PL72585B1 - 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives[us3583991a] - Google Patents
6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives[us3583991a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL72585B1 PL72585B1 PL1969131226A PL13122669A PL72585B1 PL 72585 B1 PL72585 B1 PL 72585B1 PL 1969131226 A PL1969131226 A PL 1969131226A PL 13122669 A PL13122669 A PL 13122669A PL 72585 B1 PL72585 B1 PL 72585B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- preparation
- piperazide
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title 1
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims abstract description 39
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- RQMHCXHHRALKSQ-LBZYEPMOSA-N CC(C1)CN[C@H](CC2(C=N3)N(CC4)CCN4C4=CC=CC=C4)[C@H]1C1=C2C3=CC=C1 Chemical compound CC(C1)CN[C@H](CC2(C=N3)N(CC4)CCN4C4=CC=CC=C4)[C@H]1C1=C2C3=CC=C1 RQMHCXHHRALKSQ-LBZYEPMOSA-N 0.000 claims 1
- 241000796522 Olene Species 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- DBINFYGASBCTLR-QMTHXVAHSA-N (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(Cl)=O)=C3C2=CNC3=C1 DBINFYGASBCTLR-QMTHXVAHSA-N 0.000 abstract description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- FYXSYAYCHARWKI-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-N-tritylaniline Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1 FYXSYAYCHARWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 abstract description 3
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMOGSBUAJSYWPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 YMOGSBUAJSYWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- NMPGPSRPUFQZSM-BWTUWSSMSA-N (6aR,9R)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H]1CN(C)[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC(C2=C1)=C34 NMPGPSRPUFQZSM-BWTUWSSMSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IEUXYEOEQUSSAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(tritylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 IEUXYEOEQUSSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 297
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHKTXNWXVKCCJ-BWTUWSSMSA-N (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(Cl)=O)=C3C2=CNC3=C1 FXHKTXNWXVKCCJ-BWTUWSSMSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical class CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1CCNCC1 XYJCQRIUCCQSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXANKLJIHSIQH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)piperazine-1,4-diium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MMXANKLJIHSIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBSYPFBZQJNJE-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SVEIXENKLWYGIZ-UHFFFAOYSA-J aluminum;sodium;tetrahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Al+3] SVEIXENKLWYGIZ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920006038 crystalline resin Polymers 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPELCBSZNYYDPE-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;lithium Chemical compound [Li].O=C JPELCBSZNYYDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGWQDMTYAQEMHA-UHFFFAOYSA-N hydron;1-(2-methoxyphenyl)piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 ZGWQDMTYAQEMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N lithium aluminate Chemical compound [Li+].[O-][Al]=O YQNQTEBHHUSESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- YWFDDXXMOPZFFM-UHFFFAOYSA-H rhodium(3+);trisulfate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O YWFDDXXMOPZFFM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-(piperazynylometylo)-ergolenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowyclh pochodnych 8-(piperazynylometylo)- -ergolenu o wzorze ogólnym 1, w którym x y ozna- cza grupe —CH2—CH lub ^CH=C <, a R oznacza \ ewentualnie podstawiony atomem chlorowca rodni¬ kiem aUkUowyim o 1—4 atomach wegla, jedna luib dwoma gnulpami aNkokteylowyimii o Ir—4 atomach wegla, grupa aminowa lufo grupy acyOowe sa pochodnymi aOiifatyicanego kwasu kairiboksylowego o 2-^5 atomach wegfla lulb kwasu benzoesowego, rodnik fenylowy lub fenyloalkilowy o 7—9 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami. fc Sposobem wedlug wynalazku, zgodnie z pierw¬ szym wariantem, wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, przez redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym x y ma wyzej podane zna¬ czenie, a R' oznacza ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca, rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla, jedna lub dwoma grupami alkoksylo- wymi o 1—4 atomach wegla lub grupa aminowa posiadajaca ewentualnie grupe ochronna, rodnik fenylowy lub fenyloalkilowy o 7—9 atomach wegla, za pomoca selektywnych srodków redukujacych atakujacych grupe karbonylowa, zwlaszcza za po¬ moca wodorku glinowolitowego, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji lub w mieszani- 10 15 20 25 so nie rozpuszczalników i w tak otrzymanych zwia¬ zkach posiadajacych wolna lub chroniona grupe aminowa, po odszczepieniu ewentualnie obecnej grupy ochronnej, acyluje sie ewentualnie grupe aminowa za pomoca reaktywnych pochodnych funkcyjnych alifatycznych kwasów karboksylo- wych o 2—5 atomach wegla lub kwasu benzoeso¬ wego, albo zgodnie z drugim wariantem wytwa¬ rza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym xy oznacza grupe —GHj—CH, a R ma anaczenie* wyzej podane, przedstawione wzorem ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przez katalityczne uwodornienie zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym R" oznacza ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem alki¬ lowym o 1—4 atomach wegla, jedna lub dwoma grupami alkoksylowymi o 1^4 atomach wegla, grupa aminowa posiadajaca ewentualnie grupe ochronna, lub grupa acyloaminowa, w której gru¬ pa acylowa pochodzi od alifatycznego kwasu kar- boksylowego o 2—5 atomach wegla lub od kwasu benzoesowego, rodnik fenyOowy lub fenykraSUd- lowy o 7—9 atomach wegla, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników obojetnych w warunkach reakcji i w tak otrzymanych zwiaz¬ kach posiadajacych wolna lub chroniona grupe aminowa, po odszczepieniu ewentualnie obecne] grupy ochronnej, acyluje sie ewentualnie grupe aminowa za pomoca reaktywnych pochodnych 72 58572 585 funkcyjnych alifatycznych kwasów karboksylo- wych o 2-^5 atomach wegla lub kwasu benzoeso¬ wego 1 tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.Do redukcji za pomoca srodków redukujacych selektywnie grupe karbonylowa, zwlaszcza za po¬ moca wodorku glinowolitowego, jako rozpuszczal¬ niki obojetne w warunkach reakcji stosuje sie zwlaszcza cykliczne lub lancuchowe etery, takie jak czterowodorofuran, dioksan, eter etylowy, eter dwu- metylowy glikolu dwuetylenowego lub eter buty¬ lowy. Jako srodki redukujace mozna stosowac wo¬ dorek sodowoglinowy, boroetan, a zwlaszcza wo¬ dorek litowoglinowy. Reakcje redukcji prowadzi sie korzystnie w temperaturze okolo 0—80°C, przy zastosowaniu okofr 1 do 10 moli srodka redukuja¬ cego, zwlaszcza wodorku glinowolitowego, na 1 mol zwiazku o wzorze ogólnym 4. Czas reakcji w za¬ leznosci od temperatury reakcji wynosi od okolo 15 minut do 2 godzin. Rozklad kompleksu i prze¬ róbke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie w zna¬ ny sposób. Tak na przyklad mozna kompleks roz¬ lozyc za pomoca octanu etylu, korzystnie za po¬ moca wody w ilosci tylko nieznacznie wiekszej od ilosci teoretycznej i wyizolowac produkt redukcji po oddzieleniu wodorotlenku glinowego, za pomoca ekstrakcji rozpuszczalnikiem obojetnym w warun¬ kach ekstrakcji i niemieszajacym sie z woda, ko¬ rzystnie chlorkiem metylenu.Do redukcji za pomoca srodków redukujacych selektywnie grupe karbonylowa, zwlaszcza za po¬ moca wodorku litowoglinowego, mozna stosowac zwiazki o wzorze ogólnym 4, w których rodnik fenylowy lub fenyloalkilowy posiada grupe ami¬ nowa w postaci wolnej lub chronionej. Jako grupy ochronne mozna stosowac zwlaszcza grupe tozylowa lub tritylowa. Te ewentualnie wystepujaca grupe ochronna odszczepia sie albo w czasie redukcji, jak na przyklad grupe tozylowa, albo po redukcji, jakv na przyklad grupe tritylowa, postepujac w znany sposób, na przyklad za pomoca dzialania kwasami.Redukcje za pomoca wodorku litowoglinowego mozna w praktyce prowadzic na przyklad w na- , stepujacy sposób: do zawiesiny wodorku litowogli¬ nowego w czterowodorofurenie wprowadza sie, mieszajac, w atmosferze azotu w temperaturze po¬ kojowej zwiazek o wzorze ogólnym 4. Nastepnie miesza sie jeszcze mieszanine reakcyjna w ciagu okolo 1—2 godzin w podwyzszonej temperaturze, rozklada, chlodzac, kompleks nieco wiekszy, niz teoretyczna, iloscia wody i odsacza wytracone wo¬ dorotlenki metali. Odsaczony wodorotlenek glinowy przemywa sie, laczy roztwór pó przemywaniu z przesaczem i po zageszczeniu ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie, na przyklad roztworem weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje i po¬ zostalosc oczyszcza droga krystalizacji.Uwodornienie katalityczne wedlug drugiego wa¬ riantu prowadzi sie stosujac zwlaszcza katalizator palladowy, na przyklad pallad osadzony na tlenku glinu lub na weglu aktywnym lub chlorek palladu, w temperaturze pokojowej lub w nieco podwyzszo¬ ne} temperaturze i pod cisnieniem od normalnego do okolo 80 atn. Jako rozpuszczalnik obojetny w warunkach reakcji mozna stosowac' na przyklad etanol.Uwodornianie to mozna prowadzic na przyklad 6 w nastepujacy sposób: zwiazek, który nalezy uwo¬ dornic, rozpuszcza sie w etanolu i poddaje uwo¬ dornianiu w obecnosci palladu osadzonego na tlen¬ ku glinu jako katalizatora, w temperaturze pokojo¬ wej i pod normalnym cisnieniem. Po ustaniu ab- 10 sorpcji wodoru odsacza sie katalizator i ewentual¬ nie oczyszcza tak otrzymany produkt w znany sposób, na przyklad droga krystalizacji.Acylowande zwiazków o wzorze ogólnym 1 za¬ wierajacych grupe aminowa, mozna, prowadzic 16 przed lub po katalitycznym uwodornianiu, jednak tylko po redukcji za pomoca srodków redukujacych selektywnie grupe karbonylowa, zwlaszcza za po¬ moca wodorku litowoglinowego, poniewaz grupa acyloaminowa uleglaby zaatakowaniu podczas ta- 20 kiej redukcji. Acylowanie prowadzi sie za pomoca reaktywnych pochodnych funkcyjnych alifatycznych kwasów karboksylowych o 2—5 atomach wegla lab kwasu benzoesowego, zwlaszcza za pomoca chlo¬ rków kwasowych lub bezwodników.kwasowych, w 2s obecnosci zasadowych srodków kondensujacych, zwlaszcza trzeciorzedowych zasad organicznych, takich jak pirydyna, ewentualnie w rozpuszczalni¬ ku lub mieszaninie rozpuszczalników obojetnych w warunkach reakcji. Mieszanine reakcyjna prze- 20 rabia sie dalej w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa w temperaturze pokojowej zwykle substancjami krystalicznymi, tworzacymi z mocnymi kwasami organicznymi lub ' nieorganicznymi trwale, w temperaturze pokojowej 35 czesto krystaliczne sole. Do wytwarzania soli na¬ daja sie miedzy innymti. kwasy nieorganiczne, ta¬ kie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub kwas siarkowy i kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy, maleinowy, winowy i metanosulfono- 40 wy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna wytworzyc na przy¬ klad przez kondensacje chlorowodorku chlorku kwasu lizergowego wzglednie chlorowodorku chlor- 46 ku kwasu 9,10-dwuwoo\rollzeTSowego ze zwiazka¬ mi o wzorze ogólnym 5, w którym R' ma wyzej podane- znaczenie. Kondensacje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników obojetnych w warunkach reakcji, w obecnosci trze- 60 ciorzedowych zasad, zwlaszcza pirydyny, korzystnie w temperaturze —*20°C do +H0°C. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, bedace pochodnymi kwasu 9,10-dwuwo- dorollzergowego mozna równiez wytworzyc droga katalitycznego uwodorniania odpowiednich zwiaz- 56 ków kwasu lizergowego. Jako katalizator stosuje sie zwlaszcza pallad osadzony na tlenku glinu.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojo¬ wej i pod cisnieniem normalnym.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie w przy- eo padku wytwarzania 6-metylo-8P-(4-fenylo^l-pipera- zynylo)-metyloergolenu, redukuje sie N-fenylopipe- razyd kwasu d-lizergowego za pomoca wodorku li¬ towoglinowego; w przypadku wytwarzania 6-metylo^8p-(4-fenylo- 66 -l-piperazyhylo)-metyloergoliny, redukuje sie N-fe-72 585 5 nylopiperazyd kwasu O.lO^dwuwodoro-d-lizergowe- go za pomoca wodorku litowoglinowego; w przypadku wytwarzania 6-nietylo^8P-<4-benzy- lo-il-piperazynylo)-metyloergolenu, redukuje sie N- -benzylopiperazyd kwasu d-lizergowego za pomoca wodorku litowoglinowego; w przypadku wytwarzania eHmetylo-fla-l^-iCp-ine- tóksyfenylo)-l-piperazynylo]-metyloergolenu, redu¬ kuje sie N-(p-metoksyfenylo)-piperazyd kwasu d- -izolizergowego za pomoca wodorku litowoglinowe¬ go; •w przypadku wytwarzania 6-metylo-8P-14-(p-me- toksyfenylo)-1-piperazynylo]-metyloergolenu, redu- kuje sie N-(p-metoksyfenylo)-piperazyd kwasu d- -lizergowego za pomoca wodorku litowoglinowego; w przypadku wytwarzania 6-metylo-80-[4-(o-chlo- rofenylo)-1-piperazynylo]-metyloergolenu, redukuje sie N-(o-chlorofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergo-' wego za pomoca wodorku litowoglinowego; w przypakdu wytwarzania 6-metylo^8|3-[4-i(o-me- toksyfenylo)^1-piperazynylo]-metyloergolenu, redu¬ kuje sie N- -lizergowegó za pomoca wodorku litowoglinowego; w przypadku wytwarzania 6-metyloH8{H4^Cp-me- toksyfenylo) ^1-piperazynylo]-metyloergoliny, kata¬ litycznie uwadarnia sie &-metylo-8P-[4H(p-metoksy- fenylo) -Jl-piperazynylo] -metyloergolen; w przypadku wytwarzania 6-metylo-e^-[4-(o-chlo- rafenylo)-l-piperazynylo]-metyloergoliny, redukuje sie N-(o-chlorofenylo)-piperazyd kwasu 9,10-dwu- wodoró-d-4izergowego wodorkiem litowoglinowym; w przypadku wytwarzania 6-merylo-8p-[4-(in- -chlorofenylo)-l-piperazynylo]-metyloergolenu, re¬ dukuje sie N-(m-chlorofenylo)-piperazyd kwasu d- -lizergowego wodorokiem litowoglinowym; w przypadku wytwarzanda 6-metylo-fi{H4-(p-chlo- rofenylo)^1-piperazynylo]-metyloergolenu, redukuje sie N-(p-chlorofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergo¬ wego wodorkiem litowoglinowym; w przypadku wytwarzania 6-metylo^8p-[4-(2,5- -dwumetoksyfenylo)-1-piperazynylo]-metyloergole¬ nu, redukuje sie N-(2,5-dwumetoksyfenylo)-pipera¬ zyd kwasu d-lizergowego wodorkiem litowoglino¬ wym; v w przypadku wytwarzania 6-metylo-*8P-[4-{o-toli- lo)-l-piperazynylo]-metyloergc4enu, redukuje sie N- -(o-tolilo)-piperazyd kwasu d-lizergowego wodor¬ kiem litowoglinowym; w przypadku wytwarzania 6-metylo-i8a-{4H(gp-ben- zoiloaminofenylo)-1^piperazynylo]-metyloergolenu, odszczepia sie grupe tritylowa od 6-metylo-6a-[4- -Mtyloamlnofenylo)Hl-piperazynylo]-metyloergole- nu przez dzialanie kwasem; w przylpaklku wytwarzania 6Hmety(l0-8P-[4H(p-ami- nofenylo)-l-piperazynylo]-metyloergolenu, redukuje sie N-(p-aminofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergo¬ wego za pomoca wodorku litowoglinowego; w przypadku wylrwarzamia 6nmetyk-8PH[4-«(jm- -metoksyfenylo)^1-piperazynylo]-metyloergolenu, re¬ dukuje sie N-(m-metoksyfenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowego .za pomoca wodorku litowoglinowe¬ go; w przypadku wytwarzania 6-metylo-8P-[4-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-l-piperazynylo]-metyloergole- nu, redukuje sie N^(8,4-dwumetoksyfenyio)-pipera- 6 zyd kwasu d-lizergowego za pomoca wodorku lito¬ woglinowego; w przypadku wytwaraznia 6-metylc-80-[4-(p-toli- lo)-l-piperazynylo]-metyloergolenu, redukuje sie 6 N-(p-tolilo)-piperazyd kwasu d-lizergowego za po¬ moca wodorku litowoglinowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa srodkami lecz¬ niczymi i odznaczaja sie interesujacymi wlasciwos¬ ciami farmakologicznymi, sposród których na wy¬ róznienie zasluguje szczególnie wplyw na osrodko¬ wy uklad nerwowy.Dzialanie pobudzajace na osrodkowy uklad nerwowy wykazuja szczególnie nastepujace zwiaz¬ ki : 6-metylo-8pH(4-fenylo-lnpiperazynylo)-metyloer- golen, 6-metylo-8P-(4-fen^lo^l-piperazynylo)-mety- loergolina, 6-metylo-8^^(4Jbenzylo^l-piperazynylo)- -metyloergolen, 6-metylo-8^[4H(p-metoksyfeny]o)-l- -piperazynylo]-metyloergolen, 6^metylo-8^-i[4-Ko- -chlorofeny^-l-piperazynylol-metyloergole^ 6-me- tylo^a^W-Cp^metoiksytfeny^-i-piperazynylol-mety- loergolen, 6-metylo^dPJ[4-(o-metoksyfenylo)-l-pipe¬ razynylo] -metyloergolen, 6-metylo-flp-[4^(m-chloro- fenylo)-1-piperazynylo]-metyToergolen, 6-metylo-8p- -^-(p-chlorofenylojnl-piperazynylol-metyloergolen, 6-metylo^^[4-(p-antinofenylo)^l-piperazynylo]-me- tyloergolen, 6-metylo-fyff-[4^(m-metoksyfenylo)-1-pi¬ perazynylo] -metyloergolen. • Pobudzenie osrodkowego ukladu nerwowego obja¬ wia sie na przyklad wyraznym pobudzeniem u my¬ szy i szczurów, zahamowaniem objawów wywola¬ nych przez tetralbenazyne i rezerpine, spotegowa¬ niem pobudzenia wywolanego za pomoca POPA.Ponadto wymienione zwiazki wykazuja, podobnie do imipraminy, osrodowe wlasnosci antycholiner- giczne. Wyzej wymienione zwiazki mozna stosowac jako srodki antydepresyjne. Dawka dzienna powin¬ na wynosic 1—40mg. * 6-me1yloH8P-[4^(p-metolksylenylo)-l-piperazynylo]- -metyioergolen wykazuje poza wymienionym dzia¬ laniem antydepresyjnym wyrazne dzialanie obniza¬ jace cisnienie krwi i przeciwbólowe. Dawka rig w tym przypadku powinna wynosic 1—40 mg.Dzialanie hamujace osrodkowy uklad nerwowy wystepuje wyraznie u nastepujacych substancji: 6-metyio^H[4M(o-chloroienylo)Hl-piperazynylo]-n^ tyfloergollna, 6^ne*y0o-8^-[4- perazynylol-metyloergolina, 6-metylc^-tMp-toli- lo)^-piperazynyio]-metylo-ergolen.Hamowanie osrodkowego ukladu nerwowego ob¬ jawia sie w potegowaniu narkozy barbituranowej i redukowaniu spontanicznej oraz wywolanej przez amfetamine czynnosci ruchowej u myszy. Wymie¬ nione substancje mozna stosowac w psychiatrii, zwlaszcza w leczeniu psychoz i schizofrenii. Dawka dzienna powinna wynosic 10-^400 mg.Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki same lub w odpowiednich postaciach dla dawkowania doustnego, wewnetrznego lub pozajelitowego. W ce¬ lu wytworzenia odpowiednich form leku przetwarza sie te zwiazki z farmakologicznie obojetnymi srod¬ kami pomocniczymi. Jako srodki pomocnicze sto¬ suje sie na przyklad do tabletek i drazetek: cukier mleczny, skrobie, talk, kwas stearynowy 1 inne, do preparatów injekcyjnych: wode, alkohole, gliceryne, oleje roslinne i inne; do czopków: naturalne lub 10 15 26 30 S6 40 5572 585 1 utwardzane xleje, woski i inne. Preparaty moga ponadto zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizatory, srodki zwilzajace, ulatwiajace rozpusz¬ czanie, srodki slodzace i barwiace, srodki zapacho¬ we iinne. 5 W nastepujacych przykladach blizej objasniaja¬ cych sposób wedlug wynalazku, lecz nie ogranicza¬ jacych go w zadnej mierze, wszystkie temperatury, które nie sa korygowane, podano w stopniach Celsjusza. io Zwiazki wyjsciowe, których wytwarzania nie opisano w niniejszym opisie, sa znane lub tez moz¬ na je wytworzyc w znany sposób..Przyklad I. O^metylo-fyff-^-fenylo-l-piperazy- nylo)-metyloergolen. 15 Roztwór 4,iag (0,01 moda) N^fienylopiperazydu kwasu d-lizergowego w okolo 250 ml absolutnego czterowodorofuranu sporzadzony w temperaturze okolo 60° oziebia sie szybko do temperatury pokojo¬ wej i wfeapla do mieszanej zawiesiny 4g wodorku ao litowo-glinowego w 25 ml absolutnego czterowodo¬ rofuranu, w ciagu 10 minut, utrzymujac tempera¬ ture mieszaniy reakcyjnej okolo 10°. Miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, rozklada zielonkawa zawiesine przez ostrozne dodawanie 25 wody, chlodzac lodem, rozciencza 200 ml 2n roz¬ tworu weglanu soaowego i ekstrahuje 3-krotnde porcjami po 300 ml chlorku metylenu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w wyparce ro- 30 tacyjnej w temperaturze lazni okolo 60°. Krystalicz¬ na pozostalosc przekrystalizowuje sie trzykrotnie z chlorku metylenu (metanolu po kazdorazowym podgeszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie cytrynowo-zólte plytki o temperaturze *s topnienia 24)2—244° (z rozkladem) [a]£° =+75° (c=l, chlorek metylenu, zawierajacy 20% metanolu).Dwumetanosulfonian: Bezbarwne igly z chlorku metylenu/metanolu po zageszczeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Temperatura topnienia 200—2012° (z rozkladem) [a]20 =+64°, (c=2, woda).Stosowany jako produkt wyjsciowy N-fenylopipe- razyd kwasu d-lizergowego mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. Do zawiesiny 5g chlorowodór- 45 ku chlorku kwasu d-lizergowego w 200 ml chlorku metylenu oziebionej do temperatury 0°, dodaje sde 10 cm3 N-fenylopiperazyny, przy czym temperatura podnosi sie do 10°. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze po- 50 kojowej i nastepnie wytinzajsa z roztworem weglanu sodowego i chloroformem. Oddziela sie warstwe organiczna, suszy nad weglanem potasowym i po odsaczeniu srodka suszacego odparowuje do sucha.Sucha pozostalosc zadaje sie eterem i czesc nie- 55 rozpuszczalna w eterze chromatografuje na 240 g, zelu krzemionkowego, przy czym zwiazek podany w tytule wymywa sie za pomoca chloroformu, za¬ wierajacego 1,5-h2% mfetaooihi. Po usunieciu roz- puszczaMka otrzymuje sie dwoumaHednian droga re- 60 akcji otrzymanego N-fenylopiperazydoi kwasu d-li¬ zergowego z roztworem kwasu maleinowego w ace¬ tonie. Dwumaleinian: Igly (z metanolu) o tempera¬ turze topnienia 200°, [a]^° =—20°, (c=0,5 w 50% alkoholu). 66 8 Barwna reakcja Kellera i Van Urka: niebieska.Przyklad II. 6-metylo-8P-(4-fenylo-l-piperazy- nylo)^metyloergolina.Do oziebionej do temperatury 5° i mieszanej za¬ wiesiny 15 g (0,036 mola) N^fenylopiperazydu kwasu 9,10^dwuwodoro-d-lizergowego w 1,5 litra obsolut- nego czterowodorofuranu dodaje sie malymi porcja¬ mi w sumie 15 g wodoroku Utowegcnglinowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po ostroznym rozlozeniu mieszaniny reakcyjnej za pomoca stu¬ procentowego nadmiaru wody, odsacza sie wytraco¬ na wodorotlenki. Przesacz podgeszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje 1 litrem chlorku metylenu i przemywa kolejno 2n roztworem wegla¬ nu sodowego i woda i ekstrahuje warstwy wodne chlorkiem metylenu. Po osuszeniu polaczonych warstw organicznych nad siarczanem sodowym i odparowaniu w wyparce rotacyjnej, otrzymuje sie surowa krystaliczna zasade, która oczyszcza sie przez trzykrotna krystalizacje z chlorku metyle¬ nu/metanolu. Jest ona bezbarwnym mikrokrysta¬ licznym proszkiem o temperaturze topnienia 250— 258° (z rozkladem) [a]20 =—40° (c=2, chlorek me¬ tylenu/metanol 7:3).Dwumaleinian: Bezbarwne igly z etanolu chlorku metylenu, po zageszczeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem, temperatura topnienia 21*^221° (z rozkla¬ dem) [a] ™ =^41,6° (c=2, etanol/woda 1:1).Stosowany jako produkt wyjsciowy N-fenylopi- perazyd kwasu 9,10-dwuwodoro^d-Tizergoweigo moz¬ na wytworzyc w nastepujacy sposób. 21 g chlorowodorku chlorku kwasu 9;l0-dwuwodo- ro-d-lizergowego zawiesza sie w 150 ml absolutnego chlorku metylenu, oziebia zawiesine do tempera¬ tury —15° i mieszajac wkrapla roztwór 11,7 g N-fe¬ nylopiperazyny w 10 ml absolutnego chlorku mety¬ lenu. Po dodaniu 10 iml absolutnej pirydyny oziebia sie mieszanine reakcyjna za pomoca lodowatej wo¬ dy do temperatury 0° i miesza w ciagu l/!2 godziny, a nastepnie miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin w celu doprowadzenia reakcji do konca. Mieszanine reakcyjna zadaje sie 200 ml 2n roztworu weglanu sodowego, wytrzasa z mieszanina octanu etylu i chlorku metylenu, suszy warstwe organiczna nad weglanem potasowym, odsacza sro¬ dek suszacy i odparowuje mieszanine rozpuszczal¬ ników. Pozostalosc chromatografuje sie za pomoca chlorku metylenu/metanolu, na 250 g tlenku glinu i nastepnie krystalizuje z chlorkiem metylenu/eta¬ nolu. Otrzymuje sie N-fenylopiperazyd kwasu 9;10-dwuwodoro-d-lizergowego o temperaturze top¬ nienia 201-r-263° (z rozkladem) [a] 20 =—82,5° (c=2, chlorek metylenu/metanol 1 :1).Dwuwinian: igly z etanolu/wody. Temperatura topnienia 210-^211° (z rozkladem), [a]20 =—65° (c=l, w sulfotlenku dwumetylowym).Przyklad III. 6-metylo^8p-<4-benzyloHl-pipera- zynylo)-metyloergolen.Do mieszanej zawiesiny 1,5 g wodorku litowo-gli¬ nowego w 30Oml absolutnego czterowodorofuranu dodaje sie w atmosferze azot w temperaturze po¬ kojowej 4^6 g (0,ai mola) N-benzylopiperazydu72 585 10 kwasu d-lizergowego. Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 90 minut w temperaturze 70° i rozklada ostroznie za pomoca okolo 50 ml wody, chlodzac lodem, metny, zielonkawy roztwór. Odsacza sie wo¬ dorotlenki i przemywa je chlorkiem metylenu za¬ wierajacym 20% metanolu. Przesacz podgeszcza sie w wyparce rotacyjnej i przerabia dalej, jak opisano w przykladzie II. Zwiazek podany w tytule pozo¬ stajacy po odparowaniu w postaci piany odbarwia sie jeden raz w roztworze chlorku metylenu weg¬ lem aktywnym i krystalizuje z acetonu po odparo¬ waniu rozpuszcnaiMka. Otrzymuje sie czyste biala¬ we plytki o temperaiturze tapnieniia 179—181° (z roz¬ kladem), [a]23 =+43,2° (c=l, chloroform).Stosowany jako produkt wyjsciowy N^benzylopi- perazyd kwasu d-lizergowego mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. Do zawiesiny 3,23 g (10 mili- moli) chlorowodorku chlorku kwasu d^izergowego w 25 ml absolutnego chlorku metylenu oziebionej do temperakiry —15°, wkrapla sie powoli, miesza¬ jac, roztwór 1,76 g Nnhenzylopiperazyny w 5 ml absolutnej pirydyny. Nastepnie miesza sie miesza¬ nine reakcyjna w ciagu 30 minut w temperaturze 0°, a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine zadaje sie celem, dalszej przeróbki 100 ml 2n roztworu weglanu sodowego i dobrze wytrzasa w rozdzielaczu. Wodna warstwe ekstrahuje sie jeszcze kilka razy chlorkiem mety¬ lenu i suszy polaczone warstwy organiczne nad siarczanem sodowym. Po pirzesaczeniu i oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze lazni 60° chromatografuje sie surowa zasade otrzymana w postaci brazowej pia¬ ny na 200 g tlenku glinu o stopniu aktywnosci II— III. Eluowariy za pomoca chlorku metylenu zawie¬ rajacego 0,3% metanolu zwiazek podany w tytule otrzymuje sie w postaci zóltej . niekrystalizujacej piany. Dwumaleinian tego zwiazku posiada tempe¬ rature topnienia 165—168° (z rozkladem), [a]*° = +128,4° (c=H, pirydyna).Z chlorku metylenu zawierajacego 0,5% metanolu otrzymuje sie N-benzylopiperazyd kwasu d-izolizer- gowego, który równiez nie jest krystaliczny, [a] ^-+162° (c=l, chlorek metylenu/metanol= 1:1).Przyklad IV. 6^metyloH8oH[4-i(p-nietoksyfeny^ lo)-tl-piperazynylo]Kmetyloergolen Postepuje sie jak w przykladzie III i stosuje 4,42 g (0,01 mola) N-Cp-metoksyfenylo/piperazydu kwasu d-izolizergowego. Otrzymana surowa zasade krystalizuje sie z benzenu i po wysuszeniu w wy¬ sokiej prózni w temperaturze 80° w ciagu 2 godzin otrzymuje zóltawe pryzmatyczne krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 128—'132° (z rozkladem) [a]20 = + 176° (c=l, chlorek metylenu/metanol=1 :1).Stosowany jako produkt wyjsciowy N-(pHmeto- ksyfenylo)-piperazyd kwasu d-izolizergowego moz¬ na wytworzyc w nastepujacy sposób.Do zawiesiny 3,23 g (1Q milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu d-lizergowego w 15 ml absolutnego' chlorku metylenu oziebionej do temperatury —15° dodaje sie ostroznie mieszanine 10 ml absolutnej pirydyny w 10 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie dodaje sie natychmiast w temperaturze 0° 2,64 g (10 milimoli) dwuchlorowodorku N-(p-metoksyfe- nylo)-piperazyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciemnosci w ciagu 2 godzin w temperaturze po- 5 kojowej, a nastepnie przerabia, pokrywajac ja 100 ml 2n roztworu weglanu sodowego wytrzasajac dobrze w rozdzielaczu. Wodna warstwe ekstrahuje sie jeszcze kilkakrotnie chlorkiem metylenu zawie¬ rajacym 10% metanolu i suszy polaczone warstwy io organiczne nad siarczanem sodowym. Roztwór od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem .w tem¬ peraturze lazni 60° i tak otrzymana mieszanine su¬ rowych zasad chromatografuje na 50-krotnej ilosci tlenku glinu za pomoca chlorku metylenu zawiera- 15 jacego 0,6% metanolu. N^(p-metoksyfenylo)-pipera- zyd kwasu d-lizergowego otrzymuje sie w postaci zywicy, a jego dwumaleinian posiada temperature topnienia 185^187° z rozkladem, [a] *° =—22,8° (c=l, chlorek metylenu/metanol=1 :1).N-(p-metoksyfenylo)-piperazyd kwasu d-izolizer¬ gowego elwuje sie za* pomoca chlorku metylenu za¬ wierajacego 0,8%* metanolu i otrzymuje zwiazek o temperaturze topnienia 224—026° (z rozkladem) 25 z metanolu, [a] zu =+H90° (c—1, chlorek metylenu). 88 201° (z rozkladem), [a]20 Przyklad V. 6-metylo^8|3-[4-(p-metoksyfenylo)- -1-piperazynylo] -metyloengolen Postepuje sie jak w przykladzie III, stosujac 4,42 g (0,01 moHa) N^(pHmetoksytfenylo)Hpiipeiraizydiu 30 kwasu d-lizergowego. Po rozpuszczeniu krystalicz¬ nej surowej, zasady w mieszaninie chlorku metyle¬ nu i metanolu i podgeszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie zóltawe krysztaly zwiazku podanego w tytule o temperaturze topnienia 198— +93° (c=0,5, chlorek metylenu/metanol=l : 1).DwunieWioisuIltfionian: Otrzymuje sie plytki chlor¬ ku metylenu/etanolu po zageszczeniu pod zmniej- 40 szonym cisnieniem o temperaturze topnienia 2S45° z rozkladem, [a]*° =+70,5° (c=0,5, chlorek mety¬ lenu/metanol"! : 1).Stosowany jako produkt wyjsciowy N-(p-meto- ksyfenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowego. wytwa- 45 rza sie, jak opisano przy wytwarzaniu produktów wyjsciowych w przykladzie IV.Przyklad VI. 6-metylo-8pH[4H(o-chlorofenylo)- -1-piperazynylo]-metyloergolen 50 Postepuje sie, jak w przykladzie III, stosujac 4,48 g (0,01 mola) N^(o-chlorofenylo)-piperazydu kwasu d-lizergowego. Otrzymana po przerobieniu pozostalosc w postaci proszku krystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujac zótawe plytki zwiazku g5 podanego w tytule o temperaturze topnienia 230— 250° z rozkladem, [a]™ =+49° (c=0J17, chlorek me¬ tylenu/metanol=1 : 1).Stosowany jako produkt wyjsciowy N-(o-chloro- fenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowego mozna wy- 60 tworzyc w nastepujacy sposób. W sposób analogicz¬ ny do podanego w przykladzie IV przy wytwarza¬ niu produktów wyjsciowych poddaje sie reakcji 3,2® g (10 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu d-lizergowego z 2,68 g (10 milimoli) dwuchlorowo- 65 dorku N-(o-chlorofenylo/piperazyny i przerabia11 7JI585 12 mieszanine reakcyjna tak, Jak tam podano. Po kry¬ stalizacji z etanolu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 176—178° z roz¬ kladem, [a] 20 -+27,1° (c=l, chlorek metylenu/ine- tanol=l:1). Dwumaleinian: otrzymuje sie z chlorku metyle¬ nu/metanolu po podgeszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem, o temperaturze topnienia 208—210° [a] 20 s—25,6° (c=l, chlorek metyle- 7 rozkladem, nu).N-(o-chlorofenylo)-piperazyd kwasu d-izolizergo- wego jest bezpostaciowy, [a]20 = + 140° (c=l, chlo¬ rek metylenu).Przyklad VII. 6- lo)-1-piperazynylo] -metyloergolen Postepuje sie analogicznie do przykladu III, sto¬ sujac 4,48 g (0,01 mola) N-(o-metdksyfenylo)-pipe- razydu kwasu d-lizergowego. Po przerobieniu mie¬ szaniny reakcyjnej rozpuszcza sie pozostalosc w chlorku metylenu/metanolu i podgeszcza pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym nastepuje kry¬ stalizacja. Otrzymuje sie czysty zwiazek podany w tytule w postaci blaszek o temperaturze topnienia 22S—2300 z rozkladem, [a]20 =+46,6° (c=l, chlorek metylenu/mnetanol—1 : 1).Z pozostalosci jpo lugach pdkrysitadizacyjnych mozna otrzymac jeszcze dodatkowo czysta zasade za po¬ moca chromatografii na 50nkrotnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III, stosujac jako eluent chlorek metylenu zawierajacy 0,5% metanolu.N-i(oHmetotóye*enylo)-ipdipeiTazyd kwasu d-lizergo- wego stosowany jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. Analogicznie do opisanego w przykladzie IV sposobu wytwarzania produktów wyjsciowych, poddaje sie reakcji 3,23 (10 milimoli chlorowodorku chlorku kwasu d-lizer- gowego z 2,04 g (10 milimoli) dwuchlorowoóoirfcu N-i(o-metoksyfenylo)-piperazyny i wyodrebnia mie¬ szanine surowych zasad. Mieszanine te chromato¬ graf uje sie na 50-krotnej nosci tlenku glinu o ak¬ tywnosci II—III i eluuje zwiazek podany w tytule za pomoca chlorku metylenu zawierajacego 0,4% metanolu. Otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 138—143° (z roz¬ kladem) po krystalizacji z etanolu, [a]20 «+28,8° (c—1, chlorek metylenu/metanol=1 :1).Dwumaleinian: otrzymuje sie po krystalizacji z etanolu/chlorku metylenu po zageszczeniu roz¬ tworu pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia 109-H2020 z rozkladem, [a]^0 =—24,9°, (c=l, chlorek.metylenu/metanol=1 :1).NH(o-metoksyfenylo)-piperazyd kwasu d-izolizer- gowego wymywa sie z kolumny za pomoca chlorku metylenu zawierajacego 0,6% metanolu i otrzymuje w postaci zóltawej zywicy, [a]20 =+220° (c=l, chlo¬ rek metylenu).Przyklad VIII. 6^metylo^8P-[4-(jpHmetoksyfe- nylo) -tt-piperazynylo]-metyloergolina 4,120 g (0,01 mola) 6-me1yloH8(HMp-metoksyfeny- lo)-1piperazynylo]-melyloergolenu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego etanolu zawierajacego nieco chlorku metylenu i uwodamia w obecnosci 4g pal¬ io 15 20 25 30 45 50 55 60 65 ladu osadzonego na tlenku glinu (5% Pd) w tempe¬ raturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. Po uplywie 4 godzin ustaje absorpcja wodoru. Odsacza sie katalizator i przemywa go chlorkiem metyle¬ nu/metanolem 1:1, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym produkt zaczyna szybko kry¬ stalizowac. Zwiazek podany w tytule otrzymuje sie od razu w stanie czystym o temperaturze topnienia 257—261° (z rozkladem), [a]™ =—64° (c=(l, piry¬ dyna).Przyklad IX. 6-metyio-8p-'[4-(p-metoksyfeny- lo)-1-piperazynylo]-metyloergolina Postepuje sie analogicznie do przykladu III, sto¬ sujac 4,50 g (0,01 mola) N-(p-n1etoksyfenylo)-pipera- zydu kwasu 9,10-dwuwodoro-d-lizergowego. Pozo¬ stalosc otrzymana po dalszej przeróbce rozpuszcza sie w chlorku metylenu z dodatkiem metanolu, sa¬ czy i podgeszcza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie czysty zwiazek podany w tytule 0 temperaturze topnienia 25«8—261° z rozkladem, [a] ^0 =—04,2° (c-1, pirydyna).N-(pimetoksyfenylo)-piperazyd kwasu 9,10-dwu- wodoro-d^lizergowego stosowany jako produkt wyjsciowy mozna na przyklad wytworzyc w na¬ stepujacy sposób. Mieszana zawiesine 3,25 g (0,01 mola) chlorowodorku chlorku kwasu 9,10-dwuwo- doro-d-lizergowego w 30 ml absolutnego chlorku metylenu zadaje sie w temperaturze —ii5° ostroznie 10 ml absolutnej pirydyny i nastepnie 1,92 g (0,01 mola) N^(p-metoksyfenylo)-piperazyny w 5 ml ab¬ solutnego chlorku metylenu. Pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°, w ciagu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej celem doprowa¬ dzenia reakcji do konca i wylewa mieszanine reakcyjna do 100 ml 2n roztworu weglanu sodowe¬ go. Po trzykrotnej ekstrakcji porcjami po 100 ml chlorku metylenu zawierajacego 10% metanolu, su¬ szy sie polaczone warstwy organiczne nad siarcza¬ nem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik.Otrzymuje sie czesciowo krystaliczna pozostalosc, z której po rozpuszczeniu w mieszaninie chlorku metylenu/etanolu i wykrystalizowaniu po podgesz¬ czeniu otrzymuje sie praktycznie czysty zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 212—217° (z rozkladem), [a]20=—80° (c=l, metanol/chlorek metylenu 1:1).Przyklad X. 6-metylo-8|3-[4-<(o-chlorofenylo)- -1-piperazynylo]-metyloergolina Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III, stosujac 4,48 g N-(o-chlorofeny¬ lo)-piperazydu kwasu 940-dwuwodoro-d-lizergowe- go. Po dalszej przeróbce otrzymuje sie krystaliczna surowa zasade, która po rozpuszczeniu w chlorku metylenu/etanolu i podgeszczeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem diaje czysty zwiazek podany w ty¬ tule o temperaturze topnienia 260—265° z rozkladem, [a]20 =—63ó (c=l, pirydyna).N-(o-chlorofenylo)-piperazyd kwasu 9,10-dwuwo- dorolizergowego wytwarza sie tak, jak to podano w przykladzie IX dla wytwarzania N-(p-metoksy- fenylo)-piperazydu kwasu 9,10-dwuwodoro-d-lizer- gowego. Stosuje sie 1,96 g (0,01 mola) N-(o-chloro- fenylo)^piperazyny. Po takiej samej przeróbce13 7JB585 14 -otrzymuje sie wyzej wymieniony zwiazek czysty w postaci krystalicznej o temperaturze topnienia 218— 320° z rozkladem, [a]20 -^108° (c=l, pirydyna).Przyklad XI. 6-mertylo-8p-[4-(m-chlorofenylo)- -1-piperazynylo]-metyloergolen Postepuje sie analogicznie, jak w przykladzie III, .stosujac 4,46 g (0,01 mola N-(m-chlorofenylo)-pipe- razydu kwasu d-lizergowego. Otrzymana po dalszej przeróbce krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, odsacza i po powtórnym rozpuszczeniu w chlorku metylenu/metanolu zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje czysty zwiazek podany w tytule o temperaturze top¬ nienia 22ft—Q32° z rozkladem, [a]™ =+67,5° (c=l, metanol/chlorek metylenu=1 :1).N-(m-chlorofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowe¬ go stosowany jako produkt wyjsciowy mozna wy¬ tworzyc analogicznie do sposobu wytwarzania pro¬ duktów wyjsciowych podanego w przykladzie IV.^Poddaje sie reakcji 3,23 g (0,01 mola) chlorowodorku chlorku kwasu d-lizergowego z 2,68 g dwuchloro- wodorku l-(m-chlorofenylo)-piperazyny i chroma¬ tografuje mieszanine surowych zasad na 50-krofcnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III. Zwiazek podany w tytule eluowany za pomoca chlorku me¬ tylenu zawierajacego 0,2% metanolu i przekrysta- lizowany z etanolu posiada temperature topnienia ^28-^232° z rozkladem, [a]™ = +&4,50 (c=,l, meta¬ nol/chlorek metylenu=1 :1). iN-(m-chlorofenylo)-piperazyd kwasu d-izolizergo- wego eluuje sie chlorkiem metylenu zawierajacym 0,4% metanolu. Po krystalizacji z etanoju posiada temperature topnienia 125^-130° z rozkladem, 20 =+ili82,5° (c=il, metanoOi/chaorek metylenu= < = 1:1).Przyklad XII. 6-metylo-8pH[4-(p-chlorofenylo)- -1 -piperazynylo]-metyloergolen Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie III, stosujac 4,46g (0,01 mola) N-(p-chlorofenylo)-pi- perazydu kwasu d-lizergowego. Krystaliczna surowa zasade rozpuszcza sie w metanolu, saczy i prze- krystalizowuje, jak to opisano powyzej, z chlorku metylenu/metainohi, otrzymujac zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 229—232°, +mfi° (c=l, pirydyna).N-(p-chlorofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowe¬ go stosowany jako produkt wyjsciowy mozna ana¬ logicznie do sposobu opisanego w przykladzie IV wytworzyc w nastepujacy sposób. Stosuje sie 1,96 g (0,01 mola) l-(p-chlorofenylo)-piperazyny. Otrzyma¬ ny N-(p^chlorofenylo)-piperazyd kwasu d-izolizer- gowego jest bardzo trudno rozpuszczalny i krysta¬ lizuje juz podczas oddestylowywainia osuszonych ekstraktów organicznych w stanie dostatecznie czystym o temperaturze topnienia- 273—277° z roz¬ kladem, [a]20 = + 168° (c=il, suMotlenek dwumety- lowy).Przesacz po oddestylowaniu rozpuszczalnika chro- matografuje sie na 50-kirotnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III. N-(p-cMorofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowego, wyeluowany chlorkiem, me¬ tylenu zawierajacym 0,6% metanolu i przekrystali- 10 15 20 25 30 35 40 45 M 55 60 65 zowany,z metanolu, posiada temperature topnienia 175—177° z rozkladem, [a]£° -+21° (c=l, chlorek metylenu).Przyklad XIII. 6-metylOH8P-[4-(2^-dwumeto- ksyifenylo)-1-piperazynylo]-metyloergolen Postepuje sie analogicznie do przykladu II, sto¬ sujac 4,712g NH(l2;5-dwumetoksyifenylo)^piperazydu kwasu d-lizergowego. Korzystne jest bezposrednie przeprowadzenie surowej zasady w dwuwinian przez rozpuszczenie w chlorku metylenu/etanolu, zadanie teoretyczna iloscia kwasu D-wdnowego 1 zageszczenie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie dwuwinian o temperaturze topnienia 160° (niecharakterystyczna) z rozkladem, -MJ? ™+35° (c=l, pirydyna).N-i(2,5-dwumetoksyifenylo)-piperazyd kwasu~d-H- zergowego, stosowany jako produkt wyjsciowy wy¬ twarza sie sposobem podanym w przykladzie IV.Stosuje sie 2,22 g (0,01 mola) l-(a^-dwume1jpkBy- fenylo)-piperazyny. Surowa zasade chromatografuje sie na 60-krotnej ilosci glinu o atotywnosci II—III, a zwiazek podany w tytule eluuje sie jako nie- krystalizujaca zywice chlorkiem metylenu zawier- rajacym 0,1% metanolu.Dwuwinian: krystalizowany z metanolu-eteru po¬ siada temperature topnienia 160—163° z rozkladem, [a]^°=+H° (c=l, chlorek metylenu/metanol=1 :1). iN^(2,5-dwumetokByifenylo)-piiperazyd kwasu d-izo¬ lizergowego równiez nie daje sie krystalizowac, [a]20 = okolo 96% zywicowatego produktu surowe¬ go: + 156°, (c=l, metanol/chlorek metylenu** 1 :1).Przyklad XIV. 6^ertyloH8p-[4-(o-tolilo) -1 ^pi¬ perazynylo]^metyloergolen Postepuje sie analogicznie do przykladu III, sto¬ sujac 4,34 g (0,01 mola) N-<(o-tolilo)-piperazydu kwasu d-lizergowego. Z surowej zasady rozpusz¬ czonej w chlorku metylenu/etanolu otrzymuje sie po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem pro¬ dukt krystaliczny o temperaturze topnienia 161— 163° (z rozkladem), [a]^° =+35,5° (fc-1, etanól/chlo- roform=l : 1).N- sowany jako produkt wyjsciowy wytwarza sie wedlug sposobu podanego w przykladzie IV. Sto¬ suje sie 2^48g (0,01 mola) dwuchlorowodorku l-(o- -tolilo)-piperazyny. Po krystalizacji z metanolu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule o tempe¬ raturze topnienia 161—166° z rozkladem, +34° (c—l, chlorek metylenu/metanol=1 :1) N-i(o-tolilo)-piperazyd kwasu d-izolizergowego, który eluuije sie z kolumny, podobnie jak zwiazek podany w tytule, 0,2P/0metanolem, po krystalizacji z etanolu posiada temperature topnienia 219—221° z rozkladem, [a]20 =+106° (c= chlorek metyle- nu/ttnetanol^il : 1).Przyklad XV. 6-metylo^8a-f[4H(p-(benzoiloaml- nofenylo)-ii-piperazynylo]-metyloergolen Postepuje sie analogicznie do przykladu II, sto¬ sujac 6,69 g N-(p-trityloammo(fenylo)-piperazytlu kwasu d-izolizergowego. Jasnobezowa piana otrzy¬ mana po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej sklada sie glównie z 6-metylo^8a-[4-(p-trityloaminofenylo)- i<-72 585 15 16 -l-piperazynylo]-Tnetyloergolenu, który chromato- gratfuje sie na 50-torotnej fflosci tlenku glinu o aktywnosci II—III. Czysty zwiazek otrzymuje sie po eluowaniu chlorkiem metylenu zawierajacym 0,1% metanolu. Nastepnie rozpuszcza sie otrzyma¬ ny zwiazek w temperaturze pokojowej w 20 ml kwasu trójfluorooctowego, pozostawia w ciagu 1 godziny i rozciencza 100 ml wody. Alkalizuje sie silnie za pomoca weglanu potasowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu tak dlugo, az mala próbka nie przestanie dawac reakcji Kellera. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym óddestylowuje sie roz¬ puszczalnik i rozpuszcza otrzymana piane w 30 ml absolutnej pirydyny. Po zadaniu 1,5 równowaznika¬ mi chlorku benzoilu i pozostawieniu przez noc w temperaturze pokojowej, wlewa sie roztwór 200 ml 2n roztworu weglanu sodowego i ponownie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu do uzyskania negatywnej reakcji Kellera. Po wysuszeniu nad siarczanem so¬ dowymi i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, chromatografuje sie su¬ rowy produkt na 50-krotnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III. Produkty reakcji powstale podczas odszczepiania reszty tritylowej usuwa sie za pomoca chlorku metylenu jako eluentu, nato¬ miast za pomoca 0,1^0,2% metanolu w chlorku metylenu otrzymuje sie wymieniony w tytule zwiazek, [a]20 =+165° Temperatura topnienia dwumaleiinianu wynosi 130— 133° z rozkladem.N^-trityloaminofenylo)-piperazyd kwasu d-izo- lizergowego stosowany jako produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w nastepujacy sposób. Do za¬ wiesiny 5,56 g (0,02 mola) kwasu d-lizergowego w 40 ml absolutnego acetonitrylu, oziebionej do tem¬ peratury —15°, wkrapla sie szybko 4,2g (0,02 mola) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego. Otrzymany klarowny roztwór zadaje sie kolejno 10 ml absolut¬ nej trójetyloaminy i 4,21 g (0,01 mola) 4-(p-tritylo- aminofenylo)^piperazyny w 15ml absolutnego ace¬ tonitrylu i miesza w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 10°. W celu dalszej przeróbki wylewa sie mieszanine reakcyjna do 200 ml 2n roztworu weg¬ lanu sodowego i ekstrahuje- trzykrotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem rodowym i oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika pozostaje brunatna piana, skladajaca sie glów¬ nie z N-(p-trityloaminofenylo)-piperazydu kwasu d-lzolizergowego. Celem oczyszczenia chromatogra¬ fuje sie surowy produkt na 504crotnej ilosci tlenku glinu, przy czym za pomoca chlorku metylenu zawierajacego 0,2% metanolu eluuje sie N-(p-trity- loaminofenylo)jpiperazyd kwasu d-lizergowego obok zanieczyszczen, a za pomoca chlorku metylenu zawierajacego 0,3—0,4% metanolu pochodna kwasu d-izolizergowego. 4^(p-trityloaminofenylo)-piperazyne mozna wy¬ tworzyc w nastepujacy sposób. 2,51 g (0,01 mola) l-karboetoksy-4-(p^aminofenylo)-piperazyny roz¬ puszcza sie w 20 ml absolutnej pirydyny, zadaje 2,7<8g chlorku tritylu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wylewa sie mieszanine reakcyjna do 200 ml 2n roztworu weglanu sodowego, ekstrahuje trzykrotnie 25 3t porcjami po 200 ml chlorku metylenu i po wysusze-- niu nad siarczanem sodowym usuwa rozpuszczalnik....Pozostalosc chromatografuje sie na 20-krotnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III stosujac jako 5 eluent chlorek metylenu, przy czym pochodna trity- lowa na cienkowarstwowym chromatogramie (zel. krzemionkowy G, 5% metanolu w chlorku metyle¬ nu) wykazuje wartosc ftf 0,5—0,6.Otrzymana 1-karboetoksy-<4-(p-d;rityloaminofeny- 10 lo)-piperazyne rozpuszcza sie w 150ml metanolu^ zadaje 20 g wodorotlenku potasowego, 5 ml sulfo- tlenku dwumetylu i 5 ml wody i ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Fo wylaniu mieszaniny reakcyjnej do 200 ml 4n roz- 15 tworu weglanu potasowego ekstrahuje sie cztero¬ krotnie porcjami po 100 ml eteru, suszy nad siar¬ czanem sodowym i uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na 20-krotnej ilosci tlenku glinu. 20 o aktywnosci II—III, przy czym odrzuca sie pierw¬ szych 200 ml eluatu. Tak otrzymana surowa 4-(p- -trityloaminofenylo)-piperazyna nadaje sie bezpo¬ srednio do kondensacji z kwasem d-lizergowym.Przyklad XVI. 6-metylo-8j3-[4-(p-aiminofeny- lo)-ii-piperazynylo]-metyloergolen Mieszanine zawierajaca 1,5 g wodorku litowo-gli- nowego w 300 ml absolutnego czterowodorofuranu zadaje sie W strumieniu azotu w temperaturze po¬ kojowej 4,)27g (0,0i mola) N^(p-aninofenylo)-»pipera- zydu kwasu d-lizergowego. Po 3 godzinach ogrze¬ wania pod chlodnica zwrotna rozklada sie ostroznie mieszanine ' reakcyjna okolo 5 nil wody, saczy,, przejmywa osad dokladnie metanolem i chlorkiem metylenu 1 :1, przesacz suszy nad siarczanem so- aowym i óddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymana arowa zasade chromatografuje sie na 100-krotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego, przy czym za pomoca 8% roztworu metanolu w chlorku metylenu eluuje sie bezpo¬ srednio po nieprzereagowanym produkcie wyjscio¬ wym 'zwiazek podany w tytule. Po odparowaniu czystej frakcji pozostaje krystaliczny proszekL o temperaturze topnienia 196—303° z rozkladem, 45 [a]£° =+06° (c=l, chlorek metylenu/metanol 1 :l), N-(p-aminofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowe¬ go stosowany jako produkt wyjsciowy mozna na / przyklad wytwarzac W nastepujacy sposób. 1) N-i(p-nitrofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergo- 5t wego oziebiona do temperatury —16° zawiesine- 3,23 g (10 milimoli) chlorowodorku chlorku kwasu d-lizergowego w 15 ml absolutnego chlorku metyle¬ nu zadaje sie ostroznie mieszanina 10 ml absolutnej pirydyny w 10 ml dwumetyloformamidu, a nastep- 55 nie zaraz po tym dodaje sie w temperaturze 0° 2,64 g (10 milimoli) N-l(p-nitrofenylo)-piperazyny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciemnosci w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojó^eji a na¬ stepnie celem dalszej przeróbki zadaje lOOml 2n 60 roztworu weglanu sodowego i dobrze wytrzasa w rozdzielaczu. Warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze kilka razy chlorkiem metylenu zawierajacym 10% metanolu i suszy polaczone warstwy organiczne nad siarczanem sodowym. Roztwór podgeszcza sie 65 pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze lazni.72585 17 60°. Surowa zasade chromatografuje sie na 50-krot- nej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III i eluuje N^(p-nitrofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowego 0,2% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Po przetorystalizowaniu czystych frakcji z metanolu/ /octanu etylu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 213^217° z rozkladem, [a] ™ =—13,4° (c=l, w dwumetyloformamidzie). 2) N-.(p-aminofenylo)-piperazyd kwasu d-lizergo¬ wego. Sporzadza sie zawiesine 3g chlorku cynawe- go w 6 ml kwasu octowego lodowatego, wysyca, chlodzac i mieszajac, gazowym chlorowodorem i rozciencza kwasem octowym lodowatym do 10 ml calkowitej objetosci. Nastepnie dodaje sie Ig N^(p-nitiofenylo)-piperazydu kwasu d-lizergowego, miesza w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°. Celem dalszej przeróbki zadaje sie mieszanine reakcyjna 40 ml 20% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje 4 razy porcjami po 100 ml chlorku metylenu zawierajacego 10% meta¬ nolu. Po odparowaniu wysuszonego ekstraktu chromatografuje sie na 50-krotnej ilosci tlenku gli¬ nu o aktywnosci II—III. Po eluowaniu chlorkiem metylenu zawieraiacyim 0,3% metanolu i krystaliza¬ cji z chlorku metylenu/octanu etylu, otrzymuje sie czysta zasade o temperaturze topnienia 244^246° z rozkladem, [a]20 =+11° (c—1, pirydyna).Przyklad XVII. 6^metylo^-[4-(m-metoksyfe- nylo) ^1npiperazynylo] -metyloergolen Postepuje sie analogicznie do przykladu XVI, sto¬ sujac 4,42 g (0,01 mola) N-i(m^metoksyfenylo)-pipe- razydu kwasu d-lizergowego i krystalizujac surowa zasade z etanolu. Po jednorazowym przetorystalizo¬ waniu z mieszaniny etanolu i chlorku metylenu i nastepujacym zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie podany w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 230—&36° (z rozkladem), [a]£° =+66° (c=l, 2n ttCl).N-(m-metoksyfenylo)-piperazyd kwasu d-lizergo¬ wego stosowany jako produkt wyjsciowy wytwarza sie wedlug sposobu podanego w przykladzie XVI punkt 1). Stasuje sie 1,92 g (0,01 mola) N-(nnmeto- ksyfenylo)-piperazyny. Surowa zasade chromato- grafuje sie na 50-krotnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III, przy czym zwiazek wymie¬ niony w tytule zostaje wyeluowany jako zywica za pomoca chlorku metylenu • zawierajacego 0,2% metanolu.Dwumaleinian: po krystalizacji z etanolu posiada temperature topnienia 197-^201° z rozkladem, Ta]20 =^17° (c=I, chlorek metylenu/metanol 1 :1).Przyklad XVIII. 6nmetylo-SP- [4-(3,4-dwume- toksyfenylo)-4npiperazynylo]-metyloergolen Postepuje sie analogicznie do przykladu XVI, stosujac 4,712 g (0,01 mola) N^(3,4-dwumetoksyfeny- lo)Hpiperazydu kwasu d-lizergowego. Przez rozpusz¬ czenie surowej zasady w mieszaninie etanolu i chlorku metylenu i krystalizacje przez podgesz- czenie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie czysty zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 212—214° (z rozkladem), [ fc=l, metanol/chlorek metylenu 1 :1). 10 15 25 40 45 60 65 65 N-<3,4-dwumetoksyfenyk)-piperezyd kwasu d-li¬ zergowego stosowany Jako produkt wyjsciowy wy¬ twarza sie wedlug sposdbu podanego w przykladzie XVI punkt 1). Stosuje sie 2,22 g (0,01 mola) N-(3,4- -dwumetoksyfenylo)-piperazyny. Surowa zasade chromatografuje sie na 50-krotnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III, przy czyni po eluowaniu za .pomoca 0,2% metanolu w chlorku metylenu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule jako nie* krystaliczna zywice.Dwumaleinian: po krystalizacji z etanolu posiada temperature topnienia 204—206° (z rozkladem), [a] M =—80° (c=l, chlorek metylenu/metanol 1 :1).Przyklad XIX. 6nmetylo-ap-[4-(p-tolilo)-l-pi- perazynylo]-metyloergolen Postepuje sie analogicznie do przykladu XVI, stosujac 4,32 g (0,01 mola) N-(p-tolilo)-plperazydu kwasu d-lizergowego i krystalizujac surowa zasade z etanolu lub chloroformu otrzymuje zwiazek po¬ dany w tytule o temperaturze topnienia 23$—236° z rozkladem, [a]20 ^=+80°. (c=l, etanol/chloroform a : 1).Dwumetanosulfonian: po krystalizacji z miesza¬ niny chloroformu i etanolu i zadaniu pozostalosci po odparowaniu rozpuszczalnika acetonem produkt posiada temperature topnienia 247—248° z rozkla¬ dem, [ N-(p-tolilo)-piperazyd kwasu d-lizergowego sto¬ sowany jako produkt wyjsciowy wytwarza sie ana¬ logicznie do sposobu opisanego w przykladzie XVI punkt 1). Stosuje sie 1,76 g (0,61 mola) N-(p-tolllo)- -piperazyny. Surowa zasade chromatografuje sie na 50-krotnej ilosci tlenku glinu o aktywnosci II—III, przy czym zwiazek podany w tytule eluuje sie 0,i2% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Po odparowaniu frakcje czysta'wedlug chromatografii cienkowarstwowej przerabia sie zaraz dalej.Dwumaleinian: po zageszczeniu roztworu i kry¬ stalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu produkt posiada temperature topnienia 145° (z roz¬ kladem), [a]20 —17° j(c—l, metanol/chaorek mety¬ lenu 1 :1). PL PL PL PL PL
Claims (26)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8- -(piperazynylometylo)-ergolenu o wzorze ogólnym 1, w którym xy oznacza grupe -^CH*—CH lub grupe —Ctf^CC, a R oznacza ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, jedna lub dwoma grupami elkoksyiowymi o 1—4 atomach wegla, grupa ami¬ nowa lub grupa acyloaminowa, w której grupa acylowa pochodzi od alifatycznego kwasu karboksy- lowego o 2—5 atomach wegla lub od kwasu ben¬ zoesowego, rodnik fenylowy lub rodnik fenyloalki- lowy o 7—9 atomach wegla oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasem, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym x y posia¬ da wyzej podane znaczenie, a R' oznacza ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca, rodni¬ kiem alkilowym o 1^4 atoniach wegla, jedna lub72 585 19 dwoma grupami alkoksylowyimi o 1—4 atoniach wegla lulb grupa aminowa ewentualnie chroniona, rodnik fenylowy lub rodnik fenyloalkilowy o 7—9 atomach wegla, redukuje sie za pomoca srodków redukujacych atakujacych selektywnie grupe kar- 5 bonylowa, zwlaszcza za pomoca wodorku litowo- -glinowego, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, obojetnych w warunkach reakcji, w tak otrzymanych zwiazkach zawierajacych wolna lulb dhironiona grupe aminowa, po odsizczepiemiu ewentualnie obecnej grulpy ochronnej, ewentualnie acyluje sie grupe aminowa za pomoca reaktywnych pochodnych funkcyjnych alifatycznych kwasów kar- boksyilowych o 2-^5 atomach wegla luib kwasu ben¬ zoesowego, albo w przypadku wytwairzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym x y oznacza / grupe —CH*—CH, a R ma znaczenie wyzej podane, przedstawionych wzorem 2, w którym R posiada wyzej podane znaczenie, zwiazki o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R" oznacza ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym o 1^4 atomach wegla, jedna lulb dwoma grupami alkoksylowymi o 1^4 atomach wegla, grupa ami¬ nowa ewentualnie Chroniona, lulb grupa acyloatmi- nowa, w której gruta acylowa pochodzi od alifa¬ tycznego kwasu karboksylowego o 2—5 atomach wegla lub kwasu benzoesowego, rodnik fenyilowy lub fenyloalkilowy o 7—9 atomach wegla, poddaje sie katalitycznemu uwodornianiu w rozpuszczalni¬ ku lulb mieszaninie rozpuszczalników, obojetnych w warunkach reakcji, i w xtafe wytworzonych zwiazkach posiadajacych wolne lulb chronione gru¬ py aminowe, po odszczepdeniu ewentualnie obec¬ nej grupy ochronnej, acyluje sie ewentuaimie grupe anilinowa za pomoca reaktywnych pochodnych funk¬ cyjnych alifatycznych kwasów kariboksylowych o 2^5 atomach wegla lub kwasu benzoesowego i tak wytworzone zwiazM o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwa- saTnd.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji redukcji za pomoca srodka redukujacego selektywnie grupe kairbonylowa, zwlaszcza wodorku litowo^glinowego jako obojetny w waminkach reakcji rozpuszczalnik stosuje sie cykliczne lub lancuchowe etery.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje za pomoca srodka redukujacego selektyw¬ nie grupe karbonylowa, zwlaszcza wodorku litowo- -glinowego, prowadzi sie w temperaturze 0—80^C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do redukcji za pomoca srodka (redukujacego selek¬ tywnie grupe karbonylowa, zwlaszcza wodorku lito¬ wo-glinowego, stosuje sie nadmiar 1—10 moli srodka redukujacego, zwlaszcza wodorku litowo- -glinowego na 1 mol zwiazku o wzorze ogólnym
4.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki aminowe o wzorze ogólnym 4 chroni sie za pomoca grupy tritylowej.
6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze grupe tritylowa odszczepia sie po redukcji srodkiem redukujacym selektywnie grupe karbony- 20 Iowa zwlaszcza wodorlciem litowo-glinowylm, za pomoca dzialania kwasami.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornianie katalityczne prowadzi sie stosujac 5 katalizator palladowy.
8. Sposób wedlug zastrz. 1 i 7, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadajace grupe aminowa acyluje sie za .pomoca chlorków lub bez¬ wodników alifatycznych kwasów karboksylowych o 2—5 atomach wegla lub kwasu benzoesowego w obecnosci trzeciorzedowych zasad organicznych.
10. Sposób wedlug zastrz. 1 i 9, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa zasade organiczna stosuje isie pirydyne.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwairzania 6Mmetylo-8@-i(4-fenylo-l- -paperazynyloj-metyloergolenu, redukuje sie N-fe- nylopipeirazyd kwasu d-lizergowego za pomoca wo¬ dorku litowo-glinowego.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6nmetyk)-8|3-(4-£enylo-l- -piperazynylo)-metyloergoliny, redukuje sie N-fe- nylopiperazyd kwasu 9,il0^dwuwodoro^d-lizengowe- go za pomoca wodorku litowo-glinowego.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przylpadku wytwarzania 6nmetylo^-(4Hbenzylo- ^l-piperazynyloj-metyloergolenu, redukuje sie N- -benzyflojpiperazyd kwasu d-lizergowego za pomoca wodorku litowo-glinowego.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6Hmetylo-6a-[4-i(ip-me- toksytfenylo)-4Hpiperazynylo]-metyloergolenu, redu¬ kuje sie NH(pHmetoksyfenylo)^piperazyd kwasu d- -izolizergowego za pomoca wodorku litowo-glinowe¬ go.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6Hmetylo^8P-[4H(pHmeto- ksytfenylo)-il^pipea^zynylo]Hmetyloergolenu, redukuje sie N-i(p^metoksyfenylo)-pdjperazyd kwasu d-lizer¬ gowego za pomoca wodorku litowon^linowego.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6Hmetylo^-[4H(oHchloro- fenylo)-l-piperazynylol-metyloeirgolenu, redukuje sie N-(o-chlorofen34o)Hpiperazyd kwasu d-lizergo¬ wego za pomoca wodorku litowo-gMnowego.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypakdu wytwarzania 6-metyi3c-^-[4-^-nwbo- ksyfenylo)-lnpiperazynylo]-metyloergolenu, reduku¬ je sie N-(o-metoksyfenylo)^piperazyd kwasu d-li¬ zergowego za pomoca wodorku litowonglinowego.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwairzania BHmetylo^p^-^p-me- toksyifenylo)-H-piperazynylo]Hmetyloergoliny, katali¬ tycznie uwadainia sie 6HmetylOH8|3-[4rtoHmetoksyfe-- nylo)-1-piperazynylo]-metyloergolen.
