DE1905353A1 - Neue cyclische Amidine,deren therapeutische Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 3· Februar 1969 AvK/Bn.

Scherico Limited, Luzern/Schweiz, Töpferstr. 5

Neue cyclische Amidine, deren therapeutische Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue cyclische Amidinverbindungen, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzungen.

Die Verbindungen der Erfindung wirken bei warmblütigen Lebewesen als Anti-Depressants, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht wird. Die geprüften Verbindungen zeigen zusätzlich eine entzündungswidrige bzw.-' -hemmende Wirkung.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

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.U_v Y

>c^c—ν

(I)

<■ ' · Vi ^^^K|

-(CHo)-CC

in der η eine der Zahlen 0,1 oder 2, U die Atomgruppierung, die zur Vervollständigung eines Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Thiazolringes erforderlich ist, wobei die Ringe* durch niederes.Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alcoxy und Halogen substituiert sein können, V einen Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring, wobei die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alcoxy, Halogen und Dialkylamino substituiert sein können, Y ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl oxygruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder eine Acylgruppe, R₂, R-, R. und R- je ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, oder zwei dieser Substituenten zusammen mit der sie trennenden Atomgruppierung einen gesättigten carbocyclischen-Ring mit 5 his 7-Kohlen—

stoffatomen bilden können, bedeuten; die Verbindungen können auch als Salze vorliegen.

Teile der Formel I zuweilen als "Ring U" (d.i. der in Formel I

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gezeigte Ring mit dem Symbol U), "Ring V" (d.i. der in Formel I durch den Buchstaben V bezeichnete Ring) und "Ring W" (d.i. der Ring der Formel I mit der Struktur des cyclischen Amidine, z.B. Imidazolins).

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfaßt gerad- und verzweigtkettige sowie cyclische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen,insbesondere Methyl, aber auch Reste wie z.B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl und Cyclohexyl. In ähnlicher Weise umfaßt der Ausdruck "niederes Alkoxy" vorzugsweise jene Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, aber auch z. B. Äthoxy und Propoxy. Unter Aminoalkyl, welches auch Mono- und Dialkylaminoalkylreste einschließt, im allgemeinen Dimethylaminoalkyl und im besonderen Dimethylaminopropyl und Dimethylamxnoathyl bezeichnet, werden auch Gruppierungen mit entsprechend niederen Alkylresten verstanden. "Halogen" umfaßt alle h Elemente, obwohl Chlor und Brom bevorzugt werden. Die bevorzugten Aralkylreste sind Benzyl und Phenäthyl."Acyl" umfaßt alle organischen Acylgruppen, wobei niedere Alkanoylreste, wie z.B. Formylacetyl und Propionyl bevorzugt werden,und "Acyloxy" umfaßt in ähnlicher Weise alle Arten von organischen Säureresten, wobei jene, die sich von Alkansäuren mit 2-6 Kohlenstoffatomen ableiten, bevorzugt werden. Wenn V Pyridyl be-

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zeichnet, so sind 2-Pyridyl-und 4-Pyridylsiomere bevorzugt.

Die pharmazeutisch, annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren,z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel— und Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon- und Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Glycol-, Halon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Salicyl-, 4-Aminosaiicyl—, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Methansulf on-, Äthansulfon-, 2-IIydroxyäthansulfon-, Äthan-l,2-disulfon-, Benzolsulfon—, p-Touolsulfon- und Naphthalin-2-sulfonsäure. Andere Säureadditonssalze können als Zwischenprodukt verwendet werden, z.B. bei der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, sowie für Indentifizierungs- und Charakterisierungszwecke; Beispiele für solche andere Salze sind jene, die sich von bestimmten anorganischen Säuren, z.B.Perchlorsäure, von sauren organischen Nitroverbindungen,z.B. Pikrin-, Pikrolon-*und Plaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren, z.B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Platinchlorwassserstoff-und Reinecke säure, ableiten.

Alle Verbindungen dieser Erfindung enthalten mindestens

V - 5 -

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ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, d.i. jenes, an das die drei cyclischen Teile (Ringe U,V,W) gebunden sind. Dieses Kohlenstoffatom wird im folgenden zuweilen als zentrales Kohlenstoffatom bezeichnet. Die Verbindungen können daher in Form von optischen Isomeren und Mischungen solcher Isomeren, z.B. Racemate, vorliegen. Wo immer in der Beschreibung und den Ansprüchen auf Verbindungen mit einer bestimmten Struktur bezug genommen wird, erfolgt dies ohne Berücksichtigung der optischen Isomerie,und eine solche Struktur umfaßt alle diese optischen Isomeren so wie alle Mischungen davon. Wegen der Unterschiede der Wirksamkeit kann· es wünschenswert sein, die einzelnen optischen Isomeren aus den Mischungen abzutrennen.

Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können durch Methoden, die für die Herstellung bereits beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind, hergestellt werden.

Ein grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß eine Vorbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom der besonderen gewünschten Verbindung enthält, an welches zwei der Ringe U,V und W und eine erste reaktive Gruppe gebunden sind, mit einer Verbindung kondensiert wird, die den dritten der Ringe U,V und W und .eine zweite reaktive Gruppe aufweist, so daß sich

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die gewünschte besondere Verbindung bildet, wobei beide
reaktive Gruppen abgespalten werden.

Beispielweise kann eine Verbindung mit den an das zentrale Kohlenstoffatom gebundenen Ringen U und V oder V und W
(z.B. zwei Benzyl-imidazolin) in Form ihres Natriumderivats mit einem reaktiven Derivat des fehlenden U oder V-Teiles (z.B. 2-Brom-pyridin) zur Reaktion gebracht werden, um das gewünschte Endprodukt (z.B. 2-£p*^/-(2-Pyridyl-) benzyl-imidazolin) zu erhalten, wie dies in dem folgenden Reaktionschema gezeigt ist:

Das Brompyridin kann z.B. durch ein Bromthiazol oder Brom- pyrimidin ersetzt werden, um auf ähnliche Weise das ent sprechende Endprodukt, z.B. 2-(JpC-(2-Thiazolyl)-benzylJ-

— 7 —

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oder 2-£e6 -(2-Pyrimidyl )-benzyl] -imidazolin zu erhalten.

Es ist offensichtlich, daß die reaktiven Gruppen (das sind die Na-und Br-Substituenten in der obigen Erläuterung)

innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden können, wie dies im Zusammenhang mit strukturell verwandten Verbindungen bereits vorgeschlagen wurde. Der gleiche grund legende Weg kann für die Anfügung des Ringes ¥ zu einer Verbindung* die bereits die Ringe U und V an das zentrale Kohlenstoffatom gebunden enthält, angewendet werden.

Ein anderer grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß eine Verbindung, die sich von der gewünschten Verbindung dadurch unterscheidet, daß einer der Ringe Ti,V, W nur an einer Stelle unterbrochen ist, wobei die der Unterbrechungsstelle benachbarten Ringglieder durch reaktive Gruppen substituiert sind, einer intramolekularen Kondensation zur Schließung des unterbrochenen Ringes unter Abspaltung der reaktiven Gruppen unterworfen wird.

Beispielsweise kann der Ring U durch Reaktionen, wie sie durch die letzte Stufe einer der folgenden zwei Reaktionsschemen erläutert sind, geschlossen werden:

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O-Hö)

L I

NH

H₂S₊C-C ' N

f ,ClCHj-CHO

oder dessen Acetal

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In ähnlicher Weise kann ein unterbrochener Ring U,V,W durch bekannte, intramolekulare Kondensationsverfahren, wie aus der letzten Stufe des folgenden Reaktionsschemas ersiohtlich ist, geschlossen werden:

Noch ein anderer grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß eine Verbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom,zwei der Ringe U,V und W und ferner einen Teil der Strukturelemente des fritten Ringes enthält, wobei mit diesen Strukturelementen zwei reaktive Gruppen verknüpft sind, mit einer Reaktionskomponente kondensiert wird, die den restlichen Teil der Strukturelemente des dritten Ringes liefert und

- 10 -

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- ίο -

zwei weitere reaktive Gruppen aufweist, um den dritten Ring zu vervollständigen, wobei alle vier reaktiven Grupp.en abgespalten werden.

Beispielsweise kann der Ring ü gemäß der letzten Stufe des folgenden ReaktionsSchemas vervollständigt werden:

/^CHN,

H₂C NH₂ H

% CC

2 5

2) NH

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- ii -

Ein Vergleich der letzten Stufe des vorgenannten Reaktionsschemas E mit dem Reaktionsschema B zeigt deren weitgehende Ähnlichkeit: Die Ausgangsverbindungen und Endprodukte sind tatsächlich dieselben, aber während die letzte Stufe des Reaktionsschemas E als eine Kondensation einer Verbindung,, welche an das zentrale Kohlenstoffatom Ringe V und W sowie Teile der Strukturelemente des Ringes U gebunden enthält, mit einer Verbindung, die den restlichen Teil der Strukturelemente des Ringes TJ liefert, um diesen Ring U zu vervollständigen, formuliert ist, ist" die letzte Stufe des ReaktionsSchemas B als eine intramolekulare Kondensation einer Verbindung formuliert, die sich von dem Endprodukt dadurch unterscheidet, daß der Ring U unterbrochen ist, wobei dieser Ring U geschlossen wird. Die Verbindung mit dem unterbrochenen Ring U wurde ihrerseits durch Kondensation derselben Ausgangsverbindungen, wie sie in der letzten Stufe des Reaktionsschemas E verwendet werden, erhalten.(in ähnlicher Weise kann die zweite und dritte Stufe des ReaktionsSchemas C beispielsweise als eine Stufe formuliert werden, d.h. als Kondensation mit einer zweiten Reaktionskomponente anstatt als intramolekulare Kondensation). Es ist tatsächlieh anzunehmen, obwohl nicht überprüft, daß die. letzten Reaktionsstufen, wie sie durch das Reaktionsschema E erläutert wurden, über Zwischenprodukte gemäß dem Reaktions-

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schema B führen und es nur von den angewandten Reaktionsbedingungen abhängt, ob solche Zwischenprodukte isoliert werden können oder nicht. Dies zeigt, .daß die durch die Reaktionsschemen B und E veranschaulichten, grundlegenden Wege, obwohl vollkommen unterschiedlich in ihrer Konzeption in Wirklichkeit nicht allzu verschieden sind, da beide den Aufbau des dritten Ringes in einem Vorprodukt, das das zentrale Kohlenstoffatom und die ersten zwei Ringe enthält, beinhalten.

Obwohl das Reaktionsschema E die Vervollständigung des Ringes U erläutert, kann der grundlegende Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung durch Vervollständigung des dritten Ringes in einer Verbindung, die,an das zentrale Kohlenstoff gebunden,Teile der Strukturelemente dieses Ringes, so wie die vollständigen anderen beiden Ringe enthält, in ähnlicher Weise zur Vervollständigung des Ringes V oder W beschritten werden. Ein Verfahren, bei dem derselbe grundlegende Weg beschritten wird und das tatsächlich die am meisten bevorzugte Methode zur Herstellung jener Verbindungen dieser Erfindung, in denen Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, besteht darin, daß eine Verbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom der gewünschten besonderen Verbindung und an dieses zentrale Kohlenstoffatom gebunden die Ringe U und V sowie den passenden Substituenten Y ^.

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und ferner eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat enthält, mit einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel

2 j 3

(CH₂)n _; (III)

oder deren funktione11em Derivat (z.B. deren Salz oder N-Acylderivat) kondensiert, um den Ring W zu schließen.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieser letztgenannten Methode wird wie im Reaktionsschema P dargestellt, ein . entsprechend substituiertes Nitril (il) mit einem Diarain (ill) durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Schwefel, bei Temperaturen von 80 - 190°C, kondensiert. Die Reaktion wird in einer Atmosphäre von Inertgas, wie z.B. Stickstoff, ausgeführt. Die Erhitzung wird im allgemeinen etwa 2-10 Stunden fortgeführt, obwohl die Reaktion bis zu 20 Stunden dauern kann. Diese Stufe kann schematisch wie folgt veranschaulicht werden:

- JA -

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- lh Fi . .'

NHR₁

Λ Λ 3 I, K₂

T₃-C-V + (CH₂ )_η

CN R₅-T-C-I

(H) (ΐΐΐ) „ _R3

(IA)

worin ϋ,V,R.,R₂,R,,R^,R- und η die zu Formel I angegebene Bedeutung haben und X Wasserstoff und niederes Alkyl bedeutet. In jenen Fällen, in denen die Herstellung ^^es entsprechend substituierten Imidazolins (d.h. wenn η der Formel Ia O ist) stellt das Diamin (ill) ein 1,2-Äthylen—diamin dar, wogegen in jenen Fällen, in denen die Herstellung des entsprechend substituierten 1,4,5,6— Tetrahydropyrimidine gewünscht wird (d.h. wenn η der Formel IaI ist) stellt das Diamin (III) ein 1,3—Propy— len-diarain dar und wenn die Herstellung eines 4,5*6,7— Tetrahydrodiazapinderivates (n~2) gewünscht wird, wird ein 1,4-Butylendiamin verwendet.

Es ist selbstverständlich, daß in jenen Fällen, in denen die Herstellung des Imidazolins oder 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, welche die R-,R₂",R_-,R.-oder R_-Substituenten tragen, gewünscht wird, die Diaminreaktionskomponenten

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die entsprechenden Substituenten tragen. Beispielsweise ist zur herstellung eines entsprechend substituierten Imidazoline der Formel I a, in welcher R. einen N,N-Dimethylaminoäthylrest darstellt, die verwendete Diaminreaktionskomponente N,N—Dimethyldiäthylentriamin. In gleicher Weise wird für den Fall, daß die Herstellung von Verbindungen der Formel I a, worin Rp,R,,R^ und R-Methylgruppen sind, die Diaminreaktionskomponente 2,3-Dimethyl—2,3-butylendiamin sein. In jenen Fällen, in denen die Herstellung der Imidazolinverbindungen gewünscht wird, in denen zwei der Rp-,R_-,R,- oder R^-Substituenten, mit der sie trennenden Atomgruppierung einen carbocyclischen Ring bilden_s z.B. wenn Rp,R_ zusammen mit der sie trennenden Kohlenstoffkette einen Cyclohexylteil bilden, ist die verwendete Diaminreaktionskomponente 1,2-Diaminocyclohexan (als Mischung seiner Cis— und Transisomeren). ·

Alternativ kann die Diaminreaktionskomponente (il) in Form ihrer Sulfonsäuresalze verwendet werden,um Derivate zu erhalfen, welche nach Hydrolyse das gewünschte Produkt (la) ergeben. Beispielsweise wird durch Verwendung eines Äthylendiamintosylates und bei Ausführung, der vorgenannten Reaktion das entsprechend substituierte Imida-

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zolintosylat hergestellt, welches durch bekannte Standardmethoden, z.B. durch Reaktion mit Natriumhydroxyd, in die gewünschte Base (i a) übergeführt wird.

Alternativ und bevorzugt kann das gewünschte Produkt (i a) aus den entsprechend substituierten Nitrilen (il) hergestellt werden, indem zunächst als Zwischenprodukt ein anderes funktionelles Derivat der Carbonsäure, von welcher sich das Nitril ableitet, gebildet wird, welches dann mtt dem geeigneten Diamin oder dessen funktionellem Derivat erhitzt wird, wobei pich das gewünschte Produkt (la) bildet. Beispielsweise wird durch Reaktion des Nitriles (il) mit Schwefelwasserstoff oder einem äquivalent wirkenden Sulfid ein entsprechend substituiertes Thioamid als Zwischenprodukt (VI) gebildet, welches, wenn es dann ' mit einem Diamin der Formel (III) erhitzt wird, in das gewünschte Produkt (i a) übergeführt wir.d. Zur Durchführung dieser modifizierten Kondensationsreaktion werden die Reaktionskomponenten vorzugsweise in Gegenwart eines basisehen Katalysators ,,z.B. von Triäthylamin und N-Me thylpiperidin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht.Dieser Reaktionsverlauf kann echematisoh wie folgt veranschaulicht werden; i'

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H₂S

(II) ^v . (VI)

NHR₁

^R—f—^R2

VI ♦ (CH₀) ^ [I X-C V

5 Y ^R»f ^NH2

"κ. P

RX** Λ — "Sn j- 5 ^R3

(III) (IA)

Im wesentlichen fiihijt das obige Reaktionsschema über ein funktionplles Derivat,· welches ein Äquivalent zur in Formel II gezeigten Cyanogruppe ist. Andere solcher äquivalenter funktioneller Derivate sind Imidoether, vorzugsweise in Form ihrer Halogenwasserstoffsalze, Imidothioäther, Imidohalogenide, Amidine, Amide, Thioamide, Ester oder Halogenide

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der Carbonsäure, von welcher sich das betreffende Nitril ableitet. Die reaktiven Gruppen dieser funktioneilen
Derivate werden durch die Formeln veranschaulicht:

C:=N, C O niederes Alkyl, C S niederes Alkyl

ο ^s

C — halogen, —C—NUR«, C—NHR¹, —C — NHR¹,

C O niederes Alkyl und-C halogen,

worin Halogen vorzugsweise Chlor bedeutet, aber auch Brom u.dgl. sein kann,und R" Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet.

In Übereinstimmung mit der obigen für die Verbindungen dieser Erfindung gegebenen Definition enthält der Ring W nur eine einzige Doppelbindung, d.h. die zwischen den Stellungen 2 und 3 des Ringes V, welche für die Amidinstruktur wesentlich ist. In allen oben angeführten Herstellungsverfahren war ein solcher einmal ungesättigter Ring ¥ in den Ausgangsverbindungen vorhanden und wurde während der Reaktion

beibehalten oder wurde im Laufe einer solchen Reaktion eingeführt, vervollständigt oder geschlossen, ohne seinen Sättigungs grad zu verändern. Eine augenfällige Modifikation aller obigen Verfahren besteht daher darin, daß zunächst ein

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Analogon einer Verbindung gemäß der Erfindung mit 2 oder Doppelbindungen im Ring ¥ hergestellt wird und anschließend eine selektive Reduktion der neben der gewünschten 2(3)Doppelbindung vorhandenen Doppelbindung oder Doppelbindungen vorgenommen wird. Ein anderer grundlegender Weg zur Herstellung der Erfindung besteht daher darin, daß ein Analogon des gewünschten Endproduktes, welches mindestens eine zusätzliche Doppelbindung im Ring ¥ enthält, selektiv hydriert wird, um die gewünschte Verbindung zu bilden.

Noch ein anderer Weg, durch den jene Verbindungen der Erfindung zugänglich sind, in denen Y Hydroxy, Alkoxy und Acyloxy bedeutet, und welcher im allgemeinen bevorzugt wird, wenn diese letztgenannten Verbindungen hergestellt werden sollen, besteht darin, daß eine entsprechende Verbindung in der Y Wasserstoff bedeutet, an dem zentralen Kohlenstoffatom zur Einführung einer Hydroxygruppe oxydiert wird, wobei die Hydroxygruppe anschließend zur entsprechenden Alkoxy oder Acyloxyverbindung veräthert oder verestert werden kann.

Die Oxydation an dem zentralen Kohlenstoffatom kann leicht durch Standardoxydationsverfahren ausgeführt werden. Im

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allgemeinen wird die Oxydation in einfacher Weise ausgeführt, indem eine Lösung der entsprechenden Verbindung, in welcher Y ein Wasserstoffatom bedeutet, einer oxydierenden Atmosphäre, z.B. .Luft, bei Raumtemperatur ausgesetzt wird. In jenen Fällen, in denen die Herstellung jener Verbindungen der Formel I gewünscht wird, in denen Y ein Wasserstoffatom bedeutet, ist es ratsam, diese in Form der Säureadditionssalze herzustellen, um Autoxydation zu verhindern.·

Alternativ kann die Oxydation durch Erhitzen dieser Verbindungen in inerten Lösungsmitteln, z.B. Benzol, Alkohol und Toluol, erreicht werden. Die Oxydation jener Verbindungen, in denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß beispielsweise die Verbindungen unter Erhitzen (unter Rückflußbedingungen) in Gegenwart eines Alkalimetällalkoholates, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Luft ausgesetzt wird.

Die Veresterung der Hydroxyverbindungen, die wie oben angegeben, erhältlich sind, kann leicht durch Standardverfahren durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung solcher Verbindungen mit Acylhalogeniden oder Anhydriden. In ähnlicher Weise kann zur Herstellung der gewünschten alkoxysubstituierten Verbindungen die Verätherung durch bekannte Standard-

909836/1P"*

190b... 3

-IL-

verfahren durchgeführt werden.

Im allgemeinen sind die Ausgangsverbindungen für die bevorzugten, in den Reaktionsschemen F und G veranschaulichten Verfahren, d.h. die Nitrile der Formel (H)₁ bekannte Verbindungen,jedoch in jenen Fällen, in denen ein besonderes Nitril unbekannt ist, kann seine Herstellung durch Standard-und analoge bekannte Arylierungsverfahren durchgeführt v/erden, in denen entsprechende Arylhalogenide, vorzugsweise Arylchlorid, mit Natriumderivaten der entsprechenden Nitrile kondensiert werden. Beispieslweise kann die Herstellung vonO6-(2-Thienyl)-Öi'-(2-pyridyl)-acetonitril durch Reaktion von 2-Thienylacetonitril und 2-Chlorpyridin in Gegenwart von Natriumaraid erfolgen. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, flüssigem Ammoniak, Benzol und dgl. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, bei Verwendung von Ammoniak bei einer niedrigeren Temperatur als Rückflußtemperatur, zweckmäßigerweise um -40⁰C,durchgeführt.

Die folgenden Beispiele 1 bis k erläutern Verfahren zur Herstellung bestimmter neuer Ausgangsverbindungen für die

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in den Reaktionsschemen F und G veranschaulichte bevorzugte Herstellungsmethode, die Beispiele 5 bis 20 erläutern die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung.

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Beispiel l:OC-(2-Thienyl-o6-(2-pyridyl )-acetonitril. Zu einer.gut gerührten Lösung, die 6l,5 g(X-(2-Thienyl)-acetonitril und 56,5 g 2-Chlorpyridin in 400 ml Toluol enthält, .wird langsam eine gerührte Suspension von 40 g Natriumamid in 300 ml Toluol zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlung mit einem Eisbad auf 60 - 65⁰C gehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Temperatur 2 Stunden auf 60°C gehalten und danach werden 200 ml Wasser der gekühlten Reaktionsmischung zugefügt, die teerartigen Nebenprodukte dekantiert und die wässerige Schicht abgetrennt. Die erhaltene Lösung

wird im Vakuum verdampft und der dicke schwarze Rückstand mit 300 ml Äther verdünnt. Ungelöste oder abgeschiedene Verunreinigungen werden abfiltriert und das Piltrat verdampft. Das gewünschte Produkt wird bei i45-l5O°C/l Torr abdestilliert

und aus Alkohol rekristallisiert, wobei ot-(2-Thienyl)-O^-2(pyridyl^acetonitril, Fp. 48 - 5O⁰C, erhalten wird.

Beispiel 2:0£-(p-Chlorphenyl)-06-(2-thiazolyl)-aeetonitril. Bei 0 - 5°C wird eine Suspension von 28,5 g Natriumamid in 300 ml Toluol einer gerührten Lösung, die 50 g p-Chlorphenyl-acetonitril und 40 g 2-Chlordiazol in 400 ml Toluol enthält, zugesetzt. Die Temperatur wird 2 Stunden auf 20⁰C gehalten und dann 1 Stunde auf 60°C. Aufeinanderfolgend werden 100 ml Wasser und 35 ml Essig-

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säure bei O - 1O⁰C hinzugefügt und die erhaltene Mischung filtriert. Die Toluolschicht wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand destilliert, wobeioyi-(p-Chlorphenyl)-ok-(2-thiazolyl)-aoetonitril als ein bewegliches, gelbes 01^Kp = 155 - l60°C/l Torr, erhalten

f
wird.

Beispiel 3: O^-Phenyl-C— (6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril. Eine Suspension von 9,2 g Natriumamid in 100 ml Toluol wird zu 23,5 g Benzylcyanid und 65 g 2,6-Dichlorpyridin in 300 ml Toluol bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird langsam auf 85 - 90⁰C erhitzt und die Mischung bei dieser Temperatur 4,5 Stunden gerührt. Die Mischung wird unter 10°C gekühlt und es werden vorsichtig 100 ml Wasser zugesetzt. Das Toluol wird abgeschieden und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird destilliert, die bei 145 - l60°C/2 Torr siedende Fraktion aufgefangen und das gewünschte Zwischenprodukt, oi-Pheny 1-06-(6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril, aus Äther kristallisiert, Fp. 71 - 73°C.

In ähnlicher Weise können durch Einsatz entsprechender

der
Reaktionskomponenten an Stelle/in den vorgenannten Reaktionen verwendeten, bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in den vorhergehenden Beispielen,folgende Nitrile hergestellt werden:o(,-(2-Thienyl)-o£-(6-chlor-2-pyridyl)-_[i

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acetonitril;οί-(2-Thienyl)-06-(6-chlor-2-pyridyl)-propionitril; o(-(2-Thienyl )-o<— (6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;OC-(6-Methyl-2-pyridyl)-cxL_(2-pyridy])-acetonitril; OC-Phenyl-oi-(2-pyrimidinyl)-propionitril;<X-(p-Chlorphenyl)- oL -(2-pyrazinyl)-acetonitril;C^—(2,3-Dichlorphenyl)-O£-(6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;OC-(2-Thienyl)-C^~(2-pyrazinyl)-acetonitril; Oi-(p-Trifluormethyl-phenyl)-oC-(2-pyridyl)-acetonitril;OC-(p-Methoxy-phenyl)-0^-(2-pyridyl)-propionitril; OC-Phenyl-0¹—(6-raethyl-2-pyridyl)-acetonitril ;0^-Phenyl-O£_(3-.methyl-2-pyridyl )-acetonitril; oC-Phenyl-Ot-(6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;OC-(p-Chlorphenyl)-oC-(3-methyl-2-pyridyl)-acetonitril;OL-Phenyl-(X-(2-thiazolyl)-acetoni tr il;C^-Phenyl-*^--(2-pyrimidinyl )-acetonitril ;O^-Phenyl-0i'-(2-pyrazinyl)-propionitril;ö(— (2-Pyridyl)-o£-(6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;O6-(2-Pyridyl)-o6-(3-methyl-2-pyridyl)-acetonitril;C^-(2-Thienyl)-cy.-(2-pyrazinyl)-propionitril;öi'-(2-Thiazolyl)-^-(2-pyridyl)-propionitril;Od-(p-Chlorphenyl)-CX.-(2-pyrimidinyl)-acetonitril ;(y.-Phenyl-C5i',-(2-pyridyl )-propionitril ;O^-r (p-Methoxyphenyl)-0^-(2-pyridyl)-acetonitril;06-(o-Chlorphenyl)-00-(2-pyridyl)-acetonitril;0^-(p-Dimethylamino-phenyl)-06-(2-pyridyl)-acetonitril;CX-(p-Chlorphenyl)-ö<—(6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril;O£-Phenyl-Ot-(6-methyl-2-pyrimidinyl)-acetonitril,Od-Phenyl-O6-(6-methyl-2-pyrazinyl)-propionitril.

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Beispiel 4: o^-Phenyl-(X-(2-pyridyl)-thiopropionamide. Unter kontinuierlichem Rühren wird in eine Mischung aus 6 g Ql-Phenyl-c£-(2-pyridyl)-propionitril und 5 ml Triäthylamin in 60 ml Dimethylformamid ein Schwefelwasserstoffstrom 2k Stunden geleitet. Die erhaltene Lösung wird in 200 ml Eiswasser gegossen und die gebildeten Feststoffe werden filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Feststoffe werden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei06-Phenyl-o^-(2-pyridyl)-thiopropionamid, Fp_e 186-188⁰C, erhalten wird.

In ähnlicher Weise können durch Einsatz entsprechender

der
Iteaktionskomponenten an SteHe/in der vorgenannten Reaktion verwendeten, bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in_% dem obigen Beispiel, folgende Thioamide hergestellt werden: Oi -(2-Thienyl)-OC-(6-chlor-2-pyridyl)-thioacetamide;Ot-(2-Thienyl)-Qt-(6-chlor-2-pyridyl)-thiopropionamide;Οι-(2-Thienyl)-OU-(6-methy1-2-pyridyl)-thiopropionamide; CX-(6-Methyl-2-pyridyl)-OC-(2-pyridyl-thioacetamide ;0C-Phenyl-0C-(2-pyrimidinyl)-thiopropionamide; (y~(p-Chiorphenyl)-<X-(2-pyrazinyl)-thioacetamide;O^-(2,3-Dichlor-phenyl)-Oi-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropionamide; §i-(2-Thienyl )-0C-(2-pyrazinyl )-thioacetamide ^-(p-Trif luormethyl-phenyl )-OC-(2-pyridyl )-thioacetamide \ O^»-(p-Metli©xyphenyl)-06_(2-pyridyl)-thiopropionamid;°C-Pher4'\-^G( (6-

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methyl-2-pyridyl)-thioacetamid;OC-Phenyl-OC-(3-methyl-2-pyridyl)-thioacetamid;06-Phenyl-O6-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropionamid;

Oi-(p-Chlorphenyl)-°£-(3-methyl-2-pyridyl)-thioacetamid; Oi-Phenyl-ot-(2-thiazolyl)-thioacetamid;o6-Phenyl-0^~(2- pyrimidinyl)-thioacetamid;OL-Phenyl- OC-(2-pyrazinyl)-thiopropionamid;O^-(2-Pyridyl)-O6-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropionamid;^-(2-Pyridyl)- #-(3-πιβ thy 1-2-pyr idyl)-thioacetamid ; OL-(2-Tliienyl)-^i-(2-pyrazinyl )-thiopropionämid; (X-{2-Thiazolyl)-0^-(2-pyridyl)-thiopropionamid;(X>-(p-Chlorphenyl)-06-(2-pyrimidinyl)-thioacetamid;(X-Phenyl-O^ -(2-pyrazinyl )-thiopropionamid; 0^.-(p-Methoxyphenyl )-QL-(2-pyridyl)-thioacetamid;OC-(o-Chlorpheny3)-(^(2-pyridyl)-thioacetamid;OC-(p-Dimethyl-amino-phenyl)-OL-(2-pyridyl)-thioacetamid ;O^,-(p-Chlorphenyl )-Qc-(6-chlor-2-pyridyl )-thioacetamid'P^-Phenyl-OLr-iö-methyl^-pyrimidinylJ-thioacetamid und (%-Phenyl-0<L-(6-methyl-2-pyrazinyl)-thiopropionamid.

Beispiel 5: 2-ΪΡ^ -(2-Pyridyl)-benzyl3-iraidazolin. Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 19,k g (X-(2-pyridy])-benzylcyanid, 6,6 g Äthylendiamin und 0,2 g Schwefel, 5 Stunden sorgfältig unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 125 C). Die Reaktionsmischung wird

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gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre in 300 ml Benzol gelöst, die Benzollösung mit Wasser gewaeohen, getrocknet (über wasserfreiem Kaliumcarbonat) und filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, wobei man 2-fpC-(2-Pyridyl)-benzyl]-imidazolin, Fp. = 134 - 136°C, erhält. Das Maleatsalz (Fp. = 132 - 135°C)wird mit Maleinsäure hergestellt und aus Isopropanol kristallisiert.

