JPS60222416A - 皮膚用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、皮膚用剤に関するが、更に詳細には特に皮膚
の黒化の防止及び／又は治療に著効かあり、従来とは異
なる新規なタイプの皮膚用剤に関するものである。

美容上または皮膚科学の領域において、皮膚の黒化防止
についての関心が最近とみに高まってきている。皮膚の
黒化を防止する目的で、例えばチロシン→ドーパ→ドー
パクロムの酸化過程を還元することによってメラニン形
成を抑制する点に着目し、ビタミンＣ誘導体が一部使用
されている。

しかしその作用は必らずしも満足できる程度に強力なも
のではないし、外用による効果は更に低下する。また一
方、Ｃｕ＋＋と結合することによってチロシナーゼを不
活化して酸化を防止し、メラニンの形成を抑制する方法
が開発され、ＥＤＴＡ等が一部使用され、その後、銅と
のキレート形成能を有する化合物も一部使用されている
。しかしながら、このような化合物は、毒性の点及び刺
激性の点で問題があるほか、皮膚科学上有用な微量金属
をもキレート結合してしまうという欠点を有する。

本発明者等は、後者のキレート形成性化合物のすぐれた
黒化防止性に着目し、これらの化合物の中には上記した
欠点のない化合物が存在するとの確信を持ち、数多くの
キレート形成性化合物について、そしてまたそれらの誘
導体又は関連化合物について、各種のスクリーニングを
行った結果、特に外用に適し且つ強力なキレート形成能
を有する化合物を発見した。そして更にその安全性、製
剤適合性等について鋭意研究を遂行し、その結果、本発
明を完成するに到ったのである。

すなわち、本発明は、下記の一般式〔■〕で示される化
合物及びその塩類を含有することを、特徴とする皮膚の
黒化防止及び／又は治療用皮膚用剤である。

式中、 Ａは二〇＝Ｎ−結合とともに硫黄、酸素若し−くはり素
を含む５〜６勇環を形成するか、又は環を形成すること
な（−ＣＨ＝Ｎ−Ｒｉ表わし；〔式中、ＲはＨ又は＋Ｒ
ｓ＋ｒｌＣＲｔ若しくは１ −ｆｎｓ＋ｎｃ　−Ｒ２＋表わし： １ Ｒ８け水酸基、アルコキシ基、若しくはアミン基を表わ
し； （式中、Ｒ１は上記と同じ意味を表わし；Ｚは炭素、硫
黄、酸素若しくは♀素原子を表わし；Ｙは水素、水酸基
、メルカプト、アルキル、アルコキシ、若しくはアルキ
ルチオを表わす。）Ｒ３はアルキレン若しくはフェニレ
ン基を表わし；ｎは０若しくは１であり： Ｘは酸素若しくけ硫黄原子を表わす。〕Ｂは一〇＝Ｃ−
結合を有する単環若しくけ縮合した芳香族環ヲ表わすか
、又は環を形成することＲ，Ｒ。

〔式中、 Ｒ，、Ｒ５は同−又は異ってもよく、水素、アリール、
アルキル若しくはアラルキル基を表わし；Ｒ６は水酸基
、メルカプト、アルコキシ、若しくはアルキルチオ基を
表わす。〕 または、 Ｒ６はＡ環の尤＝Ｎ−結合とともに金属原子を介して −Ｒ６・・・峰・・−Ｎ＝Ｃぐ で示されるキレートを形成する。

〔但し、Ｍは金属原子、ｍは自然数を表わし、Ｒ１６は
上記に定義したのと同じ意味を表わすほが更に−Ｏ−、
−Ｓ−を表わす。〕 化合物ＣＩ’）において、ＡはンＣ＝Ｎ−結合とともに
Ｓ、０若しくはＮ原子を含有する５〜６員環を表わし、
例えばチアゾリン、オキサゾリン、イミダシリン、ピリ
ミジン、４Ｈ−１，３−チアジン、４Ｈ−１，２，５−
オキサジアジン等が挙ケられる。

またＡは−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ（シッフの塩基）を表ゎとして
はピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリンン若しくは
イミダシリンを例挙することができる。

Ｂは二重結合を有する芳香族環を表わし、例えばベンゼ
ン環、ナフタリン環、アントラセン環を表わす。また、
Ｂが一〇＝Ｃ−を表わす場合、Ｒ４゜１ Ｒ，、Ｒ。

Ｒ３はＨ１アルキル、アリール、アラルキルを表わすが
、アリール基としては、フェニル、トリル、ナフチル基
等が例挙されるし、アラルキル基としては、ベンジル、
フェネチル、シンナミル、スチリル基等が例挙される。

ＲｏとしてはＯＨ，ＳＨ，０−アルキル、Ｓ−アルキル
、−Ｏ−、−Ｓ−の各基が挙げられる。

これらの化合物は、後記する試験例からも明らかなよう
に、きわめて卓越したメラニン形成抑制作用を示し、皮
膚の黒化を防止及び／又は治療するのに非常に有効であ
り、化粧品、外用剤として有利に使用することができる
。

また、一般式ＣＩ）において、Ｒ６がＡ環の；Ｃ＝Ｎ結
合とともに金属原子を介して −Ｒａ　・・・Ｍ／ｉｍ　−Ｎ　＝　ＣＣで示されるキ
レートラ形成する化合物としては、例えば次の一般式〔
■〕で示される化合物が挙げられる。

〔式中、 Ｍは金属原子、ｍは自然数、Ｒｆｉは上記と同じ意味を表わす。〕

金属原子としては、例えば、Ｚｎ、　Ｆｅ、　Ｃｏ、　
Ｍｏ、　Ｐｔ。

Ｇｅ、　８ｅ、　Ｃｕ　等が好適である。これらのキレ
ート形成化合物には、後記する試験例からも明らかなよ
うに、銅イオンと特異的にキレート結合して、式〔■〕
中の金属Ｍを放出する作用を有するので、従来のキレー
ト剤のように有用な微量金属を堆９去るどころか、全く
その逆に、亜鉛など皮膚科学上有用な金属を生体に付与
することができるのである。

試験例１ メラニン形成阻害効果ｆｉｌ＋定試験 （イ）試験管にＬ−チロシン溶液（０，３■／１１Ｌｌ
）１ゴ、リン酸緩衝液（ｐＨ６，８’）　２１ｎｌ、　
硫酸鋼溶液０．０５ｍＡ！（１％溶液）を入れ、本発明
の皮膚用剤の有効成分である式〔■〕及び（ＩＩ）で示
される化合物の種々濃度エチレングリコール溶液１ｍｌ
入れた後、３７℃でインキュベートし、その後各試験管
にチロシナーゼ（２０００ｕｎｔｔ／ｍＡ！　）　０．
１　ｍＡ！を加えて更に５７℃で５０分間インキュベー
トした後、生成したメラニンを分光光度計で測定した。

（６４０ｎｍ）またブランクとして試験液の代わりにエ
チレングリコールを用いて同様の操作を行い、各濃度に
おける阻害率を算出した。

結果は表Ｉに示すように本発明化合物はめずれも低濃度
で強いメラニン形成阻害効果を有することを示している
。

（ロ）次に銅イオンを添加しない実験系においても、本
発明化合物中、Ａがチアゾリン−４−カルボン酸、Ｂが
アセトニル基であるＬ−２−アセトニルチアゾリン−４
−カルボン酸についてメラニン形成阻害効果を測定した
。

方法は試験管にＬ−チロシン溶液（ｏ、ｓｍｐ／ｍＡ’
）を１−、リン酸緩衝液（ｐＨ６，８）を１−および各
濃度Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン酸溶
液０．９　ｍｌをそれぞれ加えて６７℃で１０分間イン
キュベートしたのちチロシナーゼ溶液（２０００ｕｎｉ
　ｔ／ＩＬｌ）　０．１　ｍｌを加えて攪拌し、ただち
に分光光度計で４７５ｎｍにおける吸光度を経時的に測
定することによった。またブランクテストとして上記試
験液の代わ、ＤＫ水を用いて同様の操作を行った。

この結果を第１図に示す。この図から本発明化合物であ
るＬ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン酸は１
０１〜１０−’Ｍというきわめて低濃度でチロシナーゼ
活性を阻害していることが判明した。

またこの強い阻害効果は、金属酵素であるチロシナーゼ
から銅イオンをキレートすることによるものであり、そ
のことは、反応終了液に銅イオンを添加することにより
、チロシナーゼ活性が賦活化されたことから証明できた
。

