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Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen mit wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften. Die neuen Anthranilsäuren haben in Form der freien Säure die Formel
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Wirksamkeit und sind die gemäss der Erfindung bevorzugt hergestellten Verbindungen.
Erfindungsgemäss werden die Anthranilsäuren der obigen Formel und ihre Salze hergestellt durch
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CHg niedriges Atkyl, (II)form) oder eine zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe, wie eine Cyanogruppe, Carbalkoxy-, Carbaryloxy-, Carbarylalkoxy-, Carbamido- oder Carbonylhalidgruppe bedeuten.
Die genaue Natur der Acylgruppe und der zur Carboxygruppe hydrolysierbaren Gruppe ist nicht kritisch, weil während des Prozesses die Acylgruppe entfernt wird und die hydrolysierbare Gruppe in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird. Daher können gegebenenfalls die Acylgruppe und in bestimmten Fällen auch die zur
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un"zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe", wie sie hier verwendet werden, sind so zu verstehen, dass sie sowohl die substituierten als auch die unsubstituierten Reste umfassen. Die Hydrolyse kann entweder in einem sauren oder einem alkalischen Medium durchgeführt werden. Ein alkalisches Medium wird bevorzugt.
Die Hydrolyse in einem alkalischen Medium kann durchgeführt werden, indem man die N-acylierte Diphenylaminverbindung in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, auflöst, einen grossen Überschuss einer konzentrierten wässerigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd zufügt und die Hydrolyse (mit oder ohne Rühren) vor sich gehen lässt bis die Reaktion vollständig ist. Die Hydrolyse wird durch Temperaturen über 750 C begünstigt und vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 75 C bis etwa 150 C durchgeführt. Die Hydrolyse entfernt nicht nur die N-Acylgruppe aus der acylierten Diphenylaminverbindung, sondern wandelt auch die gegebenenfalls vorhandene, zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe in eine Carboxylgruppe um.
Wenn alkalische Reaktionsbedingungen verwendet werden, liegt die Anthranilsäureverbindung in
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der Reaktionsmischung in Form eines Carboxylates vor, wogegen sie bei Verwendung von sauren Reaktionsbedingungen als freie Säure anfällt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antipyretische, schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirksamkeit, haben eine überraschend niedrige Toxizität und sind zur Linderung der mit rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungszuständen verbundenen Beschwerden wertvoll. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht, können aber auch parenteral verabreicht werden. Es können entweder die freien Säuren oder vom pharmazeutischen Gesichtspunkt annehmbare, mit einer Vielfalt von anorganischen und organischen Basen gebildete Salze verwendet werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Cholin-, 2-Hydroxyäthylamin-, Bis (2-hydroxyäthyl) amin-, Tris (2-hydroxyäthyl) amin-Salz u. ähnl. Salze.
Bevorzugte Salze sind die pharmazeutisch-annehmbaren Salze eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, Ammoniums oder substituierten Ammoniums. Die erfindungsgemässen Salze oder freien Säuren können entweder mit einem festen oder flüssigen Träger- oder Verdünnungsmittel kombiniert und in verschiedenen Mengen in den üblichen Arzneiformen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, wässerige und nichtwässerige Suspensionen oder Lösungen oder in andern pharmazeutischen Formen, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert : Beispiel l : Eine Mischung von 25, 0 g N- (2, 3-Dimethylphenyl) -N-benzoylanthranilsäuremethylester, 250 ml Äthanol, 10, 0 g Natriumhydroxyd und 20, 0 ml Wasser wird zwei Stunden unter Rückfluss gehalten.
150 ml des Lösungsmittels werden aus der Reaktionsmischung abdestilliert, und eine Lösung von 60, 0 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser wird zugefügt. Die Hydrolysenmischung wird zwei weitere Stunden erhitzt und das zurückbleibende Äthanol durch Destillation entfernt. Der wässerige Rückstand wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und gekühlt. Der sich beim Kühlen bildende Niederschlag wird gesammelt und mit mehreren Portionen kochenden Wassers digeriert. Der Rückstand wird in möglichst
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Fp. 229-230 C.
Wenn man die 25, 0 g N- (2, 3-Dimethylphenyl) -N-benzoyl-anthranilsäuremethylester im obigen Verfahren durch 25, 0 g N- (2-Methyl-3-äthylphenyl)-N- (p-cMorbenzoyl)-anthranilsäuremethylester ersetzt, erhält man N- (2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure.
Erwünschtenfalls können im obigen Verfahren andere Ester als der Methylester verwendet werden.
Z. B. kann man den Benzylester oder den Äthylester verwenden. Ausserdem kann man als Ausgangs-
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halid umsetzt.
N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure kann auch bereitet werden, indem man N-Pivalyl-N- (2, 3- dimethylphenyl)-anthranilsäure oder den Methylester als Ausgangsmaterial verwendet. Dies wird wie folgt ausgeführt :
1 g N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure oder der Methylester davon wird über Nacht
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5229-2300 C.
Der oben als Ausgangsmaterial eingesetzte N-(2,3-Dimethylphenyl)-N-benzoylanthranilsäuremethylester kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Eine Mischung von 32, 0 g 2', 3'-Dimethylbenzanilid und 36, 0 g gepulvertem Phosphorpentachlorid wird eine halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das sich im Verlauf der Reaktion bildende Phosphoroxychlorid wird durch Verdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Petroläther (Kp. 60 bis 800 C, über Natrium getrocknet) behandelt, und der Petroläther abdestilliert, um die letzten Spuren von Phosphorchloriden zu entfernen. Der Rückstand wird 30 Minuten mit etwa 300 ml Petroläther unter Rückfluss gehalten, und die Lösung von dem unlöslichen Material abdekantiert.
Nach Verdampfung des Petroläther-Lösungsmittels im Vakuum erhält man das N- (2, 3-Dimethylphenyl)-benzimidoylchlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
Methylsalicylat (15, 2 g) und eine Lösung von 24, 3 g N- (2, 3-Dimethylphenyl) -benzimidoylchlorid in trockenem Äther werden in rascher Folge zu einer Lösung von Natriumäthylat zugegeben, welches man aus 2, 3 g Natrium und 200 ml absolutem Äthanol hergestellt hat. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten kräftig geschüttelt und dann 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die wässerige Mischung mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird zuerst mit wässerigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, und der Äther im Vakuum entfernt.
Der rohe Imidoester wird sodann etwa 90 Minuten bei einer Temperatur von 225 bis 245 C in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, und das entstehende Produkt in Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Der
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N- (2, 3-Dimethylphenyl)-N-benzoylanthranilsäuremethylester kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Die N-Pivalyl-N- (2, 3-dimethylphenyl)-anthranilsäure und der Methylester davon, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, können wie folgt hergestellt werden : 26, 6 g Pivalylchlorid werden zu 24 g 2, 3-Dimethylanilin in 25 ml Pyridin während eines Zeitraumes von fünf Minuten und mit gelegentlichem Kühlen zugegeben. Die Temperatur beträgt am Ende der
Zugabe etwa 75 C. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten stehengelassen, das feste Produkt ge- brochen, mit Wasser gewaschen, und das N-Pivalyl-2, 3-dimethylanilin gesammelt ; Fp. 120-121 C.
Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 121, 5-122 C.
10 g N-Pivalyl-2, 3-dimethylanilin in 20 m1 Thionylchlorid werden bei 600 C erwärmt bis die Gas- entwicklung fast vollständig ist (55 Minuten). Die Mischung wird bei vermindertem Druck bei 50 C konzentriert, der Rückstand mit Benzol verdünnt und das Benzol abdestilliert. Das zurückbleibende Öl, welches N- (2, 3-Dimethylphenyl)-pivalimidoylchlorid ist, wird zu 0, 0506 Mol des Natriumsalzes von
Methylsalicylat in 25 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Die Reaktionsmischung wird eine
Stunde bei 550 C gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird mit 400 ml Petroläther verdünnt, die organische Schicht sechsmal mit einer Gesamtmenge von 500 ml Eiswasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel verdampft, wobei man den gewünschten Pivalimidosäureester erhält. Der Pivalimidosäureester wird 30 Minuten bei 200 C erhitzt, und man erhält N-Pivalyl-N- (2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäuremethylester. Die freie Säure wird erhalten, indem man 15 g des Esters vier Stunden mit 7 g 50%igem Natriumhydroxyd in 220 ml 90%igem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne konzentriert, mit 300 m1 Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wird angesäuert und die N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure gesammelt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; Fp. 158, 5-1610 C.
Beispie12 : N-Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin (17, 8 g) wird in 125 m150%iger (VolfVol) Schwefelsäure suspendiert und die Mischung drei Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wird gekühlt und die Schwefelsäurelösung von dem vorhandenen teerigen Rückstand in 11 kaltes Wasser abdekantiert. Das sich ausscheidende Diamid wird sodann weiter hydrolysiert, indem man es drei Stunden in 270 ml Äthanol, welches 95 g 50%iges Natriumhydroxyd enthält, unter Rückfluss hält. Das Äthanol wird teilweise unter vermindertem Druck entfernt, die Lösung mit Wasser verdünnt und angesäuert.
Die gefällte N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 229-2300 C.
Erwünschtenfalls kann die Hydrolyse in einer Stufe durchgeführt werden, indem man 43, 5 g N- Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin in 172 g 50%igem Natriumhydroxyd und 515 ml Äthanol zwei Stunden unter Rückfluss hält, die Lösung mit Wasser verdünnt und ansäuert, um das Produkt auszufällen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin kann wie folgt bereitet werden :
119 g o-Cyanophenol werden zu einer Suspension von 5 g 50%igem Natriumhydrid in 25 ml Di- äthylenglykoldimethyläther unter Kühlen zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, werden 24, 3 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-benzimidoylchlorid (hergestellt durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf N-Benzoyl-2, 3-dimethylanilin in Benzol bei Rückflusstemperatur) zugegeben, und die Mischung wird eine Stunde auf 60 C und dann kurz auf 100 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 500 ml Äther und 100 ml Petroläther verdünnt.
Die Reaktionsmischung wird mit kaltem Wasser gut gewaschen, die organische Schicht getrocknet, und die Lösungsmittel werden verdampft, wobei man das gewünschte o-Cyanophenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)benzimidoat erhält. Das o-Cyanophenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)benzimidoat wird 40 Minuten auf 270 C erhitzt, wodurch man das gewünschte N-Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin erhält. Dieses Produkt kann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einer Äthanol-Cyclohexanmischung gereinigt werden.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten Nacylierten Diphenylaminverbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. Z. B. kann ein Anilid der Formel
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entsteht, und den Imidoester durch Erhitzen umlagert, wobei man ein N-acyliertes Diphenylamin der Formel
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kann man das Ausgangsmaterial erhalten, indem man die entsprechende N-acylierte N-Phenylanthranilsäureverbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, behandelt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren der Formel
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Gruppe bedeuten, hydrolysiert wird, worauf gegebenenfalls das Hydrolysenprodukt entweder in die freie Säure oder in ein Salz umgewandelt wird.