KR0148224B1 - 진양조성물 - Google Patents

Abstract

진양제로서 유효량의 킬레이트화 아연 (예: 아연 피콜리네이트), 및 담체를 함유하는 경구용, 주사용 및 외용 진양 조성물.

Description

[발명의 명칭]

진양 조성물

[기술 분야]

본 발명은 진양(antipruritic) 조성물에 관한 것이고, 더욱 특히 진양제로서 킬레이트화 아연을 함유하는 경구 약제용, 주사용 또는 외용 약제용 진양 조성물에 관한 것이다.

[배경 기술]

피부는 환경에 의한 여러 가지 자극으로부터 생체를 보호하는 기능이 있고, 생체 보존 기능이 점차 균형을 잃게 되면 피부 자극, 아토프성 피부염 및 습진 등과 같은 피부 질환 증상이 나타날 것이다.

대부분의 이들 피부 질환 증상이 양진을 수반하며, 양진은 피부 소양증의 원인이 되고 종종 증상을 악화시킨다.

양진성 피부 질환 또는 피부 소양증에 의해 야기된 양진의 정도는 극히 경증으로부터 매우 중증까지 개인차를 나타낼 수 있다. 또한, 노인에게 있어서, 정도의 차이는 있을지라도 무피지증이 피부 소양증을 야기시키는 것으로 인지되고 있다.

그러므로, 선행기술에서 수분 유지 작용을 하는 우레아 연고 및 아연 백색 연고 등을 사용해 왔고, 가끔 스테로이드제제, 항히스타민제제, 크로타미론 제제 및 부신피질 호르몬제제 등이 사용되어 왔다.

그럼에도 불구하고, 많은 양진 원인 및 이에 대한 치료 방법이 있고 양진이 피부 질환 이외에 담낭 및 간과 같은 내장 기관의 염증, 암, 철분 결핍 빈혈 및 임신에 의해 야기될 수도 있다.

이들 양진의 특정 원인이 상기 언급된 일반적인 기재 또는 약제에 의해 충분히 억제될 수 없으며, 종종 증상은 피부를 손상시켜 출혈이 일어날 때까지 긁음으로써 악화시킬 수도 있다. 더구나, 경구 투여 또는 주사 등에 의해 투여할 경우 상기 언급된 일반적인 진양제는 졸음을 야기할 수 있고, 스테로이드제제, 항히스타민제제 및 호르몬제제 등은 가끔 원하지 않는 부작용이 있다.

따라서, 양진 수용체 상에 직접 작용하고 부작용이 없지만 충분한 진양효과를 갖고 즉시 효과를 나타내는 경구 약제, 주사 및 외용 약제에 대한 제제를 개발할 필요가 있다.

[발명의 개시]

따라서, 본 발명의 목적은 상기한 바와 같은 선행 기술의 문제를 해결하고, 양진 수용체 상에 직접 작용하고 즉시 효과를 나타내는 경구 약제, 주사 및 외용 약제용 진양 조성물을 제공하는 것이다.

다른 본 발명의 목적 및 장점은 하기 기술로부터 명백해질 것이다.

본 발명에 따라, 진양제로서 유효량의 킬레이트화 아연 및 담체를 함유하는 진양 조성물을 제공한다.

본원에서 사용된 킬레이트화 아연이란 용어는 아연 염이 킬레니트화 아연과 공존하는 것이다.

[발명의 최선실시형태]

상기 언급된 목적을 달성하기 위해 본 발명자들이 집중적인 연구를 하였으며, 결국 특정 아연 화합물이 우수한 진양성 특성 뿐만 아니라 고안정성 및 우수한 이용성을 가짐을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

더욱 상세하게 선행기술에서, 양진의 수용체는 피부의 표피 및 진피 사이에 존재하고[참조: Modern Medicine, Vol. 16, No 11, page 46-47, 1987, Asahi Shinbun Co. ], 피부내 아연 함량은 높으며 이는 생체에서 전체의 약 20%이고, 특히 표피에 다량 존재하며[참조: Zinc and Clinic, Asakura Shoten, page 20-21, page 123, 1984], 피부 및 아연 대사 작용이 서로 긴밀하게 관련되어 있음이 보고되어 왔다. 또한, 전신 특성 피부 피진이 유전적인 장성선단 피부염에서 나타나고 이는 주로 아연 결핍 또는 고칼로리 수주의 적용(정맥 영양 공급 방법)에 의해 야기되며 이는 아연을 가함으로써 완화시킬 수 있다.[참조: Zinc and Clinic, Asakura Shoten, page 77-97, 1984].

한편, 피부염에 관하여 생체에서 섬유소 용해 시스템에 참여하는 프로테아제인 플라스민과의 관계가 일반적으로 공지되어 있고 플라스민 활성의 증가는 습진 원인의 하나가 된다.

또한, 양진의 관점에서 보아, 플라스민 또한 양진발생 작용을 가지므로 본 발명자들은 항플라스민 활성을 갖고, 또한 피부 질병 증상의 치료 및 개선 이외에 양진을 억제하며, 선행기술의 진양제인 항히스타민제에 의해 나타날 수 없는 양진에 대한 우수한 진양 효과를 추가로 갖는 외용 약제용 조성물을 수득하기 위해 아연과 양진간의 관계를 긴밀히 연구하였다. 더욱이, 장관내로의 아연의 흡수 메카니즘을 연구하여 아연이 경구 투여후 십이지장을 통해 흡수되고 흡수되는 동안 이의 화학적 형태가 아연 디피콜리네이트이며, 이는 킬레이트화 아연(아연 비스[2-피리딘카복실레이트-N¹, O₂], 이후 아연 피콜리네이트로 칭함) [참조: Nutrition Review, Vol. 38, page 137-141, 1980]이므로 아연을 생체에 투여할 경우 아연 피콜리네이트인 킬레이트화 아연을 사용한다.

그러므로, 본 발명자들은 진양제로서 킬레이트화된 아연을 함유하는 경구 약제, 주사 및 외용 약제용 진양 조성물을 성공적으로 개발하였다.

본 발명에 따른 킬레이트화 아연은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타낸다.

상기식에서, X는 H, OH, C₁-C₁₂직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, C1-C10 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 4-니트로-그룹, 4-아미노 그룹, 4-할로겐 원자(바람직하게는 클로로 또는 브로모), 4-카복실 그룹, 4-시아노 그룹, 4-카복실산 아미드 그룹이거나 하기 구조식의 아연 피콘산 N-옥사이드이다.

본 발명에서 사용된 킬레이트화 아연의 대표적인 화합물이 아연 피콜리네이트이다. 아연 피콜리네이트는 아연이 생체에 의해 흡수될 경우 형성되는 공지된 물질이고 하기 구조식의 수화물을 합성하는 방법이 보고되어 왔다.[참조: Journal of Thermal Analysis, Vol. 30, page 353-363, 1985].

본 발명에서 진양제로서 사용되는 킬레이트화 아연의 다른 예는 하기와 같다.

(1) 아연 알콕시피콜리네이트 유도체:

(여기서, R¹은 H, C₁-C₁₀, 바람직하게는 C₁-C₈, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다);

(2) 아연 알킬피콜리네이트 유도체:

(여기서, R²은 H, C₁-C₁₂, 바람직하게는 C₁-C₁₁직쇄 또는 측쇄 알킬이다);

(3) 다른 아연 피콜리네이트 유도체 화합물:

(여기서, R²은 NO₂, NH₂, 할로겐 원자, CN, COOH 또는 CONH₂이다).

본 발명에 따른 진양 조성물에서 진양제로서 제형화된 킬레이트화 아연의 양은 특히 제한되지 않으나, 킬레이트화 아연의 제형화된 양이 너무 적을 경우 이의 제조는 용이하지만 진양성 효과는 대단히 빈약할 것이다. 역으로, 과량을 가할 경우 글리세린 또는 에틸 알코올과 같은 용매를 다량 사용하여 킬레이트화 아연을 용해시켜야 하므로, 이의 제형화 동안의 안정성 및 이의 이용성은 바람직하지 않게 악화될 것이다. 즉, 하나의 예로서 아연 피콜리네이트를 사용하여 아연 피콜리네이트의 양이 0.5중량% 이하일 경우 물에 용해되고 그 자체로서 물에서 용해시켜 외용 약제 또는 주사 약제 등으로 사용할 수 있다. 한편, 아연 피콜리네이트의 양이 0.5중량%를 초과할 경우 그 자체가 물에서 용해될 수 없고 글리세린, 에틸 알코올, 글리콜 및 물 등과 함께 용해시켜야 한다. 예를 들어, 글리세린을 제형화할 경우, 제형 양은 바람직하게는 5.0 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 10.0 내지 50.0중량% 이다. 제형화될 글리세린의 양이 너무 적을 경우 아연 피콜리네이트가 용해될 수 없고, 역으로 과량을 제형화할 경우 이용성이 크게 손상될 것이다.

또한 아연 피콜리네이트를 글리세린 대신 또는 글리세린과의 배합물로 디글리세린 단독과 같은 폴리글리세린을 사용하여 용해시킬 수 있다. 본 발명에서 제형화되는 에틸 알코올의 양은 바람직하게는 3.0 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 5.0 내지 40중량%이다. 제형화되는 에틸 알코올의 양이 너무 적을 경우 아연 피콜리네이트를 용해시킬 수 없고, 역으로 과량이 제형화될 경우 피부 손상이 바람직하지 않게 증가될 것이다.

더욱이, 아연 피콜리네이트는 에틸 알코올 대신 이소프로필 알코올 및 아세톤을 사용하여 용해시킬 수 있지만, 용해도의 관점에서 에틸 알코올이 바람직하다.

본 발명에서 제형화될 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 및 폴리 에틸렌 글리콜 등이다. 이들 글리콜을 아연 피콜리네이트 용해 보조제로서 0.5 내지 30중량%, 바람직하게는 5.0 내지 20중량%의 양으로 제형화한다.

글리콜의 양이 너무 적은 경우 아연 피콜리네이트를 용해시키는데 다량의 글리세린 또는 에틸 알코올이 요구되므로, 이용성이 감소될 수 있고 피부 자극이 증가될 수 있다. 역으로, 양이 너무 많은 경우 아연 피콜리네이트를 용해시킬 수 없다.

본 발명에 따른 진양 조성물 중에 제형화된 물의 양은 바람직하게는 5.0 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 40중량%이다.

아연 피콜리네이트는 생체로부터 유도된 성분이고 예를 들어 모유에 함유되어 있으며 착물의 형태로 존재하며, 또한 극단적으로 특이한 용해도를 가지며 이의 안정성은 pH에 의해 크게 영향을 받는다.

본 발명의 진양성 조성물 제제의 안정성은 이의 pH를 4.0 내지 8.0으로, 바람직하게는 5.0 내지 7.0으로 조절하여 연장시킬 수 있다.

필수 성분 이외에, 필요한 경우, 본 발명에 따른 킬레이트화 아연을 함유하는 제형의 제조시 산화 방지제, 보존제, 완충액, 극성오일, 계면활성제, 수용성 중합체, 기타 약물 등도 제형화할 수 있다.

상기한 바와 같이 0.5중량% 이상의 양으로 킬레이트화 아연을 용해시키기 위해 글리세린, 에틸 알코올, 글리콜 및 물이 필수 성분이지만, 제형화시킬 킬레이트화 아연의 양이 0.5중량% 이하일 경우 이들 성분의 상기 배합이 항상 필요한 것은 아니다.

본 발명을 약제학적 생성물, 경구 약제 및 주사 약제와 같은 준-약물(quasi-drug) 생성물 및 외용 약제 뿐만 아니라 화장품 등에도 적용할 수 있다.

본 발명에서 킬레이트화 아연의 용량이 경구 약제로서 사용될 경우 바람직하게는 3 내지 10mg/kg-생체 중량이고 본 발명에 따른 킬레이트화 아연을 주사 약제로서 사용할 경우 바람직하게는 1 내지 3mg/kg-생체 중량이다.

본 발명에 따른 진양제를 경구 약제 또는 주사제로 사용할 경우, 담체는 예를 들어 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스 및 결정성 셀룰로오즈와 같은 부형제; 전분, 젤라틴 및 아라비아 검과 같은 결합제; 한천, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 탄산수소나트륨과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 및 활석과 같은 윤활제; 염화나트륨과 같은 등장제; 인산염 및 붕산염과 같은 완충액; 벤질 알코올과 같은 무통증제; 및 필요할 경우 기타 첨가제, 용해 보조제, 안정화제 및 보존제를 포함하여 일반적인 경구 약제 및 주사 약제로 제형화된 통상의 성분으로부터 통상적으로 제형화될 수 있다.

여기에서 약제 이외에 경구 약제는 또한 분말, 미세 입자, 과립, 환제, 정제, 캅셀제, 내복용 액제 및 드링크제의 형태의 건강 식품 및 음료를 포함한다.

본 발명에 따른 진양(피부병학적) 외용 조성물에 있어서, 아연 피콜리네이트 등과 같은 킬레이트화 아연의 제형화되는 양은 바람직하게는 0.01 내지 10.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3.0중량%이다.

본 발명에 따른 외용 조성물을 피부병학적 외용 약제로서 사용할 경우, 필요에 따라 담체는 일반적인 피부병학적 외용 약제중 제형화된 통상의 성분(예: 오일성 성분, 물, 계면활성제, 흡습제, 저급 알코올, 농후제, 킬레이트화제, 염료, 보존제 및 향료 등)으로부터 편리하게 제형화할 수 있다.

본원에서 피부병학적 외용 약제는 광범위하게 피부에 사용하는 것을 나타내고, 추가로 연고와 같은 외용 약제에 관한 것이며 로션, 유화액 및 크림과 같은 미용용 화장품을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 외용 조성물은 두상에 사용할 수 있고, 헤어 토닉, 두발용 유화액, 헤어 리퀴드, 헤어 샴푸, 헤어 린스, 헤어 크림 및 헤어 스프레이에 적용시킬 수 있다.

머리에 외부 적용을 위해 사용할 경우, 예를 들어 오일성 성분, UV-흡수제, 보존제, 흡습제, 계면활성제, 향료, 물, 알코올, 농후제, 착색제 및 약제를 본원에서 제형화할 수 있다.

[실시예]

본 발명의 바람직한 실시예가 하기에 기술되어 있으나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되지는 않는다. 하기 실시예의 경우, 특별한 다른 지시가 없는 한 사수화물로서 아연 피콜리네이트를 사용하고, 이의 양은 중량%를 나타낸다.

합성 실시예 Ⅰ: 아연 알콕시피콜리네이트의 합성

Ⅰ-1: 아연 3-하이드록시피콜리네이트(화합물 번호 A)의 합성

물에 용해시킨 3-하이드록시피콜린산(활성탄으로 탈색시킨 시판되는 상품) 3.00g 용액에 아연 아세테이트 이수화물 2.37g의 수용액 6ml를 60℃에서 교반하면서 적가한다. 이어서 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하고 냉장고속에 밤새 정치시킨다. 침전된 고체를 여과시켜 수집하고 메탄올-물 혼합물로부터 재결정화하여 3.30g의 결정(수율:81.1%)을 수득한다.

Ⅰ-2: 아연 3-프로폭시피콜리네이트(화합물 번호 D)의 합성

Ⅰ-2-1: 프로필 3-프로폭시피콜리네이트의 합성

DMF 30ml에 용해시킨 3-하이드록시피콜린산 2.8g(0.02몰) 및 프로필 요오다이드 3.7g(0.02몰) 용액에 무수 탄산 칼륨 2.8g(0.2몰)을 가하고 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 교반한 다음 추가로 100℃에서 1시간 동안 가열하며 교반한다. 냉각시킨 후, 빙수 120ml를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 용매를 감압하에 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=3:7)로 분리하여 무색 오일성 물질 1.00g(수율 22.3%)을 수득한다.

Ⅰ-2-2: 3-프로폭시피콜린산의 합성

메탄올 20ml 중에 용해시킨 프로필 3-프로폭시피콜리네이트 1.8g 용액에 5% 수산화나트륨 용액 20ml를 가하고, 혼합물을 45분 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 10ml 중에 용해시킨다. 이어서 용액의 pH를 6N 염산을 사용하여 2로 조절하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음, 무수 황산나트룸 상에서 건조시킨 후 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트로부터 잔사를 재결정화하여 결정 0.92g(수율 63.0%)을 수득한다.

Ⅰ-2-3: 아연 3-프로폭시피콜리네이트의 합성

물 35ml 중의 용해시킨 3-프로폭시피콜린산 0.85g(4.7밀리몰) 용액에, 교반과 함께 물 2ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.52g(2.3밀리몰) 용액을 적가한다. 적가후, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한다. 냉장고 속에 밤새 정치시킨 후에도 결정이 수득되지 않으므로 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 고체 침전물을 에탄올로부터 재결정화하여 결정 0.50g(수율 47.6%)을 수득한다.

융점:186 내지 191.5℃

IR(KBr) : 3425, 1650, 1620,1560, 1360㎝^-1

Ⅰ-3: 아연 3-헥실옥시피콜리네이트(화합물 번호 J)의 합성

Ⅰ-3-1: 헥실 3-헥실옥시피콜리네이트의 합성

3-하이드록시 피콜린산 2.80g(20밀리몰), n-헥실브로마이드 4.13g(25밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 30ml의 혼합물에 무수 탄산칼륨 2.8g(0.02밀리몰)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 가열 교반한다. 냉각시킨 후, 빙수 60ml를 가하고 혼합물은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 용액을 감압하에 증발시키고 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=3:7)에 의해 분리하여 무색 오일성 물질 2.60g(수율 40.5%)을 수득한다.

Ⅰ-3-2: 3-헥실옥시피콜린산의 합성

메탄올 10ml 중에 헥실 3-헥실옥시피콜리네이트 2.50g(8.1밀리몰)을 용해시키고 여기에 10% 수산화 칼륨 용액을 가한 다음, 1.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 물 30ml 중에 용해시킨 다음 용액의 pH를 6N 염산을 사용하여 약 2로 조절하고 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 오일성 생성물 2.01g을 수득한다. 어떤 용매중에서도 재결정화를 수행할 수 없으므로 헥산을 사용한 세척을 반복하여 오일성 생성물 0.80g을 수득한 다음 후속 반응에 직접 사용한다.

IR(필름) : 3500, 1900, 1720, 1575㎝^-1

Ⅰ-3-3: 아연 3-헥실옥시피콜리네이트의 합성

아연 아세테이트 이수화물 0.28g(1.3밀리몰)을 물 2ml 중에 용해시킨 용액을 3-헥실옥시피콜린산 0.57g(2.6밀리몰)을 에탄올 20ml 중에 용해시킨 용액에 적가한다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 결정이 수득되지 않으므로, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 고체 침전물을 에틸 아세테이트-에탄올 혼합물로부터 재결정화하여 결정 0.40g(수율 60.4%)을 수득한다.

Ⅰ-4: 아연 5-프로폭시피콜리네이트의 합성(화합물 번호 E)

Ⅰ-4-1: 5-프로폭시-α-피콜린의 합성

5-하이드록시-2-메틸피리딘(시판중) 16.5g(0.15몰), n-프로필 브로마이드 18.8g(0.15몰) 및 무수 탄산칼륨 8.00g(0.06몰)과 아세톤 100ml와의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 용매를 제거한 다음, 물 100ml를 가하고 혼합물은 클로로포름을 사용하여 추출한다. 클로로포름 층을 물을 사용하여 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 분리하여 오일성 생성물 9.63g(수율 42.1%)을 수득한다.

Ⅰ-4-2: 5-프로폭시피콜린산의 합성

140 내지 150℃에서 교반시킨 5-프로폭시-α-피콜린 8.02g(53밀리몰)에 셀레늄 디옥사이드 9.01g(79밀리몰)을 소분량씩 가하고, 혼합물을 상기 온도에서 45분 동안 유지시킨다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 추출한다. 추출물의 pH를 염산을 사용하여 2로 조절하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음 감압하에 농축시켜 고체를 침전시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 결정 1.32g(수율 13.7%)을 수득한다.

융점:124 내지 125℃

Ⅰ-4-3: 아연 5-프로폭시시피콜리네이트의 합성

물 75ml(95℃로 가열) 중에 용해시킨 5-프로폭시피콜린산 1.20g(6.6밀리몰) 용액에 물 2ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.73g(3.3밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 수득된 백색 침전물을 여과시켜 수집하고 물로부터 재결정화하여 무색 결정 1.38g(수율 89.9%)을 수득한다.

Ⅰ-5: 아연 5-부톡시피콜리네이트의 합성(화합물 번호 G)

Ⅰ-5-1: 5-부톡시-α-피콜린의 합성

5-하이드록시-2-메틸피리딘(시판중) 11.0g(0.10몰), n-부틸 브로마이드 13.8g(0.10몰) 및 무수 탄산칼륨 6.00g(0.04몰)과 아세톤 100ml와의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 용매를 제거한 다음 물 100ml를 가하고, 혼합물은 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 물을 사용하여 세척하고 무수 황산 나트륨상으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 분리시켜 오일성 생성물 8.00g(수율 47.9%)을 수득한다.

Ⅰ-5-2: 5-부톡시피콜린산의 합성

140 내지 155℃에서 교반시킨 5-프로폭시-α-피콜린에 셀레늄 디옥사이드를 분취량으로 가하고, 혼합물을 상기 온도에서 50분 동안 유지시킨다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 추출한 다음, 염산으로 추출물의 pH를 2로 조정하여 고체를 침전시킨다. 활성탄으로 탈색시킨 후, 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 결정 1.39g(수율 11.8%)을 수득한다.

융점:93.0 내지 94.5℃

Ⅰ-5-3: 아연 5-부톡시피콜리네이트의 합성

물(80℃로 가열) 200ml 중에 용해시킨 5-부톡시피콜린산 1.20g(6.2밀리몰)을 용액에 물 2.5ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.68g(3.1밀리몰) 용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 수득한 백색 침전물을 여과시켜 분리하고 물로부터 재결정화하여 무색 결정 0.82g(수율 54.0%)을 수득한다.

Ⅰ-6: 아연 5-(2-에틸헥실옥시)피콜리네이트(화합물 번호 L)의 합성

Ⅰ-6-2: 5-(2-에틸헥실옥시)-α-피콜린의 합성

N,N-디메틸포름아미드 100ml중의 5-하이드록시-α-피콜린(시판용) 7.63g(70밀리몰) 및 2-에틸헥실 브로마이드 13.5g(70밀리몰) 및 용액에 무수 탄

산칼륨 9.66g(70밀리몰)을 가하고, 혼합물을 85 내지 95℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물에 빙수 300ml를 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 교반한 다음, 수득된 오일성 추출물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:4)로 분리시켜 오일성 물질 10.5g(수율 67.8%)을 수득한다.