Beispiel 6: 2-Co6-(2-Thiazolyl)-p-chlorbenzylj-imidazolin. Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 23,5 g (X'-(p-chlorphenyl)-OC ~(2-thiazolyl)-acetonitril, 7 g Äthylendiamin und 0,2 g Schwefel 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt (ll0-115°C). Das schwarze teerartige Produkt wird mit 200 ml heißem Benzol extrahiert, der Extrakt gekühlt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird mit einer gekühlten Lösung von k ml konzentrierter Salzsäure in 25 ml Wasser behandelt und die dunkle, wässerige Phase von dem Benzol abgetrennt. Der Wasserextrakt wird mit Natriumkarbonat alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl zwei mal mit 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und der Äther abgedampft, wobei 2-Jp6-(2-Thiazolyl)-p-chlorbenzyl3-imidazolin, ein viskoses rotes Produkt,erhalten wird, das in Acetonitril gelöst und zum

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Maleatsalz umgesetzt wird,das einen Schmelzpunkt von 145-147⁰C hat.

Beispiel 7: 2- [(* -(2-Pyrazinyl)-p-chlorbenzyl3-imidazolin. Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 7|5 go£-(p-chlorphenyl)-OC-(2-pyrazinyl)-acetonitril, das aus zwei Chlorpyrazin, oC-(p-chlorphenyl)-acetonitril und Natriumamid in Toluol unter Rückfluß erhalten werden kann , 4 g Äthylendiamin und 0,2 g Schwefel 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt (l3O-14O°C). Die Mischung wird gekühlt, 100 ml Äther/Acetonitril (50:50) werden zugesetzt und die erhaltene Mischung wird zur Entfernung der gummiartigen Verunreinigungen filtriert. Das FiItrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 600 ml siedendem Äther behandelt, der Extrakt auf 100 ml konzentriert, wobei 6 g 2-Qo6-(2-pyrazinyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin als orange-gelbe Platten, Fp. 113-H5°C, erhalten werden. Das Maleatsalz wird aus Acetonitril kristallisiert und schmilzt bei i46-148°C.

Beispiel 8: l-Methyl-2-£06-(2-pyridyl)-benzyl3-imidazolin. Unter Stickstoffatmosphäre und Rückfluß wird eine Mischung aus 40 go£-phenyl-o£-(2-pyridyl)-acetonitril, 17 g N-methyl-äthylendiamin und 0,4 g Schwefel 2 Stunden

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langsam erhitzt (l3O°C) und dann zusätzlich 2 Stunden bei 14O⁰C, Die erhaltene Mischung wird gekühlt und in 500 ml Benzol gelöst. Die erhaltene Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Kaliumcarbonat) und filtriert. Das FiItrat wird auf etwa 75 ml konzentriert, wonach das Produkt beim Kühlen kristallisiert. Der Niederschlag wird filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei l-Methyl-2- [06 -(2-pyridyl)-benzyl] -imidazolin, Fp. 120-124°C, erhalten wird. Das Maleatsalz wird aus Äthylacetat kristallisiert und schmilzt bei

Beispiel 9: 2-(j>6 -(2-Pyridyl)-öC-(methyl)-benzyl]-imidazolin.

Unter Stickstoffatmosphäre werden 2 g,X-(2-Pyridyl)- £C-(phenyl)-thiopropionamid und 20 ml Äthylendiamin unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 140⁰C). Der Überschuß an Diamin wird abgedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und die Benzollösung filtriert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Maleatsalz wird aus Acetonitril kristallisiert und schmilzt bei 156,5 - 158⁰C.

In ähnlicher Weise können durch Einsatz entsprechender Reaktionskomponenten an Stelle der in den vorgenannten Reaktionen verwendeten (Beispiele 5 bis 9)» bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in diesen Beispielen,folgende andere

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Verbindungen hergestellt werden: 2-£0^-(6-Chlor-2-pyridyl)-DU-(2-thienyl)-methyJ-imidazolin; 2-DX-(6-Chlor-2-pyridyl)-OC-(2-thienyl)-äthylJ-imidazolin; 2-(X-(2-Thienyl)-£>6-(6-methyl-2-pyridyl)~äthyl]-imidazolin; 2- [oL -(5-Methyl-2-pyridyl)-CX—(2-pyridyl)-raethyl] -imidazolin; 2-[OC-(2-Pyrimidinyl)-benzyl]-imidazolin; 2-E°^- (2-Pyrazinyl)-m-chlorbenzyl] -imidazolin; 2- r°^-(6-Methyl-2-pyridyl)- qIi - (me thyl)-2,3-dichlorbenzylJ -imidazolin; 2-fP^ ~(2-Thienyl)-°C-(2-pyrazinyl)-methylJ-imidazolin; 2-L°^-(2-Pyridyl)-p-trifluormethyl-benzyl^]-imidazolin; 2-[pC~(2-Pydridyl)-OC -(methyl)-p-methoxybenzylJ-imidazolin; 2-^-(6-Methyl-2-pyridyl)-benzyl]J-imidazolin; 2-[of-(3-Methyl-2-pyridyl)-benzyl]-imidazolin; 2-

£oi -(6-Methyl-2-pyridyl)-Oi/ -(methyl)-benzylJ-imidazolin; 2-£oC(3-Methyl-2-pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin; 2-£O6(2-Thiazolyl)-benzylJ-imidazolin; 2- [P^ -(2-Pyrimidinyl)-°^-(2-thienyl)-methyl] -imidazolin; 2-[⁰^—(2-Pyrazinyl)-benzyl] -imidazolin; 2-t^c>^-(2-Pyridyl)-OC -(6-methyl-2-pyridyl)-methylJ -imidazolin; 2-|pC-(2-Pyridyl)- OL_(3-_m 2-pyridyl)-methyl]-imidazolin; 2-]öC-(2-Thiazolyl)- OC -(2-pyridyl)*-äthylj-imidazolin; 2-E^ -(2-Pyrimidinyl)-pchlorbenzyl]-imidazolin; 2-fpC -(2-Pyridyl)-^-(äthyl)-benzyl] -imidazolin; 2-[pC-(2-Pyridyl)-p-methoxy-benzyl]]-imi dazolin; 2-{f>C-(2-Pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin; 2-tPC-(2-Pyridyl)-p-dimethylamino-benzyl] -imidazolin; 2-E06-(6-Chlor-2-pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin; 2-C⁰C -

909836/1574 ₀R,G,_NAL INSPECTED

(6-Methyl-2-pyrimidinyl)-benzyl]-imidazolin; 2-loC-(6-Methyl-2-pyrazinyl)-O6-(methyl)-benzylj[-imidazolin; 2= [ρίι -(2-Pyridyl)-benzylJ-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin, und die entsprechenden ^Sjo^-Tetrahydro-l^-diazepine, . Beispiel 10: l-(ß-Dimethylamino-äthyl )-2-[öC-(2-pyridyl)-p-chlorbenzylj-iraidazolin.

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 11,4 gOU-(p-chlorphenyl)-o£—(2-pyridyl)-acetonitril, 6,6 g Ν,Ν-dimethyl-diäthylentriamin und 0,2 g Schwefel 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt (135 - 140⁰C). Die Mischung wird gekühlt, 150 ml Benzol werden zugesetzt, -es wird mit h0 ml Eiswasser gewaschen, getrocknet (über wasserfreiem Kaliumcarbonat), filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei l-(ß-dimethylamino-äthyl)-2- £o6 -(2-pyridyl)-p-chlorbenzylJ-imidazolin als ein goldgelbes Öl, Kp. = 195-2OO°C/l Torr, erhalten wird.

Beispiel 11: 2-[(X* -(2~Pyridyl)-benzyl]-imidazolin■ 16 g (0,1 Mol) 2-Benzylimidazolin werden in Portionen einer gerührten Suspension von 8,5g(0,22 Mol) Natriumamid in 300 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Nach 10 min wird die Mischung in einen gekühlten Autoklaven gegeben , 15,8 g

(0,1 Mol) 2-Brompyridin werden zugesetzt, worauf der Autoklav geschlossen und unter Rühren 6 Stunden bei 50⁰C erhitzt wird.

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Der Autoklav wird auf -4O⁰C gekühlt, 5 g Ammoniumchlorid werden in kleinen Portionen zugesetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Der Rückstand wird unter Stickstoff atmosphäre gehalten und in 3Q0 ml Benzol gelöst, Wasser sorgfältig zugefügt und das Benzol abgetrennt, getrocknet (K₂CO-), filtriert und eingedampft. Das Produkt wird aus Aceton kristallisiert, Fp. = 135-136°C.

Beispiel 12: 2-£P^-(2-Pyridyl)-p-ehlorbenzylJ-imidazolin. 25 g Methyl-OC-(2-pyridyl)-p-chlorphenyl-acetat und 50 g Äthylendiamin werden unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Der Überschuß an Diamin und das Methanol werden im Vakuum entfernt, der Rückstand von N-(ß-Aminoäthyl)-O^-(2-pyridyl) p-chlorphenylacetamid wird in 500 ml Xylol gelöst. Diese Lösung wird unter Stibkstoff im Rückfluß erhitzt, wobei eine Wasserfalle zur Entfernung des gebildeten Wassers verwendet wird. Wenn sich kein Wasser mehr abscheidet, wird das Xylol im Vakuum entfernt und der viskose Rückstand in Acetonitril gelöst und zum sauren Maleatsalz, Fp. 156 - 158⁰C, übergeführt.

Beispiel 13: 2-C& -(2-Pyrimidinyl)-p-chlorbenzylj -imidazolin.

1. Eine Mischung _aus ^5 g feingepulvertem Natriumamid und 10 g Methylanilin in 400 ml Äther wird 1 Stunde unter Rückfluß

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erhitzt, dann werden Ik g N-methyl-N-phenyl-eyanamid und 15 g p-Chlorbenzyl-cyanid hinzugefügt und eine weitere Stunde unter Rühren im Rückfluß erhitzt, zu der gut gekühlten Mischung sorgfältig 200 ml Wasser hinzugefügt und die ätherische Schicht abgetrennt. Die wässerige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, wobei p-Ghlor— phenyl-malon -riitril erhalten wird.

2. 20 g des obigen Dinitrile und 20 g Triäthylenamin werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 8 g trockener Schwefelwasserstoff bei 20-25°C hinzugefügt. Nach 5 Stunden wird die Mischung in 500 ml Eis und Wasser gegossen und das erhaltened.-(p-Chlorphenyl)-ot-(cyano)-thioacetamid filtriert und mit Wasser gewaschen.

