JPS5840528B2 - Ｎ４− ベヘノイルシトシンアラビノシドノスイヨウカホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドの水
溶化方法に関するものである。

さらに詳しくいえば、本発明はＮ４−ベヘノイルシトシ
ンアラビノシドに、水溶性界面活性剤を付加して水溶化
する方法に関するものである。

Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドは、式で表わさ
れる化合物で、長期持続型の制ガン剤として知られてい
る。

すなわち、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドは、
小児急性白血病、赤白血病、慢性骨ズイ性白血病などの
急性転化期を含む急性白血病、胃ガン、胆ノウガン、胆
道ガン、スイ臓ガン、肝臓ガン、結腸ガン、直腸ガンな
どの消化器ガン、肺ガン、子宮ガン、卵巣ガンなどの女
性性器ガンなどに適用されている市販の制ガン剤シトシ
ンアラビノシドの欠点を改良するために提案されたシト
シンアラビノシドのＮ４−ベヘノイル誘導体であって、
上記の各種ガンに対しシトシンアラビノシドに匹敵する
制ガン性を示すとともに、薬効の長期持続性及びシトシ
ンアラビノシドの失活酵素に対する抵抗性を有するとい
う特徴がある。

実験ガンの中で、Ｌ−１２１０というマウスの白血病細
胞が、薬に対する反応において、ヒトのガンに対する薬
効を最も予見するという理由で、アメリカ国立予防研究
所のガン研究所と日本の財団法人ガン研究会ガン化学療
法センターでは制ガン剤のスクリーニングにＬ−１２１
０を用いている。

Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドは、このＬ−１
２１０に対する薬効において、シトシンアラビノシドに
比較して３倍の薬効を有す、る。

シトシンアラビノシドがＬ−１２１０に対して最も効果
を示すためには、５日間毎日１回投与しなげればならな
いのに対し、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドは
、たった１回投与するだけでＬ−１２１０に対して充分
な効果を示す。

またシトシンアラビノシドはヒトの体に存在するデオキ
シシチジンデアミナーゼという酵素によって脱アミノ化
して、薬効のないウラシルアラビノシドに変化してしま
うが、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドはこの酵
素によって失活しない。

このＮ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドは、例工ば
シトシンアラピノシドと無水ベヘン酸とを含水ジオキサ
ン中で８０°Ｃに加熱し反応させ、得られた沈殿を回収
し再結晶することによって得ることができる。

しかしながら、とのＮ４−ベヘノイルシトシンアラピノ
シドは、水に不溶でありそれを経口投与した場合、消化
管における溶出速度が遅く吸収しにくいという欠点があ
る。

そして、とのＮ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドの
溶出速度を早くするには、単に微細化だけでなく、これ
を水溶性化することが必要である。

また、これをそのまま水に懸濁させて腹腔内、筋肉内、
皮肉又は皮下に注射する場合、投与後の体内での有効成
分の吸収、拡散や注射部分の痛みなどに問題があり、こ
れを水溶液にすることが望ましい。

さらに、患者の病状によっては、薬効の早期発現を期待
して静脈等血管内注射することが必要となるがこれには
、やはり水溶性化が先決問題となる。

その他、外用薬として使用するにも皮ふへの吸収を早く
するために、水溶性固体又は水溶性軟こうの形にするこ
とが望ましい。

このように、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドを
製剤するに際しては、これを水溶性化することが１つの
重要な課題になっている。

一般に、難溶性医薬品を水溶性に変える方法としては、
各種の無機酸塩、有機酸塩、単糖類、水素結合切断剤な
どの溶解補助剤を添加する方法が知られているが、Ｎ４
−ベヘノイルシトシンアラピノシドについてこれらの通
常行われている方法を適用してもいずれも水溶性化は達
成できなかった。

本発明者は、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドを
水溶化し、水溶性型物質もしくはその水溶液を得るため
に鋭意研究を重ねた結果、これに水溶性非イオン界面活
性剤及び水溶性陰イオン界面活性剤の中から選ばれる界
面活性剤の特定の手段で付加することにより、意外にも
その目的を達成しうろことを見出し、本発明をなすに至
った。

