DE2031489C2

DE2031489C2 - 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2031489C2
Application number: DE2031489A
Authority: DE
Inventors: Albert Duncan Mechanicsville Va. Cale jun.; Herndon Richmond Va. Jenkins
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1969-06-25
Filing date: 1970-06-25
Publication date: 1982-03-18
Also published as: SE396599B; OA03440A; FR2053022B1; DK126504B; NL7009283A; GB1309018A; NO127300B; SE367627B; NL168222B; CH511854A; BE751562A; NL168222C; AT297696B; US3660426A; FR2053022A1; AT319908B; DE2031489A1; ES380355A1; ZA704377B

Description

RiNHNHR²

HO

N —R²

von 20 bis 24 g durch Injizieren von Lösungen der Verbindungen in die seitliche Schwanzvene mit einem konstanten Volumen von 0,05 ml/10 g, bezogen auf das Gewicht, und mit einer konstanten Rate von 0,05 ml/ 10 see injiziert.

In der nachstehenden Tabelle ist ein Vergleich der LDm-Werte von einigen repräsentativen Benzoatestern von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinonen angegeben.

Tabelle

in der

R¹ niederes Alkyl und

R² niederes Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl-niederes Alkyl

darstellen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 ^-disubstituicrtc Hydrazine der allgemeinen Formel II

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Epihalogenidhydrin oder einem 13-Dihalogenid-2-propanol in einer basischen wäßrigen Lösung umsetzt.

Die Erfindung bezieht sich auf 1,2-disubstituierte 4-PyrazolidinoIe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinole gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel:

in der

R¹ niederes Alkyl und

R² niederes Alkyl, das das gleiche oder ein anderes Alkyl wie R¹ sein kann, Cycloalkyl oder Phenyl-niederes Alkyl

darstellen.

Die 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinole gemäß der Erfindung sind brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung von neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolbenzoatestem. Eine Anzahl 1,2-disubstituierter 4-Pyrazolidinolbenzoatester ist in der US-PS 7 28 065 beschrieben, in der gezeigt wird, daß solche Verbindungen ausgezeichnete lokalanästhetische Eigenschaften besitzen.

Die neuen Benzoatester von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen haben eine überraschend niedrige Toxizität und demgemäß ein sehr günstiges therapeutisches Verhältnis im Vergleich mit dem bekannten Lokalanästheticum Lidocain, wie aus dem nachstehenden Bericht ersichtlich ist.

Die akuten LDio-Werte wurden in Mäusen (weibli chen Albino-Mäusen, ICR-Stamm) mit einem Gewicht

Verbindung	LD_5ft-Werte (i.v.) mg/kg
Lidocain	45,7
l,2-Diäthy!-4-pyrazolidino!-p-methoxy- benzoat	204,5
²" l^-DiäthyM-pyrazolidinol-p-chlor- benzoat	182,4
l^-DiäthyW-pyrazolidinol-p-tri- fluormethylbenzoai	245,6
,_; l^-DiäthyM-pyrazolidinol-p-flucr- benzoat	377,0

Wenn die Benzoatester intraperetoneal verabreicht wurden, starb kein Tier bei einer maximalen Dosis von 1500 mg/kg.

Es ist bekannt, 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole nach Verfahren herzustellen, die bestenfalls unsicher waren und außerdem auch sehr kostspielig und mit großem Zeitaufwand verbunden waren. Im Schrifttum beschriebene Verfahren erfordern die Durchführung von Umsetzungen von 1,2-disubstituierten Hydrazinen mit Epichlorhydrin unter absolut wasserfreien Bedingungen, wenn man 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidine erhalten wollte. Es wurde dabei angegeben, daß bei nicht absolut wasserfreien Bedingungen entweder nur niedrige Ausbeuten von 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen erhalten wurden oder daß sogar in manchen Fällen die gewünschten Verbindungen überhaupt nicht isoliert werden konnten.

Im Gegensatz zu den früheren Erkenntnissen wurde nun gefunden, daß 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinole leicht mit guten Ausbeuten hergestellt werden können, wenn 1,2-disubstituierte Hydrazine der allgemeinen Formel II mit Epihalogenidhydrinen oder 1,3-Dihalogenid-2-propanolen in einer wäßrigen basischen Lösung umgesetzt werden, und daß maximale Ausbeuten in bedeutend kürzeren Reaktionszeiten erhalten werden können, als dies erwartet werden konnte. Gemäß der Erfindung können allgemein gute Ausbeuten von 1.2-disubstituierten Hydrazinen mit den verschiedenen Substituenten gemäß Anspruch 1 durch entsprechende pH-Kontrolle des Reaktionsmediums hergestellt werden. Diese Verbindungen werden dann ohne Schwierigkeiten in einer wäßrigen basischen Lösung mit einem Epihalogenidhydrin oder einem l,3-Dihalogenid-2-propanol zu den neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinolen i'iit den verschiedenen Gruppen in den Stellungen I und 2 des Pyrazolidinolringes gemäß Anspruch I umgesetzt. Epichlorhydrin wird unter den hierfür geeigneten Epihalogenidhydrinen bevorzugt. 1,3-Dichlor-2-propanol ist das bevorzugte l,3-Dihalogenid-2-propanol.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung

von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2-disubstituierte Hydrazine der allgemeinen Formel II

R'NHNHR² (II)

in der R¹ und R² die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit einem Epihalogenidhydrin oder einem l,3-DihaIogenid-2-propanol in einer basischen wäßrigen Lösung umsetzt

Es ist ein besonderer Vorteil der Erfindung, daß die Herstellung der neuen 1,2-disubstituierten 4-Pyrazolidinole aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsstoffen möglich ist.

Bei der Definition der Symbole haben die verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:

»Niederes Alkyl« bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in geraden oder verzweigten Ketten, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.

»Phenyl-niedci zs Alkyl« umfaßt z. B. Benzyl-, Phenäthyl- und Phenpropylgruppen.
»Niederes Cycloalkyl« bezieht sich auf Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Beispiel 1
l,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol

Zu einer wäßrigen Lösung von 88 g (IMoI) 1,2-Diäthylhydrazon in 300 ml Wasser werden tropfenweise so, daß eine beständige Innentemperatur von 40-50⁰C erhalten bleibt. 93 g (1 Μυί) Epichlorhydrin bei gleichzeitiger Zugabe von 69 g (0,5 Mol) Kaliumcarbonat so zugegeben, daß die Lösung e.iien alkalischen pH-Wert beibehält Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde lang auf 40-50° C erhitzt, und es werden 100 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen, und die Chloroformlösung wird über NazSCu getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 97,5 g (68^%). Siedepunkt 133- 135°C/40 mm.

Beispiel 2
1.2-Diäthyl-4-pyrazolidinol

Zu einer Lösung von 105 g (0,438 Mol) 1,2-Dibenzoylhydrazin, erhitzt auf 90⁰C in 900 ml Wasser, werden unter Rühren 450 ml Diäthylsulfat innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben unter gleichzeitiger Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung, so daß der pH-Wert langsam von 10 auf 12 ansteigt. Diese Lösung wird noch weitere 1,5 Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformphase wird über NajSC^ getrocknet und dann eingeengt. Das zurückbleibende öl wird 2 Stunden lang bei Rückfluß in 250 ml konzentrierter Salzsäure gekocht und dann abgekühlt. Die Mischung wird mit einer Mischung von 50% Benzol und 50% Isopropyläther ausgezogen. Die saure Phase wird mit Natriumhydroxyd in fester Form leicht basisch gemacht. Zu der basischen Lösung werden unter Rühren 33 g (0,322 Mol) Epichlorhydrin bei 40°C tropfenweise zugegeben unter gleichzeitiger Zugabe von 40 g Kaliumcarbonat. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 45 Minuten auf 45°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über NajSO^ getrocknet, eingeengt, und das zurückbleibende öl wird destilliert. Das so erhaltene l,2-DiäthyI-4-pyrazolidinol wiegt 20 g (Ausbeute 32%) und destilliert bei 130 -135° C/40 mm.

Beispiel 3
l,2-Diäthy!-4-pyrazolidinol

Zu 59 g (1 Mol) 85%igem Hydrazinhydrat in 50 ml

κι Wasser werden schnell 214 g (2,1 Mol) Essigsäureavihydrid zugegeben, während die Mischung mit einem Eisbad auf 50° C gekühlt wird. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und der pH-Wert wird mit 40%iger Natriumhydroxydlösung auf 12 eingestellt. Diese Lö-

Ii sung wird auf 90°C erhitzt, und 700 ml Diäthylsulfat werHen innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben, wobei ein beständiger pH-Wert von 12 durch Zugabe von Kaliumhydroxyd unterhalten wird. Die Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 250 ml Chloroform

in ausgezogen. Die Chloroformauszüge werden eingeengt und der Rückstand (125 g) wird mit 300 ml konzentrierter Salzsäure behandelt Die saure Lösung wird 1,5 Stunden lang bei Rückfluß gekocht und dann abgekühlt Der pH-Wert wird mit 40%igem Kaliumhydroxyd auf 8^ gebracht und auf diesem Wert gehalten, während 66 g Epichlorhydrin so zugegeben werden, daß eine beständige Temperatur von 50—55°C bestehen bleibt Die Lösung wird noch weitere 30 Minuten bei 50° C gerührt, mit 200 g Kaliumcarbonat behandelt und dann

jo mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über Na2SC>4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert Ausbeute 42,4 g (29,5%). Siedepunkt 132- 134°C/30 mm.

r. Beispiel 4

1 ^-DiäthyI-4-pyrazolidinol

Zu 200 ml konzentrierter Salzsäure werden 125 g (0,73 Mol) l,2-DiacetyI-l,2-diäthylhydrazin zugegeben und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluß gekocht. Der pH-Wert wird auf 103 eingestellt, während die Mischung mit einem Eisbad auf 40° C gekühlt wird. Zu dieser Mischung werden tropfenweise (58 g (0,73 Mol) Epichlorhydrin so zugegeben, das eine beständige Temperatur von 40 —55°C erhalten bleibt unter gleichzeitiger Zugabe von 40%igem Natriumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 103 zu erhalten. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird der pH-Wert noch 30 Minuten auf 103 gehalten. Die

•ο Mischung wird dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über NajSCv getrocknet, eingeengt, und der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 70 g (66,5%). Siesepunkt 140- 145°C/50 mm.

Beispiel 5
l,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol

Zu 59 g (1,0 Mol) 85%igem Hydrazinhydrat werden

»in unter Kühlung mit einem Eisbad auf 20-25°C 214 g (2,1 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Diu Lösung wird 10 Minuten gerührt, und der pH-Wert wird mit 40%igem Kaliumhydroxyd unter Eisbadkühlung auf 2O⁰C auf 7,5 eingestellt. Die Lösung wird dann auf 85'C

-". erhitzt, und es werden 800 ml Diäthylsulfat so zugegeben, daß eine beständige Temepratur von 90"C erhalten bleibt unter gleichzeitiger Zugabe von 40%igem Kaliumhydroxyd in einer Weise, daß ein

beständiger pH-Wert von 11,5 -11,8 erhalten bleibt. Die Lösung wird dann fortlaufend 18 Stunden lang mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird über Na2SO₄ getrocknet und eingeengt. Als Rückstand werden 163,5 g eines Öls erhalten. Das öl wird in 300 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 Stunden bei Rückfluß gekocht Der pH-Wert wird mit 40%igem Kaliumhydroxyd unter Eisbadkühiung auf 40⁰C auf 10,5 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 88,5 g (0,95 Mol) Epichlorhydrin so zugegeben, daß eine beständige Temperatur von 40 —55°C erhalten bleibt unter gleichzeitiger Zugabe von 40%igem Kaliumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 10,4—10,8 zu unterhalten. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird der pH-Wert noch 30 Minuten auf dem gleichen Wert wie zuvor gehalten. Die Lösung wird dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt, und der ölige Rückstand wird destilliert Es werden 72,5 g (Ausbeute 50%) Verbindung erhalten.Siedepunkt 142- 145°C/50 mm.

liert, Ausbeute 32 g, Siedepunkt 12'2 — 126°C/20 mm. Das Fumaratsalz wird in Isopropylalkohol hergestellt und auch aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Schmelzpunkt 132-133° C.