3. 20 g des obigen Thioamidsund 6,6 g Äthylendiamin werden unter Rückfluß in 500 ml Benzol 6 Stunden erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird abgedampft, wobei 2-(ö£-Cyan-p-chlor-benzyl)-imidazolin als dickes Öl zurückbleibt.

4. Das obige Öl, gelöst in 200 ml absolutem Alkohol, wird mit trockenem Chlorwasserstoff beiO°C gesättigt und 2h Stunden auf 20-25°C gehalten. Der Alkohol und der Chlor=- wasserstoff werden im Vakuum unterhalb 30°G entfernt nnä

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dor Hackstand wird in 100 ml trockenem Äthanol gelöst und zu 200 ml mit Ammoniak gesättigtem, trockenem Äthanol hinzugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 20-25 C gerührt, vom Amraoniumchlorid abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei 2-(o£ -Carbamidin-p-chlorbenzyl)-imidazolin zurückbleibt.

5. Das obige Amidin in iOO ml Äthanol wird zu einer wässerig alkoholischen Lösung von Malondialdehyd (der durch Hydrolyse von Maloaldehydtetramethylacetal mit l%iger Salzsäure bei 20-25°C hergestellt wird) hinzugefügt und unter Stickstoff und Rückfluß 3 Stunden erhitzt . Die Reaktionsmischung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt, und das Produkt mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Eiswasser gewaschen , getrocknet (K₂CO-), filtriert und eingedampft. Das Produkt wird aus Äthanol kristallisiert, Kp. 180-183°C.

Beispiel Ik: 2-{jX/ -(2-Thiazolyl )-p-chlorbenzyl] -imidazolin. 20 g 2-(cX>-Cyan-p-chlorbenzyl)-imidazolin, erhältlich nach Beispiel 13, 1· bis 3«,werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst, 10 g Triäthylamin werden zugesetzt und dann 10 g trockener Schwefelwasserstoff. Diese Mischung wird bei 20 - 25 C über Nacht stehengelassen, dann in 50 g Eis ui Wasser gegossen. Das ausgeschiedene viskose Öl wird mit

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300 ml Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen und sofort im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel und Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand von 2-(Q0-Thipcarbamido-p-chlorbenzyl)-imidazolin wird in 100 ml Alkohol gelöst, ein Äquivalent Chloracetaldehyd unter Kühlung hinzugefügt und nach einer halben Stunde bei 10⁰C die Mischung eine halbe Stunde im Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit.100 ml Eiswasser und 200 ml Benzol gerührt, abgetrennt und die eiskalte wässerige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der erhaltene teerartige Niederschlag wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt, wobei nicht alles in Lösung geht, der Äther wird getrocknet (K₂CO,), filtriert und das rohe, rote Produkt in ein wenig Acetonitril zum sauren Maleat umgesetzt. Das Salz schmilzt bei

Beispiel 15: 2-£o6-(2-Pyridyl-C<_/~hydroxy-benzyl]-imidazolin. 20 g 2-[0i/-(2-Pyridyl-benzylJ-imidazolin werden in 500 ml trockenem Benzol gelöst und die Lösung wird in einem Strom trockener. Luft 20 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wird' filtriert, das Filtrat auf ettra l/3 seines ursprünglichen

Volumens konzentriert. Die beim Kühlen des konzentrierten Filtrates gebildeten Kristalle werden abfiltriert und das gewünschte Produkt aus Alkohol umkristallisiert, wobei

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- 37 2- [.C^ -(2-Pyridyl)-ö6-hydroxy-benzylJ -imidazolin, Pp,= 152-154 C erhalten wird. Das Hydrochloridsalz, Pp.= 206-208⁰C, wird mit einem Äquivalent trockenem Wasserstoff in Isopropanol hergestellt.

Beispiel 16: 2-[pC-(2-Pyridyl)-(X-(2thienyl)-O<f_hydroxyraethylj -imidazolin.

Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 10 g06-)2-thienyl)-OC-(2-pyridyl)-acetonitril, 3,3 g Äthylendiarain und 0,1 g Schwefel 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt (ll5-120°C). Es werden 0,5 nil Äthylendiamin zusätzlich hinzugefügt und weitere 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird auf 80⁰C abgekühlt und es werden 500 ml Benzol hinzugefügt. Es wird mit Wasser gewaschen, ge-

trocknet (über Kaliumkarbonat), die erhaltene Mischung filtriert und durch das Filtrat ein Strom brockener Luft

20 Stunden geletiet. Es wird filtriert, das Filtrat zur Trockne konzentriert und der Rückstand in

heißem Isopropanol gelöst. Es wird in heißem Zustand filtriert, das Filtrat gekühlt, wobei lichtbraune Kristalle des 2-[qC -(2-P-yridyl)-O6 -(2-thieriyl)-OC -hydroxy-methyl]-imidazolins, Fp. = 151-152⁰C, erhalten werden. Das Maleat wird aus Acetonitril kristallisiert, Fp. 156-157°C.

Beispiel 17 j 2-(P¹C -(6~Chlor-2-pyridyl) -ßC-hydroxy-benzylJ-

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imidazolin.

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 9 g CX-Phenyl-0O-(6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril, 2,7 g Äthylendiamin und 0,1 g Schwefel 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt (135-145°C). Es wird gekühlt und die Mischung mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und die Mischung mit 40 ml 1 η Salzsäure extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit einem Überschuß Natriumcarbonat alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (mit wasserfreiem Kaliumcarbonat), filtriert und der getrocknete Extrakt in trockener Luft 24 Stunden gerührt. Das FiItrat wird filtriert und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wird, welcher aus Acetonitril kristallisiert, wobei 2-{p6-(6-Chlor-2-pyridyl)-06-hydroxy-benzylJ-imidazolin, Fp. 154-156°C, erhalten wird,

Beispiel 18: 2-[0^ -(2-Pyridyl)-OC-hydroxy-benzyl]-4,5,6,7, 8,9-hexahydro-benzimidazol.„

Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 21 g06-Phenyl-(X-(2-pyridyl)-acetonitril, 25 g 1,2-Diamino- · cyclohexan (eine Mischung von Gis- und Transisomeren) und 0,2 g Schwefel 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt (l80-190°C).

Die Mischung wird gekühlt,in 500 ml Äther gelöst, der Äther filtriert und das Filtrat mit 50 söl Portionen von In Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit

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- 39

eineni Überschuß Natriumcarbonat alkalisch gemacht das ausgeschiedene Öl mit 200 ml Äther extrahiert, um das kristalline Produkt 2-[p^-(2-Pyridyl)- (X -hydroxybenzyl]]-4,5,6,7,8,9-hexahydrobenzimidazol zu erhalten, welches in 100 ml Benzol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird in trockener Luft 20 Stunden gerührt, filtriert und zur Trockne konzentriert. Das so erhaltene 2-jp6 -(2-Pyridyl)-^O -hydroxy-benzylj -4,5,6,7,8,9-hexahydrobenzimidazolin schmilzt nach Überführung in das Maleatsalz aus Acetonitril bei ⁰

Beispiel 19: l-Acetyl-2-Jj*--(2-Pyridyl)-O£-hydroxy-benzyl] imidazolin.

12,8 g 2-[pi -(2-Pyridyl)-£^-hydroxy-benzyl}-imidazolin werden in 25 ml Dioxan gelöst und unter kräftigem Rühren 2,4 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise langsam zugesetzt.

Nach dem jeweils 0,5 ml zugesetzt sind, wird die Lösung auf 6o°C 5 mih erhitzt und dann auf 20⁰C gekühlt bevor

weiteres Anhydrid zugesetzt wird. Das Rühren wird 20 Stunden fortgeführt, das ausgeschiedene Acetatsalz abfiltriert und das erhaltene Piltrat auf etwa 1,0 ml konzentriert. Das gewünschte Produkt wird aus Alkohol umkristallisiertj wobei l-Acetyl-2-H^c^-(2-pyridyl)-06-hydroxy-benzylj-imidazolin, Fp. = 15O-153°C, erhalten wird.

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Beispiel 20: l-Methyl-2-{j>£. -(2-Pyridyl)-o6-(hydroxybenzylj-imidazolin.

5 g l-Methyl-2-[p6-(2-pyridyl)-benzyl]-imidazolin und , 25 ml Dimethylsulfoxyd werden zu einer Lösung von Kaliumt-butylat (hergestellt aus 1,4 g Kalium und 200 ml t-Butanol) hinzugefügt und die erhaltene Lösung in einem Strom trockener Luft 30 Stunden gerührt. Zu der erhaltenen Mischung werden 2,1 ml Essigsäure hinzugefügt und der Alkohol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Benzol und 50 ml gekühltem 5$igem Natriumkarbonat ausgeschüttelt, Die Benzolphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanolacetat umkristallisiert, wobei 1-Methyl-2-£ö6 -(2-pyridyl)-<X -hydroxy-benzylj-imidazolin, Pp*" β 105-1OS⁰C, erhalten wird.

In ähnlicher Weise können unter Anwendung der oben angeführten Oxydationsverfahren mit den entsprechenden Reak— tionskomponenten hergestellt werden: 2-£^-(2-Thiazolyl)— ö£— hydroxy-p-chlor-benzylj -imidazolin; 2-IpL-(2-Pyrimidinyl)-C^-hydroxy-m-chlor-rbenzyl]-imidazoline l-Äthyl-2-ipC -(2-pyridyl)-OC-hydroxy-benzylJ-imidazolinj 2-{P^-(6—Chlor-2— pyridyl)-⁽-^'-(2-thienyl)-O6 -hydroxy-methylj-imidazolint 2-[°⁶-(6-Methyl-2-pyridyl)-O6 -(2-pyridyl)-OC -hydroxy-methyljimidazoline 2-|pt -(2-Pyrazinyl)-OC-hydroxy-benzylJ-imida-

- 41 909836/157A . ^

- hi -

zolin, 2- TjCXj-(2-Pyrazinyl)-(X-hydroxy-p-chlor-l3enzylJ-imidazolin, 2-LC^ -(6-Methyl-2-pyridyl)-£>C-hydroxy-2,3-dichlorbenzyLj-imidazolin, 2-£0^-(2-Thienyl)- OC-(2-pyrazinyl )-£X-hydroxy-methyl] -imidazolin, 2- L⁰^ (2-Pyridyl )-QL-hydroxy-p-triiluormethylloeiizylJ-imidazolin, 2-Γ^-(2-Pyridyl)-°^-hydroxy-p-raethoxyl)enzyl] -imidazolin, 2"LOL -(6-Methyl-2-pyridylJ-O^-hydroxy-benzyl] -imidazolin, 2-Methyl^-pyridylJ-^-hydroxy-benzyl·! -imidazolin, 2-Methyl-2-pyridylJ-iX-hydroxy-p-chlorbenzyl -imidazolin, 2-[p6_(2-Thiazolyl)- ^C -hydroxy-benzylj-imidazolin, 2-(2-Pyrimidinyl)-iX- -(2-thienyl)-0^-hydroxy-methyllTimidazolin, 2-£oC-(2-Pyrazinyi)-CX'-hydroxy-l3enzyl3-imidazolin, 2-U^ -(2-Pyridyl )-OC- (6-Jnethyl-2-pyridyl )-OC -hydroxy-methylf-imidazolin; 2-lPC-(2-Pyridyl)- oL -.(-3-inethyl-2-pyridyl )-oC-hydroxy-methyliimidazolin; 2-E^ -(2-Pyrimidinyl)- oC -hydroxy-p-chlorbenzyljimidazolin; 2-[pi-(2-Pyridyl)- C^~hydiOxy-p-methoxybenzyll imidazolin; 2-iOC-(2-Pyridyl)-^c>^^/ -hydroxy-p-chlorbenzyljimidazolin, 2- LC^ -(2-Pyridyl)-6C -hydroxy-p-dimethylaminobenzylj-imidazolin; 2-[oC-(6-Methyl-2-pyrimidinyl )-cX/ -hydroxybcnzylj -imidazolin; l-(ß-Dimethylamin-äthyl )-2- C¹C -(2-pyridyl )- oC -hydroxy-p-chlorlJenzylJ -imidazolin; 2—LP^ -(2-Tliiazolyl)— CX, -hydroxy-p-chlorbenzylj -3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[oL -(2-PyrimidylJ-oC-hydroxy-p-chlorbenzylJ-3,^,5» 6-tetrahydropyrimidin; l-Methyl-2-lp{ -(2-Pyridyl )-£>o-hydroxy-benzyl3-3, ¹I₁ 5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[^ -(6-Chlor-2-pyridyl)-^c>o-(2-

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thionyl )-o6-hydroxy-me thy l]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-LX -(6-Mcthyl-2-pyridyl)-OC -(2-pyridyl)-OC -hydroxymethylj-3 ,4, 5,6-tetrahydropyriraidin; 2-lpC -(2-Pyrimidinyl)- C^ -hydroxy-benzylJ-,3,^,5,6-tetrahydro-pyriraidin; 2-/p6-(2-Pyrazinyl)-OC-hydroxy-pchlorbenzylj-3,4,5»6-tetrahydropyrimidin; 2-£^ciC-(6-Methyl-2-pyridyl)-'^X/ -hydroxy-2,3-dichlorlienzylj -3,^,5,6^tetrahydropyriraidin; 2-L°o-(2-Thienyl )-(X-(2-pyrazinyl)-OC -hydroxy-methyIJ-3, ¹I₁ 5,6-tetrahydropyrimidin; 2-L°*- -(2-Pyridyl)-0C-hydroxy-p-trifluoriaethylbenzylJ-3,h,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-L^ -(2-Pyridyl)- Oi -hydroxy-p-methoxybenzy]JI-3, ¹1,5 $ 6-tetrahydropyrimidin; 2-[pC-(6-Methy1-2-pyridyl)-OC-hydroxy-benzyl]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-Lo6-(3-Methyl-2-pyridyl)-<X-liydroxybenzylJ-3,h,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-L⁰C-(3-Methy1-2-pyridyl)-&—hydroxy-p-chlorbenzyl]-3,^,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-£°^—(2-Thiazolyl)-OC -hydroxy-benzyl^-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-D^ -(2—Pyrimidinyl) —^, — hydroxy—benzylf-3,²i,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-iP^ -(2-Pyrazinyl)-06 -hydroxy-benzylJ-3,^i,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-£°<j-(2-Pyridyl )-ol-(6-methyl-2-pyridyl)-0C -hydroxy-mcthyl]-3,4,5,6-tetrahydropyrimldin; 2-lPC -(2-Pyridyl)-0C -(3-methyl-2-pyridyl)- , (X,-hydroxy-methylJ-5,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[P^—(2- Pyrimidinyl)-öi -hydroxy-p-chlorbenzylj -3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-j[%-(2-Pyridyl)~C^ -hydroxy-p-methoxybenzylj-3,4, 5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[p6 -(2-Pyridyl)-^ -hydroxy-pchlorbenzylJ-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-iPC-(2-Pyridyl)-

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o -hydroxy-p-dimethyl-amino-benzylJ-S ,4,5, 6-te trahydropyrimidin; 2-tpi -(6-Methyl-2-pyrimidinyl)-OC-hydroxybenzyLJ-3,k,5,6-tetrahydropyrimidin; 1-(ß-Dimethylaminoäthyl)-2-foi. -(2-pyridyl )-<X-hydroxy-p-ohlorbenzyl}-3,4,5, 6-tetrahydropyrimidin; 2-L#--(2-Pyridyl)-o(.-(2-thienyl)-C^-hydroxy-methyl]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[p^-(6-Chlor-2-pyridyl)-oC-hydroxy-benzyl3-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; i-Acetyl-2-ib^ -(2-pyridyl)-O^-hydroxy-benzyi-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; i-Methyl-2-EoC -(2-pyridyl)-(X^-hydroxy-benzyl3-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; und die entsprechenden Diazapin-Derivate.

Wie oben angegeben, wird die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Anti-Depressant bei warmblütigen Lebewesen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer solchen Verbindung (Verbindungen der Formel I und deren therapeutisch annehmbare Salze) erreicht. Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung kann leicht durch bekannte Standardmethoden ermittelt werden. Eine solche laboratoriumsmäßige Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung als Anti-Depressant ist ein Tetrabenazinantagonismus-Versuch ähnlich dem von V.G. Vernier et al.,· in "Psychosomatic Medicin¹?, Seite 683, herausgegeben durch J.H. Nodine. und'«ί,ΐί. Moyer, 1962, beschriebenen. Jeder einei*' Gruppe von zehn männlichen Carworth Farm (CF Nr. l)-Mäusen wird oral dia Testverbiiidung verabreicht und 30 min nach Verabreichung der Testdroge

909 8 36/157/» - hh -

werden den Mäusen 30 mg/kg Körpergewicht Tetrabenazinmethansulfonat intraperitoneal injiziert..Nach 39 min wird die Testverbindung auf Grund der von den Mäusen entwickelten Ptosis beurteilt. Es wird eine Wertskala von 0-4 verwendet, wobei 4 eine normale Augenlidöffnung bedeutet und die Werte 3,2,1 und 0 eine geringe, eine mäßige, eine auffallende bzw. vollständige Schließung der Augerilidöffnung (Ptosis) anzeigen. Bezogen auf Werte von bekannten Verbindungen, die eine bedeutende Wirksamkeit als Anti-Depressant zeigen, sowie auch bekannte Verbindungen, die keine derartige Wirksamkeit haben, entspricht ein Wert von 2 oder mehr einer bedeutenden Wirksamkeit als Anti-Depressant. Unter Zugrundelegung des vorstehend beschriebenen Prüfungsverfahrens und anderer laboratoriumsmäßiger Standardverfahren sowie durch Vergleich mit gut bekannten, als Anti-Depressant wirkenden Substanzen ergibt sich für die Verbindungen gemäß Erfindung zur Erreichung einer Wirksamkeit als Anti-Depressant ein therapeutisch wirksamer Dosisbereich von 0,5 his 30 mg/kg Körpergewicht. Obwohl angenommen wird, daß eine therapeutisch wirksame Dosis oral in 3-4 unterteilten Dosen verabreicht wird, hängt die jeweilige maximale Tagesdosis vom Grad der Schwere der Depression des Warmblüters, ihrer Ursache und anderen Gesundheitsfalctoren ab. So wird in jedem

- 45

909836/1574

besonderen Fall der behandelnde Diagnostiker die jeweils erforderliche Zahl der zu verabreichenden Dosen und den Grad der gewünschten Anti-Depressionswirkung bestimmen.

Vie dies für die meisten Klassen von therapeutisch wirksamen Verbindungen zutrifft, wurde gefunden, daß bestimmte Unterklassen wirksamer sind als andere. Die bevorzugten Unterklassen von Verbindungen gemäß der Erfindung, welche besonders brauchbar sind, sind jene, von denen die folgenden Verbindungen spezielle Vertreter darstellen: 2-I⁰C -(2-Pyridyl)- öL hydroxy-benzylj-imidazolin-hydroohloridj 2-/p6-(2-Pyridyl)-ö6_(2-thienyl)-0^-hydroxy-methylj-imidazolin-maleat; 2- - [pL -(2-Pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin-maleat; 2-jOC-(2-Pyridyl)-⁰^ -hydroxy-p-chlorbenzylj-imdazolin-maleat; 2-£(X -(2-Pyridyl)-oC -hydroxy-m-chlorbenzylj-imidazolinmaleat; 2-lP^-(2-Pyridyl-benzylj*-imidazolin-maleat; 2- [P^ -(2-Pyridyl)-06 -hydroxy-p-methoxybenzylj-imidazolinmaleat; 2-Jb^- ,°^-(Bis-2-pyridyl)-oC-hydroxy -methyl]-imidazolin-maleat; 2-l}X'-(2-Pyrimidinyl)-OC-hydroxy-p-chlorbenzyl -imidazolin-maleat; 2-£°^-(6-Chlor-2~pyridyl)- OC hydroxy-benzyl]-imidazolin-maleat, wobei die ersten fünf besonders bevorzugt sind.

Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung üben auch eine entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung bei warmblütigen Lebewesen aus, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht

' - 46 9Q9836/1674

wird. Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw. einer -hemmenden Wirkung kann leicht durch den bekannten "Standard Carrageenin Induced Inflammation (Carrägeenin Paw) Test", sowie durch Vergleich mit anderen bekannten, nicht-sterioden, entzündungswidrigen bzw. -hemmenden Stoffen bestimmt werden. Eine andere angewandte spezielle Methode ist die genaue "Carrageenin Paw Probe",

Ψ welche eine Abänderung der von CA. Winter, E.A. Risley und G.W. Nuss in "Anti-inflammatory and Antipyretic Activities of Indomethacin, l-(p-Chlorobenzoyl)—6—methoxy-2-methylindole-3-acetic acid, "J.Pharm, and Exptl. Therap. 141, 369-376, (1963), beschriebene Methode ist, und folgendermaßen durchgeführt wird: Weibliche Ratten (Charles River CD Stamm), mit einem Gewicht von 140-150 g, wurden oral mit der Testverbindung behandelt. Eine Stunde später wurden 0,05 ml einer !'folgen Lösung von Carraghenin, dem

> phlogistischen Stoff, in die Sohlenfläche der rechten hinteren Pfote injiziert und das Volumen der Pfote bestimmt. 3 Stunden später wurde das Pfotenvolumen wieder bestimmt. Die Differenz im Pfotenvolumen zwischen den beiden Bestimmungen ist definiert als Grad der Entzündung. Die Pfotenvolumina, ausgedrückt in g (von verdrängtem Quecksilber), werden durch Eintauchen des Fusses bis zu einer in Höhe des Außen— kncchels angebrachten Tintenmarkierung in ein Quecksilberbad und Austarieren auf einer Waage gemessen. Das Eintauchen

- 47 9Q9836/1574

der Pfote bis zu dem genannten Punkt bewirkt, daß die Waage einen Unterschied im Gewicht anzeigt, welcher direkt proportional dem verdrängten Quecksilber ist (Archimedisches Prinzip). Das Gewicht iri g des verdrängten Quecksilbers steht in direkter Beziehung zu dem Pfotenvolumen. Durch diese Tests wurde bestimmt, daß die therapeutisch wirksame Menge zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw, -hemmenden Wirkung 30-100 ml/kg Körpergewicht beträgt.

In ihrer Eigenschaft als therapeutisch verwendbare Verbindungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der für die enterale

oder parenterale Anwendung ggeignet ist, verabreicht, wobei der Träger den Hauptbestandteil der Mischung bildet,.

Solche Zubereitungen können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln und Suppositorien,oder in flüssiger Form, wie z.B. als Elixiere und Emulsionen,oder injizierbar vorliegen. In der Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen können solche Substanzen verwendet werden, welche mit den Wirksubstanzen nicht reagieren, z.B. Wasser,

Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Kaliumcarbonat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglykole oder Vaseline. In derartigen pharmazeutischen Zubereitungen ist der Wirkstoff vorzugsweise in solchen Gewichtsverhältnissen vorhanden, daß der Gewichtsanteil in der zu verabreichenden Formulierung

909836/1574

- 48 -

zwischen 0,1 und 50 % liegt. An Hand der Beispiele werden typische Formulierungen gemäß der Erfindung erläutert :

A. Tabletten-Formulierung:

2-C°C -(2-Pyridyl)-O^ —hydroxy-p-chlor-

benzylj-imidazolin-maleat 25 S

Lactose, U.S.P., 181 g

Maisstärke, U.S.P., 92,5 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Eine Mischung von 72,5 g Maissärke und der Lactose wird mit einer Paste, die durch Lösung von 20 g Maisstärke in 100 ml heißem,destilliertem Wasser hergestellt wurde, granuliert. Das erhaltene Granulat wird bei kO - 45°C getrocknet und durch ein Maschiensieb Nr. 16 (Maschenweite 1,19 mm) hindurchgeführt. Zu dem getrockneten, gesiebten Granulat wird eine Mischung der Wirksubstanz und des Magnesiumstearats hinzugefügt. Es wird gut dirohgemischt und dann zu Tabletten von je 300 ml verpresst.

B, Kapsel-Formulierung:

Die folgenden Bestandteile dienen zur Herstellung von 1000 Kapseln:

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2- ΙΡύ -(2-Pyridyl)-£X-hydroxy-p-ohlor-

henzylj-imidazolin-maleat 25 g

Lactose 273,5 g

Magnesiurastearat .. 1,5 g

Die Wjrksubstanze wird mit der .Lactose vermischt und in das Magnesiumstearat eingerührt. Harte Gelatinkapseln werden mit je.300 ml der Mischung gefüllt, wobei Kapseln erhalten werden, die je 25 mg 2-LP^-(2-Pyridyl)- OC hyddoxy-p-chlorbenzylj -imidazolin-maleat enthalten.

C. Parenterale Formulierung:

Die folgenden Bestandteile dienen zur Herstellung von 100 Phiolen, die je 10 mg Wirkstoff enthalten:

2-LoO -(2-Pyrimidinyl)- OC -hydroxy-p-chlor

benzylj-imidazo!in-nialeat 10,0 g

Einbasisches Kaliumphosphat 6,0 g

Wasser für Injektion ·.'..· 1

Die festen Bestandteile werden in etwa 80 % des Volumens Wasser gelöst und die erhaltene Lösung filtriert. Dem Filtrat wird Wasser his zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml zugesetzt. Die Lösung wird steril filtriert und aseptisch 1 ml-Anteile der so hergestellten Lösung

- 50 909836/1674

in 2 ml-Phiolen gefüllt und dann lyophilisiert. Nachdem die lyophilisierte Masse getrocknet ist, werden die Phiolen antiseptisch mit Gummistopfen verschlossen und abgedichtet.

- 51 909836/18 74

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1» Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine der allgemeinen Formel:

   R₂- C-(CH₂ ^-C-

   in der η eine der Zahlen O, 1 oder 2, U die Atomgruppierung, die zur Vervollständigung eines Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Thiazalringes erforderlich ist, wobei die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy und Halogen substituiert sein können, V einen Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring, wobei die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen und Dialkylamino substituiert sein können, Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder eine Acylgruppe, R„, R-, R. und R- je ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, oder zwei dieser Substituenten zusammen mit der sie trennenden Atomgruppierung einen gesättigten carbo-

   - 52 -9 0 9 8 3 6/1574

   cyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß Methoden angewandt werden, die für die Herstellung bereits beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß' eine Ausgangsverbindung, die das zentrale Kohlenstoff-

   " atom enthält (d.i. dasjenige, mit dem der Ring-Teil mit dem Symbol U,-der Ring-Teil, der durch das Symbol V bezeichnet wird, und der cyclische Amidinring-Teil, dargestellt in Formel I, zu verknüpfen sind), an welches zwei der genannten drei Ring-Teile und eine erste reaktive Gruppe gebunden sind, mit einer Verbindung kondensiert wird, die den dritten der genannten drei Ring-Teile und eine zweite reaktive Gruppe aufweist, so daß sich eine Verbindung der Formel I oder dessen Salz bildet, wobei beide reaktive Gruppen abgespalten werden, und falls erwünscht - ein so erhaltenes Salz in die entsprechende freie Base und/oder eine so erhaltene freie Base in ein Salz übergeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formels

   - 53-909836/1574

   IT

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   Y I 0-C

   ^Rf?

   ■ff ...,

   R₃ R₅ worin η, υ,ν,Υ,ΙΙ.,ΙΙη,ΙΙ,,,R. und R. die in Anspruch i an-

   •l· A ^ ^» ^

   gegebene Bedeutung haben und P und Q reaktive Gruppen darstellen_t die unter den angewandten Reaktionbedingungen eliminierbar sind, kondensiert wird,

   4. Verfahren nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   /-f-^Q

   R,—N N

   ^x ι ι

   R₂-C-(CH₂)^C-R, R₂ R₅

   909 8 36/157A

   worin n,U,V,Y₁R^,R₂,R,,R. und R- die in Anspruch 1 und P und Q die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, kondensiert wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   worin n,U₁V, Y,R.,R₂,R,,R^. und R- die in Anspruch 1 und P und Q die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, kondensiert wird. ·

   6, Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten P und Q ein metallorganischer Rest und der andere ein reaktiver organischer oder anorganischer Esterrest ist.

   909836/ 1 574

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten P und Q ein Alkaliinetallatom und der andere Halogen ist.

   8. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formelί

   -Na-—C—-V

   R—-C— (CH₉)Z- - ι ι 2 η

   ^R3 ^R5 oder ihrem Salz,

   worin X, V, Y, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die. in Anspruch angegebene Bedeutung haben^und U die Atomgruppierung darstellt, die zur Vervollständigung eines Pyridin-, Pyrimidin- oder Thiazolringes erforderlich sind, kondensiert wird.

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   - 56 -· 909836/1574

   eine Ausgangsverbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom enthält (d.i. dasjenige, mit dem der Ring-Teil mit dem Symbol U, der Ring-Teil, der durch das Symbol V bezeichnet wird, und der cyclische Ainidinring-Teil, dargestellt in Formel I, zu verknüpfen sind), an welches zwei der genannten drei Ring-Teile und ein Teil oder alle Strukturelemente des dritten Ring-Teiles gebunden sind, wobei weiters mindestens eine reaktive Gruppe mit diesen Strukturelementen verbunden ist, einer Kondensationsreaktion unterworfen wird, wodurch der dritte Ring-Teil zur Bildung einer Verbindung der Formel I oder ihres Salzes unter Abspaltung der reaktiven Gruppen vervollständigt wird, und — falls erwünscht — ein so erhaltenes Salz in die entsprechend freie Base und/oder eine so erhaltene freie Base in ein Salz übergeführt wird.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Ausgangsverbindung von einer Verbindung der Formel I

   nur
   oder ihrem Salz/dadurch unterscheidet, daß einer der Ring-Teile nur an einer Stelle unterbrochen ist, wobei die der Unterbrechungsstelle benachbarten Ringglieder durch je eine reaktive Gruppe substituiert sind, und die Ausgangsverbindung einer intramolekularen Kondensation zur Schließung des unterbrochenen Ringes unter Abspaltung der reaktiven

   - 57 -909836/1674

   Gruppen unterworfen wird.

   11. Verfahren naoh Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der unterbrochene Ring derjenige ist, der das Symbol U enthält.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   HC J

   Z HN

   R,— N N >

   ¹I I

   2.. j 2n, 4 ^R3 ^R5

   in der η,U,V,Y,R^,R₂,R-,R..und R- die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben und Z eine reaktive Gruppe darstellt, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoff der benachbarten Iminogruppe allgespalten wird, deren tautomere Verbindung oder deren SaIa, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird.

   13* Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, Z eine Hydroxygruppe ist.

   *.-. si .V» i

   14. Verfahren nach Anspruch IjIi₁ dadurch gekennzeichnet, daß der unterbrochene Ring derjenige ist, der durch das Symbol V bezeichnet ist.

   15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet_s daß der unterbrochene Ring derjenige ist, der die in Formel I dargestellte cyclische Amidinstruktur enthält.

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel;

   R₉

   .. ⁿi.

   ^R3 ' ' "5

   in der η,U,V,Y,R₁,R₂,R,,R. und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, deren Salz oder N-^icyl derivat, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der Ausgangsverbindung an das zentrale Kohlenstoffatom zwei der drei Ring-Teile und eine Gruppierung, die nur einea Teil der StrifJrturelem@zr£@ flos

   S0383i/1g?i

   —jy —

   dritten Ringes enthält, gebunden sind, wobei mit dieser Gruppierung zwei reaktive Gruppen verknüpft sind, und diese Ausgangsverbindung mit einer zweiten Reaktionskomponente kondensiert wird, die den restlichen Teil der Strukturelemente des dritten Ringes liefert und zwei weitere reaktive Gruppen aufweist, um den dritten Ring zu vervollständigen, wobei alle vier reaktiven Gruppen abgespalten werden.