試験例２ 銅イオン交換試験 一般式玉〕において、Ａがチアゾリン、Ｂがアセトニル
基で、ＭがＺｎ、ｍが２であるとスアセトニルチアゾリ
ン亜鉛を用い、これを溶剤添加のもと水にとかしＣｕＳ
Ｏ４溶液を滴下するとオリーブグリーンの結晶が沈殿し
た。この結晶を分屯し、乾燥後融点を測定したところ１
８６〜１８６℃であった。これは、アセトニルチアゾリ
ンと硫酸銅より別途合成したビスアセトニルチアゾリン
銅の物性と一致、又文献値とも一致した。このことより
ビスアセトニルチアゾリン亜鉛の亜鉛が銅と交換するこ
とが明らかとなった。また先に述べた試験例１−（イ）
においてビスアセトニルチアゾリン亜鉛に強いメラニン
形成阻害作用があることからも銅との交換がまぎれも々
い事実であることを証明している。

式■〕の化合物としてＡ＝チアゾリン、Ｂ＝アセトニル
基、Ｍ　＝Ｚｎ１ｍ　＝　２の化合物について銅イオン
との交換能を具体的に説明したがそれ以外の場合もこれ
と同様であって容易に銅イオンと交換することができる
。

このようにして、例えば、次の化合物について、すぐれ
た皮膚の黒化防止及び／又は治療効果を確認し、化粧品
、外用薬剤といった皮膚用剤としてこれらの化合物を使
用できることが確かめられた。

（１）　２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン
−４−カルボン酸 （２）　Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チ
アゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリン（３）　Ｎ
−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４
−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸 （４）Ｎ−〔２−（２′−ヒドロキシフェニル）チアゾ
リン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチ
ルエステル （５）　Ｎ−（２−（α−メチルフェナシル）チアゾリ
ン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリン（６）　アセトニ
ルチアゾリン （７）　Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリン （８）　Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン
酸 （９）’Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシンナト
リウム塩 （１０）Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル−Ｌ
−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１１）Ｎ−（２
−ヒドロキシベンジリデン）−３−アばノブロビオン酸 （１２）　３−　（２’−ヒドロキシフェニル）４Ｈ−
１゜２．５−オキサジアジン−４−カルボン酸（１３）
　２−　（２’−ヒドロキシフェニル）イばダシリン−
５−カルボン酸 （１４）ビスアセトニルチアゾリン亜鉛（１５）ビス（
２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４−カ
ルボン酸メチルエステル〕亜鉛（１６）Ｌ−２−アセト
ニルチアゾリン−４−カルボン酸 （１７）２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−４
−カルボン酸ナトリウム （１８）　２−フェナシルチアゾリン−４−カルボン酸 （１９）　Ｎ−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）−
チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ン （２０）　Ｄ　Ｌ　−２−アセトニルチアゾリンー４−
カルボン酸 これらの化合物は、本発明化合物の１例示にすぎず、本
発明はこれらの化合物のみに限定されるものでＩ／ｉ々
い。

また本発明化合物〔■〕はケト−エノール型をとるが、
エノール型をとる場合に置換基の位置により２体と８体
が存在するが、強力なキレート形成能を有する２体が好
ましい。

本発明化合物は、その化学構造式からも判るように安全
なものであるが、安全性の確認のために、変異原性試験
（ＡＭＥＳテスト）を以下に行った。

試験例３ 安全性試験 試験Ｆｉ８ａ１ｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ
ｍのＴＡｌｏｏ及びＴＡ９　Ｂを用い、２菌株ともアセ
）ニルチアゾリンの５０００．１０００，５００，１０
０，５０゜１０．５．１μｌ／／ｐ　Ｉ　ａ　ｔ　ｅ　
の８濃度（溶媒はＤＭＳＯ）と溶媒対照及び陽性対照（
４−ニトロキノリン−Ｎ−オキシド（４ＮＱＯ）、２−
アミノアントラセン（２ＡＡ　））についてＡＭＥ８テ
ストを実施した。

試験方法はブレインキュベーション法により８９　Ｍｉ
ｘ無添加力らびに添加で行った。

その結果表■に示すように、両菌株で８９　Ｍｉｘ無添
加ならびに添加どもに、いずれの濃度においてもアセト
ニルチアゾリンによる復帰変異コロニー数／　ｐｌａｔ
ｅは溶媒対照による値に近似しており、変異原性は認め
られないことが明らかとなった。

上記した試験例からも明らかなように本発明に係る皮膚
用剤は、安全性に問題はないことはもとより銅との強い
キレート結合力を有することによりチロシナーゼの作用
を不活化し皮膚の黒化を防ぐものである。すなわち、本
発明における式ＣＩ）及び〔■〕の皮膚用剤としての効
果は、鏑とのキレート形成によるメラニン形成阻害作用
に基き皮膚の黒化を防止するものであり、現在の市場に
みられる還元作用によるチロシナーゼ活性阻害剤とは機
構の異るタイプのものである。