Beispiel 6
1 -Äthyl^-methyl^pyrazolidinol

Zu 200 ml konzentrierter Salzsäure werden 60 g (0,212 Mol) l,2-Dibenzoyl-l-äthyl-2-methylhydrazin zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluß gekocht Der pH-Wert wird mit Kaliumhydroxyd auf 2,5 eingestellt, und die Mischung wird filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit 40%igem Kaliumhydroxyd auf 10,5 eingestellt, und die Mischung wird auf WC erwärmt Dieser Lösung werden tropfenweise, so daß eine beständige Temperatur von 40—50°C erhalten bleibt, unter Rühren 20 g (0,216 MoI) Epichlorhydrin zugegeben mit gleichzeitiger Zugabe von 15%igem Kaliumhydroxyd, um einen beständigen pH-Wert von 10,5 — 10,8 zu unterhalten. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird die Zugabe von Kaliumhydroxyd noch ?0 Minuten lang fortgesetzt, und der pH-Wert wird auf 10,5 gehalten. Zu diesem Zeitpunkt wird der pH-Wert konstant, und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt, wobei sich ein öl abscheidet. Die Mischung wird fortlaufend 3 Stunden lang mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingeengt. De/ Rückstand wird destilliert. Ausbeute 9g (32%). Siedepunkt 132-134°C/ 50 mm.

Beispiel 7
1 -Benzyl-2-methylhydrazin

Zu 200 ml konzentrierter Salzsäure werden 86 g (039 Mol) 1,2-Diacetyl-l -benzyl- 1-methylhydrazin zugegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Rückfluß gekocht und dann mit 40%igem Kaliumhydroxyd basisch gemacht. Die Mischung wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über NajSO« getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilAnalyse: Ci₂Ni₆N
berechnet C57.13,
gefunden C 56,96,

H6,39, N 11,11
H 6,45, N 10,91

Beispiels

l-Benzyl^-methyM-pyrazolidinolmaieat

Zu 300 ml Wasser werden 30 g (0,22 Mol) l-Benzyl-2-methylhydrazin zugegeben, und die Aufschwemmung wird auf 40° C erhitzt. Es werden 20,3 g (0,22 Mol) Epichlorhydrin tropfenweise unter gleichzeitiger Zugabe von verdünntem Kaliumhydroxyd, so daß eine beständige Temperatur von 50° C und ein beständiger pH-Wert von 9—10 erhalten bleiben, zugegeben. Nach beendeter Zugabe von Epichlorhydrin wird die langsame Zugabe von Kaliumhydroxyd 1 Stunde lang fortgesetzt, um einen beständigen pH-Wert von 9—10 zu unterhalten. Zu diesem Zeitpunkt wird die natürliche Änderung des pH-Wertes sehr langsam (es ist erforderlich, die Reaktionsmischung wenigstens 30 Minuten lang zu erwärmen, um eine beständige Temperatur von 45—50° C zu unterhalten). Die Lösung wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformauszug wird über Na2SO₄ getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird destilliert Ausbeute 24 g. Siedepunkt 115-118°C/0,05mm. Das Maleatsaiz wird hergestellt Nach Umkristallisierung aus Isopropanol schmilzt das Maleatsaiz bei 130-133°C.

Analyse: C15H20N2O5

berechnet C 58,43, H 6,54, N 9,09
gefunden C 5831. H 6,50, N 8,98

Beispiel 9
1 -CycIopentyl-2-methylhydrazin

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wird l-Cyclopentyl-2-methylhydrazin durch Säurehydrolyse aus 1 ^-Diacetyl-l-cyclopentyl-2-methylhydrazin hergestellt.

Beispiel 10
l-Isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinol

Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wird l-Isopropyl-2-methyl-4-pyrazoIidinoI aus i-Isopropyi-2-methylhydrazm und Epichlorhydrin hergestellt.

Beispiel 11
1 -Cyclopentyl^-methyl^-pyrazolidinol

Nach dem in Beispiel 8 beschriebener; Verfahren wird l-Cyclopentyl^-methyM-pyrazolidinol aus 1-Cyclopentyl-2-methyihydrazin und Epichlorhydrin hergestellt

Claims

Patentansprüche:

1. 1,2-disubstituierte 4-Pyrazolidinol der allgemeinen Formel I

R¹

HO

N —R²