19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-metylo-fiP-[4-i(OHchlo- rofenylo)-1 -piperazynylo]-metyloergoliny, redukuje' sie iN-«(oHchlorofenylo)Hpiperazyd kwasu 9,10-dwu- wodoroHd-lizergowego wodorkiem Htowo-glinowym,. 15
20. 25 so 35 40 45 50 55 6072 585 21 120. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w prczypadku wytwaraanoa 6- rofenyloJ^l^piperazyiiyflolHme^Joea^olenu, redukuje sie N-(mK3hlorofenyJo)ip(iperazyd kwasu d-lizergo- wego wodorkiem Ufowo-gliinowyrn.
21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze av przypadku wytwaitzainjja 6nnetyLo-8Pj[4^(pHchlo- roifenylo)-l^iperazyiiyJo]Hmetyloergolenu, redukuje sie N-(p^chloax)fenyk)-pdperaizyd kwasu d^Mzergo- wego wodorkiem fldtowo-glinowyim.
22. Sposób wedlug zastrz, I, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6nmetylo-8{M4-i(2,5^dwu- metoksyiterayloj-l-pipeimyin^^ re¬ dukuje sie N-(^5^wutmetokisytfenylo)-piperazyd kwasu d-lizengowego wodorkiem littowoH^linowym.
23. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ^v przypadku wytwarzania 6nm)ertyilo-8P-[4-i(o-tolik)- -l^pdpera!zyinylo]Hiiety]oer©olenu, redukuje sie N- -(o-tolilo)-pdjperazyd kwasu d-lizengowego wodor¬ kiem litowo-glifliowyim.
24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ^w przypadku wytwarzania 6nme1y]o-8a-[4H(p-ibenzo- iloaim!iinofenylo)-l-pi^^^ od- 22 szczepia sie grupe tritylowa od 6-cmetylo-8a-[4^(p- -^ityloaaninofenylo)-1-pipenazymylo]-metyloergole- nu przez dzialanie kwasem.
25. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6Hmety]o^H{4^Hamino- fenylo)-1-piperazyinylo]-metyloengoleaiu, redukuje siej N-(p-amdno(fenylo)-paperazyd kwasu d-lizergowe(fl)o za pomoca wodorku iitowo-gilinowego. 26. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-metylo^^[4-i(|m-meto- ksyifenyio)-l^pipei^azyinylo]Hmetyloergolenu, reduku¬ je aie N-(mHmetoksyfenylo)-pdperazyd kwasu d-li- zergowego za (pomoca wodorku liitowo-^knowe^o. 27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzaoua 6Hrnetylo-8fMH(3,4-diwu- metoksylemylo)-lipdperazyin^^ re¬ dukuje sie N-(34^wiuraetoksytfenylo)-piperazyd kwasu d-lizergowego za pomoca wodorku litowo- ^gflinowego.
26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwaflraania eHmetylo-ap^^flp^tolik))- -l-pipei^zynylo]Mme1yloergolemi, redukuje sie N-i(p- ^tolUo)-piperazyd kwasu d-lizergowego za pomoca wodorku litowo-gliinowego. lt 15KI. 12p,10/10 72 585 MKP C07d 57/02 r^ WZÓR 1 WZÓR 2 CH-N N-R 2 \—/ N-CH, CO—N N—K K ^N-CH, WZÓR 3 WZÓR 4 HN N —R WZÓR 5 Zafelady Typograficzne Lódi zaim. 713/74 — 115 egz. Cena 10 zJ PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH78368A CH505828A (de) | 1968-01-18 | 1968-01-18 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| CH1639068A CH549022A (de) | 1968-11-04 | 1968-11-04 | Verfahren zur herstellung neuer hetercyclischer verbindungen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL72585B1 true PL72585B1 (en) | 1974-08-30 |
Family
ID=25685675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1969131226A PL72585B1 (en) | 1968-01-18 | 1969-01-16 | 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives[us3583991a] |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3583991A (pl) |
| JP (1) | JPS5010878B1 (pl) |
| AT (1) | AT330371B (pl) |
| BE (1) | BE726982A (pl) |
| CA (1) | CA947761A (pl) |
| CS (1) | CS159239B2 (pl) |
| CY (1) | CY770A (pl) |
| DE (1) | DE1901750A1 (pl) |
| ES (1) | ES362564A1 (pl) |
| FI (1) | FI49513C (pl) |
| FR (1) | FR2000364A1 (pl) |
| GB (1) | GB1244880A (pl) |
| IL (1) | IL31437A (pl) |
| MY (1) | MY7400293A (pl) |
| NL (1) | NL6818658A (pl) |
| PL (1) | PL72585B1 (pl) |
| SE (1) | SE358165B (pl) |
| SU (1) | SU439982A3 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| BE879822A (fr) * | 1979-02-20 | 1980-03-03 | Erba Farmitalia | Derives de l'ergoline |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| GB9711043D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR884048A (fr) * | 1940-04-20 | 1943-07-30 | Sandoz Sa | Procédé de préparation de dérivés dihydrogénés des alcaloïdes naturels et synthétiques de l'ergot de seigle |
| FR1045589A (fr) * | 1949-04-14 | 1953-11-30 | Sandoz Ag | Procédé de préparation d'alcools et d'amines dérivés de l'acide lysergique |
| CH375364A (de) * | 1958-11-04 | 1964-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 6-Methyl-ergolen(9)-Derivaten |
| FR1339406A (fr) * | 1962-11-23 | 1963-10-04 | Farmaceutici Italia | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 6-méthylergoline pi et de 1, 6-diméthylergoline pi |
-
1968
- 1968-12-24 NL NL6818658A patent/NL6818658A/xx unknown
- 1968-12-27 FI FI683715A patent/FI49513C/fi active
- 1968-12-27 SE SE17840/68A patent/SE358165B/xx unknown
- 1968-12-30 GB GB61609/68A patent/GB1244880A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-01-13 US US790855A patent/US3583991A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-01-15 DE DE19691901750 patent/DE1901750A1/de active Pending
- 1969-01-16 AT AT46569*#A patent/AT330371B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-01-16 ES ES362564A patent/ES362564A1/es not_active Expired
- 1969-01-16 BE BE726982D patent/BE726982A/xx unknown
- 1969-01-16 FR FR6900629A patent/FR2000364A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-01-16 PL PL1969131226A patent/PL72585B1/pl unknown
- 1969-01-16 CA CA040,294A patent/CA947761A/en not_active Expired
- 1969-01-17 CS CS31169*#A patent/CS159239B2/cs unknown
- 1969-01-17 IL IL31437A patent/IL31437A/en unknown
- 1969-01-17 SU SU1297806A patent/SU439982A3/ru active
- 1969-01-17 JP JP44003363A patent/JPS5010878B1/ja active Pending
-
1974
- 1974-11-08 CY CY77074A patent/CY770A/xx unknown
- 1974-12-30 MY MY293/74A patent/MY7400293A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA46569A (de) | 1975-09-15 |
| AT330371B (de) | 1976-06-25 |
| DE1901750A1 (de) | 1969-09-04 |
| BE726982A (pl) | 1969-07-16 |
| ES362564A1 (es) | 1971-02-01 |
| IL31437A0 (en) | 1969-03-27 |
| JPS5010878B1 (pl) | 1975-04-24 |
| IL31437A (en) | 1972-02-29 |
| GB1244880A (en) | 1971-09-02 |
| SE358165B (pl) | 1973-07-23 |
| CY770A (en) | 1974-11-08 |
| CA947761A (en) | 1974-05-21 |
| NL6818658A (pl) | 1969-07-22 |
| MY7400293A (en) | 1974-12-31 |
| FI49513C (fi) | 1975-07-10 |
| FR2000364A1 (pl) | 1969-09-05 |
| SU439982A3 (ru) | 1974-08-15 |
| US3583991A (en) | 1971-06-08 |
| FI49513B (pl) | 1975-04-01 |
| CS159239B2 (pl) | 1974-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0861236B2 (de) | Cyclische und heterocyclische n-substituierte alpha-iminohydroxam- und carbonsäuren | |
| US5998399A (en) | Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4904676A (en) | Amino-oxazole compounds having dopaminergic activity | |
| AU708167B2 (en) | Intimal hypertrophy inhibitors | |
| US5622951A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT antagonists | |
| HK32289A (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| US6080750A (en) | Pyrimidine compound and anti-rotavirus composition | |
| AU682768B2 (en) | Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| US4210648A (en) | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| PL108034B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolo/3,4-bmethod of producing new derivatives of thiazolo/3,4-b/isoquinoline /izochinoliny | |
| US4063025A (en) | 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives | |
| US5965600A (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives | |
| GB2092144A (en) | Novel indanyl derivaitves | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4010202A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| PL72585B1 (en) | 6-methyl-8-piperazinyl-methylergalene (ergoline) derivatives[us3583991a] | |
| JPS6047255B2 (ja) | ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
| SK16896A3 (en) | 1-£2-(substituted vinyl)|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| EP0657455A1 (en) | Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| EP0009362B1 (en) | Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them |