そのうえ更に１本発明に係る化合物は、皮膚科学上有用
な微量金属を生体に付与するという特徴も兼ね備えてお
り、化粧品分野でのシミ、ソバカスに、又医療分野での
色素沈着症の治療と予防に大いに貢献できるものである
。

また従来用−いられている還元作用に基ずく抗チロシナ
ーゼ阻害剤と組み合わせることにより、今までにない著
明々効果が期待できるものでありまさに単独又併用使用
において効を奏する理想的々皮膚用剤ということができ
る。

本発明に係る化合物は、黒化の防止、及び／又は、治療
効果がすぐれているのみでなく、安全性がきわめて高い
ので、化粧品、外用医薬として使用するのにきわめて適
している。そのうえ、増量剤、助剤その他の化粧品基剤
、外用薬基剤ともよくなじみ、製剤化も容易である。

本発明に係る皮膚用剤は、粉剤、散剤、液剤、乳剤、軟
膏剤、バッグ剤、噴射剤等各種の剤型で広く使用するこ
とができ、この点も本発明の大きな利点の一つである。

本発明に従って有効成分である式〔Ｉ〕、〔■〕で示さ
れる化合物を化粧用基剤に配合する場合、これらを単独
で用いても併用してもよくさらにその他のチロシナーゼ
活性阻害剤と共に用いてもよい。この場合例えばビタミ
ンＣ誘導体やパンテティン−８−スルホン酸塩と共に用
いるならば、阻害機構の異る二つのタイプの混合により
黒化防止効果はきわめて秀れたものになると期待できる
。また皮膚外用剤基剤に配合する場合も同様で、単独あ
るいは併用が可能でさらＫその他の皮膚外用剤成分と共
に用いてもよい。例え゛ば、外用消炎鎮痛剤（サリチル
酸メチル、グリチルレチン酸、インドメタシン等）、外
用消毒殺菌剤（塩化ベンザルコニウム、チロシーゼ、サ
リチル酸レゾルシン、塩化ベンゼトニウム等）、止痒剤
（抱水クロラール、ジフェンヒドラミン、サリチル酸メ
チル等）、パントテン酸誘導体（パントテン酸、ハンチ
ノール、パンテティン、パンテチン、パンテティン−８
−スルホン酸塩等）、植物抽出成分その他外用剤を併用
することも可能である。

製剤化罠あたっては、製剤掌上従来がら汎用されている
方法が適宜使用シれ、それぞれの剤型に適した賦形剤、
例えば動植物脂肪（油）、高級アルコール類、グリコー
ル類、界面活性剤、色素、香料、安定剤及びその他の成
分が自由如使用出来る。

また本発明に係る有効成分の配合量については特に制限
けないが通常の場合ｏ、　ｏ　ｏ　１　％〜１ｏ％配合
するのが好ましい。

本発明に係る皮膚用剤は、１日１〜数回適当量を患部に
塗布するか、または、すり込んで適用すればよい。特に
化粧品として使用する場合は、皮膚全体に亘って適量を
マツサージしながらすり込むように適用するとよい結果
が得られる。

次に本発明の実施例について述べる。

実施例１　美白パック １、ポリビニルアルコール　２０．０．９’２、エタノ
ール　２０．０９ ６、ゾロビレングリコール　３．０１９４、アセトニル
チアゾリン　０．０１ｇ５、防腐剤、香料　適　量 ６、精製水　加えて全量１００ｇとする。

２に４をとかしこれに１を湿潤させ、これを６に残余の
成分を溶解したものの中に加温しつつ加えてゆき攪拌下
溶解させて製品とする。

実施例２　美白クリーム １、ワセリン　２．５ｇ ２、流動パラフィン　１０．０ｇ ３、セトステアリルアルコール　１２．０ｇ４、ポリオ
キシエチレンソルビ タンモノステアレート　７．０１ ５．ソルビタンモノステアレート　１．０ｇ６、プロピ
レングリコール　５．ＯＩ Ｚパンテティン−８−スルホン酸 ナトリウム　１．Ｏ１ ２、アセトニルテアゾリン　０．０１ｆ９９防腐剤、香
料　適　量 １０、精製水　加えて全量１００ｇとする。

１〜５を７５℃に加温してとかし、それに８を加えて溶
解する。これ［６，９，１０の水層を７５℃に加温した
ものを加え乳化する。冷却途上において７を加え６０℃
にまで冷却して製品とする。

実施例３　美白化粧水 １、エタノール　５，０ｇ ２、植物油　０．１ｇ ３、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　０．５ｇ４、プ
ロピレングリコール　５．０ｇ ５．２−（２’−ヒドロキシフェニル チアゾリン−４−カルボン酸　０．１ｇ６、防腐剤、香
料　適　量 Ｚ精製水　加えて全量１００ｄとする。

１．２，３．５をとかしこれｔ−４，６，７の溶液に加
えてとかし製品とする。

実施例４ １、ミクロクリスタリンワックス　１．　［１ＩＩ２ミ
ツロウ　２．０１１ ３．２ノリン　２．０Ｉ ４、流動パラフィン　２８．０ｇ ５、ソルビタンセスキオレエー）　４．０．９’＆ツイ
ーン８０　１．　Ｏ＃ ｌステアリン酸アルミニウム　０．２．９８、グリセリ
ン　８．０ｇ ９ビスアセトニルチアゾリン亜鉛　０．０１ｇ１０、パ
ンテティン−８−スルホン 醪ナトリウム　１０．０Ｉｉ １１、防腐剤、香料　適　量 １ｚ精製水　加えて全量１００ｇとする。

１〜７及び９（油層）、８，１１．１２の水層をそれぞ
れ７０℃に加温乳化する。冷却途上において１０を加え
、３０℃にまで冷却して乳液タイ　プの外用剤製品とす
る。

実施例５ １、ポリビニルアルコール　２０．０ｇ２エタノール　
２０．０ｇ ３、プロピレングリコール　３．０１９４．１−２−ア
セトニルチアゾリン ー４−カルボン酸　０．０１ｇ ５、Ｌ−システィン　１．０　ｇ ６防腐剤、香料　適　量 ｚＨ製水　加えて全［１００ｇとする。

２に４をとかし、これに１を湿潤させ、これを７に残余
の成分を溶解したものの中に加温しつつ加えてゆき攪拌
下溶解させて貼布剤タイプの外用剤製品とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１−（１：Ｉ）におけるメ２二ン形成明
害効果の測定結果を示す図面である。 Ａ・・・ブランク Ｂ・・・Ｌ−２−アセ）ニルチアゾリン−４−カルボン
酸　６Ｘ１０−’Ｍ Ｃ・・・Ｌ−２−アセトニルチアゾリンー４−カルボン
酸　１．２ｘ１０−’ＭＤ・・・　同　上　１゜８×１
ｏづＭ Ｅ・・・　同　上　２．４　ｘ　１０−１１Ｍ代理人　
弁理士　戸　１）親　男 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の一般式ＣＩ）で示される化合物及びその塩類を含
   有することを特徴とする皮膚の黒化防止及び／又は治療
   用皮膚用剤。 式中 （イ）Ａは、ンＣ＝Ｎ−結合とともに硫黄、唯素あるい
   は窒素を含む５〜６員環を形成するか：若しくは ！に形成することな（−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ’に表わし；〔但
   し、 Ｒは、Ｈ、＋　Ｒｓ　＋ｎＣ−Ｒ＋　あるいは−ｆ　Ｒ
   ３−）ｎＣ−Ｒ２＊表わし： １ （式中、 Ｒ，Ｆｉ、水酸基、アルコキシ基、あるいはアミノ基を
   表わし、 式中、２は炭素、硫黄、酸素あるいは窒素原子を表わし
   ； Ｙは水素、水酸基、メルカプト、アルキル基、アルコキ
   シ基、あるいはアルキルチオ基を表わし、Ｒ３は、アル
   キレンあるいはフェニレン基を表わし、 ｎは、０あるいは１であり、 又は、酸素あるいは硫黄原子を表わす。）（ロ）　Ｂは
   、−Ｃ＝Ｃ−結合を有する単環あるいは縮合した芳香族
   環を表わすか； 若しくは Ｒ，Ｒ。 〔但し、 ＲいＲ６は、同−又は異々つてもよく、水素、アリール
   基、アルキル基あるいはアラルキル基を表わし； Ｒ６は、水酸基、メルカプト、アルコキシ基あるいはア
   ルキルチオ基を表わす。〕 又は、 （ハ）Ｒ６がＡ環のフＣ＝Ｎ−結合とともに金属原子を
   介して −Ｒ６−Ｍ／ｍ　−Ｎ　＝　Ｃ： で示されるキレートを形成する。 〔但し、 Ｍは金属原子、ｍは自然数を表わし、Ｒ６は上記に定義
   したのと同じ意味を表わすほか更に一〇−２−８−を表
   わす。〕