DE2014199A1 - Neue 8-substituierte 10-Piperazino-lO, 11-dihydrodibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine, deren Salze und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Neue 8-substituierte 10-Piperazino-lO, 11-dihydrodibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine, deren Salze und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number
DE2014199A1
DE2014199A1 DE19702014199 DE2014199A DE2014199A1 DE 2014199 A1 DE2014199 A1 DE 2014199A1 DE 19702014199 DE19702014199 DE 19702014199 DE 2014199 A DE2014199 A DE 2014199A DE 2014199 A1 DE2014199 A1 DE 2014199A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazino
dihydrodibenzo
thiepine
salts
square brackets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702014199
Other languages
English (en)
Other versions
DE2014199C3 (de
DE2014199B2 (de
Inventor
Miroslav Dr.; Pelz Karel Dipl.-Ing.; Metysovä geb. Sramkova Jifina Dr.; Prag. P C07d 51-38 Protiva
Original Assignee
Spofa, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spofa, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag filed Critical Spofa, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
Publication of DE2014199A1 publication Critical patent/DE2014199A1/de
Publication of DE2014199B2 publication Critical patent/DE2014199B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2014199C3 publication Critical patent/DE2014199C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

20U199
Patentanwälte Dlpl.-Ing. R. BCSETZ sen* Dipl-!nrj. K. LAM-0RECHT
Dr.-Ing. R. BUETZ Jr. 8 München 22, Steinsdorfstri 1Ö
233-15.516P
24.3.1970
S P OPA Vereinigte Pharmazeutische Werke PR AG (Tschechoslowakei)
Neue 8*substituierte 10-Piperazino-lO,11-dihydrö-
dibenzo-[b,f]-thiepine, deren Salze und Verfahren
zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue 8-substituierte 10-Piperazino-10,ll-dihydrodibenzo-fb,f]-thiepine der allgemeinen Formel I
(D
in der R1 einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und
(6)
000040/2262
201 A
2
R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Diese Stoffe zeigen eine bedeutende pharmakodynamische Wirksamkeit und können als neuro- und psychotrope Heilmittel Anwendung finden.
Sie besitzen insbesondere eine mäßige bis sehr starke zentraldämpfende Aktivität, zum Teil sind sie auch kataleptisch hochwirksam, ferner haben sie eine Antiserotonin-, Anti histamin- und Vasοdilatationswirkung.
Ein typisches Beispiel für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist das 8-Methylthio-10-[3-(3-hydroxypropyl)-piperazinOj-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, das in Form seines Dihydrochioriddihydrats pharmakologisch geprüft wurde:
Seine akute Toxizität bei Mäusen bei intravenöser Verabreichung (LD(Tn i«v.) beträgt 44 mg/kg. Beim Drehstabtest werden bei intravenöser Verabreichung bei Mäusen bereits bei sehr geringen Dosen Störungen der Bewegungskoordination festgestellt, die mittlere wirksame Dosis (EDc0) liegt bei diesem Test zur Zeit der maximalen Wirkung (4θ Minuten nach Verabreichung des Stoffes) bei 0,11 mg/kg. Ferner potenziert der Stoff nach intravenöser Verabreichung wesentlich die Thiopen-
009840/2262
20 U 199
talnarkose bei Mäusen» Die Schwellwertdosis, die den Thiopentalsohlaf schon statistisch signifikant verlängert, beträgt 0,025 mg/kg. Beim Katalepsietest bei Ratten erweist sioh der Stoff ebenfalls als hochwirksam. Die Dosis, welche bei 50$ί der Tiere nach intraperitonealer Verabreichung eine Katalepsie auslöst (ID1-n), beträgt 0,62 mg/kg. Bereits von einer intraperitoneal verabreichten Dosis von 0,1 mg/kg -
an zeigt der Stoff in vivo bei Ratten eine Antiserotoninwirkung. In der Dosis von 10 mg/kg i.ρ. hat der Stoff keinen Einfluß auf die Reserpinptose bei Mäusen. Bei oraler Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg antagonisiert er lediglich in statistisch unbedeutender Weise die uloerogene Wirkung des Reserpins bei Ratten. Schließlich wurde bei diesem Stoff noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung bei Meerschweinchen in vivo im Histamin-Detoxikationstest und ferner eine ausgeprägte hypothermische, gefäßerweiternde und bedeutsame entzündungs- ή hemmende Wirkung gefunden. .
Im Vergleich zu dem bekannten neuroleptischen Präparat "Chlorpromazin" 1st der genannte Stoff 5-mal wirksamer beim Drehstabtest, 10-mal wirksamer bei der Thiopentalnarkosepotenzierung, etwa 13-mal wirksamer im Katalepsietest; zugleich ist er nur ein wenig giftiger, so daß sein Wirkungsindex den des "Chlorpromazins'1 mehrmals übertrifft.
