DE2014199A1 - Neue 8-substituierte 10-Piperazino-lO, 11-dihydrodibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine, deren Salze und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Neue 8-substituierte 10-Piperazino-lO, 11-dihydrodibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine, deren Salze und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
20U199
Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. BCSETZ sen*
Dipl-!nrj. K. LAM-0RECHT
Dr.-Ing. R. BUETZ Jr.
8 München 22, Steinsdorfstri 1Ö
233-15.516P
24.3.1970
S P OPA Vereinigte Pharmazeutische Werke
PR AG (Tschechoslowakei)
dibenzo-[b,f]-thiepine, deren Salze und Verfahren
zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue 8-substituierte 10-Piperazino-10,ll-dihydrodibenzo-fb,f]-thiepine der allgemeinen Formel I
(D
in der R1 einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit
bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und
(6)
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R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Diese Stoffe zeigen eine bedeutende pharmakodynamische
Wirksamkeit und können als neuro- und psychotrope Heilmittel Anwendung finden.
Sie besitzen insbesondere eine mäßige bis sehr starke zentraldämpfende Aktivität, zum Teil sind sie auch kataleptisch
hochwirksam, ferner haben sie eine Antiserotonin-, Anti histamin- und Vasοdilatationswirkung.
Ein typisches Beispiel für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist das 8-Methylthio-10-[3-(3-hydroxypropyl)-piperazinOj-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin,
das in Form seines Dihydrochioriddihydrats pharmakologisch geprüft wurde:
Seine akute Toxizität bei Mäusen bei intravenöser Verabreichung (LD(Tn i«v.) beträgt 44 mg/kg. Beim Drehstabtest
werden bei intravenöser Verabreichung bei Mäusen bereits bei sehr geringen Dosen Störungen der Bewegungskoordination festgestellt,
die mittlere wirksame Dosis (EDc0) liegt bei diesem
Test zur Zeit der maximalen Wirkung (4θ Minuten nach Verabreichung
des Stoffes) bei 0,11 mg/kg. Ferner potenziert der Stoff nach intravenöser Verabreichung wesentlich die Thiopen-
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talnarkose bei Mäusen» Die Schwellwertdosis, die den Thiopentalsohlaf
schon statistisch signifikant verlängert, beträgt
0,025 mg/kg. Beim Katalepsietest bei Ratten erweist sioh der Stoff ebenfalls als hochwirksam. Die Dosis, welche
bei 50$ί der Tiere nach intraperitonealer Verabreichung eine
Katalepsie auslöst (ID1-n), beträgt 0,62 mg/kg. Bereits von
einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 0,1 mg/kg -
an zeigt der Stoff in vivo bei Ratten eine Antiserotoninwirkung.
In der Dosis von 10 mg/kg i.ρ. hat der Stoff keinen
Einfluß auf die Reserpinptose bei Mäusen. Bei oraler Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg antagonisiert er lediglich in
statistisch unbedeutender Weise die uloerogene Wirkung des Reserpins bei Ratten. Schließlich wurde bei diesem Stoff noch
eine ausgeprägte Antihistaminwirkung bei Meerschweinchen in vivo im Histamin-Detoxikationstest und ferner eine ausgeprägte
hypothermische, gefäßerweiternde und bedeutsame entzündungs- ή
hemmende Wirkung gefunden. .
Im Vergleich zu dem bekannten neuroleptischen Präparat "Chlorpromazin" 1st der genannte Stoff 5-mal wirksamer beim
Drehstabtest, 10-mal wirksamer bei der Thiopentalnarkosepotenzierung,
etwa 13-mal wirksamer im Katalepsietest; zugleich ist er nur ein wenig giftiger, so daß sein Wirkungsindex den
des "Chlorpromazins'1 mehrmals übertrifft.
Gemäß der Erfindung stellt man die Verbindungen der
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allgemeinen Formel I dadurch her, dafl man reaktionsfähige Ester
der Alkohole der allgemeinen Pormel II
(II)
in der R die bereits angegebene Bedeutung hat und vorzugsweise Halogenide oder Alkan- bzw. Alkylsulfonate einer Substitutionsreaktion mit Piperazinen der allgemeinen Formel III
HN
(III)
in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, unterwirft
und die entstandenen Basen gegebenenfalls durch Neutralisie· ren mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch unbedenkliche Salze überführt.
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Bel der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
kommen als Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel II Insbesondere 8-Methoxy-lO-chlor-lO, ll-dihydrodibenzo-[b,fj·*
thlepin und 8-Trifluörmethyl-lO-ohlor-lO,ll-dihydrodibenzo-
£b,f]-thiepih in Präge (deren Herstellung ist in der Arbeit
von K. Pelz u.a., Collection Czechoslov. Chem.Commun. 33,
1895, 1968, beschrieben). Als Reaktionskomponenten der all» i
gemeinen Formel III eignen sich neben dem Piperazin selbst beispielsweise l-(2~Hydroxyäthyl)-piperazin, l-(3-Hydroxypropyl)-piperazin,
l-(4-Hydroxybutyl)-piperazin und 1-0-Hydroxybutyl)-piperazin.
Die Substitutionsreaktion führt man entweder ohne Lösungsmittel aus, d.h. in der entsprechend im Überschuß verwendeten Piperazinkomponente, die dann als Reaktionsmedium
dient oder unter Verwendung eines Lösungsmittels,, wie Benzol,
Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid usw. Die Reaktion I erfolgt bei erhöhter Temperatur und unter Anwendung eines
mindestens 2 -5-fachen Überschusses an Piperazinkomponente.
