Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für die p-Aminophenyl-, die m-Methoxyphenyl-, die p-Tolyl- oder die 3,4-Dimethoxyphenylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen nach dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren. indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur meist kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Zur Salzbildung sind u.a. als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren die Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Heilmittel und besitzen für Antidepressiva und Sedativa charakteristische Eigenschaften.
Die antidepressiven Eigenschaften äussern sich z.B. in der amphetaminnähnlichen Stimulation des Zentralnervensystems von Mäusen und Ratten, im ausgeprägten Antagonismus gegenüber der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptosis und Katalepsie, in der Hemmung der Reserpin-Hypothermie, in der Potenzierung des durch DOPA induzierten Erregungssyndroms und in der Potenzierung der hyperthermen Wirkung des Amphetamins.
Überdies zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I - wie Imipramin und ähnliche Antidepressiva - zentrale anticholinergische Eigenschaften.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen überdies sedative Wirkung, die sich in der Potenzierung der Barbituratnarkose und der Reduktion der spontanen sowie der durch Amphetamin induzierten, lokomotorischen Aktivität von Mäusen äussert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher in der Psychiatrie verwendet werden, insbesondere zur Behandlung exogener bzw. endogener Depressionen sowie von psychosomatischen Störungen und Zuständen, die eine Behandlung mit antidepressiven Medikamenten angezeigt erscheinen lassen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Ausgangsverbindungen, deren Herstellung in der vorliegenden Patentschrift nicht beschrieben wird, sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Formelblatt
EMI1.1
Beispiel I
6-Methyl -8a-[4(p-nminophenylJ-I " piperazinyl]-methylergolen
In eine gerührte Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml abs. Tetrahydrofuran werden im Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 4.27 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure -N-(p-aminophenyl)-piperazid eingetragen. Nach 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluss zersetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit ca. 5 ml Wasser, filtriert, wäscht den Nieder schlag gut mit Methanol Methylenchlorid = 1:1 aus, trock- net das Filtrat über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die so erhaltene Rohbase wird an der 100fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei mit 8% Methanol in Methylenchlorid die Titelverbindung unmittelbar nach noch nicht umgesetztem Ausgangsmaterial eluiert wird.
Nach Eindampfen der Reinfraktion verbleibt ein kristallines Pulver vom Smp. 196-203" !Zers.). [X]D20 = +66 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure-N -(p-aminophenyl)-piperazid wird beispielsweise wie folgt erhalten: 1) d-Lysergsäure-N-(p-nhrophenyl)-piperazid
Eine auf -150 gekühlte Suspension von 3,23 g (10 m Mol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 15 ml abs. Methylenchlorid wird vorsichtig mit einem Gemisch von 10 ml abs.
Pyridin in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Sofort anschliessend werden bei 0 2,64 g (10 m Mol) N-(p-Nitrophenyl) -piperazin eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung überschichtet und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch einige Male mit Methylenchlorid. das 10% Methanol enthält, extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 600 eingedampft. Die Rohbase wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei d-Lysergsäure-N-(p-nitrophenyl)- -piperazid mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird.
Die Reinfraktionen lassen sich aus Methanol/Essigester kristallisieren. Smp. 213-217" (Zers.). [x]D20 = -13,4 (c = 1, in Dimethylformamid).
2) d-Lysergsäure-N-(p-aminophenyl)-piperazid
Man suspendiert 3 g Zinn-II-chlorid in 6 ml Eisessig, sättigt unter Kühlung und Rühren mit Salzsäuregas und verdünnt mit Eisessig auf 10 ml Gesamtvolumen. Dann trägt man 1 g d-Lysergsäure-p-(nitrophenyl)-piperazid ein, rührt 20 Std. bei Raumtemperatur und anschliessend 3 Stunden bei 50 . Zur Aufarbeitung zersetzt man mit 40 ml 20%iger wässriger Natronlauge und extrahiert mit 4 mal 100 ml Methylenchlorid, das 10% Methanol enthält. Nach Eindampfen des getrockneten Extraktes wird der Rückstand an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chroma tographiert. Die reine Base wird mit 0,3 O/o Methanol in Me- thylenchlorid eluiert und kristallisiert aus Methylenchlorid/ Essigester. Smp. 244-246" (Zers.). [u20 = +11 (c = 1, Pyridin).
Beispiel 2 6-Me thyl-8p-[4(m-methoxyphenyl)-l -piperazinyljmethylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 1 und setzt 4,42 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(m-methoxyphenyl)-piperazid ein und kristallisiert die Rohbase aus Äthanol. Nach einmaliger Umkristallisation aus Äthanol/Methylenchlorid und anschliessendem Einengen im Vakuum ist die Titelverbindung rein. Smp. 230-235" (Zers.). [α]D20 = +66 (c = 1, 2N-HC1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure-N -(m-methoxyhenyl)-pierazid wird nach dem in Beispiel 1 unter 1) angegebenen Verfahren hergestellt. Man setzt in Analogie 1,92 g (0,01 Mol) N-(m-Methoxyphenyl)-piperazin ein.
Die Rohbase wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Harz mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird.
Bimaleinat: Aus Äthanol. Smp. 197-201 (Zers.). [.n20 = -17" (c = 1, Methylenchlorid: Methanol = 1: 1).
Beispiel 3
6-Methyl-8ss-[4(3,4-dimethoxy phenyl)-1- -piperazinyfl- methylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 1 und setzt 4,72 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazid ein. Die Titelverbindung wird durch Lösen der Rohbase in Äthanoll Methylenchlorid und anschliessender Kristallisation durch Einengen im Vakuum rein erhalten. Smp. 212-2140 (Zers.). [Ioc]D20 = +630 (c = 1, Methanol! Methylenchlorid = 1 ).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure-N -(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazid wird nach dem in Beispiel 1 unter 1) angegebenen Verfahren hergestellt.
Man setzt in Analogie 2,22 g (0,01 Mol) N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin ein. Die Rohbase wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung als nicht kristallines Harz mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird.
Dimaleinat: Aus Äthanol. Smp. 204-2060 (Zers.). [ lD20 = -300 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1: 1).
Beispiel 4 6-Methyl-8D-[4(p-tolyl)-1 -piperazinyl]methylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 1 und setzt 4,32 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(p-tolyl)-piperazid ein und kristallisiert die Rohbase aus Äthanol oder Chloroform. Smp. 2332350 (Zers.). [lD20 +60 (c = 1, Äthanol: Chloroform = 1).
Dimethansulfonat: Aus Chloroform/Äthanol und Aufnehmen des Eindampfrückstandes in Aceton. Smp. 247-2480 (Zers.). [OC]D2O = +550 (c = 1, Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure-N -(p-tolyl)-piperazid wird analog Beispiel 1, lit. 1) hergestellt.
Man setzt 1,76 g (0,01 Mol) N-(p-Tolyl)-piperazin als Ausgangsmaterial ein. Die Rohbase wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Eindampfen werden die düntschichtchro- matographisch reinen Fraktionen sofort weiterverarbeitet.
Bimaleinat: Aus Methylenchlorid/Äthanol nach Einengen der Lösung. Smp. 1450 (Zers.). [D'0 = -170 (c 1, Methanol/Methylenchlorid = 1:1).