IR(Kbr): 1560, 1260㎝^-1

Ⅰ-6-2: 5-(2-에틸헥실옥시)피콜린산의 합성

140 내지 155℃에서 교반시킨 5-(2-에틸헥실옥시)-α-피콜린9.8g(44mmol)에 셀레늄 디옥사이드 7.30g(66mmol)을 소분량씩 가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 감압하에 농축시킨 다음, 활성탄을 사용하여 탈색시킨 후 생성물을 뜨거운 헥산중에 용해시키고 냉각시켜 오일성 생성물 1.27g(수육 11.4%)을 수득한다.

융점:오일성 생성물

GC-MS:207 M-CO₂

IR(필름): 2500, 1880, 1690, 1580, 1565㎝^-1

Ⅰ-6-3: 아연 5-(2-에틸헥실옥시)피콜리네이트의 합성

에탄올 10ml 중에 용해시킨 5-(2-에틸헥실옥시) 피콜린산 1.27g(5.1밀리몰) 용액에 물 3ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 0.55g(2.5밀리몰) 용액을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 결정이 수득되지 않기 때문에 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득한 백색 침전물을 물-에탄올 혼합물로부터 재결정화하여 고체 1.48g(수율 98.1%)을 수득한다.

Ⅰ-7: 아연 6-부톡시피콜리네이트의 합성(화합물 번호 H)

Ⅰ-7-1: 6-부톡시-α-피콜린의 합성

DMF 100ml 중에 용해시킨 6-하이드록시-2-메틸피리딘(시판중) 18.7g(0.17몰) 및 n-부틸 브로마이드 24.0g(0.17몰)용액에 탄산 칼륨 23.0g(0.17몰)을 가하고, 혼합물을 90 내지 110℃에서 8시간 동안 교반한다. 빙수 300ml를 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=7:97)시켜 수득된 오일성 추출물을 분리함으로써 오일성 물질 19.8g(수율 69.9%)을 수득한다.

IR(필름): 1590,1570, 1300㎝^-1

Ⅰ-7-2: 6-부톡시-α-피콜린 N-옥사이드의 합성

빙각하에 m-클로로퍼벤조산 23.8g(0.14몰)을 디에틸에테르 250ml 중에 용해시킨 6-부톡시-α-피콜린 19.0g(0.12몰) 용액에 소분량씩 가한다. 빙냉하에 1시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 실온에서 수일 동안 추가로 정치시킨다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 추출한 다음 pH를 탄산 나트륨을 가해 11로 조절한다. 클로로포름을 사용하여 추출한 후, 추출물을 감압하에 농축히켜 목적한 생성물 11.2g을 수득한다.

IR(필름): 1610, 1560, 1500, 1315㎝^-1

Ⅰ-7-3: 2-아세톡시메틸-6-부톡시-피리딘의 합성

아세트산 무수물 60ml를 약 120℃에서 교반하고, 빙초산 25ml 중의 6-부톡시-α-피콜린 N-옥사이드 11.1g 용액을 상기 용액에 약 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가후, 혼합물을 135℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 아세트산 및 아세트산 무수물을 감압하에 농축시켜 제거한 다음, 반응 혼합물을 에테르 중에 용해시키고 남은 아세트산을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 중화시킨다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 감압하에 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=8:92)로 분리시켜 목적 생성물 4.89g(수율 35.9%)을 수득한다.

Ⅰ-7-4: 6-부톡시-2-하이드록시메틸피리딘의 합성

에탄올 20ml 중에 용해시킨 2-아세톡시메틸-6-부톡시피리딘 4.89g(21.9밀리몰)의 용액에 8% 수산화나트륨 용액 20ml를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 감압하에 에탄올을 제거한 후, 잔사를 에테르로 추출하고 실리카겔을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:3)로 분리시켜 목적 생성물 4.2g(수율 100%)을 수득한다.

Ⅰ-7-5: 6-부톡시피콜린산의 합성

벤젠 25ml 중에 용해시킨 6-부톡시-2-하이드록시메틸 피리딘 4.29g(24밀리몰) 및 4급-n-부틸암모늄 브로마이드 0.2g 용액에 5 내지 10℃에서 교반하면서, 물 100ml 중에 용해된 과망간산 칼륨 4.99g(31밀리몰)의 용액을 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여액을 ½양까지 농축시키고, 탄산수소나트륨 용액을 가하여 알칼리로 만들며, 불순물을 클로로포름과 진탕시켜 제거하고, 혼합물을 농염산을 사용하여 pH=2까지 조정한다. 백색 침전물을 여과 수집하고 난 다음, 헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정 2.60g(수율 56.3%)을 수득한다.

융점: 65, 5 내지 66.5℃

Ⅰ-7-6: 아연 6-부톡시피콜리네이트의 합성

에탄올 10ml 중에 용해시킨 6-부톡시-피콜린산 1.35g(6.9밀리몰)의 용액에 물 2ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.77g(3.5밀리몰)을 가하고, 90분 동안 교반시킨다. 결정이 수득되지 않기 때문에, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 백색 침전물을 물로부터 재결정화하여 결정 0.93g(수율 52.2%)을 수득한다.

융점: 83.5 내지 85.0℃

Ⅰ-8: 아연 6-헥시옥시피콜리네이트의 합성(화합물 번호 K)

Ⅰ-8-1: 6-헥실옥시-α-피콜린의 합성

N,N-디메틸포름아미드 100ml 중에 용해시킨 6-하이드록시-2-메틸피리딘(시판) 12.0g(0.11몰) 및 n-헥실 브로마이드 18.2g(0.11몰)의 용액에 탄산칼륨 15.2g(0.11몰)을 가하고 혼합물을 80 내지 90℃에서 8시간 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물에 빙수 300ml을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득된 오일성 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:9)로 분리하여 오일성 물질 12.1g(수율 57.0%)을 수득한다.

Ⅰ-8-2: 6-헥실옥시-α-피콜린 N-옥사이드의 합성

아세트산 43ml 중에 용해시킨 6-헥실옥시-α-피콜린 8.60g(44밀리몰)의 용액에 과산화수소 6.4ml을 가하고, 혼합물을 70 내지 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 추가의 과산화수소 4ml을 추가로 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한다. 감압하에 ½양까지 농축시킨 후, 물을 가하고 혼합물을 감압하에 농축시킨다(3회 반복). 조 생성물 5.50g을 수득한다.

Ⅰ-8-3: 2-아세톡시메틸-6-헥실옥시피리딘의 합성

아세트산 무수물 40ml을 약 115℃에서 교반하고 빙초산 20ml 중의 6-헥실옥시-α-피콜린 N-옥사이드 5.50gdml 용액을 약 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하고, 아세트산 및 아세트산 무수물을 감압하에 농축시켜 제거하며, 반응 혼합물을 에테르중에 용해시키고, 잔여의 아세트산을 탄산수소나트륨 용액으로 중화시킨다. 에테르로 추출하고 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:9)로 분리시켜 목적하는 생성물 6.85g(수율 100%)을 수득한다.

Ⅰ-8-4: 6-헥실옥시-2-하이드록시메틸피리딘의 합성

에탄올 20ml 중에 용해된 2-아세톡시메틸-6-헥실옥시피리딘 6.85g(27밀리몰)의 용액에 8% 수산화나트륨 용액 20ml을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 감압하에 에탄올을 제거한 후, 잔사를 에테르로 추출하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:3)로 분리하여 목적하는 생성물 5.13g(수율 89.9%)을 수득한다.

Ⅰ-8-5: 6-헥실옥시피콜린산의 합성

벤젠 25ml 중에 용해된 6-헥실옥시-2-하이드록시메틸피리딘 5.13g(24밀리몰) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 0.2g의 용액에 5 내지 10℃, 교반하, 물 100ml 중에 용해된 과망간산 칼륨 5.20g(33밀리몰)의 용액을 적가한다. 적가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여액을 ½양까지 농축시키며 탄산수소나트륨 용액을 가하면서 알칼리성으로 만든 다음, 클로로포름과 진탕시켜 불순물을 제거한 후, 혼합물을 농염산을 사용하여 pH=2까지 조절한다. 형성된 백색 침전물을 여과시켜 수집하고 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정화하여 무색 침상물 2.24g(수율 40.9%)을 수득한다.

융점: 87.0 내지 88.0℃

Ⅰ-8-6: 아연 6-헥실옥시피콜리네이트의 합성

에탄올 20ml 중에 용해된 6-헥실옥시-피콜린산 1.37g(6.1밀리몰)의 용액에 물 2ml 중에 용해된 아연 아세테이트 이수화물 0.68g(3.1밀리몰)을 가하고, 90분 동안 교반시킨다. 결정이 수득되지 않기 때문에, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 백색 침전물을 물-에탄올 혼합물로부터 재결정화하여 결정 1.42g(수율 84.0%)을 수득한다.

Ⅱ: 아연 알킬피콜리네이트의 합성

Ⅱ-1: 아연 3-메틸피콜리네이트의 합성(화합물 번호 B)

Ⅱ-1-1: 2-시아노-3-메틸피리딘의 합성

3-메틸-피리딘 N-옥사이드 10.9g(0.1몰) 및 디메틸설페이트 12.6g(0.1몰)의 혼합물 70 내지 75℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반한 후, 생성된 용액에 교반과 함께, 10℃이하에서 물 40ml 중에 용해된 칼륨 시아나이드 13.0g(0.2몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 및 추가로 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물 150ml를 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 추출물을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸:헥산=2:8 내지 3:7 1회째, 2:8 2회째)로 분리하며, 헥산으로부터 재결정화하여 무색 고체 2.20g(수율 18.6%)을 수득한다.

Ⅱ-1-2: 3-메틸피콜린산의 합성

90% 황산중에 용해된 2-시아노-3-메틸-피리딘 2.00g(19밀리몰)의 용액을 가열하에 120℃에서 2시간 동안 교반하고 난 다음 20℃까지 냉각시킨다. 20 내지 25℃의 온도에서, 물 8ml 중의 아황산나트륨 4.00g을 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 및 추가로 75 내지 85℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고 난 다음 탄산나트륨을 가하여 pH 약 3가지 조절하며 클로로포름으로 추출한다. 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 추출물을 감압하에 농축시켜 고체 1.38g을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로부터 재결정화한다(수율 54.0%).

Ⅱ-1-3: 아연 3-메틸피콜리네이트의 합성

물 10ml 중에 용해된 3-메틸-피콜린산 0.90g(7밀리몰)의 용액에 물 2.5ml 중에 용해된 아연 아세테이트 이수화물 0.80g(3.5밀리몰)의 용액을 가한다. 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 혼합물로부터 제거하여 수득하고 냉각기에서 밤새 정치하고, 여과 수집하며 물로부터 재결정화하여 결정 0.68g(수율 52.2%)을 수득한다.

