DE2809093A1 - Zusammensetzung zur behandlung von tumoren - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER - DR.-ING. ANNEKÄTE WBSERT DlPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE
IRMGARDSTRASSE 15 - D-8OOO MÜNCHEN 71 - TELEFON 089/797077-797078 · TFIFX 05-212156 kpatd
TELEGRAMM KRAUSPATENT
1818 AW/My
NIPPON OIL COMPANY, LTD. und NIPPON PETROCHEMICALS CO., LTD.
Tokyo / Japan
Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren
809839/0722
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung bzw. Zubereitung
zur Behandlung von Tumoren, die als aktiven Bestandteil Coproporphyrin Typ III oder sein pharmazeutisch annehmbares,
wasserlösliches anorganisches Alkalisalz enthält, und ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren mit der Zubereitung.
In der Vergangenheit wurden zahlreiche Verbindungen mit Anti-Tumoraktivität als aktiver Bestandteil in Mitteln
zur Behandlung von Tumoren vorgeschlagen. Mittel, die solche Verbindungen enthalten, besitzen jedoch den allgemeinen Nachteil,
daß ihre Wirkungen auf bestimmte, spezifizierte Arten von Tumoren beschränkt sind, und in vielen Fällen schädigen
sie sogar die normalen, gesunden Zellen. Ihre Toxizität ist häufig nicht unbedeutend. Die Verwendung dieser Mittel
ist wegen dieser Nachteile sehr stark beschränkt.
Kürzlich wurde gefunden, daß Porphyrine, insbesondere das Natriumsalz von Protoporphyrin, die normale Funktion der
Zellen erhalten oder aktivieren können und daß sie zur Vermeidung der Genese, des Wachstums, der Metastasen und des
Rückfalls eines breiten Bereichs bösartiger Tumore nützlich sind. Dies hat dazu geführt, daß ein Mittel zur Inhibierung
bösartiger Tumore vorgeschlagen wurde, das Porphyrin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält (JA-OS
125 757/76). In dieser Veröffentlichung werden beispielsweise Ätioporphyrin, Mesoporphyrin, Protoporphyrin, Deuteroporphyrin,
Hämatoporphyrin, Coproporphyrin und Uroporphyrin als
Porphyrin genannt. Es wird angegeben, daß unter diesen Porphyrinen das Natriumsalz von Protoporphyrin besonders bevorzugt
ist. Dieses ist unter verschiedenen Viarenzeichen für die Behandlung bestimmter Leberkrankheiten verfügbar. In allen
Arbeitsbeispielen dieser Patentpublikation wird tatsächlich nur das Natriumsalz von : Protoporphyrin verwendet.
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Die Anmelder haben Untersuchungen mit Coproporphyrin durchgeführt und gefunden, daß Coproporphyrin Typ III und
seine pharmazeutisch annehmbaren, wasseriösliehen anorganischen
Alkalisalze, die alle nicht in der ,japanischen Patentpublikation beschrieben werden, eine wesentlich bessere Antitumor-Aktivität
besitzen als Coproporphyrin Typ I und seine Alkalisalze und Protoporphyrin und seine Salze, die in der japanischen
Patentpublikation empfohlen werden. Die Anmelder haben weiterhin gefunden, daß Coproporphyrin Typ III und seine Salze eine
Antitumor-Aktivitat gegenüber Tumor AH-41C (Ascites heptatischer
bzw. hepatitischer Krebs bei Ratten)(ascites heptatic cancer in rats) in einem Ausmaß zeigen, das einen möglichen
therapeutischen Effekt nahelegt, und weiterhin wurde gefunden, daß diese Antitumor-Aktivität wesentlich besser ist als
die von Protoporphyrin oder Coproporphyrin Typ I. Dies ist besonders wegen der Tatsache überraschend, daß es als besondersschwierig
angesehen wurde, ein therapeutisch wirksames Antitumormittel gegen diesen besonderen Tumor zu schaffen.
Es wurde weiterhin gefunden, daß Coproporphyrin Typ III wesentlich besser in Wasser löslich ist als Protoporphyrin,
das in der oben erwähnten Patentpublikation empfoh-. len wird, und die Beschränkungen von Protoporphyrin, wie
die Art der Zubereitung, die Form der Dosis und die Dosiskonzentrationen, können beseitigt werden. Es wurde weiterhin gefunden,
daß Coproporphyrin Typ III eine extrem niedrige Toxizität aufweist. Diese Vorteile ermöglichen die Verabreichung
von Coproporphyrin Typ III in hoher Konzentration oder in großer Menge, und man kann sogar annehmen, daß diese Verbindung
noch weitere Vorteile besitzt.
Die Anmelder haben weiterhin gefunden, daß Coproporphyrin Typ III wirksam gegenüber der Genese, dem Wachstum,
den Metastasen und dem Rezidiv bzw. dem Rückfall eines breiten Bereichs bösartiger Tumore ist und daß es für die Behand-
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"bekanniter- Ifikraarganismejii:^ wie Stämme des Genus Rnoda-
pseudomonas , Genus Hücroeoccus, Genius Staphylococcus, G-enus
Saeeharomyces, Genus Bacillus,, Gentis Streptomyces„ Genus Wycobacterium
und Genus Carynebacterium, hergestellt werden. Spezifische
Beispiele dieser bekannten Mikroorganismen umfassen
Riiodopsendoinoiias spneroMes ATCC 17023-17030; MJLerocaceus
lysodeikticxis AEGC 4698, 12698„ 15800, 15801; Staphylococcus
epMermiöis Ä3TCC 14990, 155, 1222S, 17917, 21103? Saßcöarolayees
cerevisiae iüECC 233S, 2341, 2359* 23S5r 2366, 2373,
2375, 2601, 2704* 4110, 4111, 4124-4126, 4132, 4134, 7752,
7754, 7921, 9017, 9018, 3369-9371, 9763, 10274, 10275, 11795,
11909, 12341, 12699, 13264, 13601, 13602, 15119, 15120, 15121,
15122, 15248, 15513» 18111, 20169, 560, 561, 834, 2355, 2364,
2701, 40-97, 4O9S, 4105* 4103, 4113, 4114, 4117, 4123, 4127,
4921, 6037* 7753» 8255-825S1 9841, 9396, 1G6Q7* 10824,
11777, 14824, 14825, 16664; Bacillus cereus HCC 14579, 2,
246, 4342, 6464, 7004, 7O39* 7064, 9139, 9592, 9818, 10702,
10987, 11778, 11953, 12480, 13061, 13472, 13824, 14603,
14747* 15816, 15317, 19637,. 21182, 21281, 6462, 6463, 10206,
11778, 19647s Straptomyces grxseus ATCC 23345, 10137, 3309,
3313r 3331, 3336, 3543, 3352, 3374, 3478, 4847* 6246, 10246,
10971, 10974, 11429, 11523, 11746, 11984, 12433, 12475t
12648, 13968, 15395» 15569, 25337, 13741, 13733, 15867i
Streptomyces alxvaceus ATCG 3325, 3335, 3369, 10897, 11626,
12019; Hycofeacterluni smegmatis ATCC 14468, 1942Q, 20, 114,
281, 359, 607, 10143, 11727» 11759, 12051, 12549, 19979,
19980, 21293; und Corynebacter dipiröieriae ATCC 19409, 11913*
13812, 296, 9015, 9343, 11951, 11952, 8028, 9059, 9060,
11049, 8032, 9675, 11050, 14779, 8024, 8026, go6ir 9673,
11051«
Die Anmelder haben weiterhin gefunden, daß Artiirobacter
globixOrniis ATCC 8010, 4336 r Ärthrabacter. pascens ATCC
13346, Arthrobacter aurescens ATCC 13344-, Ärthrabacter ureafaciens
ATCC 7562 und Ärthrabacter tumescens ATCG- 6947
Coproparphyrin III erzeugen können. Copraparphyrin HI wird
von diesen "bekannten Stämmen gebildet, und seine pharmazeutisch
annehmbaren, wasserlöslichen anorganischen Alkalisalze können ebenfalls bei der vorliegenden Erfindung verwendet
werden.
Es ist besonders vorteilhaft, Coproporphyrin III zu
verwenden, das von einem Stamm gebildet wird, der aus den Stämmen des Genus Arthrobacter und Genus Brevibacterium ausgewählt
wird, die in der japanischen Patentanmeldung 83165/75 (JA-AS 7492/77, publiziert am 20.Januar 1977) beschrieben
werden, deren einer Erfinder ebenfalls ein Erfinder der vorliegenden Anmeldung ist, und seine pharmazeutisch
annehmbaren, wasserlöslichen anorganischen Alkalisalze, einzusetzen.
Die in dieser japanischen Patentanmeldung beschriebenen Stämme können Coproporphyrin III in höherer Ausbeute,
mit niedrigeren Kosten und in einem leichteren Industrieverfahren erzeugen als die anderen, Coproporphyrin III bildenden
Stämme, die zuvor als Beispiele aufgeführt wurden. In diesem Zusammenhang soll darauf hingewiesen werden, daß
in der obigen japanischen Patentanmeldung die Antitumor-Aktivität
des entstehenden Coproporphyrins III oder seines Salzes oder die Verwendung als Tumorbehandlungsmittel nicht
beschrieben wird.
Beispiele geeigneter, Coproporphyrin III liefernder Stämme in dieser japanischen Patentanmeldung sind:
Arthrobacter hyalinus (FERM-P Nr.3125; ATCC 31263)
Arthrobacter cremeus (FERM-P Nr.3126, ATCC 31372, DMS 1246)
Arthrobacter resinosus (FERM-P Nr.3131; ATCC 31374, DMS 1244) Arthrobacter isopropanolophila (FERM-P Nr.3129; ATCC 31375,
DMS 1243) und
Brevibacterium eburneus (FERM-P Nr.3128; ATCC 31373,DMS 1245)
Die bakteriologischen Eigenschaften dieser geeigneten Stämme und Verfahren zu ihrer Kultivierung bzw. Züchtung werden in
Einzelheiten in der JA-AS 7492/77 beschrieben.
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Wie ebenfalls in dieser japanischen Patentpublikation beschrieben wird, können Kulturmedien, die eine Kohlenstoffquelle,
eine Stickstoffquelle, anorganische Salze, Antischaummittel
usw. enthalten, verwendet werden. Beispiele von Kohlenstoff quellen sind Kohlenhydrate, Alkohole, Kohlenwasserstoffe
und Kleie. Beispiele von Stickstoffquellen sind Maisquellwasser,
Hefeextrakt, Fleischextrakt, Pepton, Fischmehl, Ammoniumsalze, Nitratsalze und Harnstoff. Die anorganischen Salze
umfassen Magnesiumsalze, Phosphatsalze, Zinksalze, Calciumsalze, Mangansalze, Molybdänsalze und Kupfersalze.
Die Zusammensetzung des Kulturmediums kann auf geeignete Weise variiert werden, und die Bestandteile des Kulturmediums
.können zusätzlich während der Züchtung zugegeben werden. Wenn z.B. ein Alkohol als Kohlenstoffquelle verwendet
wird, kann er zusätzlich entsprechend einem Verfahren zugefügt werden, gemäß dem die Erzeugung von Coproporphyrin III erhöht
wird, indem man den Alkohol ein oder mehrere Male zugibt, wenn die Konzentration des Restalkohols abgenommen hat oder
vor, während oder nach der Initiierung der Coproporphyrin III-Bildung.
Besonders günstige Ergebnisse werden erhalten, wenn Eisensalze während der Züchtung in dem Kulturmedium nicht
vorhanden sind.
Die Kultivierung bzw. Züchtung erfolgt unter aeroben Bedingungen, z.B. durch Schütteln oder durch Rühren bzw. Bewegen
unter Belüften, und es ist bevorzugt, die mildest möglichen Belüftungsbedingungen zu verwenden. Die Züchtungstemperatur
beträgt im allgemeinen etwa 20 bis etwa 4O0C, und der pH-Wert des Kulturmediums liegt im allgemeinen bei etwa 4 bis
etwa 9,5> Die Züchtungszeit beträgt normalerweise etwa 2 bis
S Tage und kann auf geeignete Weise ausgewählt werden, entsprechend der Auswahl der anderen Züchtungsbedingungen.
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Da sich Coproporphyrin III in dem Züchtungsprodukt (z.B. der Kulturbrühe) in wesentlich größerer Menge als bei
der Verwendung bekannter, Coproporphyrin III liefernder Stämme, die zuvor aufgeführt wurden, ansammelt, kann es in guten
Ausbeuten nach bekannten Verfahren aus dem Züchtungsprodukt
unter Verwendung eines geeigneten Extraktionslösungsmittels, wie Äthylacetat, angesäuert mit Essigsäure, extrahiert werden.
Normalerweise wird das Coproporphyrin III aus der Kulturbrühe extrahiert, aus der die Mikrobenzellen und andere
Feststoffe entfernt wurden. Der Extrakt wird behandelt, z.B. durch Methyl-Veresterung von Coproporphyrin III mit Chlorwasserstoffsäure-Methanol
und gegebenenfalls Reinigen des Esters durch Säulenchromatographie unter Vervrendung von Aluminiumoxid,
wobei man Coproporphyrin III in Form des Methylesters erhält.
Der aktive Bestandteil des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels
ist freies Coproporphyrin III oder seine pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen anorganischen Alkalisalze.
Dementsprechend kann der Alkylester von Coproporphyrin III, der wie oben beschrieben erhalten wurde, dann in einem
Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Pyridin, Dichloräthan, Trichloräthan,
Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, gelöst werden,und nach der Zugabe einer geringen Menge Alkali, wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, Erhitzen zur Hydrolyse des Alkylesters von Coproporphyrin III
fällt das Alkalisalz entsprechend dem Lösungsmittel aus. Das ausgefallene Alkalisalz von Coproporphyrin III wird abfiltriert,
und dann werden das Alkali und Viasserspuren entfernt, z.B. unter Verwendung eines Lösungsmittels, und das
gewünschte Alkalisalz von Coproporphyrin III wird erhalten. Man kann auch den Alkylester von Coproporphyrin III durch
Behandlung mit einem Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, zur Hydrolyse des Alkylesters
und seine Umwandlung in ein Alkalisalz entsprechend dem ver-
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wendeten Alkali, Verdampfen des Wassers und Entfernen des Alkalis und einer Spur des Wassers mit einem Lösungsmittel
abtrennen.
Alternativ kann das entstehende Alkalisalz mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure oder Ameisensäure, zur Umwandlung in das freie Coproporphyrin III, Einstellen des pH-Werts auf etwa
3,6 zur Ausfällung des freien Coproporphyrins III und Abtrennen durch Filtration behandelt werden.
Bei einem weiteren Trennverfahren wird der Alkylester von Coproporphyrin III mit einer Säure, wie ChIorwasserst) ffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Ameisensäure,
in wäßrigem Medium zur Hydrolyse des Alkylesters und zu seiner Umwandlung in das freie Coproporphyrin III behandelt,
der pH-Wert wird auf etwa 3,6 zur Ausfällung des freien Coproporphyrins III eingestellt und dieses wird durch
Filtration abgetrennt. Bei einem noch anderen Trennverfahren wird das entstehende, freie Coproporphyrin III mit einem
Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, zur Umwandlung in ein Alkalisalz entsprechend dem
verwendeten Alkali, Verdampfen des Wassers und Entfernung des Alkalis und einer Spur von Wasser unter Verwendung eines
Lösungsmittels behandelt.
Gegebenenfalls kann das entstehende Coproporphyrin III oder sein pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches anorganisches
Alkalisalz weiter nach an sich bekannten Verfahren, wie Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Lösungsmittelextraktion,
gereinigt v/erden.
Die Hydrolyse, die Umwandlung in die freie Form etc.,
die oben beschrieben wurden, können bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, und es ist kein besonderes Erhitzen
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oder Kühlen erforderlich. Sofern erforderlich, kann man jedoch erwärmen oder kühlen. Normalerweise beträgt die geeignete
Temperatur etwa O Ms etwa 2000C, bevorzugt 10 Ms 1000C.
Das Coproporphyrin III oder sein pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches anorganisches Alkalisalz, das als aktiver
Bestandteil in den erfindungsgemäßen Tumorbehandlungszubereitungen verwendet wird, kann allein verabreicht werden.
Es ist jedoch übliche Praxis, es in Form einer Zubereitung zu verabreichen, die diesen aktiven Bestandteil und einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält. Die Träger oder Verdünnungsmittel oder ähnliche
Zusatzstoffe können irgendwelche der normalerweise verwendeten, festen oder flüssigen Träger, Verdünnungsmittel oder ähnliche.
, Zusatzstoffe sein.
Beispiele dieser Materialien sind feste Träger oder Verdünnungsmittel.,· wie Zucker (z.B. Lactose, Saccharose,
Glucose, Fructose, Mannit und Sorbit), natürliche polymere Verbindungen (z.B. Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke,
Dextrin, Gummiarabikum, Tragantgumrai, Guajakgummi, Natriumalginat
und Gelatine), Aminosäuren, Proteine, teilweise hydrolysierte Produkte oder Proteine, Mineralöle, Fette,
synthetische polymere Verbindungen (z.B. Methylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose,
Polyvinylalkohol und Polyäthylenglykol) und anorganische Verbindungen (z.B. Calciumsulfat, Calciumphosphat, präzipitiertes
Calciumcarbonat, Natriumchlorid und Borsäure); und flüssige
Verdünnungsmittel, wie wäßrige Lösungen eines Zuckers, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Sorbit, Xylit oder Mannit,
eine wäßrige Suspension einer natürlichen polymeren Verbindung, wie Maisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke, Dextrin,
Gummiarabikum, Tragantgummi, Guajakgummi,Natriumalginat oder
Gelatine, eine wäßrige Lösung von Aminosäure oder einem teilweise hydrolysierten Produkt aus Protein, eine wäßrige Sus-
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pension eines Mineralöls oder eines Fetts, und eine wäßrige Suspension eines synthetischen Polymeren, wie Methylcellulose,
Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose,
Polyvinylacetat oder Polyäthylenglykol.
Da der bei der vorliegenden Erfindung verwendete aktive
Bestandteil wirksam ist, um die normale Funktion der lebenden Zellen zu erhalten oder zu aktivieren, können verschiedene
Nahrungsmittel bzw. Nahrungsmittelzusatzstoffe, Futter bzw. Futtermittelzusatzstoffe, Trinkwasser, Getränke,
Liköre und andere Waren, die vom Menschen oder Tieren in den Körper aufgenommen werden, ebenfalls als Träger, Verdünnungsmittel
oder ähnliche Zusatzstoffe dienen. Dementsprechend bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Träger
oder Verdünnungsmittel", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, nicht nur solche Träger, Verdünnungsmittel
und ähnliche Zusatzstoffe, wie normalerweise auf dem Gebiet
der Medizin verwendet werden, sondern ebenfalls Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Futter, Futtermittelzusätze, Trinkwasser,
Getränke, Liköre und andere Waren bzw. Gegenstände, die vom Körper des Menschen und .Tieren aufgenommen werden.
Da der bei der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Bestandteil eine wesentlich bessere Löslichkeit als Protoporphyrin
besitzt, kann er zu einem Mittel irgendeiner gewünschten Form zubereitet werden, z.B. als ein oral verabreichbares
Mittel, wie eine flüssige Zubereitung, Pulver, Granulat, Pillen oder Tabletten, als injizierbare und instillierbare
Zubereitung, als Suppositorium oder als Kissen bzw. Briefchen (trouche).
Der aktive Bestandteil kann ebenfalls abgearbeitet in Nahrungsmittel, Futter, Trinkwasser, Getränke, Liköre
und andere Waren, die vom Körper von Menschen oder Tieren aufgenommen werden, wie Geflügel, Haustiere, Zuchtfische
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und zahme Haustiere, vorliegen. Wegen der guten Stabilität von Coproporphyrin III und seiner physiologisch annehmbaren
Salze bei hohen Temperaturen können diese Nahrungsmittel, Futter, Trinkwasser, Getränke, Liköre und andere Waren, die
vom Körper des Menschen und Tieren aufgenommen werden, solche sein, die eine Wärmebehandlung erleiden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen können den aktiven Bestandteil in unterschiedlichen
Mengen entsprechend beispielsweise ihrer Form und der Art der Verabreichung enthalten. Beispielsweise kann die Zusammensetzung
etwa 0,001 bis etwa 99 Gew.%, bevorzugt etwa 0,01 bis etwa 95 Gew.%, an aktivem Bestandteil enthalten.
Die Zusammensetzung bzw. Zubereitung kann zur Behandlung eines breiten Bereichs von Tumoren verwendet werden. Beispiele
von Tumoren sind Magenkrebs, enterischer Krebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, oesophagealer Krebs
bzw. Speiseröhrenkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Pharynxkrebs, Sarkome, hepatischer Krebs, Harnblasenkrebs,
Oberkieferkrebs, Krebs des Gallengangs,Zungenkrebs,
cerebraler Krebs, Hautkrebs, bösartiger Kropf, Prostatakrebs, Krebs der Parotis bzw. Ohrspeicheldrüse, Kodgkin'sche Krankheit,
bösartiges Melanom, mehrfaches Myelom, Nierenkrebs, Leukämie und bösartiges Lymphocytom. Da der bei der vorliegenden
Erfindung verwendete aktive Bestandteil wirksam ist, um die normale Funktion der lebenden Zellen zu erhalten oder zu
aktivieren, ist er für die Behandlung verschiedener bösartiger Tumore nützlich, und man nimmt an, daß er ebenfalls gegenüber
Lymphocytom, Leukämie und Hypertonie nützlich ist.
Der bei der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Bestandteil besitzt eine sehr niedrige Toxizität, und sein
(bei Mäusen per os) beträgt 1500 mg/kg und sein
Q
LD(-0-Wert (bei Mäusen durch intravenöse Injektion) beträgt
LD(-0-Wert (bei Mäusen durch intravenöse Injektion) beträgt
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400 mg/kg.Andererseits besitzt das Natriumsalz von Protoporphyrin
einen LD^Q-Wert (bei Mäusen, intravenöse Injektion) von 347,3 mg/kg ("Dictionary of Japanese Commercial Drugs",
veröffentlicht am 30. November 1975 in Japan). Die erfindungsgemäße
Zubereitung ist somit sehr gut, nicht nur hinsichtlich ihrer pharmazeutischen ¥irksamkeit, sondern ebenfalls
wegen ihrer Toxizität, was aus den folgenden Vergleichsbeispielen hervorgeht.
Die Dosis des erfindungsgemäßen Behandlungsmittels ist nicht besonders beschränkt, da eine übermäßige Aufnahme
keine ernsten Schwierigkeiten verursacht. Die Dosis kann auf geeignete Weise entsprechend der Art des zu behandelnden Falls
und seines Symptoms ausgewählt werden. Normalerweise reichen Dosen bis zu etwa 5 g/Tag/50 kg Körpergewicht bei Erwachsenen
aus, jedoch können erforderlichenfalls auch größere Mengen verabreicht v/erden. Die normale Dosis beträgt etwa 1 mg
bis etwa 1000 mg/50 kg Körpergewicht/Tag.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Coproporphyrin
III oder seines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen anorganischen Alkalisalzes als Tumorbehandlungsmittel.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man etwa 1 bis etwa 1000 mg/50 kg Körpergewicht/Tag Coproporphyrin III oder sein pharmazeutisch annehmbares,
wasserlösliches anorganisches Alkalisalz als aktiven Bestandteil einem Patienten oder einem Tier mit dem Tumor auf
verschiedenen Verabreichungswegen, wie oralem, intravenösem oder intramuskulärem Weg, verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Zuerst wird Coproporphyrin III-ester entsprechend
der JA-AS 7492/77 hergestellt.
Ein 500 ml Erlenmeyerkolben, der 200 ml sterilisiertes
Kulturmedium enthält, das 1,0g Hefeextrakt, 3,0 g Pepton,
3»0 g Ammoniumnitrat, 0,4 g Kaliumphosphat, 1,5 g Dinatrium-o-phosphat,
0,5 g Mangansulfat, 10 mg Zinksulfat, 50/Ug Kupfersulfat, 10/ug Molybdäntrioxid und 5,0 g Calciumcarbonat
pro Liter entionisiertes, reines Wasser enthält, wird mit Arthrobacter hyalinus (FERM-P Nr. 3125) inokuliert.
Man kultiviert dann 3 Tage unter Schütteln bei 30°C. Dann werden 2,0 ml der entstehenden Kulturbrühe zum Inokulieren
eines 500 ml Erlenmeyerkolbens verwendet, der 200 ml des
gleichen Kulturmediums, xvie oben beschrieben, enthält, und dann wird 3 Tage unter Schütteln bei 300C kultiviert. Dann
werden 2,0 ml Isopropylalkohol zugegeben, und die Schüttelkultur wird weitere 3 Tage weitergeführt. Die Menge an Coproporphyrin
III, die sich in der Kulturbrühe ansammelt, beträgt 86 mg/1.
1 1 der Kulturbrühe wird zur Entfernung der mikrobiellen Zellen und anderer unlöslicher Materialien zentrifugiert.
Die überstehende Flüssigkeit wird mit Äthylacetat, angesäuert mit Essigsäure, zum Sammeln einer Coproporphyrin
III enthaltenden Äthylacetatschicht extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird zu einer festen Masse getrocknet und die
Veresterung erfolgt durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure-Methanol zur Bildung eines Tetramethylesters von Coproporphyrin
III. Der Ester wird über einer Säule aus Aluminiumoxid chromatographiert; man erhält 65 mg Coproporphyrin III-tetramethylester
als Kristalle.
Unter Verwendung des erhaltenen Tetramethylesters von Coproporphyrin III wird ein erfindungsgemäßer aktiver
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Bestandteil wie folgt hergestellt.
65 rag Kristalle des Tetramethylesters von Coproporphyrin
III werden in 100 ml Toluol gelöst und eine geringe Menge an 3N Natriumhydroxid wird zugegeben. Die Umsetzung
wird 1 h bei 900C durchgeführt. Ein sich bildender, schwarzer
Niederschlag wird abfiltriert, und das Alkali und eine Spur Wasser werden unter Verwendung eines Alkohols oder Äthers
entfernt; man erhält 66 mg Tetranatriumsalz von Coproporphyrin III. Die Reinheit des Natriumsalzes, bestimmt aus
seiner Absorption im Ultraviolett-Absorptionsspektrum, beträgt
Das Verfahren der Herstellung Nr. 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß Arthrobacter cremeus (FERM-P Nr. 3126,
DMS 1246) anstelle des bei der Herstellung Nr. 1 verwendeten Stamms verwendet wird. Die Menge an Coproporphyrin III, die
sich ansammelt, beträgt 12,8 mg/l.
Unter Verwendung der entstehenden Kulturbrühe wird ein erfindungsgemäßer aktiver Bestandteil auf folgende Weise
hergestellt.
10 1 der entstehenden Kulturbrühe werden zur Entfernung der Mikrobenzellen und anderer unlöslicher Materialien
zentrifugiert. Der pH-Wert der überstehenden Flüssigkeit wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 3»6 eingestellt. Der Niederschlag
von Coproporphyrin III bildet sich am isoelektrischen Punkt. Der Niederschlag wird mit einem Glasfilter abfiltriert,
und die Veresterung wird unter Zugabe von Chlorwasserstoff säure-Methanol durchgeführt. Man erhält den Tetramethylester
von Coproporphyrin III. Der Ester wird an einer Säule aus Aluminiumoxid chromatographiert; man erhält 85 mg
Tetramethylester von Coproporphyrin III als Kristalle.
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85 mg der Kristalle aus Tetramethylester von Coproporphyrin III werden in 100 ml Pyridin gelöst und eine geringe
Menge 3N Kaliumhydroxid wird zugegeben. Die Umsetzung wird 1 h bei 90°C durchgeführt. Ein sich bildender, schwarzer
Niederschlag wird abfiltriert und mit Alkohol oder Äther gewaschen; man erhält das Tetrakaliumsalz von Coproporphyrin
III. Die Reinheit des Kaliumsalzes, bestimmt aus seiner Absorption im Ultraviolettabsorptionsspektrum, beträgt 99%.
Das Verfahren der Herstellung Nr. 1 wird wiederholt,
mit der Ausnahme, daß Arthrobacter resinosus (FERM-P Nr.3131» DMS 1244) anstelle des bei der Herstellung Nr. 1 verwendeten
Stamms verwendet wird. Die Menge an Coproporphyrin III, die sich ansammelt, beträgt 16,0 mg/l.
Unter Verwendung der entstehenden Kulturbrühe wird ein erfindungsgemäßer aktiver Bestandteil wie folgt hergestellt.
Auf gleiche Weise, wie bei dem Verfahren der Herstellung
Nr. 2 beschrieben, werden 110 mg Tetramethylester von Coproporphyrin III als Kristalle aus 10 1 der entstehenden
Kulturbrühe erhalten. 110 mg Kristalle des Tetramethylesters von Coproporphyrin III werden in 100 ml Benzol gelöst und
eine geringe Menge 3N Ammoniumhydroxid wird zugegeben. Die Umsetzung wird 1 h bei 800C durchgeführt. Ein sich bildender,
schwarzer Niederschlag wird abfiltriert und mit einem Alkohol oder Äther gewaschen; man erhält 106 mg Tetraammoniumsalz
von Coproporphyrin III. Die Reinheit des Tetraammoniumsalzes, das bei dieser Umsetzung erhalten wird, bestimmt aus seiner
Absorption im Ultraviolettabsorptionsspektrum, beträgt 98%.
Das Verfahren der Herstellung Nr. 1 wird durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Arthrobacter isopropanolophila (FERM-P
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Nr. 3129, IMS 1243) anstelle des bei der Herstellung Nr. 1 verwendeten Stamms verwendet werden und daß 2,0 g Glucose
in zwei Teilen anstelle von 2,0 ml Isopropylalkohol als Kohlenstoffquelle zugegeben werden. Die Menge an Coproporphyrin
III, die sich ansammelt, beträgt 26 mg/1.
Dann werden auf gleiche Weise, wie bei dem Verfahren der Herstellung Nr. 2 beschrieben, 178 mg Tetramethylester
von Coproporphyrin III als Kristalle aus 10 1 der entstehenden Kulturbrühe hergestellt.
178 mg Kristalle des Tetramethylesters von Coproporphyrin III werden in 100 ml 6N Chlorwasserstoffsäure gelöst
und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Nach Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches durch Zugabe
von Natriumhydroxid auf 3,6 fällt freies Coproporphyrin III aus. Der Niederschlag wird abfiltriert. Das entstehende, freie
Coproporphyrin III wird in einer geringen Wassermenge gelöst, und Natriumhydroxid wird zur Einstellung des pH-Wertes des
Lösungsmittels auf 10 zugegeben. Das Wasser wird verdampft, und der Rückstand wird mit einem Alkohol und einem Ester gewaschen;
man erhält 181 mg Tetranatriumsalz von Coproporphyrin III. Die Reinheit des entstehenden Tetranatriumsalzes,
bestimmt aus seiner Absorption im Ultraviolettabsorptionsspektrum, beträgt 97%.
Das Verfahren der Herstellung Nr. 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß Brevibacterium eburneus (FERM-P Nr.
3128, EMS 1245) anstelle des bei der Herstellung Nr. 1 verwendeten
Stamms verwendet wird. Die Menge an Coproporphyrin III, die sich ansammelt, beträgt 19,2 mg/l.
Auf gleiche Weise, wie bei der Herstellung Nr. 4 beschrieben, werden 134 mg Tetranatriumsalz von Coproporphyrin
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III mit einer Reinheit von 97?& aus 10 1 der entstehenden
Kulturbrühe herge s teilt.
Die carcinostatische Wirkung von Coproporphyrin III
wird in den folgenden Beispielen erläutert.
1,0 ml AH-41C (Ascites hepatitischer Krebs) in
einer Konzentration von 10 Krebszellen/ml wird in die Vene des Schwanzes von Donryu Ratten (?), eingeteilt in Gruppen
von je 6 Ratten, inokuliert. Nachdem 72 h vergangen sind, wird das bei der Herstellung Nr. 1 erhaltene Natriumsalz
von Coproporphyrin III intraperitoneal in die Ratten in den in Tabelle I aufgeführten Dosen einmal am Tag im Verlauf
von 10 aufeinanderfolgenden Tagen injiziert. Dann werden die Ratten 60 Tage beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle
I aufgeführt zusammen mit dem Ergebnis des Versuchs, bei dem keine Injektion des Tetranatriumsalzes von Coproporphyrin
III erfolgt (Kontrollgruppe).
Wird der obige Test unter Verwendung des Natriumsalzes von Coproporphyrin III, des Kaliumsalzes von Coproporphyrin
III und des Ammoniumsalzes von Coproporphyrin III, die bei den Herstellungen Nr. 2, 3, 4 und 5 erhalten wurden, durchgeführt,
so sind die Ergebnisse im wesentlichen gleich wie die in Tabelle I aufgeführten.
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| Vergan | Vergleich | % der | 1 | Anz.d. überle benden Ratten |
mg/kg | Dosis bei | Anz.d. überle benden Ratten |
einer Verabreichung | 50 | % der Über- Anz.d. lebenden überle benden Ratten |
6 | mg/kg |
| gene | Anzahl d, | Über leben den |
6 | % der Überle benden |
20 | 6 | ms/kg | 100 | 6 | % der Über lebenden |
||
| Zeit (Tage) |
überle benden Ratten |
100 | 6 | 100 | 6 | 100 | 6 | • 100 | ||||
| 10 | 6 | 67 | 5 | 100 | 6 | 100 | 3 | 100 | ||||
| 15 | 4 | 0 | 3 | 83 | 2 | 33 | 3 | 100 | ||||
| 20 | 0 | 3 | 50 | . 2 | 33 | 3 | 50 | |||||
| 25 | 2 | 50 | 2 | 33 | 3 | 50 | ||||||
| g 30 | 2 | 33 | 2 | 33 | 3 | 50 A | ||||||
| CD 40 OO |
2 | 33 | 2 | 33 | 50 C | |||||||
| co 50 | 33 | 50 UB I |
||||||||||
| CO ^ 60 O |
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit
der Ausnahme, daß ein Natriumsalz von Coproporphyrin I bzw. ein Natriumsalz von Protoporphyrin IX anstelle des Natriumsalzes von Coproporphyrin III verwendet wird und daß die
Dosis jedes Mittels pro Verabreichung auf 1 mg/kg beschränkt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt zusammen mit dem Ergebnis von Beispiel 1 bei der gleichen Dosis.
der Ausnahme, daß ein Natriumsalz von Coproporphyrin I bzw. ein Natriumsalz von Protoporphyrin IX anstelle des Natriumsalzes von Coproporphyrin III verwendet wird und daß die
Dosis jedes Mittels pro Verabreichung auf 1 mg/kg beschränkt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt zusammen mit dem Ergebnis von Beispiel 1 bei der gleichen Dosis.
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Vergan-
gene Anz. d. Zeit
Vergleich
% Uber-
überle- lebende (Tage) benden Ratten
Na-SaIz von Coproporphyrin III (erfindungsgemäß)
Anz.d. % Uberüberl. lebende Ratten
Na-SaIz von Coproporphyrin I (Vergleichsbeispiel 1)
Na-SaIz von Protoporphyrin IX (Vergleichsbeispiel 2)
Anz.d.
überl.
Ratten
überl.
Ratten
% Uberlebende
Anz.d. überl. Ratten
?6 Überlebende
10 15 20 25 30 40 50 60
6 4 0
100
67
6 6 5 3 3 2 2 2
100 100 83 50 50 33 33 33
100 83 50 33 17 17 17 17
6 5 2 2 2 2 1 1
100 83 33 33 33 33 17 17
IS) OO O CD O CO LO
Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein Natriumsalz von Coproporphyrin III durch Kultivierung bzw.
Züchtung von Arthrobacter globiformis ATCC 8010, Arthrobacter
pascens ATCC 13346, Arthrobacter aurescens ATCC 13344, Arthrobacter ureafaciens ATCC 7562 bzw. Arthrobacter tumescens
ATCC 6947 hergestellt und in einer Dosis von 1 mg/kg pro Verabreichung verabreicht wird. Die erhaltenen Ergebnisse sind
im wesentlichen gleich wie die in Tabelle I gezeigten.
Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das im Handel erhältliche Tetranatriumsalz von Coproporphyrin
III (aus menschlichen Exkrementen) verwendet und in einer Dosis von 1 mg/kg pro Verabreichung verabreicht wird» Die
Ergebnisse sind im v/es entlichen gleich wie die in Tabelle I aufgeführten.
Ende der Beschreibung.
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Claims (6)
1. Zubereitung zur Behandlung von Tumor, dadurch gekennzeichnet,
daß sie Coproporphyrin Typ III oder sein pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches Alkalisalz als
aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Menge an aktivem Bestandteil etwa 0,01 bis etwa
95 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, beträgt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil Coproporphyrin Typ III, gebildet
von einem Mikroorganismus, oder sein pharmazeutisch annehmbares, wasserlösliches anorganisches Alkallsalz ist.
4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroorganismus ein Coproporphyrin Typ III liefernder
Stamm,, ausgewählt aus den Stämmen des Genus Arthrobacter oder des Genus Brevibacterium, ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroorganismus Arthrobacter hyalinus, Arthrobacter
cremeus, Arthrobacter resinosus, Arthrobacter isopropanolophila oder Brevibacterium eburneus ist.
6. Vervrendung von Coproporphyrin Typ III oder seines
pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen anorganischen Alkalisalzes als Mittel zur Behandlung von Tumoren.
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2273077A JPS53109929A (en) | 1977-03-04 | 1977-03-04 | Medicin for malignant tumor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2809093A1 true DE2809093A1 (de) | 1978-09-28 |
Family
ID=12090857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53109929A (de) |
| CH (1) | CH636010A5 (de) |
| DE (1) | DE2809093A1 (de) |
| FR (1) | FR2392668A1 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0168831A2 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-22 | Nippon Petrochemicals Company, Limited | Tetrapyrrolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP0196079A1 (de) * | 1985-03-25 | 1986-10-01 | The Rockefeller University | Therapeutische Verwendung von Zinnmesoporphyrin |
| EP0213272A3 (en) * | 1985-04-30 | 1988-05-04 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | New tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents |
| US4866168A (en) * | 1982-09-27 | 1989-09-12 | Health Research, Inc. | Hematoporphyrin derivatives and process of preparing |
| EP0210351A3 (en) * | 1985-04-30 | 1990-09-05 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Use of porphyrin derivatives in the detection and treatment of tumours |
| US5066274A (en) * | 1985-04-30 | 1991-11-19 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
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|---|---|---|---|---|
| AU2002400A (en) * | 1999-01-12 | 2000-08-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Telomerase inhibitors |
Family Cites Families (1)
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| JPS5820596B2 (ja) * | 1975-07-08 | 1983-04-23 | 日石三菱株式会社 | コプロボルフイリン ３ ノ セイホウ |
-
1977
- 1977-03-04 JP JP2273077A patent/JPS53109929A/ja active Pending
-
1978
- 1978-03-02 DE DE19782809093 patent/DE2809093A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-03 CH CH233678A patent/CH636010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 FR FR7806295A patent/FR2392668A1/fr active Granted
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| EP0210351A3 (en) * | 1985-04-30 | 1990-09-05 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Use of porphyrin derivatives in the detection and treatment of tumours |
| US4977177A (en) * | 1985-04-30 | 1990-12-11 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents |
| US5066274A (en) * | 1985-04-30 | 1991-11-19 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS53109929A (en) | 1978-09-26 |
| FR2392668A1 (fr) | 1978-12-29 |
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| CH636010A5 (en) | 1983-05-13 |
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