すなわち、本発明は、Ｎ４−ペヘノイルシトシンアラビ
ノシドと、水溶性非イオン界面活性剤及び水溶性陰イオ
ン界面活性剤の中から選ばれた少なくとも１種の界面活
性剤とを溶媒中に加え、部分的もしくは完全に溶解した
のち、溶媒を留去し、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビ
ノシドと界面活性剤とから成る水溶性固体を形成させる
ことを特徴とするＮ４−ベヘノイルシトシンアラピノシ
ドの水溶化方法を提供するものである。

上記の水溶性固体は、該アラヒ゛ノシドと界面活性剤と
が均質に混合して１種の付加物となっているものと考え
られる。

本発明に用いる水溶性非イオン界面活性剤の代表例を列
記すると、ポリオキシエチレンを付加したヒマシ油なら
びにポリオキシエチレンを付加した硬化ヒマシ油（いず
れの場合も、特に好ましいのはオキシエチレンが平均４
０〜１００モル付加したものである）、ポリオキシエチ
レンを付加したラノリン（特に好ましいのはオキシエチ
レンが平均３０〜１００モル付加したものである）、ポ
リオキシエチレンと脂肪酸のエステル（特に好ましくは
、オキシエチレンが平均２０〜１００モル付加したもの
であり、最も好ましくは、オキシエチレンが平均４０〜
５５モル付加したステアレートである）、ポリオキシエ
チレンと脂肪族アルコールのエーテル←持に好ましくは
オキシエチレンが平均９〜１００モル付加したものであ
り、最も好ましくは、オキシエチレンが平均９〜２５モ
ル付加したポリオキシエチレンラウリルエーテル、オキ
シエチレンが平均２０〜４０モル付加したポリオキシエ
チレンセチルエーテル、オキシエチレンが平均２０〜５
０モル付加したポリオキシエチレンオレイルエーテルで
ある）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
（特に好ましくはオキシエチレンが平均１０〜１００モ
ル付加したものであり、最も好ましくは、オキシエチレ
ンが平均１８〜２０モル付加したポリオキシエチレンノ
ニルフェニルエーテル、オキシエチレンカ平均１０〜３
０モル付刀目したポリオキシエチレンオクチルフェニル
エーテルである）及びポリオキシエチレンソルビクン脂
肪酸モノエステル（特に好ましくはオキシエチレンが平
均１０〜１００モル付加したものであり、最も好ましく
は、オキシエチレンが平均１８〜２２モル付加したポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートである）などがあげられる。

本発明に用いる水溶性陰イオン界面活性剤としては、デ
ソキシコール酸ナトリウム、アルキル硫酸エステル（ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールア
ミン等）、Ｎ−アシルサルコシン塩（Ｎ−ラウリイルサ
ルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルサルコシンナト
リウム、Ｎ−バルミトイルサルコシンナトリウム等）、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとリン酸トノエス
テル（特に好ましくは、オキシエチレンが平均２〜１０
０モル付加したポリオキシエチレンアルキルエーテルと
リン酸とのエステルであり、最も好ましくは、モノナト
リウム−ジラウリル−デカオキシエチレン−ホスフェー
ト、モノナトリウム−ジオレイル−オクタオキシエチレ
ン−ホスフェート、トリラウリル−テトラオキシエチレ
ン−ホスフェート、トリセチル−ペンタオキシエチレン
−ホスフェートである）及びアルキルスルホコハク酸塩
（ジー２−エチルへキシルスルホコハク酸ナトリウム、
ジー２−メチルへキシルスルホコノスフ酸ナトリウム等
）等があげられる。

本発明方法において必要とされる界面活性剤の量は、界
面活性剤の種類とその組合せによって異なるけれども、
界面活性剤を１種だけ添加する場合は該アラビノシトを
１重量部に対しテ陰イオン性界面活性剤は一般には１〜
１００重量部、好ましくは２〜１００重量部デ重量部デ
ーキシコール酸ナトリウムに２〜１３０重量部好ましく
は５〜１００重量部、非イオン界面活性剤は陰イオン界
面活性剤よりやや多く、例えばポリオキシエチレン脂肪
酸エステルとポリオキシエチレン脂肪アルコール、ホリ
オキシエチレンアルキルフェニルエーテルは１．５〜１
００重量部、好ましくは２〜１００’Ｍ量部、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油
とポリエチレンラノリンは１．８〜１００重量部、好ま
しくは２〜１００重量部、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸モノエステルは２０〜１００重量部、好ましく
は５０〜１００重量部添加する。

