisiert, wobei sich 2,5 g S-(2-Furoyl)-Vitamin-B-O-monophosphorsäureester ergeben, der bei 163 bis 164°C unter Zersetzung schmilzt.
- Analyserwerte für C17H21N4O7OS . H2O: Berechnet ... C 43,03%, H 4,85%, N 11,89%. gefunden ... C 43.40%, H 5,05 %, N 11,70%.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von S-(2-Furoyl)-Vitamin - B1- O - monophosphorsäureester, d ad u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß in an sich bekannter Weise Vitamin-B1-O-monophosphorsäureester mit 2-Furoylchlorid oder mit Natrium-2-furoylthiosulfat bei einem pH-Wert von 7 bis 14 in Wasser oder in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel iur Reaktion gebracht wird.In Betracht gezogene Druckschriften: Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 589 662.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3432504A (en) * | 1966-06-28 | 1969-03-11 | Wolfgang Goetze Claren | Salts of furan carboxylic acids with thiamine and its salts |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| BE589662A (fr) * | 1959-04-14 | 1960-08-01 | Sankyo Kabushiki Kaisha | S-benzoylthiamine-O-monophosphate et procédé pour sa préparation. |
-
1962
- 1962-06-21 DE DES79997A patent/DE1208305B/de active Pending
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