DE2014199B2 - 8-substituierte 10-piperazino-10, 11-dihydrodibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu thiepine, deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel - Google Patents
8-substituierte 10-piperazino-10, 11-dihydrodibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu thiepine, deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittelInfo
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Description
in der R1 ein Methoxy- oder Methylthiorest ist und
deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der 8-substituierten 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepine
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise reaktionsfähige Ester.
insbesondere Halogenide, Alkan- und Arylsulfonate.
der Alkohole der allgemeinen Formel II
(11)
in der R1 die bereits angegebene Bedeutung hat,
einer Substitutionsreaktion mit N-(3-Hydroxypropyl)-piperazin unterwirft, wonach man gegebenenfalls
die entstandenen Basen durch Neutralisieren mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch
unbedenkliche Salze überführt.
3. Pharmazeutische Mittel mit neuroleptischer Wirkung, bestehend aus zumindest einer der
Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betriftt 8-substituierte 10-Piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepine
der allgemeinen Formel I
Antiserotonin-, Antihistamin- und Vasodilaiationswir-
kung.
Ein typisches Beispiel für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist das 8-Methylthio-10-[4-(3-hydroxy-
propyl)-piperazino]-10,n-dihydrodibenzo[b,f]thiepin,
das in Form seines Dihydrochloriddihydrats pharmakologisch geprüft wurde:
Seine akute Toxizität bei Mäusen Ix-; intravenöser
Verabreichung (LD50 i. v.) beträgt 44 mg/kg. Beim U) 10 Drehstabtesi werden bei intravenöser Verabreichung
bei Mäusen bereits bei sehr geringen Dosen Störungen der Bewegungskoordination festgestellt, die miniere
wirksame Dosis (ED50) liegt bei diesem Test zur Zeit der maximalen Wirkung (40 Minuten nach Verabreichung
des Stoffes) bei 0,11 mg/kg. Ferner potenziert der Stoff
nach intravenöser Verabreichung wesentlich die Thiupentalnarkose
bei Mäusen. Die Schwellwertdosis, die den Thiopentalschlaf schon statistisch signifikant
verlängert, beträgt 0,025 mg/kg. Beim Katalepsielest bei Ratten erweist sich der Stoff ebenfalls als hochwirksam.
Die Dosis, welche bei 50% der Tiere nach intraperitonealer Verabreichung eine Katalepsie auslöst (ED5(,).
beträgt 0,62 mg/kg. Bereits von einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 0,1 mg/kg an zeigt der Stoff in
vivo bei Ratten eine Antiserotoninwirkung. In der Dosis von 10 mg/kg i. ρ hat der Stoff keinen Einfluß auf die
Reserpinptose bei Mäusen. Bei oraler Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg antagonisiert er lediglich in
statistisch unbedeutender Weise die ulcerogene Wirkung des Reserpins bei Ratten. Schließlich wurde bei
diesem Stoff noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkungbei Meerschweinchen in vivo im Histamin-Detoxikationstest
und ferner eine ausgeprägte hypothermische, gefäßerweiternde und bedeutsame entzündungshemmende
Wirkung gefunden.
Im Vergleich zu dem bekannten neuroleptischen Präparat »Chlorpromazin« ist der genannte Stoff 5ma!
wirksamer beim Drehstabtest, lOmal wirksamer bei der
Thiopentalnarkosepotenzierung, etwa 13mal wirksamer im Katalepsietest; zugleich ist er nur ein wenig giftiger,
so daß sein Wirkungsindex den des »Chlorpromazins« mehrmals übertrifft.
Gemäß der Erfindung stellt man die Verbindung der allgemeinen Formel I dadurch her, daß man in an sich
bekannter Weise reaktionsfähige Ester der Alkohole der aligemeinen Formel II
35
CH2-CH2-CH2OH
in der R1 ein Methoxy- oder Methylthiorest ist, deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben
und pharmazeutische Mittel.
Diese Stoffe zeigen eine bedeutende pharmakodynamische
Wirksamkeit und können also ncuro- und psychotrope Heilmittel Anwendung finden.
Sie besitzen insbesondere eine mäßige bis sehr starke
zentraldämpfende Aktivität, zum Teil sind sie auch kataleptisch hochwirksam, ferner haben sie eine
in der R1 die bereits angegebene Bedeutung hat. insbesondere Halogenide, Alkan- und Arylsulfonate.
einer Substitutionsreaktion mit N-(3-Hydroxypropyl)-piperazin unterwirft, wonach man gegebenenfalls die
entstandenen Basen durch Neutralisieren mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch unbedenkliche Saldo
ze überführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommt als Reaktionskomponente der allgemeinen
Formel II insbesondere 8-Melhoxy-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo[b.f]thiepin
in Frage, desser Herstellung in der Arbeit von K. Pelz u. a.. Collection Czechoslov.
Chem.Commun.33,1895,1968, beschrieben ist.
Die Substitutionsreaktion führt man entweder ohne Lösungsmittel aus. d h. in der entsprechend im
Oberschuß verwendeten Piperazinkompunente, die
dann als Reaktionsmedium dient oder unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Benzol, Chloroform.
Acetonitril und Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt bei erhöhter Temperatur und unter Anwendung
«ines mindestens 2- bis 5fachen Überschusses an Piperazinkomponente. Die Isolierung der Produkte ist
in den Beispielen ausführlich beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen Starke, in der Mehrzahl kristallisierbare Basen dar.
welche durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren sehr gut kristallisierende Salze
liefern. Für therapeutische Zwecke sind die entsprechenden Hydrochloride und Maleate besonders geeignet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeut.-sche
Mittel mir neuroleptischer Wirkung, bestehend aus
zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen HiJfs- und Trägersioffen.
Ein Gemisch aus 8,0g 8-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dikydrodibenzo[b,f]thiepin
und 5,5 g l-(3-Hydroxypropyl)-piperazin wird 3 Stunden lang im Bad auf 120 bis
125°C erhitzt. Nach Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert mit
Benzol. Die benzolische Lösung wäscht man zunächst mit Wasser und schüttelt sie danach mit 100 ml
3 η-Salzsäure aus. Das ausgeschiedene Hydrochlorid saugt man ab, setzt es der wässerigen (vom Filterrückstand
abgetrennten) Phase zu und macht alles mit überschüssiger 15°/oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch.
Die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Man erhält die rohe Base des 8-Methoxy-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-l0.l 1-dihydrodibenzo[b,f]thiepins
in einer Ausbeute von 7.8 g.
ίο Durch Neutralisieren mit Maleinsäure liefert diese Base
das kristallisierte Di(hydrogenmaleat) mit einem Fp. von 114 bis 115° C (Äthanol).
In gleicher Weise wie im vorstehenden Beispiel führt man die Umsetzung von 8,0g 8-Methylthio-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin
mit 11,8g l-(3-Hydroxypropylj-piperazin bei i20°C und einer Reakiionsdauer
von 6 Stunden durch. Durch die bereits erwähnten analogen Isolierverfahren erhält man 9,9 g der kristallisierten
Base des 8-Methylthio-10-r.4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,l
l-dihydrodibenzo-[b,f]thiepins mit einem Fp. von 93 bis 95°C (Benzol-Petroläthe-). Durch
Neutralisieren mit Salzsäure in äthanoüscher Lösung liefen diese Base das entsprechende kritallisierte
Dihydrochlorid, das sich als Dihydrat ausscheidet. Fp. 223 bis 226°C(wasser. Äthanol-Äther).
Claims (1)
1. 8-Substituierte lO-Piperazino-10.11-dihydrodibenzo[b,f]-thiepine
der allgemeinen Formel I
S -,
R1
CH2-CH2-CH2OH
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| Date | Code | Title | Description |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |