DE2461862A1 - N hoch 4-acyl-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
N hoch 4-acyl-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2461862A1 DE2461862A1 DE19742461862 DE2461862A DE2461862A1 DE 2461862 A1 DE2461862 A1 DE 2461862A1 DE 19742461862 DE19742461862 DE 19742461862 DE 2461862 A DE2461862 A DE 2461862A DE 2461862 A1 DE2461862 A1 DE 2461862A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acyl
- arabinofuranosylcytosine
- acid
- carbon atoms
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
ASAHI KASEl KOGYO KABUSHIKI KAISHA
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" N -Acyl-1-R-D-arabinofuranosylcytosin-derivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 6. August 1974, Japan, Nr. 89 -482/74 . Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 24 26 304.5)
'Gegenstand des Hauptpatentes (Patentanmeldung
P 24 26 304.5) sind N-Acyl-l-R-D-arabinofuranosylcytosinderivate
der allgemeinen Formel
•ο
in der R einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 22 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
609808/0877
4 Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, neue N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin-derivate
zu schaffen, die sich durch eine hohe cytostatische Wirkung gegenüber experimentellen
Tumoren auszeichnen und ferner insektizide und fungizide Wirkung entfalten. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Bei dem von I. Wempen et al., J.Med.Chem., Bd. Il (1968) ,
4 S. 144 beschriebenen ^erfahren zur Herstellung von N -Acetyl-1-R-D-arabinofuranosvlcvtosin
wird 1-ß-D-ArabinofuranosyIcytosin
in Methanol gelöst und mit einem großen Überschuß an Essigsäureanhydrid
versetzt. Dieses Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich und zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung
ungeeignet. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der Erfinduna in nahezu quantitativer Ausbeute
hergestellt werden. Zur selektiven Acylierung der Aminogrutroe
des Arabinonucleosids muß das Mengenverhältnis von Arabinonucleosid,
Carbonsäureanhydrid und Wasser innerhalb eines bestimmten Bereiches eingestellt werden. Das Carbonsäureanhydrid
wird in mindestens äauimolarer Menge zum Arabinonucleosid,
vorzugsweise in einem Molverhältnis von 2 : 1 bis 3 : 1; eingesetzt.
Wasser wird in mindestens äqu.imolarer Menge zum Carbonsäureanhydrid,
vorzugsweise in großem Überschuß, beispielsweise in der 20- bis 100-fachen molaren Menge,verwendet. Zur
Herstellung eines homogenen Reaktionssystems kann ein wassermischbares,
keine alkoholischen Hvdroxvlgrunpen enthaltendes oraanisches Lösungsmittel zuqeoeben werden, wie Dioxan, Aceto-
6098 0 8/0 8 77
BAD ORIGINAL
nitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels hängt von der Zahl der Kohlenstoffatome des Carbonsnureanhydrids
ab. Mit zunehmender Zahl der Kohlenstoffatome im Carbonsäureanhydrid
sind auch größere Mengen an organischem Lösungsmittel erforderlich, um ein homogenes Reaktionsgernisch zu erhalten.
Wenn das organische Lösungsmittel in zu großer Menae verwendet
wird, fällt das Arabinonucleosid jedoch aus. In diesem Fall muß das Reaktionsgemisch erwärmt werden, um das Arabinonucleosid
in Lösung zu bringen.
Bei der Umsetzung des Carbonsöurearihydrids mit dem Arabinonucleosid
reagiert der eine Acylrest mit der Aminogruppe, während der
andere Acylrest sich in eine Carboxylgruppe verwandelt. Das Wasser unterdrückt die Acylierung der primären Hydroxylgruppe
im Arabinonucleosid. In Gegenwart von überschüssigem Carbonsäureanhydrid
nach der Acylierung der Aminogrupne setzt sich das überschüssige Carbonsäureanhydrid bevorzugt mit dem Wasser
unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure um.
Als organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise Dioxan verwendet, um das Reaktionssystem homogen zu machen. Die Umsetzung
kann in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis zur Rückfluß- · temperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches,
vorzugsweise von etwa Raumtemneratur (etwa 20 bis 30 C) bis etwa 80 C betragen. Bei Vervrendung- eines Lösungsmittels
mit einem Siedepunkt unterhalb 80 C kann die Umsetzung beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels unter Rückflußkochen
durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt im allaemeinen _J
6098 0 8/0877
bei Raumtemperatur etwa 24 bis 48 Stunden und bei 70 bis 80°C etwa 3 bis 5 Stunden.
Da das verfahrensgemäß eingesetzte Arabinonucleosid und das
4
Reaktionsprodukt, das N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin, unterschiedliche Löslichkeit in Lösungsmitteln 'aufweisen, läßt sich der Endpunkt der Reaktion leicht durch dünnschichtchromatographische Analyse unter Bestrahlen mit UV-Licht (2537K) feststellen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, in welchem sich das Produkt
Reaktionsprodukt, das N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin, unterschiedliche Löslichkeit in Lösungsmitteln 'aufweisen, läßt sich der Endpunkt der Reaktion leicht durch dünnschichtchromatographische Analyse unter Bestrahlen mit UV-Licht (2537K) feststellen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, in welchem sich das Produkt
z.B. mit Wasser/
schwierig löst,/versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert,
mit Wasser, wäßriger Ammoniaklösung oder Benzol gewaschen, um nicht umgesetztes Arabinonucleosid, Carbonsäureanhydrid,
die entstandene Carbonsäure oder den als Nebenprodukt gebildeten Ester abzutrennen. Gegebenenfalls kann das Reaktionsgemisch
nach der Umsetzung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einem großen Überschuß eines unpolaren Lösungsmittels,
wie η-Hexan, Petrolnther, Benzol oder Diäthyläther,
versetzt und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt werden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abfiltriert. Auf
diese Weise v/erden nicht umgesetztes Carbonsäureanhydrid und entstandene Carbonsäure abgetrennt. Das erhaltene rohe Acylarabinonucleosid
wird sodann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie heißem Äthanol, gelöst. Die
Lösung wird gegebenenfalls mit Wasser versetzt und danach abgekühlt. Hierbei scheidet sich das N-Acylarabinonucleosid
kristallin ab.
609808/0877
{Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Carbonsäureanhydride
sind die Anhydride von gesättigten oder ungesättigten Monocarbonsäuren, wie Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Methylnthylessigsäure,
Pivalinsäure, Capronsäure, Heptancarbonsäure, Caprinsäure,
Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure,
Stearinsäure, Arächidinsäure, Behensnure, Lignocerinsäure, Palmitoleinsäure, ölsäure,Elaidinsäure, Vaccensäure, Linolsäure,
Linolensäure, Arachidonsäure, Undecylensäure, Nonancarbonsäure, Undecancarbonsäure, Tridecancarbonsäure, Pentadecancarbonsnure,
Margarinsäure, Nonadecancarbonsäure, Heneicosancarbonsäure,
Tricosancarbonsäure, Pentacosancarbonsäure, Hentacosancarbonsäure,
Monacosancarbonsäure, Hentriacontancarl^onsäure und Ceroplastinsäure, sowie die Anhydride von gesättigten oder ungesättigten
Dicarbonsäuren, vrie Bernsteinsäure oder Glutarsäure.
Auf Grund der Elementaranalvse, des UV-Absorntionsspektrums
und des IR-Absorptionsspektrums ist das Reaktionsnrodukt ein
N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin. Die Werte für die Elementaranalyse
zeigen, daß lediglich ein Acylrest in das Arabinonucleosid eingeführt wurde. Aus der deutlichen Veränderung
des UV-Absorptionsspektrums geht hervor, daß der Acylrest in den Basenteil des Aminonucleosids und nicht in den Zuckerteil
eingeführt wurde. Ferner treten im IR-Absorptionsspektrum Basen auf, die typisch sind für Methylen- und Methylgruppen im
Acylrest sowie für eine Ainidgruppe, die in der Äüsgangsverbihdung
nicht auftreten. Die Absorption der CH-Gruppen wird größer mit zunehmender Zahl der Kohlenstoffatome im Acylrest. Ferner _j
60 9 80B/0S7 7 ^:
tritt im IR-Absorptionsspektrum keine Esterbande bei etwa
173 5 cm auf. Aus diesen Befunden ist ersichtlich, daß nur die
4
N -Stellung des Basenteils des Ärabinonucleosids acyliert wurde, dagegen nicht die primäre Hydroxylgruppe des Arabinoseteils.