Die Isolierung der Produkte ist in den Beispielen ausführlich beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen starke, in
der Mehrzahl kristallisierbare Basen dar, welche durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren sehr
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gut kristallisierende Salze liefern. Für therapeutische Zwecke sind die entsprechenden Hydrochloride und Maleate besonders geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen vor allem die Erfindung
näher erläutern,ohne sie jedoch auf die angegebenen Bedingungen einzuschränken.
Eine Lösung von 15,0 g S-Methoxy-lO-chlor-lO,11-dihydrodibenzo-£b,f]-thiepin
und 22,0 g wasserfreien Piperazin in 50 ml Chloroform kocht man 6 Stunden unter Bückfluß auf dem
siedenden Wasserbad. Danach verdampft man das Chloroform unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand unter Schütteln
zwischen 150 ml Benzol und 150 ml Wasser. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit weiteren 100 ml Wasser und
schüttelt sie mit 100 ml J3n Salzsäure aus. Das Produkt scheidet sich als festes Hydrochlorid aus, das man nach einigen Stunden
Stehen absaugt, der saueren wässerigen Phase (abgetrennt vom Piltratrückstand) zusetzt und alles mit wässerigem Ammoniak
alkalisch macht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Benzol, der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 12,1 g 8-Methoxy-10-piperazino-lOill-dihydrodibenzo-Ja,fj-thiepin
als rohe Base,
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die nan In einer äthanolischen Lösung mit zwei Xquivalenten
Maleinsäure neutralisiert. Aus der äthanolischen Lösung scheidet sich nach Zusatz von Xther das kristallisierte Di(hydrogenmaleat) der Base aus, das bei 155 bis 1570C schmilzt (Xthanol-
Xtfaer).
Beispiel 2 In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man
durch Umsetzung von 16,0 g 8-Methylthio-lO-chlor-lO,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit 22,0 g wasserfreiem Plperazin in JO ml
Chloroform 11,8 g der rohen Base des 8-Methylthio«-10-piperazino-10,11 -dlhydrodibenzo-j}>, f] -thiepins, welche rasch kristallisiert und nach Umkristallisieren aus einem kleinen Volumen
Aceton bei 9* bis 960C schmilzt. Das entsprechende UV-Spektrum in Methanol zeigt Absorptionsmaxima bei 214,5 und 275,5 nm
und das IR-Spektrum (in NuJoI) zeigt charakteristische Bandenbei 759, 795. 851, 886 und 158O cm"1.
Duroh Neutralisieren der Base mit Maleinsäure in Äthanol
und nachfolgende Zugabe von Xther gewinnt man das kristallisierte Maleat 'mit Fp. 162 bis 1630C unter Zersetzung (Xthanol-Xther).
Bin Gemisch aus 8,0 g e-Methoxy-lO-chlor-lO/ll-dlhydrodibenzo-[b,f-thiepin und 5*5 g l-(3-Mydroxypropyl)-plperazin
wird 5 Stunden lang im Bad auf 120 bis 125°C erhitzt. Nach
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20U199
Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisoh mit 100 ml Wasser
und extrahiert mit Benzol. Die benzolische Lösung wäscht man
zunächst mit Wasser und schüttelt sie danach mit 100 ml Jn
Salzsäure aus. Das ausgeschiedene Hydrocnlorid saugt man ab» setzt es der wässerigen (vom Filterrückstand abgetrennten)
Phase zu und macht alles mit überschüssiger 15$iger Natriumhydroxydlösung alkalisch. Die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Man erhält die rohe Base des 8-Methoxy-10- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo-[b, f "J-thiepins in einer Ausbeute von 7»8 g.· Durch Neutralisieren mit Maleinsäure liefert diese Base das kristallisierte Di(hydrogenmaleat) mit Fp. 114 bis 115°C (Äthanol).
In gleicher Weise wie im vorstehenden Beispiel führt man die Umsetzung von 8,0 g 8-Methylthio-lO-chlor-lO,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit 11,8 g 1-O-hydroxypropyl)-piperazin bei 1200C und einer Reaktionsdauer von 6 Stunden
durch. Durch den bereits erwähnten analogen Isollerverfahren
erhält man 9,9 g der kristallisierten Base des 8-Methylthio-10- [j4-0-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzoic f] -thiepins mit Fp. 93 bis 95°C (Benzol-Petroläther).
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Durch Neutralisieren mit Salzsäure in äthanolischer Lösung
liefert diese Base das entsprechende kristallisierte Dihydrochlorid*
das sich als Dihydrat ausscheidet. Fp. 225 bis 2260C
(wasser. Äthanol-Äther).
009840/2262
Claims (1)
- Pat ent ansprüchein der R einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salze.2. S-Methoxy-lO-piperazino-lOjll-dihydrodibenzo-rbj^-thiepin und dessen Di(hydrogenmaleat).J), 8-Methylthio-lO-piperazino-lO, ll-dihydrddibenzo-J3,f ]-thiepin und dessen Maleat.009840/226220 U199- li -4. 8-Methoxy-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -io,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin und dessen Di(hydrogenmaleat).5. 8-Metnylthio-10-f4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin und dessen Dihydrochlorid.6. Verfahren zur Herstellung der 8-substituierten 10-Piperazino· 10,ll-dinydrodlbenzo-fbff]-thiepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal man reaktionsfähige'Ester der Alkohole der allgemeinen Formel II(II)in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, insbesondere Halogenide, AjLkan- und Alkylsulfonate, einer Substitutionsreaktion mit Piperazinen der allgemeinen Formel IIIHN NR2(III)in der R ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat,009840/226220H199unterwirft, wonach man gegebenenfalls die entstandenen Basen durch Neutralisieren mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch unbedenkliche Salze überführt.009840/2262
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |