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Verfahren zur Darstellung basischer Wismutsalze'organischer Quecksilberverbindungen
Es wurde gefunden, daß sich organische Quecksilberverbindungen, welche saure Gruppen
enthalten und in denen das Quecksilber in einer Seitenkette nicht salzartig gebunden
ist, leicht in basische Wismutsalze überführen lassen. Die neuen Verbindungen werden
erhalten durch Umsetzung eines löslichen Salzes der Quecksilberverbindungen mit
echten oder komplexen Wismutsalzen z. B. nach folgender Reaktionsformel:
in der X eine Seitenkette oder einen heterocycli.schen Ring bedeutet und in der
anstatt der Carboxylgruppe andere Säurereste, wie - S 03 H, - As 03 H. u. a. stehen
können.
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Diese Wismutquecksilberpräparate sind zur Depotbehandlung z. B. von
Shyphilis sehr geeignet.
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Es sind bereits Quecksilbersalze komplexer Bismuthylsäuren aus der
Patentschrift 4.11.19I bekannt, welche als Antiluetika gute Wirkung zeigen. Gegenüber
diesen Salzen zeigen die neuen Präparate eine erhebliche herabgesetzte Giftigkeit
bei mindestens gleicher Heilwirkung. Die Verminderung der Toxizität ist -darauf
zurückzuführen, daß das bei ersteren salzartig gebundene Quecksilber bei den nach
dem neuen Verfahren erhaltenen Stoffen komplex gebunden ist. Im Archiv der Pharmazie,
Band 263 (19z5), Seite 72q., ist die Darstellung des basischen Wismutsalzes der
3-Acetylamino -q.-oxy- 5 - oxymercuribenzolarsinsäure beschrieben. Diese Verbindung
enthält das Quecksilber an den Benzolkern gebunden, während es sich bei dem neuen
Verfahren um in der Seitenkette mercurierte Körper handelt. Außerdem wird im Gegensatz
zu der an der genannten Stelle beschriebenen Umsetzung der Arsinsäure mit z Mol
Wismutnitrat und nur a Mol Natronlauge, wobei also zwei Säurereste des Wismutsalzes
nicht neutralisiert werden, nach vorliegendem Verfahren die gesamte Säuremenge des
Wismut-
Salzes durch Alkali gebunden. Hierdurch werden reiner..
und besser verträgliche Präparate erhalten. Der therapeutische Index beträgt für-
das Wismutsalz .der 3-Acetylamino-4-oxy-5-oxymercuribenzolarsinsäure % bis 1/2,
während er für das nach Beispiel i des vorliegenden Verfahrens dargestellte Präparat
1-1_6 ist. In der Patentschrift 4o6 867 wird die Umsetzung von Mercurisalicylsäurederivaten
mit Wismutsalzen in Gegenwart von Eiweißstoffen oder deren Abbauprodukten beschrieben.
Nach diesem Verfahren entstehen wasserlösliche Verbindungen, während nach dem neuen
Verfahren Verbindungen erhalten werden, die in Wasser unlöslich sind. Beispiele
1. 52,3g mercurosalicylallylamid-o-essigsaures Natrium, hergestellt nach; Beispiel
4 der Patentschrift 423 o31, werden in i 15 ccm Wasser gelöst. Unter lebhaftem Rühren
läßt man eine Lösung von 48,5 g Wismutnitrat in 48,5 g Glycerin und 97 ccm Wasser
zutropfen. Durch Zugabe von etwa 8o ccm 2n-Natronlauge wird dann neutralisiert und
das weiße Salz abgesaugt, welches mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und im
Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 73 g.
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2. Auf dieselbe Weise, wie in Beispiel i angegeben, erhält man durch
Umsetzung von 6o g 4-mercuriallyloxy-_3-acetylaminobenzoli-arsinsaurem Natrium,
gelöst in i8o ccm H @ O, mit einer Lösung von 48,5 g Wismutnitrat das basische Wismutsalz
der Arsinsäure. Nach Zugabe der Wismutnitratlösung wird, wie in Beispiel i angegeben,
durch Zutropfen von etwa ioo ccm 2n-Natronlauge neutralisiert. Die Ausbeute beträgt
6o g.
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Die Allyloxyacetylaminobenzolarsinsäure erhält man durch Umsetzung
von 3-Acetylamino=4-oxybenzol-i-arsinsäure mit Allylbromid in alkalischer Lösung.
Die Säure ist gut löslich in Methylalkohol und kristallisiert aus Wasser in weißen
Nädelchen. Die Mercurierung erfolgt in derselben Weise wie bei dem in Beispiel i
verwendeten Ausgangsprodukt.
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3- 39,5 g 3, 4-quecksilberthiobenzimidazol-?-arsinsaures Natrium,
hergestellt durch Einwirkung von anorganischen Quecksilbersalzen auf die in Beispiel
2 des Patents 519 987 beschriebene 3, 4 - Thiobenzimidazol - i - arsinsäure, werden
in der iofachen Menge Wasser gelöst. Dann fügt man unter kräftigem Rühren eine Lösung
von 48,5 g Wismutnitrat in Glyzerin und Wasser (s. oben) hinzu. Hierbei scheidet
sich das basische Wismutsalz der Arsinsäure als farbloser Niederschlag aus, der,
nachdem durch Zutropfen . von etwa 25 ccm 2 n-I\Tatronlauge lackmusneutral gestellt
wurde, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute
beträgt 58 g.
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4. In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 angegeben, erhält man durch
Umsetzung von 31,5 g 3,4-quecksilberthiobenzimidazol-i-carbonsaurem Natrium, gelöst
in 3j51 Wasser, mit einer Lösung von 48,5 g Wismutnitrat das farblose Wismutsalz
der Carbonsäure. Auch hier wird nach Zugabe der Wismutnitratlösung durch Zutropfen
von etwa ioo ccm 2n-Natronlauge lackmusneutral eingestellt. Die Ausbeute beträgt
5o g.
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Als Ausgangsmaterial dient 3, 4-Thiobenzimidazol-i-carbonsäure, hergestellt
durch Umsetzung von 3, 4-Diaminobenzol-i-carbonsäure mit xanthogensaurem Kalium
unter Erhitzen in alkoholischer Lösung, die mit anorganischen Quecksilbersalzen
die entsprechende OOüecksilbercarbonsäure liefert.
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5. Aus 34,9 g 1, 2-quecksilberthiobenzimidazol-4-sulfosaurem Natrium,
gelöst in 5ooccm Wasser, entsteht analog Beispiel 3 durch Zusatz von 48,5 g Wismutnitrat
'und darauffolgendes Neutralisieren mit etwa ioo ccm 2n-Natronlauge das farblose
Wismutsalz der Sulfonsäure. Die Ausbeute beträgt 56 g.
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Als Ausgangsprodukt dient i, 2-Diamidobenzol-q-sulfonsäure (Ber. 21,
Seite 322i), die durch Umsetzung mit Natriumxanthogenat das Natriumsalz der i, 2-Thiobenzimidazol-4-sulfonsäure
liefert. Das Produkt kristallisiert aus verdünntem Alkohol in schönen, farblosen
Blättchen und gibt mit anorganischen Quecksilbersalzen in wässeriger Lösung das
entsprechende Quecksilberderivat.
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6. 33,6 g m-quecksifberallylthioharnstoffbenzoesaures Natrium, hergestellt
durch Umsetzung von m-Allylthioharnstoffbenzoesäure (Ber. 17, Seite 43i) mit anorganischen
Quecksilbersalzen, werden in 750 ccm Wasser gelöst und mit einer Lösung von
48,5 g Wismutnitrat verrührt. Hierbei scheidet sich das gelbe Wismutsalz der Quecksilberverbindung
aus, das, nachdem durch Zutropfen von etwa ioo ccm Natronlauge neutralisiert wurde,
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt
45 g.
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7. 13 g Acetatomercurimethoxyallylamidkampfersäure werden in
30 ccm nli-Natronlauge und 75 ccm Wasser gelöst und nach Filtrieren mit einer
Lösung von 6 g Natriumacetat (entwässert) in 30 ccm Wasser versetzt: Hierauf
wird allmählich unter Rühren eine Lösung von 11,95 g krist. Wismutnitrat in 45 ccm
Glycerin und 45 ccm Wasser zugegeben. Das ausgefallene Wismutsalz wird abgesaugt
und mit Wasser, Alkohol und schließlich Äther gewaschen. Es stellt ein weißes Pulver
mit einem Gehalt an Quecksilber 2o °/o und Wismut 44 °r" dar.