N -Stellung des Basenteils des Ärabinonucleosids acyliert wurde, dagegen nicht die primäre Hydroxylgruppe des Arabinoseteils.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe,
die zur Behandlung von malignen experimentellen Tumoren verwendet v/erden können. Ihre cytostatische Wirkung ist mindestens
so groß, wie die von 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin. Dementsprechend
betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder
Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Es wurde festgestellt, daß eine natürliche Fettsäure mit gerader Anzahl von Kohlenstoffatomen, im menschlichen Körper durch
ß-Oxidation enzymatisch zu Essigsäure abgebaut wird, während die höheren Fettsäuren mit uncrerader Anzahl von Kohlenstoffatomen,
die nicht in der Natur vorkommen, im menschlichen Körper einer ß-Oxidation anderer Art unterliegen. Deshalb zeigen
die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von natürlichen Fettsäuren ableiten, vermutlich ein anderes Verhalten
im menschlichen Körper als die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von Fettsäuren ableiten, die
nicht in.der Natur vorkommen. Es besteht die Möglichkeit, daß. sie auch eine unterschiedliche cytostatische Wirkung entfalten.
'
609808/0877
Als Ergebnis vielter er Untersuchungen wurde festgestellt, daß
die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von höhe- . ren Fettsäuren mit ungerader Anzahl von Kohlenstoffatomen, die
sich von Carbonsäuren mit 9 bis 35 Kohlenstoffatomen ableiten,
die in der Natur nicht vorkommen, mindestens die gleiche cytostatische Wirkung entfalten, wie I-ß-D-Arabinofuranosy!cytosin.
4
Das N -Margaroyl-l-ß-D-arabinofurariosylcytosin, das sich von der Margarinsäure mit 17 Kohlenstoffatomen ableitet, hat eine
Das N -Margaroyl-l-ß-D-arabinofurariosylcytosin, das sich von der Margarinsäure mit 17 Kohlenstoffatomen ableitet, hat eine
4 bessere cytostatische Wirkung als jedes N -Acyl-l-ß~D-arabinofuranosylcytosin,
das sich von natürlichen Fettsäuren mit gerader Zahl von Kohlenstoffatomen ableitet.
300 mg (1,23 mMol) 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin (Mgw. 243)
werden in 2 ml Wasser gelöst. Danach wird die Lösung zu einer Lösung von 736 mg (2,47 mMol) Nonancarbonsäureanhydrid
(Mgw. 298) in 30 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wird zur
Auflösung der Feststoffe auf 80°G erwärmt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 80 C gerührt, sodann abkühlen gelassen und die
entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Fällung wird in η-Hexan unter Rückfluß aufgekocht. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abfiltriert und aus
Äthvlacetat umkristallisiert. Ausbeute 463 mg (1,21 mMol)
4
N -Nonanovl-1-ß-D-ärabinofuranosvlcvtosin (Mgw. 383;
N -Nonanovl-1-ß-D-ärabinofuranosvlcvtosin (Mgw. 383;
98,4 % d.Th.) vom F. 150 bis 152°C.
ort QTI
UV-Absorptionsspektrum: f\^n3 299, 247 und 214 mu.
IR-Absorptionsspektrum: 2915 und 284 5 cm (Absorption von
CIU- und CH -Gruppen) und 1705 und I635 cm (Absorption von
609808/0877
Ureid- und Amid-Grupnen.
Beispiel 2
300 mg (1,23 mMol) l-ß-D-Arabinofuranosylcytosin werden in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird zu einer Lösung von
874 mg (2,47 mMol) Undecancarbonsäureanhydrid (Mgw. 354) in
30 ml Dioxan gegeben, und das Gemisch wird auf 80°C erwärmt, um die Feststoffe zu lösen. Nach 5-stündigem Rühren der Lösung
bei 80°C wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und
die entstandene Fällung abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird die Fällung in n-Hexan
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abfiltriert
und auo Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 497 mg (1,21 mMol; 98,4 % d. Th.) N4-Undecanovl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin
(Mgw. 411) vom F„ 146 bis 150 C.
c*xj OH
UV-Absorptionsspektrum: .,^ax 2"' 247 und 2l4 1^1' IR-Absorntionsspektrum: 2925 und 2855 cm (Absorption von
UV-Absorptionsspektrum: .,^ax 2"' 247 und 2l4 1^1' IR-Absorntionsspektrum: 2925 und 2855 cm (Absorption von
CH2- und CH -Gruppen) und
1695 und 1645 cm (Absorption von Ureid- und Amidgruppen).