Ⅱ-2: 아연 3-운데실피콜리네이트(화합물 번호 M)의 합성

Ⅱ-2-1: 3-운데카노일피리딘의 합성

그리냐드(Grignard) 반응을 위한 마그네슘 3.60g을 무수 에테르에 가하고 1-브로모데칸 36.5g을 교반하면서 적가한다. 마그네슘을 완전히 용해시킨 후, 3-시아노피리딘 15.6g(0.15몰)의 디에틸 에테르 용액을 적가하고 혼합물을 4시간 동안 환류한다. 냉각시킨 후, 염화 암모늄 포화 용액을 가하고 디에틸 에테르 층을 분리한 다음 수성 층을 디에틸 에테르를 사용하여 추가로 추출한다. 에테르 층을 합하고, 물로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 생성물은 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 분리시켜 정제하여 목적 생성물 12.2g(수율 32.9%)을 수득한다.

IR(KBr): 1675, 1580㎝^-1

Ⅱ-2-2: 3-n-운데실피리딘의 합성

3-n-운데카노일피리딘 12.2g(49밀리몰), 하이드라진 일수화물 7.60g(0.15몰), 수산화칼륨 5.60g(0.10몰) 및 트리 에틸렌 글리콜 50ml의 혼합물을 110 내지 125℃에서 1시간 동안 가열하고 180 내지 185℃에서 6시간 동안 추가로 가열한다. 냉각시킨 후, 물 200ml를 가하고 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 추출한 다음, 물로 세척한 후, 추출물은 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사는 감압하에 증류에 의해 정제하여 목적 생성물 11.0g(수율 95.6%)을 수득한다.

비점 : 135 내지 136℃

IR(필름): 1570㎝^-1

Ⅱ-2-3: 3-n-운데실피리딘 N-옥사이드의 합성

3-n-운데실피리딘 11.0g(47밀리몰) 및 빙초산 30ml 중에 용해시킨 35% 수성 과산화수소 8ml 용액을 70 내지 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 추가로 과산화수소 3ml를 사용하여 동일한 온도에서 9시간 동안 추가로 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 약 ½양으로 농축시키고, 물 50ml를 가한 다음 ½양으로 농축(2회 반복)시킨다. 잔사는 디에틸 에티르를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨으로 세척한다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 생성물을 감압하에 농축시킨 다음 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 메탄올:에틸 아세테이트=15:85)에 따른 분리에 의해 정제하여 목적 생성물 10.2g(수율 86.8%)을 수득한다.

IR(필름): 1270㎝^-1

Ⅱ-2-4: 2-시아노-3-운데실피리딘의 합성

아세토니트릴 40ml 중에 용해시킨 3-n-운데실피리딘 N-옥사이드 10.0g(40밀리몰) 및 트리에틸아민 8.10g(80밀리몰)용액에 실온에서 교반하면서 트리메틸실릴 아닐리드 15.8g을 가한다. 적가후, 혼합물을 66시간 동안 환류하고 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=15:85)를 하여 2종류의 고체 A(4.4g) 및 B(4.10g)을 수득한다. NMR 자료로부터, A는 2-시아노-5-n-운데실피리딘으로 결정되고, B는 2-시아노-3-n-운데실피리딘인것으로 결정된다(수율 38.8%).

융점: 59.0 내지 60.0℃

Ⅱ-2-5: 3-운데실피콜린산의 합성

2-시아노-3-n-운데실피리딘 3.80g(15밀리몰)을 90% 황산에 용해시킨 용액을 115 내지 125℃에서 4시간 동안 교반하고, 물 500ml를 가한 다음 혼합물의 pH를 약 3으로 조절하고, 침전물을 여과하여 건조시킨다. 활성탄으로 처리한 후, 헥산으로부터 재결정화하여 결정 3.20g(수율 78.4%)을 수득한다.

Ⅱ-2-6: 아연 3-n-운데실피콜리네이트의 합성

40 내지 50℃에서 에탄올 40ml 중에 용해시킨 3-n-운데실피콜린산 2.50g(9.0밀리몰) 용액에 물 4ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.99g(4.5밀리몰 ) 용액을 적가한다. 적가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고 물 40ml를 가해 고형화한 다음 혼합물을 냉장고 속에 정치시켜둔다. 고체를 여과시켜 수집하고 물-에탄올 혼합물로부터 재결정화하여 결정 2.74g(수율 95.5%)을 수득한다.

Ⅱ-3: 아연 4-메틸피콜리네이트(화합물 번호 C)의 합성

Ⅱ-3-1: 2-시아노-4-메틸피리딘의 합성

4-메틸피리딘 N-옥사이드 10.9g(0.1몰) 및 디메틸황산 12.6(0.1몰)의 혼합물을 가열하에 70 내지 75℃에서 교반한 다음, 칼륨 시아나이드 12.6g(0.2몰)을 10℃이하에서 물 40ml 중에 용해시킨 용액을 교반하면서 적가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 150ml를 가하고 혼합물은 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨후, 추출물을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=처음에는 2:8 내지 3:7, 두번째는 2:8)에 의해 분리한 다음 헥산으로부터 재결정화하여 무색 고체 0.80g(수육 6.78%)을 수득한다.

Ⅱ-3-2: 4-메틸피콜린산의 합성

황산 10.0g 중에 용해시킨 2-시아노-4-메틸피리딘 0.80g(6.8밀리몰) 용액을 가열하에 120℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 20℃로 냉각시킨다. 아황산나트륨 4.00g과 물 8ml와의 용액을 20 내지 25℃에서 적가하고 동일한 온도에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 75 내지 85℃에서 1.5시간 동안 추가로 가열한다. 냉각시킨 후, 탄산나트륨을 가해 pH를 약 3으로 조절하고 혼합물을 클로로포름을 사용하여 추출한다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 추출물을 감압하에 농축시키고 잔사는 에틸 아세테이트 헥산 혼합물로부터 재결정화하여 결정 0.50g(수율 53.8%)을 수득한다.

융점: 127 내지 128℃

Ⅱ-2: 아연 4-메틸피콜리네이트의 합성

물 2.5ml 중에 용해시킨 4-메틸피콜린산 0.49g(3.6밀리몰) 용액에 물 1.5ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.40g(1.8밀리몰) 용액을 교반하면서 적가한다. 적가후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체가 침전하지 않기 때문에 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 수득한 고체를 가열하에 아세톤을 사용하여 세척하여 목적한 아연 염 0.50g을 수득한다. 물 또는 에탄올로부터 재결정화 할 수 없다(수율 79.1%).

실측치 : C 49.18 H 3.65 N 8.12

Ⅱ-4: 아연 4-3급-부틸피콜리네이트(화합물 번호 I)의 합성

Ⅱ-4-1: 4-3급-부틸피리딘 N-옥사이드의 합성

디에틸 에테르 200ml 중에 용해시킨 4-3급-부틸피리딘 15.1g(0.11몰) 용액에 빙냉하에 m-클로로과벤조산 16.9g(0.12몰)을 소분량씩 가한다. 혼합물을 냉장고 속에 8일 동안 저장하고 실온에서 2일 동안 저장한 다음 물을 사용하여 추출한다. 수용액은 탄산 나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사는 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 결정 9.00g(수율 53.3%)을 수득한다.

Ⅱ-4-2: 2-시아노-4-3급-부틸피리딘의 합성

4-3급-부틸피리딘 N-옥사이드 8.00g(53밀리몰) 및 디메틸황산 6.7g(53밀리몰)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에탄올-물 혼합물 60ml 중에 용해시킨다. 혼합물을 10℃ 이하에서 교반하면서, 칼륨 시아나이드 6.9g(0.11몰)과 물 20ml와의 용액을 적가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 물 200ml를 가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 교반하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=처음에는 1:4, 두번째는 1:9)에 의해 분리하여 오일성 생성물 2.00g(수율 23.6%)을 수득한다.

Ⅱ-4-3: 4-3급-부틸피콜린산의 합성

90% 황산 15g 중에 용해시킨 2-시아노-4-3급-부틸피리딘 1.70g(11밀리몰)용액을 115 내지 125℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 6ml 중에 용해시킨 아질산나트륨 3.00g 용액을 20 내지 25℃에서 적가하고 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 70 내지 80℃에서 1.5시간 동안 추가로 가열하에 교반한다. 냉각시킨후, 빙수 50g을 가하고 혼합물의 pH를 탄산나트륨을 사용하여 약 2로 조절한다. 혼합물은 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔사는 헥산을 가함으로써 고형화하고, 고체는 여과시켜 수집한다. 헥산-이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정화하여 무색 결정 1.30g(수율 68.4%)을 수득한다.

Ⅱ-4-4: 아연 4-3급-부틸피콜리네이트의 합성

실온에서 교반하면서, 물 15ml 중에 용해시킨 4-3급-부틸피콜린산 1.00g(5.6밀리몰) 용액에 물 2ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.61g(2.8밀리몰) 용액을 적가한다. 적가후, 혼합물을 50 내지 60℃에서 30분 동안 교반한다. 냉각후 수득한 고체를 여과시켜 수집하고 물-에탄올 혼합물로부터 재결정화하여 결정 1.13g(수율 88.8%)을 수득한다.

Ⅱ-5: 아연 4-운데실피콜리네이트(화합물 번호 N)의 합성

Ⅱ-5-1: 4-운데카노일피리딘의 합성

그리냐드 반응을 위한 마그네슘 1.22g을 무수 에테르 50ml에 가하고 교반하면서 1-브로모데칸 11.0g을 혼합물에 가한다. 마그네슘을 완전히 용해시킨 후, 3-시아노피리딘 5.20g(50밀리몰)의 디에틸 에테르 용액을 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류한다. 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄을 가하고 디에틸 에테르 층을 분리한 다음 수성 층을 디에틸 에테르를 사용하여 추가로 추출한다. 에테르 층을 합하고 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사는 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:4)에 의해 분리함으로써 정제하여 목적 생성물 7.20g(수율 58.3%)을 수득한다.

융점: 51.0 내지 52.0 ℃

IR(KBr): 1680, 1545㎝^-1

Ⅱ-5-2: 4-n-운데실피리딘의 합성

4-n-운데카노일피리딘 8.50g(34밀리몰), 하이드라진 일수화물 5.55g(0.11몰), 수산화칼륨 4.41g(74밀리몰) 및 트리에틸렌 글리콜 30ml의 혼합물을 110 내지 125℃에서 1시간 동안 가열하고, 180 내지 185℃에서 4시간 동안 추가로 가열한다. 냉각시킨 후, 물 50ml를 가하고, 혼합물은 디에틸 에테르를 사용하여 추출한 다음 물로 세척하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사는 감압하에 증류에 의해 정제하여 목적 생성물 6.40g(수율 79.8%)을 수득한다.

비점 : 140℃

IR(필름): 1595㎝^-1

Ⅱ-5-3: 4-운데실피리딘 N-옥사이드의 합성

빙초산 15ml 중에 용해시킨 4-n-운데실피리딘 6.00g(26밀리몰) 및 35% 과산화수소 용액 2.4ml를 70 내지 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가로 수성 과산화수소 2ml를 가한 다음, 동일 온도에서 9시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 약 ½양으로 농축시키고 물 50ml를 가한 다음, ½양으로 농축(2회 반복)시킨다. 농축물은 디에틸 에테르를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 생성물을 감압하에 농축시킨다. 수득한 고체를 벤젠-헥산 혼합물로부터 재결정화하여 고체 6.00g(수율 93.6%)을 수득한다.

융점 : 50.0 내지 51.0℃

IR(KBr) : 1230㎝^-1

Ⅱ-5-4: 2-시아노-4-운데실피리딘의 합성

아세토니트릴 20ml 중에 용해된 4-운데실피리딘 N-옥사이드 5.00g(20밀리몰) 및 트리에틸아민 4.04g(40밀리몰)의 용액에 트리메틸실릴아닐라이드 7.92g을 실온에서 교반시키면서 적가한다. 적가 후, 혼합물을 22시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시킨 다음 디에틸 에테르에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척한다. 생성물을 무수 수성 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:9)로 분리시켜 고형화된 목적 생성물 3.95g을 수득한다(수율 76.2%).

IR(KBr) : 2220, 1595㎝^-1

Ⅱ-5-5: 4-n-운데실피콜린산의 합성

90% 황산 40ml 중에 용해시킨 2-시아노-4-n-운데실피리딘 3.50g(14밀리몰)의 용액을 115 내지 125℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 물 400ml를 가하고, 혼합물의 pH를 탄산나트륨을 가하여 약 3으로 조절하고, 침전물을 여과 및 건조시킨다. 활성탄으로 처리한 후, 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜서 결정 2.90g을 수득한다(수율 77.2%).

Ⅱ-5-6: 아연 4-n-운데실피콜리네이트의 합성

에탄올 40ml 중에 용해시킨 4-n-운데실피콜린산 2.50g(9.0밀리몰) 용액에 물 4ml 중에 용해시킨 아연 아세테이트 이수화물 0.99g(4.5밀리몰)의 용액을 40 내지 50℃에서 적가한다. 적가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 물 40ml를 가하여 혼합물을 냉장고 내에 정치하여 고체화시킨다. 고체를 여과시켜 수집하고 물-에탄올 혼합물로부터 재결정화시켜서 결정 2.69g을 수득한다(수율 95.1%).

Ⅲ-6: 아연 5-부틸피콜리네이트의 합성(화합물 번호 F)

에탄올 5ml 중에 용해된 5-n-부틸피콜린산 1.70g(9.5밀리몰)의 용액에 물 5ml 중에 용해된 아연 아세테이트 이수화물 1.04g(4.7밀리몰)의 용액을 45 내지 50℃에서 교반하에 적가한다. 적가후, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 결정이 전혀 수득되지 않으므로 혼합물을 감압하에 농축시키고 물 15ml를 가한 다음 70℃에서 가열하여 고체화시킨다. 고체를 여과시켜 수집하고 물-에탄올 혼합물로부터 재결정화시켜서 결정 2.03g을 수득한다(수율 93.6%).

Ⅱ-7: 아연 6-운데실피콜리네이트의 합성(화합물 번호 O)

Ⅱ-7-1: 2-운데카노일피리딘의 합성

무수 에테르 100ml에 그리냐드 반응을 위한 마그네슘 3.60g을 가하고, 혼합물에 교반과 함께 1-브로모데칸 36.5g을 가한다. 마그네슘이 완전히 용해된 후, 2-시아노피리딘 15.6g(0.15밀리몰)의 디에틸 에테르 용액을 적가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 용액을 가하고, 디에틸 에테르 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추가 추출한다. 에테르 층을 합하여 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:9)에 의한 분리에 의해 정제하여 목적 생성물 21.6g을 수득한다(수율 58.3%).

IR(필름): 1695, 1580㎝^-1

Ⅱ-7-2: 2-n-운데실피리딘의 합성

2-n-운데카노일피리딘 21.5g(87밀리몰), 하이드라진 일수화물 13.7g(0.27몰), 수산화칼륨 10.1g(0.18몰) 및 트리에틸렌 글리콜 50ml의 혼합물을 110 내지 125℃에서 1시간 동안 가열하고, 추가로 180 내지 185℃에서 7시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 물 400ml를 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물로 세척하여 무수 탄산칼륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:9)로 분리하고, 추가로 감압하에 증류시켜 정제하여 목적 생성물 11.9g을 수득한다(수율 58.7%).

비점 : 128℃

IR(필름) : 1590㎝^-1

Ⅱ-7-3: 2-n-운데실피리딘 N-옥사이드의 합성

빙초산 30ml 중에 용해된 2-n-운데실피리딘 11.0g(47밀리몰) 및 35% 수성 과산화수소 8ml의 용액을 70 내지 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 수성 과산화수고 3ml를 추가로 가한 다음 동일한 온도에서 9시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 약 1/2의 양으로 농축시키고, 물 50ml를 가하고, 혼합물을 1/2의 양으로 농축시킨다(2회 반복). 농축물을 디에틸 에테르로 추출하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 생성물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 메탄올:에틸 아세테이트=15:85)에 의한 분리에 의해 정제하여 목적 생성물 10.7g을 수득한다.(수율 91.0%).

융점 : 45.0 내지 46℃

IR(KBr) : 1250㎝^-1

Ⅱ-7-4: 2-시아노-6-n-운데실피리딘의 합성

아세토니트릴 40ml 중에 용해된 2-n-운데실피리딘 N-옥사이드 10.0g(40밀리몰) 및 트리에틸아민 8.10g(80밀리몰)의 용액에 트리메틸실릴아닐라이드 15.8g을 실온에서 교반시키면서 적가한다. 적가후 혼합물을 67시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:9)로 분리시켜 오일성 생성물 5.40g을 수득한다(수율 52.1%).

Ⅱ-7-5: 6-n-운데실피콜린산의 합성

90% 황산 50g 중에 용해된 2-시아노-6-n-운데실피리딘 4.00g(15밀리몰)의 용액을 115 내지 125℃에서 4시간 동안 교반시키고, 물 500ml를 가하여 혼합물의 pH를 탄산나트륨을 사용하여 약 3으로 조절하고, 침전물을 여과하여 건조시킨다. 활성탄으로 처리한 후, 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜서 결정 3.10g을 수득한다(수율 72.2%).

융점 : 71.5 내지 72.5℃

Ⅱ-7-6: 아연 6-n-운데실피콜리네이트의 합성

에탄올 40ml 중에 용해된 6-n-운데실피콜린산 2.50g(9.0밀리몰)의 용액에 물 4ml 중에 용해된 아연 아세테이트 이수화물 0.99g(4.5밀리몰)의 용액을 40 내지 50℃에서 적가한다. 적가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 물 40ml를 가하여 혼합물을 냉장고 내에 정치하여 고체화시킨다. 고체를 여과시켜 수집하고 물-에탄올 혼합물로부터 재결정화시켜서 결정 1.89g을 수득한다(수율 67.8%)

Ⅲ. 기타 아연 피콜리네이트 유도체의 합성

Ⅲ-1: 아연 피콜리네이트 N-옥사이드의 합성(화합물 번호 P)

가열에 의해 물 120ml 중에 용해된 피콜린산 N-옥사이드 4.50g(32밀리몰)의 용액에 물 50ml 중에 용해된 아연 아세테이트 이수화물 15.0g(68밀리몰)의 용액을 적가한다. 적가후, 혼합물을 50 내지 60℃에서 2시간 동안 교반시키고, 혼합물을 냉장고내에 3일 동안 정치시킴으로써 수득된 고체를 여과시켜 수집하여 재결정화시켜서 결정 4.30g을 수득한다(수율 70.4%).

융점 : 223 내지 225℃

Ⅲ-2: 아연 4-니트로피콜리네이트(화합물 번호 Q)

Ⅲ-2-1: 2-시아노-4-니트로피리딘의 합성

4-니트로피리딘 N-옥사이드 20.0g(0.14몰) 및 디메틸 황산 18.0g(0.14몰)의 혼합물을 65 내지 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 냉장고 내에 밤새 정치하여 고형화시킨다. 고체를 물 50ml에 용해시키고, 물 100ml중 나트륨 시아나이드 14.6g(0.3몰)의 용액을 질소 대기하에 -7 내지 -8℃에서 격렬히 교반시키면서 적가한 다음, 동일한 온도에서 7시간 동안 교반시킨다. 실온에 밤새 정치한 후, 침전물을 여과시켜 수집하고 물로 세척하여 건조시키고 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜서 황생 결정 4.90g을 수득한다(수율 23.0%).

Ⅲ-2-2: 4-니트로피콜린산의 합성

90% 황산 50g중에 용해시킨 2-시아노-4-니트로피리딘 5.00g(34밀리몰)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 그 후 20 내지 25℃에서 물 10ml중 아황산나트륨 5.60g의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안교반시키고, 추가로 80℃에서 1시간 동안 가열하에 교반시킨다. 냉각시킨 후, 빙수 100g을 가하고, 혼합물의 pH를 탄산나트륨을 사용하여 약 2로 조절한다. 혼합물을 냉장고 내에 정치하여 고체를 침전시킨다. 고체를 여과시켜 수집하고 물-아세톤 혼합물로부터 재결정화시켜서 담황색 결정 3.50g을 수득한다(수율 62.1%).

Ⅲ-2-3: 아연 4-니트로피콜리네이트의 합성

에탄올 150ml중에 용해시킨 4-니트로피콜린산 2.00g(12밀리몰)의 용액에 70℃에서 물 5ml중에 용해된 아연 아세테이트 이수화물 1.30g(5.9밀리몰)의 용액을 적가한다. 적가후, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉장고 내에 3일 동안 정치한 후 수득된 고체를 여과시켜 수집하고 물로부터 재결정화시켜서 담황색 결정 2.05g을 수득한다(수율 79.2%).

Ⅲ-3: 아연 4-클로로피콜리네이트의 합성 (화합물 번호 R)

Ⅲ-3-1: 4-클로로피리딘 N-옥사이드의 합성

4-니트로피리딘 N-옥사이드 5.00g(36밀리몰) 및 아세틸 클로라이드 25.0g (0.32몰)을 함께 25℃에서 교반시키고, 환류하에 혼합물의 온도를 점차 상승시켜 1시간 20분 동안 가열한다(NO2 발생이 중지될 때까지). 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 200g 상에 붓고 탄산나트륨을 가하여 알칼리성으로 만들어 클로로포름으로 추출한 다음 무수 탄산칼륨으로 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 수득된 고체를 아세톤으로부터 재결정화시켜서 고체 4.20g을 수득한다.

Ⅲ-3-2: 2-시아노-4-클로로피리딘의 합성

무수 벤젠 25ml중에 용해된 4-클로로피리딘 N-옥사이드 10.0g (77밀리몰) 및 디메틸황산 9.80g (78밀리몰)의 용액을 50 내지 60℃에서 1시간 동안 반응에 적용시킨다. 실온에서 밤새 정치한 후, 혼합물을 에탄올-물 혼합물 100ml에 용해시킨 다음 물 20ml중 칼륨 시아나이드 9.80g (0.14몰)의 용액을 3 내지 18℃에서 적가한다. 적가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시키고, 클로로포름으로 추출하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 클로로포름 = 1:9 (첫번째에 대해), 에틸 아세테이트 : 헥산 = 15:85 (두번째에 대해))에 의해 분리하고, 헥산으로부터 재결정화시켜서 고체 4.20g을 수득한다(수율 39.3%).

Ⅲ-3-3: 4-클로로피콜린산의 합성

90% 황산 40g중에 용해된 2-시아노-4-클로로피리딘 4.00g의 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하에 교반시킨 다음 20℃로 냉각시킨다. 물 10ml중 아황산나트륨 5.60g을 용액을 20 내지 25℃에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 추가로 80℃에서 1시간 동안 가열하에 교반시킨다. 냉각시킨 후, 빙수 100g을 가하고, 탄산나트륨을 가하여 pH를 약 2로 조절한다. 수득된 고체를 여과시켜 수집하고 물로부터 재결정화시켜서 결정 2.50g을 수득한다(수율 54.9%).

Ⅲ-3-4: 아연 4-클로로피콜리네이트의 합성

75℃에서 물 110ml중에 용해된 4-클로로피콜린산 1.00g (6밀리몰)의 용액에 물 3ml중에 용해된 아연 아세테이트 이수화물 0.70g (3밀리몰)의 용액에 적가한다. 적가후, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉장고내에 정치시킴으로써 수득된 고체를 여과시켜 수집하고 물로부터 재결정화시켜서 고체 1.14g을 수득한다(수율 86.4%)

Ⅲ-4: 아연 4-카복시피콜리네이트의 합성 (화합물 번호 S)

가열하에 에탄올 150ml중에 용해된 4-카복시피콜린산 3.34g (0.02몰)의 용액에 물 10ml중 아연 아세테이트 이수화물 2.20 (0.01몰)의 용액을 교반하에 적가한다. 적가후, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반시킨다. 혼합물을 2일 동안 정치한 후 수득된 고체를 여과시켜 수집하고, 물로부터 재결정화시켜서 결정 4.30g을 수득한다(수율 99.3%)

Ⅰ. 독성 시험

우선, 본 발명에 따른 진양제의 독성을 검사한다. 5 내지 6주된 건강한 수컷 및 암컷 래트(스프라그 돌이 종)를 이용하여 급성 독성 시험을 수행한다. 아연 피콜리네이트를 20% 카복시메틸 셀룰로오즈중에 현탁시킴으로서 경구 투여용으로 제조하고, 아연 피콜리네이트를 10% 카복시메틸 셀룰로오즈 중에 현탁시킴으로써 피하 투여용으로 제조한다.

상기 표-1로부터 명백하듯이, 무기 화합물에 비교하여, 경구 및 피하 경로 모두에 의해 LD 값은 더 낮고 안전성은 더 높다.

Ⅲ. 피부 국소 자극 시험

다음, 본 발명에 따른 진양제의 피부에 대한 안전성을 검사한다.

(1) 피부 일차 자극 시험

FDA의 방법에 (미합중국 식품의약품국 방법) 따라 시험을 수행한다.

체중 2.3 내지 3kg의 일본국 백색종 래비트 8마리의 등 부위를 전동가위로 탈모시키고, 4마리씩 그룹 2개 (한 그룹은 그 자체 (무상 피부)로 하고, 다른 한 그룹은 시험쪽에 찰상 (찰상 피부)을 입힌다)로 나누어 고정기 상에 고정시킨다. 시험물질 0.3ml를 직경이 25mm인 생면천을 갖는 동물 시험용 반창고에 의해 피부에 적용시킨다. 24시간 후, 반창고를 제거하고, 피부의 반응을 하기 기준에 따라 홍반 및 부종의 정도에 관해 평가한다. 72시간 후 판정을 다시 수행한다.

평가방법

(1) 홍반및 가피의 형성

·홍반이 전혀 관찰되지 않음 0

·약간의 홍반이 관찰됨 1

·뚜렷한 홍반이 관찰됨 2

·강한 홍반이 관찰됨 3

·강한 홍반 및 약간의 가피가 관찰됨 4

(2)부종의 형성

·부종이 전혀 관찰되지 않음 0

·매우 약간의 부종이 관찰됨 1

·약간의 부종이 관찰됨 2

·약 1㎜의 부종이 관찰됨 3

·1㎜이상의 부종이 관찰됨 4

피부 일차 자극 평가 점수를 무상 피부 및 찰상 피부를 갖는 4마리의 래비트에 대해 24 및 72시간 후 홍반 및 부종의 형성 판정의 평균치를 더하여 동물 시험 샘플 수인 4로 나누어 수득된 평균치로 나타낸다.

피부 안전성의 평가 점수(평균치)의 기준은 하기 나타낸 바와 같다.

평가 점수 2 미만 : 약간의 자극 또는 거의 자극없음

평가 점수 2 내지 5 : 온건한 자극

평가 점수 5 이상 : 강한 자극

결과를 표-2에 나타낸다.

상기 표-2로부터, 본 발명에 따른 진양제가 극히 낮은 피부 자극 효과를 가짐을 이해할 수 있다.

Ⅲ. 항플라스민 활성

우선, 본 발명에 다른 진양 효과를 갖는 진양 조성물의 항플라스민 활성 효과를 기술한다.

항플라스민 활성은, 피브린 플레이트 방법을 이용하여 플라스민에 의한 피브린 용해 활성의 억제율로부터 50% 억제(IC50 : mg/ml)에 필요한 샘플양으로 측정된다.

워렌 등의 방법[참조: Warren; Hemostasis Vo. 4, page 110, 1975]에 따라 0.15M 염화나트륨을 보충한 0.01M 인산염 완충액 5ml 아가로스 100mg을 가열하에 용해시킨 다음 50℃로 냉각시켜 피브린 플레이트를 제조한다. 이 용액에 플라스미노겐 없는 피브리노겐 (Daiichi Kagaku Yakuhin) 10mg을 용해시키고, 트롬빈 용액 (100단위/ml, Mochida Seiyaku) 0.1ml를 용액에 적가한 후, 혼합물을 즉시 실험용 접시(직경 9cm, Terumo)내에 부어 냉각시켜서 고체화시킨다. 접시 중심에 직경이 6mm인 웰을 형성시켜 플라스미노겐 없는 피브린 플레이트를 제조한다.

활성의 억제율을 암브루스(Ambrus)등의 방법[참조: Pediatrics Vol. 32, page 10, 1963]에 따라 상기 기술한 바와 같이 제조된 플라스민 용액 (0.2단위/ml, Sigma) 0.1ml에 다양한 농도를 갖는 샘플 용액 0.1ml를 가하여 혼합물을 37℃에서 30분 동안 예비 배양에 적용시키고 나서 이들 각 20μl의 양으로 상기 기술한 바와 같이 제조된 피브린 플레이트의 웰중에 위치시키고 37℃에서 18분 동안 정치한 후, 피브린 플레이트가 용해된 면적을 샘플이 가하지 않은 피브린 플레이트의 용해된 면적과 비교하여 플라스민 활성의 50% 억제에 필요한 샘플의 양(IC50 : mg/ml)을 측정함으로써 결정한다.

결과를 하기 표-3에 나타내었다.

상기 표-3으로부터 명백하듯이, 아연 피콜리네이트의 항플라스민 활성은 트라네크삼산 보다 훨씬 더 높고, 항히스타민제인 디펜하이드라민에서는 활성이 전혀 보이지 않는다.

따라서, 본 실험으로부터 아연 피콜리네이트가 탁월한 항플라스민 활성을 가짐을 이해할 수 있다.

Ⅳ. 진양 효과 시험 (치료학적 시험)

다음, 본 발명에 따른 진양 조성물의 진양 효과를 기술한다.

소양증의 근원은 본래 히스타민과 관련된 것으로 여겨지나, 항히스타민제로 억제될 수 없는 소양증이 많이 존재하며, 이는 심각한 문제이다.

따라서, 본 발명에 따른 진양제의 진양 효과의 확인을 위해 기니아 피그에 브래디키닌을 피내 투여하여 항히스타민제로 억제될 수 없는 양진발생 동물 모델을 준비한다.

건강한 하틀리 종 수컷 기니아 피그를 이용하여 양진발생 물질인 브래디키닌을 복부측면부에 피내 주사하여 양진발생 동물을 수득한다.

하기 나타낸 기준에 따라 소양증적 행동을 평가하여 소양 활성으로서 표시한다.

한 그룹중 4 또는 6마리의 기니아 피그에 대해, 상기 언급한 행동 관찰을 동시에 20분 동안 3마리 이상에 대해 수행하고, 소양 활성(점수)을 평균치 ± 평가 점수의 표준 편차로서 측정하고, 스튜던츠 T 시험(Strudent's T test)에 따라 비히클 대조 그룹과의 유의성 차이 시험에 의해 진양성 효과를 판정한다.

(1-1) 항히스타민제와 진양 효과의 비교

전날 전동 가위로 우측 복부 측면부를 탈모시킨 건강한 수컷 기니아 피그 (체중 450 내지 600g)를 4마리씩 4 그룹으로 나누고, 그중 한 그룹에는 외부 적용을 위한 비히클 (비히클 대조)만을 우측 복부 측면부에 외부 적용시키고, 나머지 그룹에는 각각의 농도의 아연 피콜리네이트 제제 및 1% 디펜하이드라민 (항히스타민제제)을 각각 0.1ml의 양으로 적용시킨다. 그후 즉시, 브래디키닌 10μg/0.1ml를 동일한 적용 부위에 피하 투여하고, 소양증적 행동에 의한 소양 활성의 점수(평균치 ± 표준 편차)를 비교하여 검사한다.

결과를 하기 표-4에 나타내었다.

(1-2) 항히스타민제와 진양 효과(치료학적 시험)의 비교

전 날 우측 복부 측면부를 탈모시킨 건강한 기니아 피그(체중 450 내지 600g)를 6마리씩 3그룹으로 나눈다. 우측 복부측면부에 브래디키닌 50μg/0.05ml를 피내 투여하고, 5분후 한 그룹에 외부 적용을 위한 비히클(비히클 대조) 단독과 함께 브래디키닌을 피내 적용시킨 부위에 외부 적용시키고 나머지 그룹에는 각각 1% 농도의 아연 피콜리네이트 제제 및 디펜하이드라민 (항히스타민제)을 각각 0.1ml의 양으로 적용시키고, 소양증적 행동에 의한 소양활성 점수(평균치 ± 표준편차)를 비교하여 검사한다.

결과를 하기 표-5에 기재하고 있다.

(2) 아연 피리티온과 진양 효과의 비교

상기(1)에서 기술한 바와 같이, 전날 전동 가위로 우측 복부측면부를 탈모시킨 건강한 수컷 기니아 피그(체중 450 내지 600g)를 각각 4마리씩 4그룹으로 나누고, 그중 한 그룹에는 외부 적용을 위한 비히클(비히클 대조)만을 우측 복부 측면부에 외부 적용시키고, 나머지 그룹에는 3중량%의 아연 피콜리네이트중의 피콜린산 양 및 아연 양에 각각 상응하는 1.24중량%의 피콜린산 및 2.88중량%의 황산아연의 혼합물 그룹, 2.88중량%의 황산아연 단독 물질 그룹 및 각각 0.1ml양의 아연 양에 상응하는 3.17중량%의 아연 피리티온 그룹의 각 제제를 적용시킨다. 그후 즉시, 브래디키닌 10μg/0.1ml를 동일한 적용된 부위에 피하 투여하고 소양증적 행동에 의한 소양 활성 점수를 비교하여 검사한다.

결과를 표-6에 나타내었다.

* 1 ... P 0.01 (대조 그룹에 대해)

* 2 ... 3중량%의 아연 피콜리네이트중에 함유된 피콜린산 양 및 아연 양에 상응하는 1.24중량%의 피콜린산 + 2.88중량%의 황산아연의 혼합물 그룹

* 3 ... 3중량%의 아연 피콜리네이트중에 함유된 아연 양에 상응하는 2.88중량%의 황산아연의 그룹

* 4 ... 3중량%의 아연 피콜리네이트중에 함유된 아연 양에 상응하는 3.17중량%의 아연 피리티온 그룹의 그룹

상기 기술한 결과로부터, 아연 피콜리네이트가 브래디키닌 소양증을 현저하게 억제할 수 있음은 명백하며, 브래디키닌은 선행 기술의 진양제인 항히스타민제 또는 비듬 및 소양증을 예방하는 아연 피리티온에 의해 억제될 수 없다. 따라서, 아연 피콜리네이트가 항히스타민제 또는 아연 피리티온에 의해 억제될 수 없는 소양증에 대해 유효한 신규 진양제임이 확인되었다.

(3) 크로타미톤과 진양성 효과(치료학적 시험)의 비교

상기 기술한 바와 같은 시험 방법을 이용하여 각각 1% 농도의 아연 피콜리네이트 제제 및 크로타미톤 제제를 비히클 대조 그룹과 비교하여 검사한다.

결과를 하기 표-7에 나타내었다.

(4) 칼리크레인 양진발생 동물의 진양 시험

소양증의 원인은 본래 히스타민과 관련된 것으로 여겨지나, 항히스타민제로 억제시킬 수 없는 소양증이 많이 존재하며 이는 심각한 문제이다.

항히스타민제에 의해 억제될 수 없는 브래디키닌 이외의 양진발생 물질, 즉 칼리크레인이 이미 공지되어 있다.[참조: International Journal of Dermartology, Vol. 14, pages 465-484, 1975]. 따라서, 항히스타민제에 의해 억제될 수 없는 양진발생 동물 모델을 본 발명에 따른 진양제의 진양 효과의 확인을 위해 기니아 피그에 브래디키닌을 피내 투여함으로써 준비한다.

건강한 하틀리-종 수컷 기니아 피그를 이용하여 양진발생 물질인 브래디키닌을 복부측면부에 피내 투여하여 양진발생 동물을 수득한다.

소양증적 행동을 하기 기준에 따라 평가하여 소양 활성으로서 나타낸다.

한 그룹중 마리의 기니아 피그에 대해 상기 언급한 행동 관찰을 동일한 시간에 20분 동안 3마리 이상에 대해 수행하고, 소양 활성 (점수)을 평균치 ± 평가 점수의 표준 편차로서 측정하고, 스튜던츠 T 시험에 따라 비히클 대조 그룹과의 유의성 차이 시험에 의해 진양성 효과를 판정한다.

(4-1) 진양성 효과 시험 (치료학적 시험)

전날 전동 가위로 우측 복부 측면부를 탈모시킨 건겅한 수컷 기니아 피그 (체중 450 내지 600g)를 6마리씩 3그룹으로 나눈다. 우측 복부 측면부에 칼리크레인(Bedhlinger Mannhein) 25단위/0.05ml를 피내 투여하고, 5분후 한 그룹에 외부 적용을 위한 비히클(비히클 대조)만으로 칼리크레인을 적용시킨 부위에 외부 적용시키고, 나머지 그룹에는 각각 0.1ml이 양으로 각각 0.01 및 10중량%의 농도의 아연 피콜리네이트 제제를 적용시키고, 소양증적 행동에 의한 소양 활성 점수 (평균치 ± 표준 편차)를 비교하여 검사한다.

결과를 하기 표-8에 나타내었다.

(4-2) 항히스타민제 및 크로타미론 제제와 진양 효과 (치료학적 시험)의 비교

(4-1)과 동일한 시험 방법을 이용하여 동물을 6마리씩 4그룹으로 나눈다. 한 그룹에는 외부 적용을 위한 비히클(비히클 대조)만으로 칼리크레인을 피내 적용시킨 부위에 외부 적용시키고, 나머지 그룹에는 각각 0.1ml의 양으로 각각 3중량%의 디펜하이드라민 (항히스타민제제), 크로타미톤 (시판중인 진양제) 및 아연 피콜리네이트를 적용시키며, 소양증적 행동에 의한 소양 활성 점수(평균이 ± 표준 편차)를 비교하여 검사한다.

결과를 표-9에 나타내었다.

(5) 히스타민 양진발생 동물의 진양 효과 시험

소양증의 원인은 일차적으로 히스타민과 관련되는 것으로 간주되고, 따라서 현재 본 발명에 따른 진양제의 진양 효과가 확인되었다.

건강한 하틀리-종 수컷 기니아 피그를 사용하여 양진발생 물질인 브래디키닌을 복부측면부에 피매 투여하여 양진발생 동물을 수득한다.

소양증적 행동은 하기에 기재된 기준에 따라 평가하고 소양 활성으로서 나타낸다.

한 그룹중 6마리의 기니아 피그에 대해서 상기 언급된 행동 관찰을 20분간 동시에 3마리 이상에 대해 수행하고, 소양활성(점수)를 평균치 ± 평가 점수의 표준편차로서 결정하고 진양성 효과를 스튜던츠 T 시험에 따라 비히클 대조 그룹과의 유의성 차이에 의한 시험으로 판정한다.

(5-1) 진양 효과시험 (치료학적 시험)

전날 전기 가위로 우측 복부 측면부를 탈모시킨 건강한 수컷 기니아 피그(체중 450 내지 700g)를 6마리씩 4그룹으로 나눈다. 우측 복부 측면부에 히스타민(Wako Junyaku) 50μg/0.05ml를 피내 투여하고, 5분 후 한 그룹에 외부 적용을 위한 비히클(비히클 대조)만으로 칼리크레인을 적용시킨 부위에 외부 적용시키고 다른 그룹에 각각 0.1ml의 양으로 각각 3중량%의 아연 피콜리네이트, 디펜하이드라민 (항히스타민제) 및 크로타미톤 (진양제로서 시판중)를 적용시키며, 소양증적 행동에 의한 소양 활성의 점수(평균치 ± 표준편차)를 비교하여 검사한다.

결과를 하기 표-10에 나타내었다.

* P 0.05 (대조 그룹에 대해)

** P 0.001 (대조 그룹에 대해)

상기 결과로부터 시판중인 항히스타민제에 의해 억제될 수 있는 일반적인 소양증 이외에 아연 피콜리네이트도 상당히 브래디키닌 및 이전 분야의 진양제인 크로타미톤과 항히스타민제로 억제시킬 수 없는 칼리크레인의 소양증을 억제할 수 있다. 그러므로, 아연 피콜리네이트는 이전 분야의 크로타미톤 및 항히스타민제에 의해 억제될 수 있는 소양증외에 시판중인 크로타미톤 및 항히스타민제에 의해 억제될 수 없는 소양증에 대해 즉시 효과가 있는 신규한 진양제이다.

Ⅴ. 양진발생 동물의 진양성 효과 시험

첫째, 본 발명에 따른 경구 약제 및 주사약제의 진양성 효과를 기술한다.

소양증의 원인은 일차적으로 히스타민에 관련되어 잇는 것으로 간주하지만, 항히스타민제에 의해 억제될 수 없는 많은 소양증이 있으면 이는 심각한 문제이다. 따라서, 어린 기니아 피그에게 아연 결핍 마초를 장기간 사료로 주어 항히스타민제에 의해 억제될 수 없는 빈번한 소양증적 행동을 보이는 양진발생 동물 모델을 본 발명에 따른 진양제의 확인을 위해 준비한다.

건강한 하틀리-종 어린 수컷 기니아 피그에게 2 내지 3주간 아연 결핍 마초(Oriental Kobo)를 사료로 줌으로써 양진발생 동물이 수득된다.

소양증적 행동을 하기 기준에 따라 평가하여 소양활성으로서 표시한다.

한 그룹중 4마리의 기니아 피그에 대해서 상기 언급한 행동 관찰을 동시에 20분간 3마리 이상에 의해 수행하고, 소양 활성(점수)을 평균치 ± 평가점수의 표준 편차로서 측정하고 진양 효과를 스튜던츠 T 시험에 따라 비히클 대조 그룹과의 유의성 차이 시험에 의해 판정한다.

경구 약제를 위장 탐침을 사용하여 용액 상태하 강제적으로 투여한다. 줏는 퍼모랄(fermoral) 정맥내로 도뇨관을 만성적으로 이식시키고 약제를 피하 터널을 통해서 목후부까지 유도된 항응고성 헤파린 나트륨 용액으로 충전시킨 도뇨관 주사 유입구를 통해 약제를 주사시킴으로써 투여된다. 6일간 계속 매일 1회 투여하고 최종 투여후 시험을 수행한다.

결과를 표-11에 기재하고 있다.

상기 결과로부터, 양진발생 동물은 아연 결핍 마초를 사료로 주어 수득하고, 항히스타민제인 디펜하이드라민 하이드로클로라이드는 이러한 동물에 대한 진양성 효과가 없지만, 아연 피콜리네이트는 우수한 진양성 효과를 나타낸다.

Ⅵ. 아연 피콜리네이트 진양성 효과 시험 (치료학적 시험) 보다 다른 킬레이트화 아연 화합물의 진양성 효과 시험

다음, 아연 피콜리네이트 보다는 다른 킬레이트화 아연을 함유하는 본 발명에 따른 진양성 조성물의 진양성 효과를 시험한다.

그룹당 6마리 기니아 피그의 행동을 20분간 동시에 3마리 이상에 대해 관찰하고 소양활성(점수)을 평가하여 평균치를 측정한다.

전날 전동 가위로 우측 복부 측면부를 탈모시킨 건강한 수컷 기니아 피그 (체중 450 내지 600g)를 6마리씩 3그룹으로 나눈다. 우측 복북 측면부를 브래디키닌 50μg/0.5ml를 피내 투여시키고, 5분후 한 그룹에 브래디키닌을 외부 적용을 위한 비히클(비히클 대조)만으로 적용시킨 부위에 외부 적용시키고, 다른 그룹에 각각 1% (중량을 기준) 농도의 샘플을 각각 0.1ml의 양으로 적용시키며 소양증적 행동에 의한 소양 활성의 점수의 평균치를 비히클 대조 그룹과 비교하여 검사한다.

평균 855 이하의 것이 진양 효과를 갖는 것으로 나타났다. 유효한 것으로 판정되었다. 결과를 표-12에 나타내었다.

[실시예]

본 발명은 특정 실시예에 관해 기술한다.

[실시예 1:외용 피부제제]

성분(1), (6)을 성분(2), (4)에 가하고, 교반하면서 혼합물을 40 내지 50℃까지 가열하여 용해시킨다. 한편, 성부(3)으로 미리 습윤시킨 성부(5)를 교반하면서 용해될 성분(7)에 가한 후, 미리 용해된 조성물에 점차로 가하여, 교반시켜 제제를 제조한다. -5 내지 40℃에서 장기간 저장하는 경우에도 진양제는 안정하다. 또한, 상술된 진양성 시험에서 기재된 바와 같이 진양성 효과는 극히 우수하다.

[실시예 2:외용 피보 제제]

성분(1)을 성분 (2), (4)에 가하고, 교반하면서 혼합물을 40 내지 50℃까지 가열하여 용해시키고 난 다음 성분(3)을 가하고 교반하면서 혼합시킨다.

교반하면서 성부(6)중에 용해된 성분(5)의 용액을 미리 제조된 혼합물에 가하고 교반하여 pH=5.6의 안정한 유화액을 수득한다.

[실시예 3:외용 피부 제제]

성분(1)을 성분 (2), (3)에 가하고, 교반하면서 혼합물을 40 내지 50℃까지 가열함으로써 용해시킨 후, 교반하면서 다음 성분 (4), (5)를 연속해서 가하여 혼합시킨다. 한편, 성분(6)을 성분(7)중에 용해시키고, 앞서 제조된 조성물 성분을 용액에 점차로 가하며, 혼합물을 철저히 교반하며 pH=5.50의 안정한 제제를 수득한다.

[실시예 4:외용 피부 제제]

성분(1)을 성분 (2), (3)에 가하고, 교반하면서 40 내지 50℃까지 가열함으로써 용해시킨 다음, 성분 (4), (5), (6)을 연속적으로 가하고 교반시켜 pH=5.2의 안정한 제제를 수득한다.

[실시예 5:외용 피부 제제]

성분 (1), (6)을 성분 (2), (4)에 가하고, 혼합물을 40 내지 50℃까지 가열하여 교반하면서 용해시킨다. 한편, 성분 (3)으로 앞서 습윤시킨 성분(5)를 교반하면서 용해될 성분(7)에 가한 후, 점차로 앞서 용해시킨 성분에 가하고 교반시켜 제제를 제조한다. -5 내지 40℃에서 장기간 동안 저장하는 경우에도 진양제는 안정하다. 또한 상술된 진양 시험에서 나타낸 바와 같이, 진양 효과는 극히 우수하다.

[실시예 6:외용 피부 제제]

성분 (1),을 성분 (2), (4)에 가하고, 혼합물을 40 내지 50℃까지 가열하여 교반하면서 용해시키고 난 다음, 성분(3)을 가하고, 교반하면서 혼합한다.

교반하에 성부(6)중에 용해된 성부(5)의 용액을 앞서 제조한 혼합물에 가하고 교반하여 pH=5.6의 안정한 용액을 수득한다.

[실시예 7:외용 피부 제제]

성분 (1)을 성분 (2), (3)에 가하고, 교반하면서 40 내지 50℃까지 가열하여 용해시킨 후, 성분 (4), (5)를 연속적으로 가하고 교반하면서 혼합한다. 한편, 성분(6)을 성분(7)중에 용해시키고, 앞서 제조한 조성물 성분을 용액에 점차로 가하고 혼합물을 철저하게 교반하여 pH=5.50의 안정한 제제를 수득한다.

[실시예 8:외용 피부 제제]

성분 (1)을 성분 (2), (3)에 가하고, 교반하면서 40 내지 50℃까지 가열함으로써 용해시킨 다음, 성분 (4), (5), (6)을 연속적으로 가한 다음 교반하여 pH=5.2의 안정한 제제를 수득한다.

[실시예 9:썬스크린 크림]

제조방법

(1) 내지 (7) 및 (10)을 70℃에서 가열하여 용해시켜 오일상을 제조한다.

한편, 성분(9)를 성분 (8), (11)에 가하고, 교반하면서 가열하여 용해시킨 다음, 오일상을 서서히 용액에 가하고 혼합물을 단일혼합기로 처리한 다음 냉각시킨다.

[실시예 10:유화액]

제조방법

성분 (1) 내지 (8)을 교반하면서 70℃에서 가열하여 용해시켜 오일상을 제조한다. 성분(11)을 성분 (9), (10) 및 성분(14)의 일부에 용해시켜 아연 피콜리네이트 상을 제조한다. 한편, 성분(13)을 가하고 성분(14)의 대부분에 용해시키고 70℃까지 가열하여 수성상을 제조하며, 여기에 오일상을 서서히 가해 유화반응을 수행하고, 성부 (14) 일부중에 용해된 성분(12)을 용액을 가한 후 아연 피콜리네이트상을 가하면서 단일혼합기로 처리하고 교반하면서 냉각시켜 유화액을 수득한다.

[실시예 11:로션]

제조방법

실온에서, 성분 (1) (2) (3) (4) (5) (6)을 교반하면서 용해시켜 알코올 상을 제조한다. 성부(8)을 성분(7)중에 용해시킨 후, 알코올상을 교반하면서 용액에 서서히 가해 균질한 용액을 형성시켜 피부 보호 효과를 갖는 로션을 수득한다.

[실시예 12:썬스크린 연고]

제조방법

성분 (1)-(4) 및 성분(11)의 일부를 가하고 교반하면서 70℃에서 용해시켜 아연 피콜리네이트 상을 제조한다. 한편, 성분 (5) 내지 (9)를 70℃까지 가열하여 오일상을 제조하고 이를 성분(10)을 성분(11)에 가하고 용해시킴으로써 제조된 용액에 서서히 가한다. 또한 앞서 제조한 아연 피콜리네이트상을 가하고 혼합물을 균질하게 한 다음 교반하면서 냉각시켜 썬스크린 연고를 수득한다.

[실시예 13:유화 연고]

제조방법

수팽윤성 점토광물(2)을 탈이온수(8)중에서 철저하게 팽윤시킨 후 성분 (9), (10), (11)을 가열하여 미리 용해된 용액중에 분산시켜 수성상을 형성한다.

한편, 지용성 성분 (1) 및 (3)-(7)을 혼합하고 약 70℃에서 용해시켜 오일상을 형성하며, 분산제와 함께 교반하면서, 오일상을 미리 제조한 수성상에 점차로 가해 유화 분산 체계를 수득하며, 그후 이를 실온까지 냉각시켜 목적하는 유화 연고를 수득한다.

본 실시예에서 사용된 수-팽윤성 점토광물(*1)은 3층 구조를 갖는 콜로이드성 함수 알루미늄 실리케이드이며, 일반적으로 천연 또는 합성[일반식의 (OH) 그룹이 불소로 치환되는 경우] 몬트모릴로나이트, 사포나이트, 및 헥토라이트와 같은 몬트모릴로나이트 그룹을 함유하고 하기 일반식으로 나타낸다.

상기식에서,

X는 AI, FeⅢ, MnⅢ, CrⅢ 이고,

Y는 Mg, FeⅡ, Ni, Zn, Li 이며

Z은 K, Na, Ca 이다.

[실시예 14:유화연고]

제조방법

실시예 13에 기술된 바와 같다.

수-팽윤성 점토물질(*1)은 실시예 13에 기술된 것과 동일하고, 폴리옥시알킬렌-개질된 오가노폴리실록산(*2)은 하기 기재된 일반식[A] 내지 [D]의 구조중 하나를 함유한다.

상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 페닐그룹이고,

R' 는 수소 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬그룹이며,

p는 1 내지 5의 정수이고,

m은 5 내지 10의 정수이며,

n 및 x는 1 내지 50의 정수이고,

t 및 y는 0 내지 50의 정수이다.

[실시예 15:유화 연고]

제조방법

실시예 13에 기술된 바와 같다.

수-팽윤성 점토광물(*1) 및 폴리옥시알킬렌-개질된 오가노 폴리실록산(*2)은 실시예 13 내지 14에 기술된 바와 같다.

[실시예 16:헤어토닉]

제조방법

성분(4)를 가열시켜 성분 (1), (2), (3)중에 용해시킨 후, 이 용액에 성분 (5), (6), (7), (8)을 가하여, 교반시켜 용해시키고, 추가로, 성분(9)를 교반하면서 서서히 가해 헤어토닉을 수득한다.

[실시예 17:썬스크린 크림]

제조방법

(1) 내지 (7) 및 (10)을 70℃에서 가열시켜 용해시켜 오일상을 제조한다.

한편, (9)를 (8),(11)에 가하고 가열하며 교반시켜 용해시킨 후 오일상을 서서히 가하여 혼합물을 단일혼합기로 처리한 후 냉각시킨다.

[실시예 18:썬스크린 연고]

제조방법

성분 (1) 내지 (4) 및 성분(11)중 일부를 가하고 교반하에 70℃에서 용해시켜 아연 피콜리네이트 상을 제조한다. 한편, 성분(5) 내지 (9)를 70℃까지 가열하여 오일상을 제조하고, 가열시켜 이를 성분(11)중에 용해시킨 성분 (10)의 용액에 서서히 가하며, 앞서 제조한 피콜린상을 추가로 가하고, 단일혼합기로 균질한 후 교반하면서 냉각시켜 썬스크린 연고를 수득한다.

[실시예 19:정제]

락토오스 100mg, 옥수수 전분 30mg, 활석 80mg, 마그네슘 스테아레이트 2mg을 아연 피콜리네이트 100mg에 가함으로써 제조된 혼합물을 정제로 성형한다.

장용제의 경우, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈의 장용피막을 상기 정제상에 도포하여 장용정제를 제조한다.

[실시예 20:캅셀제]

옥수수 전분 100mg, 락토오스 150mg, 연성 규산 무수물 1mg을 아연 실리케이트 50mg에 가함으로써 혼합물을 제조하고 제 2번 젤라틴 경질 캅셀내에 충전시킨다. 장용 캅셀제의 경우, 하이드록실프로필메틸 셀룰로우즈 프탈레이트의 장용 피막을 상기 캅셀상에 적용하여 장용 캅셀제를 제조한다.

[실시예 21:주입제]

일본국 약전의 생리식염수 10ml중에 용해시킨 아연 피콜리네이트 10mg의 용액을 막필터를 통해 무균여과시킨다. 여과된 용액을 멸균된 앰플내에 분배한 후 용융시켜 밀봉시킨다.

[산업상 이용성]

상술된 바와 같이, 본 발명의 진양 조성물에 따라 진양 성분으로써 킬레이트화 아연을 사용함으로써, 경구 약제, 주입 또는 외용 약제와 같은 선행기술의 진양제를 사용함으로써 수득될 수 있는 불출분한 진양 효과에 비해, 소양증에 대해 탁월한 진양 효과를 나타낼 수 있다.

Claims (8)

1. 진양제로서 유효량의 킬레이트화 아연 및 담체를 함유하는 진양(antipruritic) 조성물.
2. 제1항에 있어서, 킬레이트화 아연이 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 하기 구조식의 아연 피콜리네이트 N-옥사이드중에서 선택된 하나 이상의 화합물인 조성물.

   상기식에서, X는 H, OH, C₁-C₁₂직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, C₁-C₁₀직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 4-니트로 그룹, 4-아미노 그룹, 4-할로겐 원자, 4-카복실 그룹, 4-시아노 그룹 또는 4-카복실산 아미드 그룹이다.
3. 제1항에 있어서 킬레이트화 아연이 아연 피콜리네이트인 조성물.
4. 제1항에 있어서, 제형화된 킬레이트화 아연의 양이 3 내지 10mg/생체kg인 경구 약제용 진양 조성물.
5. 제1항에 있어서, 제형화된 킬레이트화 아연의 양이 1 내지 3mg/생체kg인 주사용 진양 조성물.
6. 제1항에 있어서, 제형화된 킬레이트화 아연의 양이 조성물중량의 0.01 내지 10중량% 외용 약제용 진양 조성물.
7. 제1항에 있어서, 4.0 내지 8.0의 pH를 갖는 진양 조성물.
8. 제1항에 있어서, 5.0 내지 80중량%의 글리세린, 3.0 내지 50중량%의 에틸 알코올, 0.5 내지 30중량%의 글리콜 및 5.0 내지 50중량%의 물을 함유하고 4.0 내지 8.0의 pH를 갖는 진양 조성물.