   18„ Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Ausgangsverbindung an das zentrale Kohlenstoffatom der durch das Symbol V bezeichnete Ring-Teil, der in Formel I dargestellte cyclische Amidinring-Teil und eine Gruppierung, die nur einen Teil der Strukturelemente des Ring-Teiles mit dem Symbol U enthält, gebunden sind.

   19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   I
   C— C V

   H₂N

   "? ^N

   ^R3

   - 6o -

   909836/1574

   in der η,U_#V,Y₁Pw₁₁Il₂,R„,R^ \χά& R- die in Ansprach ί angegebene Bedeutung haben, oder deren Salz mit Malondialdehyö oder dessen reaktive^* Derivat umgesetzt wird.

   20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet» daß in der Aüsgangsverbindung an das zentrale Kohlenstoffatom der Ring-Teil mit dem Symbol XJ₁ der in Formel I dargestellte cyclische Amidinring-Teil und eine Gruppierung, die nur einen Teil der Strukturelemente des durch das Symbol V bezeichneten. : ßing-Teiles enthält, gebunden sind, , '

   21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Ausgangsverbindung' an das zentrale Kohlenstoffatom der Ring-Teil mit dem Symbol U, der durch das Symbol V bezeichnete Ring-Teil und eine Gruppierung, die nur einen Teil der S'crukturelemente des in Formel I dargestellten cyclischen Amlflinring-föÜes enthält, gebunden sind, · ."'"...

   22-,Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure der allgemeinen Formel: .

   * .61 909836/1574

   ORIGINAL INSPECTED

   oder ihr an der Carboxylgruppe abgewandeltes funktionelles Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   ₂₅-O-S₁, ,(IH), ^R3 h

   oder ihrem an einer oder an beiden Aminogruppen abgewandelten funktioneilen Derivaten^ kondensiert wird, wobei in den Formeln η,υ,ν,Υ,Β.,,R₂*^R3*^R4 ^{und R}5 ^{die in An}"" spruch 1*angegebene Bedeutung haben.

   23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Y in" der allgemeinen Formel III für ein Wasserstoffatom oder feine niedere Alkylgruppe steht.

   24. Verfahren nach Anspruch 22 oder' 23, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Nitrit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.

   25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Gegenwart von Schwefel als Katalysator bei einer

   ' - 62 -

   ORJQINAL INSPECTED

   9081367 1674

   Temperatur im Bereich von 80 - 19O°C durchgeführt wird.

   26. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Thioamid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.

   27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines tertiären Amins, in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

   28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung, die sich von einer Verbindung der Formel I oder ihrem Salz nur dadurch unterscheidet, daß sie eine oder mehrere zusätzliche Doppelbindungen in dem in Formel I dargestellten cyclischen Amidinring-Teil aufweist, einer selektiven Reduktion unterzogen wird, um in dem cyclischen Amidinring-Teil alle Doppelbindungen bis auf die in Formel I dargestellte zu sättigen.

   29» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur

   &2ΛΛ&ΊΛ

   Herstellung von Verbindungen der Formel I, in &%¥■ Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß

   -63-909836/1574

   die Reaktion im wesentlichen in Abwesenheit von molekularem Sauerstoff durchgeführt wird.

   30. Verfahren nach Anspruch 29> dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird,

   31. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ver-Windungen der Formel I, in -ö-eir Y die Hydroxy gruppe, eine Alkoxy— oder Acyloxygruppe bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende AusgangsVerbindung, in der Y für ein Wasserstoffatom steht, an dem zentralen. Kohlenstoffatom zur Einführung einer Hydroxygruppe oxydiert wird, und.daß - falls erwünscht - die so erhaltene Hydroxyverbindung in den entsprechenden Alkyläther oder Acylester übergeführt wird^und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz in die entsprechende freie Base und/oder eine so erhaltene freie Base in ein Salz übergeführt wird,

   32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß zur Oxydation eine Lösung der Ausgangsverbindung in Form der freien Base bei einer Temperatur, die nicht wesentlich über der Raumtemperatur liegt, einer oxydierenden Atmosphäre ausgesetzt wird.

   - 64 -

   909836/1574

   33. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß zur Oxydation eine Lösung der Ausgangeverbindung einer oxydierenden Atmosphäre unter gleichzeitigen Erhitzen auegesetzt wird.. · /

   34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet! daß die Erhitzung in Gegenwart einesbasischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetallalkohol-ates, durchgeführt wird.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 34» dadurch gekennzeichnet, daß die oxydierende Atmosphäre Luft ist.

   36. Verfahren zur Herstellung cyclischer Amidine der allgemeinen Formel I wie im wesentlichen vorhergehend beschrieben, insbesondere entsprechend den Ausführung8-beispielen 5 bis 20. .

   37. Cyclische Amidine der allgemeinen Formel T₁ hergestellt nach einem Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 bi· 36.

   - 65

   90S83I/1S74 Copy

   - 65 -38. Neue cyclische Amidine der allgemeinen Formel:

   c— c — v

   ₁ N

   R,— C-(CR,)--C—R₁.

   2 j 2 η j

   in der η eine der Zahlen Ο,ί oder 2, ü die Atomgruppierung, die zur Vervollständigung eine« Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder ThiaaolrInges erforderlich ist, wob·!

   die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluonaethyl, niederes Alkoxy und Halogen substituiert sein können, V einen Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring, wobei die Ringe duroh niederes Alkyl, ?rifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen und Dialkylamino substituiert sein können, Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-,' eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl'oxygruppe, R₁ ein V&sstretoffato·, eine niedere Alkyl-, Aminoalkyl-, Hy4roxyaikyX«_f "Aralkyl- oder eine Aoylgrupp«, R₂, R-, R. und R- je ein Vasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, oder zwei dieser Substituenten

   zusammen mit der sie trennenden Atomgruppierung einen gesättigten carbocyolisohen Ring mit 5 his 7 Kohlenstoffatomen bilden können, bedeuten.

   39. Verbindungen nach Anspruch 38, worin Y eine Hydroxy-

   - 66 -

   808838/187* .O₀* _{BAD 0RIGlNAL}

   gruppe bedeutet,

   40. Verbindungen nach Anspruch 38, worin Y ein Wasserstoff atom bedeutet.

   41. Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervollständigung eines 2-PyridinrInges erforderlich ist.

   42. Verbindungen nach Anspruch 41, worin der 2—Pyridin— ring einen zusätzlichen Methyl-, Methoxy- oder Chlorsubstltuenten enthält.

   43· Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervoll-■tandigung eines 2-Pyrimidinringes erforderlich ist.

   hk. Verbindungen nach einen der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervollständigung eines 2-Pyrazinringes erforderlich is-t,

   45» Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervollständigung eines 2-Thiazolringes erforderlich ist.

   - 67 909836/1674

   46. Verbindungen nach einem der Ansprüche- 38 bis 45, worin V einen Phenylring bedeutet.

   47. Verbindungen nach Anspruch 46, worin der Phenylring einen zusätzlichen Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Dialkylaminosubstituenten enthält.

   48. Verbindungen nach Anspruch 47t worin der zusätzliche Halogensubstituent Chlor in Stellung 2 und/oder 3 ist.

   49. Verbindungen nach Anspruch 47, worin der zusätzliche Dialkylaminosubstituent die p-Dimethylaminogruppe ist.

   50. Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 45, worin V einen Pyridylring bedeutet.

   51. Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 50, worin η Null ist.

   52. Verbindungen nach Anspruch 51, worin jeder der Reste R., R₂, R,, R^ und R- Wasserstoff Tst.

   53· Salze der cyclischen Amidine nach einem der Ansprüche 38 bis 52.

   54. Pharmazeutisch annehmbare Salze der cyclischen Amidine

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   nach einem der Ansprüche 38 bis 52.

   55. 2-toC -(2-Pyridyl)-oC-hydroxy-p-chlorbenzyl] -imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

   56. 2-£o< -(ä-PyridylJ-O^-hydroxy-m-chlorbenzy]] -imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

   57. 2-[ot-(2-Pyridyl)-Qk-hydroxy-p-dimethylaminobenzyl]-imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

   58. 2-f<X-(2-Pyridyl)~Ot-hydroxy-p-methpxybenzyl]- imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säure— additionssalze.

   59. 2-[^u -(2-Pyridyl)-^c^-hydroxy-benzyll-imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

   60. 2-C^0<:'-(2-Pyridyl)-benzyl]-imidazolin und dessen phar mazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

   6i. 2- \ρί -(a-PyrimidinylJ-oC-hydroxy-p-chlorbenzyl] -imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureaddit^Lons·

   909 836/117 4 -69-

   62, Therapeutische Zusammensetzung mit einer Wirksamkeit als Anti-Depressant, dadurch gekennzeichnet, daß sie als-Wirkstoff eine in einem der Ansprüche 38 his 52 und 54 his 6l definierte Verbindungen im Gemisch mit einem geeigneten therapeutischen Träger enthält.

   63. Zusammensetzung naoh Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer festen, geformten Dosen-Einheit vorliegt.

   6h, Zusammensetzung nach Anspruch 63, dadurch gekenn-·

   zeichnet, daß die Dosen-Einheit eine Tablette ist,

   65. Zusammensetzung nach Anspruoh 63_f dadurch gekennzeichnet , daß die Dogen-Einheit eine Kapsel ist,

   66, Zusammensetzung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer flüssigen Lösung oder Suspension vorliegt,

   67* Zusammensetzung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit für Injektionszwecke steril ist.

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   9 0 » 8 3 6 / 1 S 7 4 original inspected

   68. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen

   mit

   Zusammensetzung/einer Wirksamkeit als Anti-Bepressant, dadurch gekennzeichnet, daß"eine in einem der Ansprüche 38 bis "52 und 54 bis 6l definierte Verbindung in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

   69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß eine in einem der Ansprüche 38 bis 52 und ^h bis 6l definierte Verbindung mit einem geeigneten therapeutischen Träger vermischt wird.

   70« Therapeutische Zusammensetzung mit antidepressiver Wirksamkeit, hergestellt nach einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 68 oder 69·

   71. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der An-Sprüche 62 bis 67 und 70, gekennzeichnet durch eine zusätzliche entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirksamkeit.

   . · ' - ■ ORfQfNAL INSPECTED

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