Gemäß der Erfindung stellt man die Verbindungen der 009840/2262
20U199
allgemeinen Formel I dadurch her, dafl man reaktionsfähige Ester der Alkohole der allgemeinen Pormel II
(II)
in der R die bereits angegebene Bedeutung hat und vorzugsweise Halogenide oder Alkan- bzw. Alkylsulfonate einer Substitutionsreaktion mit Piperazinen der allgemeinen Formel III
HN
(III)
in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, unterwirft und die entstandenen Basen gegebenenfalls durch Neutralisie· ren mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch unbedenkliche Salze überführt.
009840/2262
20 U199
Bel der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel II Insbesondere 8-Methoxy-lO-chlor-lO, ll-dihydrodibenzo-[b,fj·* thlepin und 8-Trifluörmethyl-lO-ohlor-lO,ll-dihydrodibenzo- £b,f]-thiepih in Präge (deren Herstellung ist in der Arbeit von K. Pelz u.a., Collection Czechoslov. Chem.Commun. 33, 1895, 1968, beschrieben). Als Reaktionskomponenten der all» i gemeinen Formel III eignen sich neben dem Piperazin selbst beispielsweise l-(2~Hydroxyäthyl)-piperazin, l-(3-Hydroxypropyl)-piperazin, l-(4-Hydroxybutyl)-piperazin und 1-0-Hydroxybutyl)-piperazin.
Die Substitutionsreaktion führt man entweder ohne Lösungsmittel aus, d.h. in der entsprechend im Überschuß verwendeten Piperazinkomponente, die dann als Reaktionsmedium dient oder unter Verwendung eines Lösungsmittels,, wie Benzol, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid usw. Die Reaktion I erfolgt bei erhöhter Temperatur und unter Anwendung eines mindestens 2 -5-fachen Überschusses an Piperazinkomponente. Die Isolierung der Produkte ist in den Beispielen ausführlich beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen starke, in der Mehrzahl kristallisierbare Basen dar, welche durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren sehr
003840/2262
20U199
gut kristallisierende Salze liefern. Für therapeutische Zwecke sind die entsprechenden Hydrochloride und Maleate besonders geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen vor allem die Erfindung näher erläutern,ohne sie jedoch auf die angegebenen Bedingungen einzuschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung von 15,0 g S-Methoxy-lO-chlor-lO,11-dihydrodibenzo-£b,f]-thiepin und 22,0 g wasserfreien Piperazin in 50 ml Chloroform kocht man 6 Stunden unter Bückfluß auf dem siedenden Wasserbad. Danach verdampft man das Chloroform unter vermindertem Druck und verteilt den Rückstand unter Schütteln zwischen 150 ml Benzol und 150 ml Wasser. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit weiteren 100 ml Wasser und schüttelt sie mit 100 ml J3n Salzsäure aus. Das Produkt scheidet sich als festes Hydrochlorid aus, das man nach einigen Stunden Stehen absaugt, der saueren wässerigen Phase (abgetrennt vom Piltratrückstand) zusetzt und alles mit wässerigem Ammoniak alkalisch macht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man mit Benzol, der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 12,1 g 8-Methoxy-10-piperazino-lOill-dihydrodibenzo-Ja,fj-thiepin als rohe Base,
009840/2262
20 U 199
die nan In einer äthanolischen Lösung mit zwei Xquivalenten Maleinsäure neutralisiert. Aus der äthanolischen Lösung scheidet sich nach Zusatz von Xther das kristallisierte Di(hydrogenmaleat) der Base aus, das bei 155 bis 1570C schmilzt (Xthanol- Xtfaer).
Beispiel 2 In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben erhält man
durch Umsetzung von 16,0 g 8-Methylthio-lO-chlor-lO,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit 22,0 g wasserfreiem Plperazin in JO ml Chloroform 11,8 g der rohen Base des 8-Methylthio«-10-piperazino-10,11 -dlhydrodibenzo-j}>, f] -thiepins, welche rasch kristallisiert und nach Umkristallisieren aus einem kleinen Volumen Aceton bei 9* bis 960C schmilzt. Das entsprechende UV-Spektrum in Methanol zeigt Absorptionsmaxima bei 214,5 und 275,5 nm und das IR-Spektrum (in NuJoI) zeigt charakteristische Bandenbei 759, 795. 851, 886 und 158O cm"1.
Duroh Neutralisieren der Base mit Maleinsäure in Äthanol und nachfolgende Zugabe von Xther gewinnt man das kristallisierte Maleat 'mit Fp. 162 bis 1630C unter Zersetzung (Xthanol-Xther).
Beispiel 3
Bin Gemisch aus 8,0 g e-Methoxy-lO-chlor-lO/ll-dlhydrodibenzo-[b,f-thiepin und 5*5 g l-(3-Mydroxypropyl)-plperazin wird 5 Stunden lang im Bad auf 120 bis 125°C erhitzt. Nach
09840/22 62
20U199
Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisoh mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Benzol. Die benzolische Lösung wäscht man zunächst mit Wasser und schüttelt sie danach mit 100 ml Jn Salzsäure aus. Das ausgeschiedene Hydrocnlorid saugt man ab» setzt es der wässerigen (vom Filterrückstand abgetrennten) Phase zu und macht alles mit überschüssiger 15$iger Natriumhydroxydlösung alkalisch. Die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält die rohe Base des 8-Methoxy-10- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzo-[b, f "J-thiepins in einer Ausbeute von 7»8 g.· Durch Neutralisieren mit Maleinsäure liefert diese Base das kristallisierte Di(hydrogenmaleat) mit Fp. 114 bis 115°C (Äthanol).
Beispiel 4
In gleicher Weise wie im vorstehenden Beispiel führt man die Umsetzung von 8,0 g 8-Methylthio-lO-chlor-lO,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin mit 11,8 g 1-O-hydroxypropyl)-piperazin bei 1200C und einer Reaktionsdauer von 6 Stunden durch. Durch den bereits erwähnten analogen Isollerverfahren erhält man 9,9 g der kristallisierten Base des 8-Methylthio-10- [j4-0-hydroxypropyl)-piperazino]-10,11-dihydrodibenzoic f] -thiepins mit Fp. 93 bis 95°C (Benzol-Petroläther).
009840/2262
Durch Neutralisieren mit Salzsäure in äthanolischer Lösung liefert diese Base das entsprechende kristallisierte Dihydrochlorid* das sich als Dihydrat ausscheidet. Fp. 225 bis 2260C (wasser. Äthanol-Äther).
009840/2262

Claims (1)

  1. Pat ent ansprüche
    in der R einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis
    4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren Salze.
    2. S-Methoxy-lO-piperazino-lOjll-dihydrodibenzo-rbj^-thiepin und dessen Di(hydrogenmaleat).
    J), 8-Methylthio-lO-piperazino-lO, ll-dihydrddibenzo-J3,f ]-thiepin und dessen Maleat.
    009840/2262
    20 U199
    - li -
    4. 8-Methoxy-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -io,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin und dessen Di(hydrogenmaleat).
    5. 8-Metnylthio-10-f4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] -10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin und dessen Dihydrochlorid.
    6. Verfahren zur Herstellung der 8-substituierten 10-Piperazino· 10,ll-dinydrodlbenzo-fbff]-thiepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal man reaktionsfähige'Ester der Alkohole der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, insbesondere Halogenide, AjLkan- und Alkylsulfonate, einer Substitutionsreaktion mit Piperazinen der allgemeinen Formel III
    HN NR2
    (III)
    in der R ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat,
    009840/2262
    20H199
    unterwirft, wonach man gegebenenfalls die entstandenen Basen durch Neutralisieren mit Säuren in entsprechende pharmakodynamisch unbedenkliche Salze überführt.
    009840/2262
DE19702014199 1969-03-24 1970-03-24 8-Substituierte IO-Piperazino-10, 11-dihydrodibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepine, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel Expired DE2014199C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS209569 1969-03-24
CS209569 1969-03-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2014199A1 true DE2014199A1 (de) 1970-10-01
DE2014199B2 DE2014199B2 (de) 1976-05-13
DE2014199C3 DE2014199C3 (de) 1977-01-13

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US3725409A (en) 1973-04-03
NL150115B (nl) 1976-07-15
CH549046A (de) 1974-05-15
NL7004233A (de) 1970-09-28
FI54309B (fi) 1978-07-31
FR2035855A1 (de) 1970-12-24
AT297708B (de) 1972-04-10
FI54309C (fi) 1978-11-10
DK131186B (da) 1975-06-09
GB1251774A (de) 1971-10-27
CA934376A (en) 1973-09-25
BE747818A (fr) 1970-08-31
DK131186C (de) 1975-11-10
SE366984B (de) 1974-05-13
FR2035855B1 (de) 1974-08-30
ES377892A1 (es) 1973-01-01
DE2014199B2 (de) 1976-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1297610B (de) 2-(4-Benzylpiperazino)-pyrimidinderivate
DE3026201A1 (de) Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung
DE2929777A1 (de) N-alkylimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel
DE2807623C2 (de) 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3118162C2 (de) 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE1618465B2 (de) Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2412520C2 (de) Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate
DE1470139C3 (de) 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2014199A1 (de) Neue 8-substituierte 10-Piperazino-lO, 11-dihydrodibenzo- eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu -thiepine, deren Salze und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2730593A1 (de) Neue aminoalkoxybenzofurane, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3541428A1 (de) Neue basisch substituierte pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
DE2251872C3 (de) Salze des N- [(5-Carboxy-methoxy-2-phenyl-ybenzopyron-7-yl)-oxyacetyl] -tetrahydropapaverins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2014199C3 (de) 8-Substituierte IO-Piperazino-10, 11-dihydrodibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepine, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel
DE2359359A1 (de) Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2164790A1 (de) Flavanonderivate
DE2013668A1 (de) Neue Oxazolidin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE2039722B2 (de) Neue imidazolidinonderivate
DE2330556C3 (de) 1 -(3-Brom-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4"-brom)-phenacyl-piperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
AT282593B (de) Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen
DE1182237B (de) Verfahren zur Herstellung von 10-[4'-Hydroxy-4'-hydroxyalkylpiperidinoalkyl]-phenthiazin-derivaten
DE1668925B1 (de) Benzo[c]thiacyclopentene sowie diese enthaltende psychotherapeutische Mittel
DE2140550C3 (de) 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977