AT227685B - Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren SalzenInfo
- Publication number
- AT227685B AT227685B AT641862A AT641862A AT227685B AT 227685 B AT227685 B AT 227685B AT 641862 A AT641862 A AT 641862A AT 641862 A AT641862 A AT 641862A AT 227685 B AT227685 B AT 227685B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- salts
- dimethylphenyl
- acid
- ethanol
- group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 anthranilic acid compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BIZGQXKQNWVMHR-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)N(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)C1=C(C(=CC=C1)C)C Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)N(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)C1=C(C(=CC=C1)C)C BIZGQXKQNWVMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCEUHFFHFAHLPS-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dimethylphenyl)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound CC1=C(C=CC=C1C)N=C(C1=CC=CC=C1)Cl CCEUHFFHFAHLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- CDALOPCMGNOMMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(n-benzoyl-2,3-dimethylanilino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N(C=1C(=C(C)C=CC=1)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 CDALOPCMGNOMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 2
- IJUIRQSZLUOHLO-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylphenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1C IJUIRQSZLUOHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOKRWDZFZBINOW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylphenyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C KOKRWDZFZBINOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C VVAKEQGKZNKUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCXIQKCRLGKOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-2-methylanilino)benzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C KJCXIQKCRLGKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNDDAVUGJYGLC-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dimethylphenyl)-2,2-dimethylpropanimidoyl chloride Chemical compound CC1=C(C=CC=C1C)N=C(C(C)(C)C)Cl CPNDDAVUGJYGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen mit wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften. Die neuen Anthranilsäuren haben in Form der freien Säure die Formel
EMI1.1
EMI1.2
Wirksamkeit und sind die gemäss der Erfindung bevorzugt hergestellten Verbindungen.
Erfindungsgemäss werden die Anthranilsäuren der obigen Formel und ihre Salze hergestellt durch
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
CHg niedriges Atkyl, (II)form) oder eine zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe, wie eine Cyanogruppe, Carbalkoxy-, Carbaryloxy-, Carbarylalkoxy-, Carbamido- oder Carbonylhalidgruppe bedeuten.
Die genaue Natur der Acylgruppe und der zur Carboxygruppe hydrolysierbaren Gruppe ist nicht kritisch, weil während des Prozesses die Acylgruppe entfernt wird und die hydrolysierbare Gruppe in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird. Daher können gegebenenfalls die Acylgruppe und in bestimmten Fällen auch die zur
EMI1.6
un"zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe", wie sie hier verwendet werden, sind so zu verstehen, dass sie sowohl die substituierten als auch die unsubstituierten Reste umfassen. Die Hydrolyse kann entweder in einem sauren oder einem alkalischen Medium durchgeführt werden. Ein alkalisches Medium wird bevorzugt.
Die Hydrolyse in einem alkalischen Medium kann durchgeführt werden, indem man die N-acylierte Diphenylaminverbindung in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, auflöst, einen grossen Überschuss einer konzentrierten wässerigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd zufügt und die Hydrolyse (mit oder ohne Rühren) vor sich gehen lässt bis die Reaktion vollständig ist. Die Hydrolyse wird durch Temperaturen über 750 C begünstigt und vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 75 C bis etwa 150 C durchgeführt. Die Hydrolyse entfernt nicht nur die N-Acylgruppe aus der acylierten Diphenylaminverbindung, sondern wandelt auch die gegebenenfalls vorhandene, zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe in eine Carboxylgruppe um.
Wenn alkalische Reaktionsbedingungen verwendet werden, liegt die Anthranilsäureverbindung in
<Desc/Clms Page number 2>
der Reaktionsmischung in Form eines Carboxylates vor, wogegen sie bei Verwendung von sauren Reaktionsbedingungen als freie Säure anfällt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antipyretische, schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirksamkeit, haben eine überraschend niedrige Toxizität und sind zur Linderung der mit rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungszuständen verbundenen Beschwerden wertvoll. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht, können aber auch parenteral verabreicht werden. Es können entweder die freien Säuren oder vom pharmazeutischen Gesichtspunkt annehmbare, mit einer Vielfalt von anorganischen und organischen Basen gebildete Salze verwendet werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Cholin-, 2-Hydroxyäthylamin-, Bis (2-hydroxyäthyl) amin-, Tris (2-hydroxyäthyl) amin-Salz u. ähnl. Salze.
Bevorzugte Salze sind die pharmazeutisch-annehmbaren Salze eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, Ammoniums oder substituierten Ammoniums. Die erfindungsgemässen Salze oder freien Säuren können entweder mit einem festen oder flüssigen Träger- oder Verdünnungsmittel kombiniert und in verschiedenen Mengen in den üblichen Arzneiformen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, wässerige und nichtwässerige Suspensionen oder Lösungen oder in andern pharmazeutischen Formen, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert : Beispiel l : Eine Mischung von 25, 0 g N- (2, 3-Dimethylphenyl) -N-benzoylanthranilsäuremethylester, 250 ml Äthanol, 10, 0 g Natriumhydroxyd und 20, 0 ml Wasser wird zwei Stunden unter Rückfluss gehalten.