界面活性剤は１種添加するだけでもよいが、２種以上添
加してもよい。

２種以上添加する場合の界面活性剤の添加量は各々の上
記の１種だけ添加する時の界面活性剤の添加量の和より
は少なくてよい。

一般には溶解力の弱い非イオン界面活性剤を主とし、非
イオン界面活性剤より溶解力の強い陰イオン界面活性剤
を補助的に添加する場合が多い。

本発明方法に用いる界面活性剤の中で、種々の面から特
に好ましいのは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンラノリ
ン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪アルコールエーテル、ホリオキシエチレンア
ルキルフェニルエーテルとポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸モノエステルから選ばれる水溶性の非イオン界
面活性剤とデンキシコール酸ナトリウム、アルキル硫酸
エステル、Ｎ−アシルサルコシン塩、ホリオキシエチレ
ンアルキルエーテルリン酸エステルとアルキルスルホコ
ハク酸塩から選ばれる水溶性の陰イオン界面活性剤であ
る。

これ等は特に経口投与による毒性が低いので、これらを
用いて製造したアラビノシトの水溶性固体又はその水溶
液は経口投与により使用できる。

これらの界面活性剤のうちで、さらに好ましくは、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマ
シ油、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール
エーテル、ホリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸モノエステル
から選ばれる水溶性の非イオン界面活性剤とデソキシコ
ール酸ナトリウムである。

これらは特に皮ふ刺激が少ないので、これらを用いて製
造した水溶性固体又はその水溶液は経口投与の他に外用
として使用できる。

これら界面活性剤のうちで、さらに好ましいのは、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマ
シ油、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸モノエステルとデソキシコール酸ナ
トリウムである。

これらを用いて製造した水溶性固体の懸濁液と水溶液は
経口投与、外用の他に筋肉内注射、皮下注射、皮肉注射
等としても作用できる。

その中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンラノリンは溶
解力が強いので好ましい。

また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ホリオキシエチ
レンヒマシ油、ポリオキシエチレンラノリンとデソキシ
コール酸ナトリウムは経口投与によっても、静脈内、腹
腔内、筋肉内、皮肉皮下の各注射によっても使用できる
ので好ましく最も好ましいのは溶解力が強く、種々の毒
性も最も低いポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。

本発明による水溶性固体の製造においては必要に応じて
水溶性のｐＨ調整剤、緩衝剤、等強化剤無痛化剤、保存
剤、きよう味剤、芳香剤、着色剤賦形剤、増量剤、防湿
剤、湿潤剤、増粘剤等を適宜添加しても差しつかえない
。

また水溶性の抗菌剤、抗カビ剤、抗ガン剤等を適宜添加
しても差しつかえない。

水溶性固体の製造は例えば該アラビノシトと水溶性非イ
オン界面活性剤と水溶性陰イオン界面活性剤から選ばれ
る界面活性剤の１種又は２種以上を、該アラビノシトと
界面活性剤の両方を溶かしうる溶媒に部分的又は完全に
溶解したのち（１〜２気圧、−２０℃〜沸点、好ましく
は４０℃〜８０℃、又は沸点が８０℃以下のときはその
沸点５分〜２０時間好ましくは１０分〜２時間）その溶
媒を留去しく０．１〜１気圧、Ｏ〜沸点、好ましくは４
０℃〜８０℃又は沸点が８０℃以下の時はその沸点、５
分〜２０時間好ましくは１０分〜４時間）すればよい。

要すれば、さらに乾燥する（０．０１〜０．５気圧、１
０〜３０℃で４〜１００時間）。

該アラビノシトと界面活性剤を溶かしうる溶媒としては
例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、エチルエーテ
ル、メチルエチルエーテル等の鎖状エーテル類、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等の環
状エーテル類、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド、ジエチルアセトアミド等のアミド類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、メタノール、工′タ
ノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール等のアル
コール類、ピリジン、トリエタノールアミン等の塩基類
、ギ酸、酢酸等の酸類等があげられる。

これらの溶媒のうちで、ケトン、エステル、鎖状エーテ
ル、環状エーテル、アミド、スルホキシド等の非プロト
ン性溶媒は該アラビノシトを分解しないので好ましい。

ケトン、エステル、鎖状エステル、環状モノエーテル、
アルコール類は留去しやすいので好ましい。

ケトン、アミド類とエタノールは毒性が低いので、好ま
しい。

従ってこれらの中でケトン類は安定性、留去性、低毒性
の３点共にすぐれているので、最も好ましい。

環状モノエーテルは安定性、留去性、溶解性の３点がす
ぐれているので、使用後完全に留去するならば、ケトン
類に劣らず好ましい。

エタノールは留去性、低毒性、溶解性の３点がすぐれて
いるので、該アラビノシトとの接触時間を短かくするな
らば、ケトン類に劣らず好ましい。

アミドとスルホキシド類は完全には留去するのに時間が
かかるが、その点さえ除けば、安定性、低毒性、溶解性
がすぐれているので使用可能である。

賦形剤等前述の添加剤を加える場合には、例えば該アラ
ビノシトと界面活性剤をこれらを溶かしうる溶媒に部分
的又は完全に溶解し、該添加剤を加えて均一に混合した
のち、溶媒を留去し乾燥する。

あるいは該添加物の粉末または粒子に該アラビノシトと
該界面活性剤の溶液を乾燥しながら添加してもよい。

本発明により得られる水溶性固体は必要に応じさらにふ
形削、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳
化剤、分散剤、溶解補助剤、溶剤、きよう味剤、ｐＨ調
整剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、消泡剤、滑剤、着色剤
、防色剤、防湿剤、着香剤を加えて、錠剤、トローチ剤
、バッカル剤、チュアプル剤、カプセル剤、カシニット
剤、散剤、か粒剤、乳剤、エキス剤、流エキス剤、溶液
剤、エリキシル剤、酒精剤、シロップ剤、リモナーデ剤
、芳香水剤、乳剤、懸濁剤等の内用剤にすることができ
るし、必要に応じ基剤、乳化・分散・可溶化剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、増粘剤、消泡剤、安定剤、着香剤、溶
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を加えて軟膏剤、ク
リーム剤、パスタ剤、リニメント剤、硬骨剤、眼軟膏剤
、架剤（肛門、腔、尿道）、ローション剤、シェリー剤
、液剤（点眼液、点鼻液、浣腸剤、浴剤）、散剤（撒布
剤・パウダー）、錠剤、エアロゾル剤等の外用剤をつく
ることができるし、あるいは必要に応じ無痛化剤、等張
化剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、増量剤、溶剤を
加えて、水剤、油剤、懸濁剤、乳濁剤等の注射剤にする
ことができるし、さらに溶剤を加えてエアロゾル剤の吸
入剤にすることができる。

Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドの水溶液の製造
においては必要に応じて水溶液のｐＨ調整剤、緩衝剤、
等調剤、無痛化剤、保存剤、きよう味剤、芳香剤、着色
剤、増量剤、等を適宜添加しても差しつかえない。

また水溶性の抗菌剤、抗カビ剤、抗ガン剤等を適宜添加
しても差しつかえない。

該アラビノシトの水溶液の製造の実施態様によれば、前
述の水溶性固体に、水又は水溶液を加えて、加熱溶解し
く１〜１．５気圧、６０〜１２０℃、５分〜４時間）、
流水、氷水、ドライアイス−アセトン等により一４０〜
＋２０℃にまで急冷すればよい。

有機溶媒を全く含まない該アラビノシトの水溶液はこの
方法だけにより製造される。

一方有機溶媒を含む該アラビノシトの水溶液を製造する
ためには、前述の有機溶媒を全く含まない該アラビノシ
トの水溶液を製造して、それに有機溶媒を加えてもよい
し、前述の水溶性固体に有機溶媒を含む水溶液を加えて
、前述のごとく加熱溶解したのち急冷してもよい。

あるいは加える有機溶媒の量が少なすぎる場合には実施
が困難な場合もあるが、該アラビノシトと界面活性剤と
に、その有機溶媒を加えて、加熱し、そのまま、又は室
温にまで冷却してから水又は水溶液を加えて、該アラビ
ノシトの水溶液をつくることもできる。

該アラビノシトの混合液を加熱溶解したのち、急冷しな
いと溶解度の改良が充分に達威しえない。

Ｎ−ベヘノイルシトシンアラビノシドは水に全く不溶（
０，００００１重量％以下）であるが、このように水溶
性非イオン界面活性剤と水溶性陰イオン界面活性剤から
選ばれる界面活性剤の１種又は２種以上を０．１−１０
重量％加えることにより０．０２〜４重量％まで溶解す
るようになる。

該アラビノシト注射液の臨床用の望ましい濃度は０．５
〜１重量％であるので、本発明により製造される該アラ
ビノシトの水溶性は注射液として実用に供するに充分に
高い濃度であるということができる。

前記した等張化剤などの添加剤を加える場合には、該ア
ラビノシトの水溶液を調製する際に加える水に、あらか
じめ該添加剤を加えておいてもよいし、あるいは該アラ
ビノシトの水溶液を調製してから、その水溶液に該添加
剤を加えてもよい。

このようにして得られた水溶液は、必要に応じ、さらに
無痛化剤、等張化剤、緩衝剤等を加え、又は生理食塩水
、注射用蒸留水、滅菌精製水等の溶剤で希釈したのち、
除菌、除パイロジエンすることにより、注射剤にするこ
とができる。

あるいは、必要に応じ、さらにきよう味剤、着色剤、着
香剤等を加えることにより、溶液の内用剤にすることが
できる。

あるいは必要に応じ等張化剤、緩衝剤等を加えることに
より、点眼液、点鼻液、浣腸剤、浴剤等の外用液剤にす
ることもできる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

参考例 Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドは次のようにし
て得られる。

すなわち、シトシンアラビッツ１１．２３２９モルを水
２ｒｒＬｌに溶かし、さらにジオキサン３０ｍ１と無水
ベヘン酸２．４７ミリモルを加え、８０℃に加熱して沈
殿物を溶解する。

８０℃で５時間かきまぜた後に、反応液を放冷して析出
する沈殿をろ取し、十分に水洗し、乾燥し、次にこの沈
殿をノルマルヘキサンを加えて加熱還流し、冷却後ろ取
する。

次に同様にベンゼンで洗浄し次にトルエンで洗浄する。

これを再び酢酸エチルに溶かして再再結することにより
、Ｎ−ベヘノイルシトシンアラビノシドを収率８２．５
％で得る。

このものの実測した元素分析とＣ３１Ｈ５５０６Ｎ３と
しての理論元素分析値とを第１表に示す。

また紫外極大吸収は３００．２４８．２１５乳μにあり
、赤外線吸収ではＣＨ２とＣＨ３のνＣＨの吸収が２９
２０と２８６５にみられ、アミドのνＣ＝Ｏが１７２０
と１６３５に見られる。

実施例 ｌ Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシド（以下ＡＳ−２
２と略す）を谷１９と第２表に記載の界面活性剤を第２
表に記載の重量（り）でアセトン４００ｒｒＬｌに加温
溶解したのち（１気圧下５５℃１０分間）、アセトンを
留去した（０．２気圧下、５５℃、２時間）。

得られた谷残留物を真空デシケータ−中で乾燥して（０
，１気圧、２０℃、２０時間）、谷ＡＳ−２２を有する
水溶性剤を収率９．５〜９９％で得た。

（注１） 谷ＡＳ−２２の水溶性固体の溶解度はＡＳ−
２２を１２含有する水溶性固体に生理食塩水すなわち０
．９％食塩水１００ａを加えて、９０℃の湯浴中でかき
まぜて溶解し、この水溶液を氷水浴中で急冷して透明な
水溶液を得る場合を１ ？／ １００ｒｎｌ！以上の溶
解度とし、沈殿物が生じる場合にはさらに０．９％食塩
水１００ｒＬｌを加え、前述の加熱急冷の操作をして溶
解する。

その場合の溶解度は水１００ｒｒＬｌ当りのＡＳ−２２
の溶解量に換算する。

（注２） 経口投与による毒性は、ＣＤＦ １系のマウ
スの雄１０匹を１群として、注１の方法により得られる
ＡＳ−２２の水溶液を、カテーテルを用いてマウスに強
制的に飲ませる。

１群の１０匹中５匹以上が死亡するＡＳ−２２の水溶液
に含まれるＡＳ−２２の量をマウスの体重１ｋｇ当りに
換算して示す。

腹腔内注射による毒性は、前述の経口投与による毒性実
験において、カテーテルを用いてマウスに強制的にＡＳ
−２２の水溶液を飲ませる代りに、ＡＳ−２２の溶液を
腹腔内に注射する。

（注３） 腹腔内注射による制ガン性は、１匹当り１０
６個のＬ−１２１０という白血病細胞を注射されたＣＤ
Ｆｌという系統のマウス１０匹を１群とし、マウス１匹
当り２００■のＡＳ−２２を含有する水溶液を第１回目
に１回だけ（＊印の実験は４０７ＶのＡＳ −２２を含
有する水溶液を第１〜５日間、１日１回）注射した実験
群のマウスの平均生存時間（Ｔ）を薬を全く与えない対
照群のマウスの平均生存時間（Ｃ）で除した値をパーセ
ントで表わす。

３０日間で観察を打切った。従って３１日四回１群中１
０匹全部生きていた場合はＴ／Ｃ（％）は３７８％にな
った。

１００％の値は薬効のないことを示し１００％以上の値
は薬効のあることを示す。

（注４） 簡単のため界面活性剤に下記のごとく番号を
つげて表わす。

参考までに化学組成名の後にたまそま使用した日光ケミ
カルズ株式会社のニラコールの商品記号を記す。

同様の組成の界面活性剤ならば他社製品にッサン、アト
ラス等）も同様の値が期待される。

（１）ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−４０） （２）ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−５０） （３） ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（
ＨＣＯ−６０） （４）ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油（ＨＣ
Ｏ−８０） （５）ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（Ｈ
ＣＤ −１００，） （６）ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油（ＣＯ−４
０ＴＸ） （７） ホｌ、）オキシエチレン（６０）ヒマシ油（
ＣＯ−６０ＴＸ） （８）ポリオキシエチレン（３０）ラノリン（’ｒｗ−
３０） （９）ポリオキシエチレン（４０）ステアレート（ＭＹ
Ｓ−４０） （１０）ポリオキシエチレン（４５）ステアレート（Ｍ
ＹＳ −４５） （１，１） ポリオキシエチレン（５５）ステアレー
ト（ＭＹＳ −５５） ０２）ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（Ｂ
Ｌ −９Ｅ） （１３）ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル
（ＢＬ−２５） αａ ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（Ｂ
Ｃ−２０ＴＸ） 叫 ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル（ＢＣ
−２５ＴＸ） α６）ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル（Ｂ
Ｃ−３０ＴＸ） （１７） ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテ
ル（ＢＣ−４０ＴＸ） ０８）ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（
ＢＣ−２０ＴＸ ） （Ｌ９）ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル
（ＢＣ−５０） （２０） ホｌＪオキシエチレン（１８）ノニルフェ
ニルエーテル（ＮＰ−１８ＴＸ） の ポリオキシエチレン（２０）ノニルフェニルエーテ
ル（ＮＰ−２０） （２カ ポリオキンエチレン（１５）オクチルフェニ
ルエーテル（ＯＰ−１，５） （２３） 、Ｉ−’リオキシエチレン（３０）オクチ
ルフェニルエーテル（ＯＰ−３０） （２４）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラ
ウレ−１−（ＴＬ −１０） （２５） ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
ノバルミテー）（ＴＰ−１０） （２６）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノス
テアレート（ＴＳ−１０） （２７） ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
ノオレエート（Ｔｏ”−１０） （２８）ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）
※※（２９）ラウリル硫酸トリエタノールアミン（ＴＥ
ＡＬＳ） （３０）デソキシコール酸ナトリウム （３υ Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム（５ａｒ
ｃｏｓｉｎａｔｅ ＬＮ ） （３２１Ｎ−ミリストイルサルコシンナトリウム（５ａ
ｒｃｏｓｉｎａｔｅ ＭＮ ） （３３） Ｎ−−バルミトイルサルコシンナトリウム
（５ａｒｃｏｓｉｎａｔｅ ＰＮ ） （３４）ジポリオキシエチレン（１０）ラウリルエーテ
ルリン酸ナトリウム（ＳＬＰ） （３５１ジポリオキシエチレン（８）オレイルエーテル
リン酸ナトリウム（ＤＯＰ−８） 実施例 ２ ＡＳ−２２，１？にポリオキシエチレン（６ｏ）硬化ヒ
マシ油（日光ケミカルズ株式会社製品医薬品用ニッコー
ルＨＣＤ−６０）２Ｐとポリオキシエチレン（４０）ス
テアレート（同じくニラコールＭＹＳ−４０） ０．１
９を加え、５０ｍ１のエタノ−ルを加え、７５℃で５分
間加熱して溶解した。

エタノールな留去（０，２気圧５５℃３０分）した後乾
燥（０，１気圧２０℃４時間）して約３．１２の水溶性
固体を得た。

このＡＳ−２２を含む水溶性固体に１００ｒＩＬｌの０
．８％食塩水を加え９０℃の湯浴中で加熱溶解し、氷水
浴中で急冷して、はとんど無色透明のＡＳ−２２の１％
水溶液を得た。

この水溶液をミリポアフィルタ−（ポアサイズ０．４５
μ）を通してＡＳ−２２の１％注射液を得た。

実施例 ３ ＡＳ−２２，１２にポリオキシエチレン（６０）硬化ヒ
マシ油（薬用ニラコールＨＣＯ−６０）２２を加え、５
０Ｉ７１１のテトラヒドロフランを加え、５０’Ｃで１
０分間加熱して溶解した。

この溶液に塩化ナトリウムの粉０．８２を加え、テトラ
ヒドロフランを留去（０，２気圧５０℃３０分間）した
。

これをデシケータ中で乾燥（０，１気圧２０℃２０時間
）してＡＳ −２２−ＨＣｏ −６０−ＮａＣ１のねば
っこい水溶性白色固体を得た。

この白色固体に１００ｒＩＬｌの水を加え、９０℃の湯
浴中で加熱溶解し、氷水浴で急冷してＡＳ−２２の１％
水溶液を得た。

この水溶液をミリポアフィルタ−でろ過することにより
ＡＳ−２２の１％水性注射剤（ＡＳ−２２，１％、ＨＣ
Ｏ−６０・２％、ＮａＣ１０，８％）を得た。

実施例 ４ ＡＳ−２２Ｉｓ’とポリオキシエチレン（６０）硬化ヒ
マシ油（医薬用ニラコールＨＣＯ−６０）４？にジメチ
ルアセトアミド２ｒＩ′Ｌｌを加え、１気圧９０℃で１
０分間加熱して溶解した。

室温にもどすと白色固体状になった。

この固体に水１００ｗＬｌを加え、９０℃で２時間、は
げしくかきまぜて固形物を溶解した。

この溶液を氷水中に浸して激しくかきまぜて冷却した。

このようにしてＡＳ −２２の１％水溶液を得た。

実施例 ５ 実施例１と同様にして得られるＡＳ−２２，１重量部と
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油２重量部の水
溶性固体０．：ｌ、１．５り、３．０１に水１００ｍ１
ずつを加え、９０℃で２時間加熱して溶解した。

この溶液を室温で放冷した。一方間様にＡＳ−２２，１
重量部とポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油２重
量部の水溶性固体０．３グ、１．５り、３．０２に水１
００ｒｎｌずつを加え、９０℃で２時間加熱して溶解し
たのち、この溶液を氷水中で急冷した。

急冷した場合にはＡＳ −２２を０．１２．０．５１と
１．Ｏｆｆ含む水溶液の全てが透明に溶解していた。

これに対し、放冷した場合にはＡＳ−２２を０．１２と
０．５？含む水溶液は透明であったが、ＡＳ−２２を１
．０１含む水溶液は不透明でＡＳ−２２は完全に透けて
いなかった。

急冷したサンプルはいずれも室温で１週間保存しても透
明であったが、放冷したサンプルは室温で１日保存した
だけで、いずれも白い沈殿が生じてきた。

実施例 ６ ＡＳ−２２，１グとポリオキシエチレン（６０）硬化ヒ
マシ油（医薬用ニラコールＨＣＯ−６０）２グにエタノ
ール４０ｒｕｌを加え、６０℃に加温して溶解した。

この溶液のエタノールを６０℃で減圧下で留去した。

残留物を真空デシケータ−中で乾燥して、３グの白色の
水溶性固体を得た。

この固体に０．８％の食塩水１００１７１１を加え、９
０℃の湯浴中で２時間加熱して溶解させた。

この溶液を氷水浴中で急冷させた。

この水溶液をポアサイズ０．４５μのミリポアフィルタ
−でろ過し、滅菌してＡＳ−２２の注射液をつくった（
ＡＳ−２２，１％、ＨＣＯ−６０，２％、ＮａＣ１０，
８％）。

ＣＤＦ１系のマウスの雄１０匹を１群として、９群に１
０５個のＬ−１２１０というマウスの白血病細胞を移植
し、その日を０日として、翌日にマウスの体重１ ｋｇ
当り０，３．１０，３０，５０゜１００．２００，６０
０，８００■のＡＳ−２２が投与されるように前述のＡ
Ｓ−２２の注射液をマウスの腹腔内に注射した。

マウスの生存日数を３０日まで観察し、薬を与えた実験
群のマウスの平均生存日数（Ｔ）を薬を与えない対照群
のマウスの平均生存日数（Ｃ）で割り、１００倍した数
値Ｔ／Ｃ（％）で、制ガン性を表わす。

比較のためにＡＳ−２２の代りにシトシンアラビノシド
を用いて、全く同様の操作をした結果を示す。

なお、シトシンアラビノシドは１回投与では、本実験の
ごとく、制ガン効果はほとんど期待できないが、連続投
与という複雑な投与方法によればＴ７．Ｃが１８０％に
まで上昇することがすでに公知である。

第３表に示すごとく、ＡＳ−２２はたった１回投与によ
り充分な制ガン効果を示し、かつ毒性もほとんど認めら
れない。

効果がＴ／ＣＩ ３０％以上を示す濃度範囲は１０〜８
００■／ｋｙであり、治療域が非常に広い。

＊アラー〇二シトシンアラビノシド ＊＊＞３７０：３０日現在１０匹中 １０匹生存している。

実施例 ７ ＡＳ−２２，１ｆ？とポリオキシエチレン（６０）硬化
ヒマシ油（医療用ニラコールＨＣＯ−６０）２グに第４
表に記載の有機溶媒を第４表に記載の量だけ加え、１気
圧下、第４表に記載の温度で１０分間加熱して溶解した
。

この溶液を０．２気圧下、第４表に記載の温度で溶媒を
留去した。

残留物を真空デシケータ中で２５℃で２０時間乾燥した
。

これらの水溶性固体が水に溶解するに必要な水の量を測
定したが、全て５０ＴＬｌの水に溶解し、差は認められ
なかった。

対照としてＡＳ −２２の不溶な溶媒の例としてヘキサ
ン１００ｒｒＬｌを用いて同種の操作をしたがＡＳ−２
２とポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油の混合物
のうち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のみ水に溶解
して、ＡＳ−２２はほとんど水に溶解されずに残った。

実施例 ８ ＡＳ−２２，１グとポリオキシエチレン（６０）硬化ヒ
マシ油にコール・医薬用ＨＣＯ−６０）４２にアセトン
５０ｍ１加えて加熱（１気圧５５℃２時間）したが完全
には溶解しなかった。

この混合液のアセトンを留去しく０．２気圧５５℃２時
間）、水１００ｒＩｌｌを加えて、９０℃に加熱して溶
解した。

この水溶液を氷水中に入れて急冷して、ＡＳ２２．１％
、ＨＣＯ−６０４％を含む水溶液を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｉ Ｎ’−ベヘノイルシトシンアラビノシドと、水溶
   性非イオン界面活性剤及び水溶性陰イオン界面活性剤の
   中から選ばれた少なくとも１種の界面活性剤とを溶媒中
   に加え、部分的もしくは完全に溶解したのち、溶媒を留
   去し、Ｎ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドと界面活
   性剤とから成る水溶性固体を形成させることを特徴とす
   るＮ４−ベヘノイルシトシンアラビノシドの水溶化方法
   。