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 1 werden 1012 mg (2,47 mMol) Tridecancarbonsäureanhydrid
(Mgw. 410) mit 300 mg (1,23 mMol) 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin
umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 531 mg (1,21 mMol; 98,4 % d. Th.) N4-Tridecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin
(Mgw. 439) vom F. 143 bis 146 C erhalten.
6098 0 8/0877
UV-Absorptionsspektrum: J CH 3 0n 299, 247 und 214 mti.
IR-Absorptionsspektrum: 2920 und 2860 cm" (Absorption der
CH- und CII -Gruppen) und 1690 und 1640 cm (Absorption von Ureid- und Amidgruppen.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 1 werden 1151 mg (2,47 mMol) Pentadecancarbonsäureanhydrid (Mgw. 466) mit 300 :ng l-R-D-Arabinofuranosylcyto-
Gemäß Beispiel 1 werden 1151 mg (2,47 mMol) Pentadecancarbonsäureanhydrid (Mgw. 466) mit 300 :ng l-R-D-Arabinofuranosylcyto-
sin umgesetzt. Nach Umkristallisation au? h'thylacetat werden
565 mg (1,21 mMol; 98,4 % d. Th.) N -Pentadecanoyl-l-ß-D-arabinofuriinosylcytosin
(Mgw. 467) vom F. 142 bis 145 C erhalten.
- ΓΉ OTT
UV-Absorptionsspektrum: A^\ 299, 247 und 214 mji.
IR-Absorptionsspektrum: 2925 und 2855 cm (Absorption der
CH- und CH -Gruppen) und 1695 und 1640 cm"1 (Abs·
Ureid- und Amidqruppen.
1695 und 1640 cm (Absorption von
Gemäß Beispiel 1 -werden 1289 mg (2,47 mMol) Margarinsäureanhydrid
(Mgw. 522) mit 300 mg 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin (Mgw. 243) umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Sthylacetat
werden 604 mg (1,22 mMol; 99,2 % d. Th.) N -Margaroyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin
(Mgw. 495) vom F. 144 bis 147 C erhalten.
UV-Absorptionsspektrum: Λ CII30H 299, 248 und 220 rau.
1 ■ ' max /
IR-Absorptionsspektrum: 2930 und 2860 cm (Absorption von '
CH?- und CH -Gruppen) und
609808/0877
1695 und 1645 cm (Absorption von Ureid- und Amidgruppen).
Gemäß Beispiel 1 werden 1427 mg (2,47 mMol) Nonadecancarbonsäureanhydrid
(Mgw. 578) mit 300 mg 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin
umgesetzt. Nach Umkristallisation'aus Äthylacetat v/erden
638 mg (1,22 mMol; 99,2 % d. Th.) N4-Nonadecanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin
(Mgw. 523) vom F. 139 bis 142 C erhalten.
UV-Absorptionsspektrum: ^ 3 299, 247 und 215 mn.
IR-Absorptionr.snektrum: 2930 und 2860 cm (Absorption von
CH- und CII -Gruppen) und 1695 und 1642-cm (Absorption von
Ureid- und Amidgruppen).
Gemäß Beispiel 1 v/erden 1566 mg (2,47 mMol) Heneicosancarbonsäureanhydrid
(Mgw. 634) mit 300 mg 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden
661 mg (1,20 mMol; 97,6 % d. Th.) N4-Heneicosanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin
(Mgw. 551) vorn F. 139 bis 142 C erhalten.
UV-Absorntionssnektrum: A CH3°H 300, 248 und 215 mu.
' max '
IR-Absorptionsspektrum: 2915 und 284 5 cm (Absorntion von
CH- und CII_-Gruppen) und
Z .3
1705 und 1635 cm (Absorption von Ureid- und Amidgruppen).
0 8/0877
Beispiele 8 bisl3
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen aus 1-ß-D-Arabinofuranosyl
und den .entsprechenden Carbonsfiureanhydriden hergestellt:
4
(8) N -n-Tricosanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin; Ausbeute 91,8 % d. Th.
(8) N -n-Tricosanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin; Ausbeute 91,8 % d. Th.
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
4 x
(9) N -n-Pentacosanoyl-l-ß-D-arabinofuranosvlcytosin;
Ausbeute 93,4 % d.Th.
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 24 8 und 215 mu.
(10) N -Heptacosanoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin»
Ausbeute 9 2,9 % d.Th.
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
(11) N -Monacosanoyl-1-R-D-arabinofuranosylcytosin;
Ausbeute 91,7 % d.Th.
UV-Absorptionsspektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mn.
(12) N -n-IIentriacontanpy 1-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin;
Ausbeute SO,3 % d.Th. '
UV-Absorptionssnektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
(13)N -Ceroplastoyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosin;
Ausbeute 90,1 % d.Th.
UV-Abfiorntionssnektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
UV-Abfiorntionssnektrum: Maxima bei 300, 248 und 215 mu.
609608/0877
Versuchsbeispiel 1
Es wird die cytostatische Wirkung der N-Acylarabinonucleoside
der Erfindung gegenüber dem Leukämie-Mäusetumor L 1210-CDF '
untersucht. Die iiberlebensrate wird nach 60 Tagen bestimmt. Wenn die Überlebensrate weniger als 100 % beträgt, ist die
Verbindung toxisch. Eine Überlebensrate von 100 % zeigt keinen Behandlungseffekt an. Bei einer iiberlebensrate über 100 %
zeigt die Verbindung einen Behandlungseffekt. Eine Überlebensrate von mindestens 125 % zeigt einen signifikanten Behandlungs
effekt. Als Vergleichsverbindung wird l-ß-D-Arabinofuranosylcytosin
verwendet, das als Mittel zur Behandlung von Leukämie verwendet wird.
100 000 Zellen von L-I210 werden einer Maus intraperitoneal
implantiert. Nach 25 Stunden werden die nachstehend in Tabelle I aufgeführten Verbindungen jeweils einmal täglich während
5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht
und im Falle der Vergleichsverbindung in einer Dosis von jeweils 5 mg/kg Körpergewicht verabfolgt. Die Vergleichsverbindung
zeigt eine maximale Überlebensrate bei einer Dosis von 5 mg/kg. Die Verbindungen der Erfindung zeigen
eine maximale Überlebensrate bei einer Dosis von 50 mg/kg. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
609808/0877
Vergleichsverbindung
Propionyl Butyryl iso-Butyryl
n-Valeryl iso-Valeryl Methylrthylacetvl
Pivalyl Caproyl Heptanoyl Caprylyl Capryl
■Lauroyl Myrietoyl
Palciitoyl Stearoyl
Arachidoyl Behenoyl Paling toleoyl
Oleoyl Elaidoyl Vaccenoyl Linoleoyl Linoleonyl
Araebidonoyl Succinyl C]utaryl
Acylrest der untersuchten Verbj-ndung
CH3CH2CO-CH7(CH2)2C0-(CH7)2-CHCO-
CH3CH2CIKCH7)Co-
CH3(CH2)^CO-CH3(CH2)^CO-CH3(CH2)6C0-CH7(CH2)gCO-
CH7(CH2)12C0-CIu(CH0),
,CO-
CH3(CHp)36CO-
j CH y (CH2) -L8CO-
CH3(CH2)20C0-'
CH3(CH2)5-CH=CH-(CH2)7C0-(cis)
CH7 (CH2) 7-CH=CH- (CH2) r/C0« (eis)
CH3 (CH2) 7-CH=CH- (CKP) f;C0- (trans)
CHy
2) r
2) yC0-
CH7 (CH;,)3(CHpCK=CH) 2(CH2) ?C0-
CIIV (CfL, CH=CH j., (CH0) „C0~
Jt- J <- I
H0OC(CH2)2C0-KOOC
(CH2),.CO-Überlebensrate
170 '
1&0
180
ISO
180
180
180
ISO
180
190
200
200
200
3OO
300
300
200
200
300
300
300
300
300
300
200 180 I8O
9-808 / 6
Aus der Tabelle ist ersichtlich,, daß bei Verwendung der Verbindungen
der Erfindung die iiberlebensrate höher ist, als bei
der Vergleichsverbindung..
Versuchsbeispiel 2
Die Verbindungen der Erfindung v/erden auf ihre mitizide Aktivität
gegenüber Bohnenmilben untersucht.
50 Teile der in Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden mit 2 Teilen eines Natrium-alkylbenzolsylfonats als Netzmittel,
3 Teilen Natriurn-dinaphthylmethandisulfonat als Dispergiermittel und 45 Teilen eines Gemisches aus Diatoneenerde und
Kaolin vermischt, pulverisiert und mit Wasser zu einem benetzbarem Pulver verdünnt. Das benetzbare Pulver wird mit Wasser
zu einer O,lprozentigen Dispersion verdünnt. Larven von Milben,
die Blätter von grünen Bohnen befallen haben, werden in einem ^ Gewächshaus mit dieser Dispersion IO Sekunden besprüht. 2 Tage
später wird die Mortalität bestimmt. Für jeden Versuch werden jeweils 80 Milbenlarven untersucht. Die Ergebnisse sind in
Tabelle II zusammengefaßt. Als Vergleichsverbindung wird p-Chlorphenyl-ß-chlorbenzolsulfonat verwendet.
Π 9 8 0 8 / 0 8 7 7
| - 15 - | (CH3)X-CO- | 2461862 | Vergleichsverbindung unLeliandelt |
100 | |
| Tabelle II | CH7(CH0).CO- J 2 K |
100 | |||
| Acylrest der untersuchten Ver bindung |
CH3(CHp)XO- | 'Mortalität, | 100 | ||
| Propionyl | CHXHXO- ? 2 |
CH3 (CH2) XO- | 100 | 100 | |
| Butyryl | CH3 (CH2) XO- | CH3(CH2)XO- | 100 | :ioo | |
| iso-Butyryl | (CHv)2CHCO- | CH3(CH2)10C0- | 100 | 100 | |
| n~Valeryl | CH3(CH2)XO'- | CH7(CH2)12CO- | 100 | 100 0 |
|
| iso-Valeryl | ^PTJ ^ PtTPP PPr \\jlt-, J pUxlUXlpUU— |
η "LJ (η U \ nr\ _y £— χ μ |
100 | ||
| M^thylathylacetyl CH3CH2CH(CH7)CO- | ΛίΤί (C*W \ Γ* C) | 100 | |||
| Pivalyl | 01^(0112)^^x0- | 100 | |||
| Caproyl | CH3(CH2)20C0- | 100 | |||
| Heptanoyl | CH7 (CII0 ^-CH=CH-(CHO XO- (eis) | 100 | |||
| Caprylyl | CH3(CH2) -CH=CH-(CH2)XO-(CiS) | 100 | |||
| Capryl | 100 | ||||
| Lauroyl | 100 | ||||
| Myristoyl | 100 | ||||
| Palinitoyl | 100.. | ||||
| Stearoyl | 100 ' | ||||
| Arachidoyl | 100. | ||||
| Behenoyl | 100 | ||||
| Palmitoleoyl | 100 | ||||
| Oleoyl | 100 | ||||
| Elaidoyl | CH7 (CH2) P7-CH=CH-(CH2) XO-(trans) 100 | ||||
| Vaccenoyl | CH3(CH2) r-cil=CH-(CH2) XO- | ||||
| Linoleoyl | CH7 ( CH2) 3 (CH2CH=CH) 2 (CH2) XO- | ||||
| Linoleonyl | CHy(CH2CHXH)7(CH2)XO- | ||||
| Arachidonoyl | CH7(CH2)3(CH2CH-.CH)i,(CH2)3C0- | ||||
| Succinyl | HOOC(CIU) XO- | ||||
| Glutaryl | HOOC(CH2)XO- |
609808/0877
Versuchsbeispiel 3
4 Die cytostatische Wirkung der N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosine
der Erfindung wird an folgendem Versuchssystem untersucht.
Es wurden gute Ergebnisse erhalten, die mit den in Versuchsbeispiel 1 mitgeteilten Ergebnissen vercfleichbarv sind.
Versuchssystem
Tier: Tumor: Behandlung:
Injektionspräparat:
Dosis:
Auswertung der Versuchsergebnisse:
CDF -Maus, männlich, drei Mäuse pro Gruppe
L-1210, 105 Zellen/Maus
zweimal täglich während insgesamt 6 Tagen,
i .p.
physiologische Kochsalzlösung
+ 1 Tropfen Tween
400 mg/kg, 200 mg/kg, 100 mg/kg
mittlere Überlebenszeit, T/C (%)
609808/0877
RCOO
IO
11
14 15 16
cly
C18 C19 C20
G21
C25
'29 J31
'35
Tostverbi ndung
- 17 -
Ergebnisse
N -Butyryl Ara-C N -Caprylyl Ara-C
N -Nbnanoyl Ara-C l\F~Capryl Ara-C
N -Undecanoyl Ara-C ,4
C-, ρ K -Lauroyl Ara--C
H -Trid ο canoy1 Ara-C
H '-l-lyristoyl Ara-C
H -Pentadocanoyl Ara-N
!"Pa."i.jn:i.1;oyl Ara-C
N MTargaroyl Ara-C if-Stearoyl Ara-C
II4-01eoyl Ara-C
N -Nonadecaiioyl Ara-0
N f-Arachido,yl Ara-C
N -Heneico sanoy1
Ara»C
189
163
185
245
250
163
185
245
250
309
302
302
90
-C 91
-C 91
92
99
111
109
100
105
100
105
C.-,.. N -Tricosanoyl Ara-C
N -Pentacosanoyl Ara-C H lr-Heptaco£jf'-noyl Ara-C
R -Konacοr.nnoy 1 Ara-C
N ''-HentriaeontanoV
Ara-C
II r-Ceroplarjtoyl Ara--C
Vergleichs- Ara-C verbindung
200
131 127
145 213 223
284
301
127
188
121
3.89 128
101 191
189 187 185 183
173 167
131 123 140 140 151 177 253
206 267 292
397 273
135 261
Dos in., mg/;cq
>378 >272 >252
302
285 359
342 341 330 ?·72
273
20.1
302 17O (optimal« Oofis
30 mg/kg)
6 0 9 8 Π fi / 0 8 7 7
0R1G,NAL
Die Ausv/ertung der carcinostatischen Aktivität ergibt sich aus
der Überlebensrate T/C [%) , dan heißt der mittleren Lebensdauer,
der behandelten C4rupne dividiert durch die mittlere Lebensdauer
der unbehandelten Gruppe, multipliziert mit 100.
Der Wert von 397 für die Überlebensrate bei der Behandlung mit
der N -Margaroy!verbindung entspricht dem Fall, bei dem sämtliche
Mäuse überlebten.
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen der
Erfindung hinsichtlich ihrer cnrcinostaktischen Aktivität dem
l-ft-D-Arabinofuranosylcytosin überlcaen sind.
609808/0877
Claims (7)
1. N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosvlcytosin-derivate der allgemeinen
Formel I
KHR
(D
HOH2C
<ί
K H
in der R einen aliphatischen Acylrest mit 3 bis 3 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
2. N -Acyl-l-ß-D-arabinofuranosylcytosine nach Anspruch 1
der allgemeinen Formel I, in der R einen Acylrest mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen von 9 bis 3 5 bedeutet.
3. N -Acyl-1-ß-D-arabinofuranosylcytosine nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest eine Nonanoyl- Undecanoyl-,
Tridecanoyl-, Pentadecanoyl-, Marqaroyl-, Nonadecanoyl-,
Heneicosanoyl-, Tricosanoyl-, Pentacosanoyl-, Heptacosanoyl-,
Nonacosanoyl-, Hentriacontanoyl- oder Ceroplastoylgrunpe bedeutet
. ·
4. N -Margaroyl-1-ß-D-arabinofuranosy!cytosin.
6 09808/0877
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-ß-D-Ärabinofuranosylcytosin
mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 3 bis 35 Kohlenstoffatomen in Form eines Säureanhydrids in Gegenwart
eines großen Überschusses an Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem wassermischbaren, keine alkoholischen
Hydroxylgruppen enthaltenden .organischen Lösungsmittel umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einer aliphatischen Carbonsäure mit einer
ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen von 9 bis 35 in Form
eines Säureanhydrids durchführt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/
oder Hilfsstoffe.
609808/08 7 7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49089482A JPS5119777A (en) | 1974-08-06 | 1974-08-06 | Nn ashiruarabinonukureoshidono seizoho |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2461862A1 true DE2461862A1 (de) | 1976-02-19 |
Family
ID=13971942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742461862 Pending DE2461862A1 (de) | 1974-08-06 | 1974-12-30 | N hoch 4-acyl-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5119777A (de) |
| CH (1) | CH592110A5 (de) |
| DE (1) | DE2461862A1 (de) |
| FR (1) | FR2342070A2 (de) |
| GB (1) | GB1456343A (de) |
| HU (1) | HU170539B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6017897A (ja) * | 1983-07-11 | 1985-01-29 | ウシオ電機株式会社 | 閃光放電灯用電源装置 |
-
1974
- 1974-08-06 JP JP49089482A patent/JPS5119777A/ja active Granted
- 1974-12-27 HU HUAA796A patent/HU170539B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-12-30 DE DE19742461862 patent/DE2461862A1/de active Pending
-
1975
- 1975-01-16 GB GB200275A patent/GB1456343A/en not_active Expired
- 1975-01-28 CH CH100675A patent/CH592110A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 FR FR7524548A patent/FR2342070A2/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH592110A5 (de) | 1977-10-14 |
| JPS5324953B2 (de) | 1978-07-24 |
| JPS5119777A (en) | 1976-02-17 |
| HU170539B (de) | 1977-07-28 |
| FR2342070A2 (fr) | 1977-09-23 |
| FR2342070B2 (de) | 1978-09-08 |
| GB1456343A (en) | 1976-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2426304C2 (de) | ||
| DE2527914C3 (de) | Vincaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE1912352B2 (de) | Pyridin-N-oxyd-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2829580C2 (de) | 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxid-cyanoacetylhydrazon, Verfahren zu seiner Herstellung und Zusammensetzungen mit dieser Verbindung | |
| EP0190676B1 (de) | All-cis-1,3,5-Triamino2,4,6-cyclohexantriol-Derivate, ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2928594C2 (de) | 3-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-benzoesäure, deren Salze, Hydrate und Hydratsalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2723051A1 (de) | N-(acyl)-p-amino-n'-(monosubstit.)- benzamide sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2265400C2 (de) | 1,1-[Bis-(2',2',4'-Trimethyl-1',2'-dihydrochinol-6'-yl)]-äthan und seine Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung als Antioxydationsmittel | |
| DE2461862A1 (de) | N hoch 4-acyl-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE3021169A1 (de) | Pivaloyloxymethyl-2-propylpentanoat, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE2817923C2 (de) | Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2260969A1 (de) | Aethylendiaminoxyalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE1493083B1 (de) | Linolsaeureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3025804C2 (de) | 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2739443A1 (de) | Dimere indol-dihydroindolcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| CH468153A (de) | Insektenbekämpfungsmittel | |
| DE3013502C2 (de) | [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1493618A1 (de) | Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0007347B1 (de) | Lipidsenkende Alkylenglykolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2817558C2 (de) | Antitumormittel mit einem Gehalt an Derivaten von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure | |
| DE1695231B1 (de) | 3-Carbalkoxy-4-hydroxy-chinolinderivate | |
| DD202431A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen freie carboxygruppen enthaltenden hexiten | |
| DE3113087A1 (de) | Verfahren zur herstellung von piperazin-derivaten und damit in zusammenhang stehende pharmazeutische ansaetze | |
| CH649536A5 (de) | Wasserloesliche derivate von 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE2843136B2 (de) | 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2- [3-(2-Chloräthyl)- 3-nitroscureido] -2- desoxy-Dglukopyranosen sowie Gemische aus 13,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2- [3-(2-Chloräthyl)-3nitrosoureido] -2-desoxy- D-glukopyranosen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHW | Rejection |