150 ml des Lösungsmittels werden aus der Reaktionsmischung abdestilliert, und eine Lösung von 60, 0 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser wird zugefügt. Die Hydrolysenmischung wird zwei weitere Stunden erhitzt und das zurückbleibende Äthanol durch Destillation entfernt. Der wässerige Rückstand wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und gekühlt. Der sich beim Kühlen bildende Niederschlag wird gesammelt und mit mehreren Portionen kochenden Wassers digeriert. Der Rückstand wird in möglichst
EMI2.1
Fp. 229-230 C.
Wenn man die 25, 0 g N- (2, 3-Dimethylphenyl) -N-benzoyl-anthranilsäuremethylester im obigen Verfahren durch 25, 0 g N- (2-Methyl-3-äthylphenyl)-N- (p-cMorbenzoyl)-anthranilsäuremethylester ersetzt, erhält man N- (2-Methyl-3-äthylphenyl)-anthranilsäure.
Erwünschtenfalls können im obigen Verfahren andere Ester als der Methylester verwendet werden.
Z. B. kann man den Benzylester oder den Äthylester verwenden. Ausserdem kann man als Ausgangs-
EMI2.2
halid umsetzt.
N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure kann auch bereitet werden, indem man N-Pivalyl-N- (2, 3- dimethylphenyl)-anthranilsäure oder den Methylester als Ausgangsmaterial verwendet. Dies wird wie folgt ausgeführt :
1 g N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure oder der Methylester davon wird über Nacht
EMI2.3
5229-2300 C.
Der oben als Ausgangsmaterial eingesetzte N-(2,3-Dimethylphenyl)-N-benzoylanthranilsäuremethylester kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Eine Mischung von 32, 0 g 2', 3'-Dimethylbenzanilid und 36, 0 g gepulvertem Phosphorpentachlorid wird eine halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das sich im Verlauf der Reaktion bildende Phosphoroxychlorid wird durch Verdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Petroläther (Kp. 60 bis 800 C, über Natrium getrocknet) behandelt, und der Petroläther abdestilliert, um die letzten Spuren von Phosphorchloriden zu entfernen. Der Rückstand wird 30 Minuten mit etwa 300 ml Petroläther unter Rückfluss gehalten, und die Lösung von dem unlöslichen Material abdekantiert.
Nach Verdampfung des Petroläther-Lösungsmittels im Vakuum erhält man das N- (2, 3-Dimethylphenyl)-benzimidoylchlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
Methylsalicylat (15, 2 g) und eine Lösung von 24, 3 g N- (2, 3-Dimethylphenyl) -benzimidoylchlorid in trockenem Äther werden in rascher Folge zu einer Lösung von Natriumäthylat zugegeben, welches man aus 2, 3 g Natrium und 200 ml absolutem Äthanol hergestellt hat. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten kräftig geschüttelt und dann 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die wässerige Mischung mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird zuerst mit wässerigem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, und der Äther im Vakuum entfernt.
Der rohe Imidoester wird sodann etwa 90 Minuten bei einer Temperatur von 225 bis 245 C in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, und das entstehende Produkt in Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Der
<Desc/Clms Page number 3>
N- (2, 3-Dimethylphenyl)-N-benzoylanthranilsäuremethylester kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Die N-Pivalyl-N- (2, 3-dimethylphenyl)-anthranilsäure und der Methylester davon, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, können wie folgt hergestellt werden : 26, 6 g Pivalylchlorid werden zu 24 g 2, 3-Dimethylanilin in 25 ml Pyridin während eines Zeitraumes von fünf Minuten und mit gelegentlichem Kühlen zugegeben. Die Temperatur beträgt am Ende der
Zugabe etwa 75 C. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten stehengelassen, das feste Produkt ge- brochen, mit Wasser gewaschen, und das N-Pivalyl-2, 3-dimethylanilin gesammelt ; Fp. 120-121 C.
Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 121, 5-122 C.
10 g N-Pivalyl-2, 3-dimethylanilin in 20 m1 Thionylchlorid werden bei 600 C erwärmt bis die Gas- entwicklung fast vollständig ist (55 Minuten). Die Mischung wird bei vermindertem Druck bei 50 C konzentriert, der Rückstand mit Benzol verdünnt und das Benzol abdestilliert. Das zurückbleibende Öl, welches N- (2, 3-Dimethylphenyl)-pivalimidoylchlorid ist, wird zu 0, 0506 Mol des Natriumsalzes von
Methylsalicylat in 25 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Die Reaktionsmischung wird eine
Stunde bei 550 C gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird mit 400 ml Petroläther verdünnt, die organische Schicht sechsmal mit einer Gesamtmenge von 500 ml Eiswasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel verdampft, wobei man den gewünschten Pivalimidosäureester erhält. Der Pivalimidosäureester wird 30 Minuten bei 200 C erhitzt, und man erhält N-Pivalyl-N- (2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäuremethylester. Die freie Säure wird erhalten, indem man 15 g des Esters vier Stunden mit 7 g 50%igem Natriumhydroxyd in 220 ml 90%igem Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne konzentriert, mit 300 m1 Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wird angesäuert und die N-Pivalyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilsäure gesammelt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert ; Fp. 158, 5-1610 C.
Beispie12 : N-Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin (17, 8 g) wird in 125 m150%iger (VolfVol) Schwefelsäure suspendiert und die Mischung drei Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wird gekühlt und die Schwefelsäurelösung von dem vorhandenen teerigen Rückstand in 11 kaltes Wasser abdekantiert. Das sich ausscheidende Diamid wird sodann weiter hydrolysiert, indem man es drei Stunden in 270 ml Äthanol, welches 95 g 50%iges Natriumhydroxyd enthält, unter Rückfluss hält. Das Äthanol wird teilweise unter vermindertem Druck entfernt, die Lösung mit Wasser verdünnt und angesäuert.
Die gefällte N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. 229-2300 C.
Erwünschtenfalls kann die Hydrolyse in einer Stufe durchgeführt werden, indem man 43, 5 g N- Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin in 172 g 50%igem Natriumhydroxyd und 515 ml Äthanol zwei Stunden unter Rückfluss hält, die Lösung mit Wasser verdünnt und ansäuert, um das Produkt auszufällen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin kann wie folgt bereitet werden :
119 g o-Cyanophenol werden zu einer Suspension von 5 g 50%igem Natriumhydrid in 25 ml Di- äthylenglykoldimethyläther unter Kühlen zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, werden 24, 3 g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-benzimidoylchlorid (hergestellt durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf N-Benzoyl-2, 3-dimethylanilin in Benzol bei Rückflusstemperatur) zugegeben, und die Mischung wird eine Stunde auf 60 C und dann kurz auf 100 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 500 ml Äther und 100 ml Petroläther verdünnt.
Die Reaktionsmischung wird mit kaltem Wasser gut gewaschen, die organische Schicht getrocknet, und die Lösungsmittel werden verdampft, wobei man das gewünschte o-Cyanophenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)benzimidoat erhält. Das o-Cyanophenyl-N-(2,3-dimethylphenyl)benzimidoat wird 40 Minuten auf 270 C erhitzt, wodurch man das gewünschte N-Benzoyl-2-cyano-2', 3'-dimethyldiphenylamin erhält. Dieses Produkt kann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus einer Äthanol-Cyclohexanmischung gereinigt werden.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten Nacylierten Diphenylaminverbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. Z. B. kann ein Anilid der Formel
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
EMI4.6
EMI4.7
EMI4.8
EMI4.9
EMI4.10
EMI4.11
EMI4.12
EMI4.13
EMI4.14
<Desc/Clms Page number 5>
entsteht, und den Imidoester durch Erhitzen umlagert, wobei man ein N-acyliertes Diphenylamin der Formel
EMI5.1
EMI5.2
kann man das Ausgangsmaterial erhalten, indem man die entsprechende N-acylierte N-Phenylanthranilsäureverbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, behandelt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren der Formel
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
EMI5.6
Gruppe bedeuten, hydrolysiert wird, worauf gegebenenfalls das Hydrolysenprodukt entweder in die freie Säure oder in ein Salz umgewandelt wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird und das erhaltene Salz der Anthranilsäureverbindung durch Ansäuern in die freie Säure umgewandelt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II eingesetzt wird, worin Acyl ein Benzoylrest ist, welcher gegebenenfalls Substituenten enthält.4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung der Formel II das niedrige Alkyl eine Methylgruppe ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US227685XA | 1960-06-23 | 1960-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT227685B true AT227685B (de) | 1963-06-10 |
Family
ID=21811335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT641862A AT227685B (de) | 1960-06-23 | 1961-06-22 | Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT227685B (de) |
-
1961
- 1961-06-22 AT AT641862A patent/AT227685B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1595915C3 (de) | Pyrrolidinderivate | |
| DE2803651C2 (de) | ||
| CH629190A5 (en) | Process for the preparation of 1-(triarylalkyl)-4-phenylpiperidine derivatives | |
| DE2353357A1 (de) | Aroylsubstituierte phenylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| CH628894A5 (de) | Verfahren zum herstellen von neuen benzo(a) chinolizidin-derivaten. | |
| DE1618465C3 (de) | Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT227685B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen | |
| CH574921A5 (en) | Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids | |
| DD151448A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzothiazolderivaten | |
| DE1695633A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxazinderivaten | |
| AT299183B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen herocyclischen verbindungen und ihren salzen | |
| DE1044809B (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Estern | |
| DE1163846B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsaeurederivaten | |
| DE2015265A1 (de) | Arylalkansäuren und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT333761B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen | |
| AT227684B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen | |
| DE2359537A1 (de) | Indan-1-carboxamidderivate | |
| CH616406A5 (en) | Process for the preparation of novel oxime derivatives | |
| AT354432B (de) | Verfahren zur herstellung von 3-indolylessig- saeuren | |
| AT216495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen | |
| DE2302708C3 (de) | 2-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure-(4-phenyl-piperazino)-äthylester | |
| AT338790B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen | |
| AT238169B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen | |
| AT371457B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten pyranon-verbindungen | |
| AT238168B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen |