DE964776C - Verfahren zur Herstellung des Streptomycin-isonicotinsaeurehydrazon-N-oxyds und seiner Salze - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung des Streptomycin-isonicotinsäurehydrazon-N-oxyds und seiner Salze Es ist bekannt, da.B man durch Umsetzung von Streptomycin oder dessen Salzen mit Isonikotinsäurehydrazid zu den entsprechenden Hydrazonen gelangt, die sich als wirksam gegen Tuberkelbakterien erwiesen haben. Ein Nachteil dieser Verbindungen besteht in ihrer verhältnismäßig hohen Toxizität. Es wurde nun gefunden, daß man zu in Wasser besser löslichen Verbindungen mit wesentlich niedrigerer Toxizität bei mindestens gleicher tuberkulostatischer Wirksamkeit gelangt, wenn - man Streptomycin oder ein Salz desselben mit Isonikotinsäurehydrazid-N-oxyd oder Streptomycinhydrazon mit einem Ester des Isonikotinsäure-N-oxyds umsetzt. Die erhaltenen neuen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel in der Z einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest bedeutet. Die Toxizität dieser Verbindungen ist etwa um das drei- bis fünffache geringer als die desbekannten Streptomycinisonikotinsäurehydrazons, wie aus den im folgenden wiedergegebenen Ergebnissen der Prüfung beider Verbindungen an der weißen Maus (intravenös) hervorgeht.

  Streptomycinisonikotin- Streptomycinisonikotin-

  säurehydrazon säurehyärazon-N-oxyd

  Dosis Wirkung Dosis Wirkung

  25 überlebt

  18 Stunden

  50 überlebt 50 überlebt

  18 Stunden 18 Stunden

  Zoo Krämpfe, tot ioo überlebt

  nach 2 Minuten 18 Stunden

  Zoo Krämpfe, Läh-

  mung, nach

  etwa 5 Minuten

  erholt, überlebt

  18 Stunden

  250 sofort tot 250 Krämpfe, Läh-

  mung, nach

  etwa 7 bis

  8 Minuten

  erholt, überlebt

  18 Stunden

  350 sofort tot 350 tot nach

  1/2 Minute

  Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Streptomycinsalz in wäßrig-alkoholischer Lösung bei mäßig erhöhtet Temperatur mit Isonikotinsäurehydrazid-N-oxyd umgesetzt und das gebildete Hydraton durch Zugabe von Alkohol ausgefällt.
• Ein weiterer Weg, um zu den erfindungsgemäßen Verbindungen zu gelangen, besteht darin, daß man zunächst Streptomycin oder dessen Salze mit Hydrazin umsetzt und das so erhaltene Hydrazon mit einem Ester des Isonikotinsäure-N-oxyds unter Alkoholabspaltung reagieren läßt.
• Diese beiden Wege zur Herstellung von Streptomycinisonikotinsäurehydrazon-N-oxyd sind nicht nur auf das Glukosidostreptomycin anwendbar, sondern sie lassen sich auch auf das Mannosidostreptomycin übertragen.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen sind in Wasser gut lösliche Pulver von weißer bis weißgelblicher Farbe. Sie stellen Bakteriostatika von hoher Wirksamkeit bei geringer Toxizität für Warmblüter dar.
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. An Stalle des in diesen Beispielen als Ausgangsmaterial verwendeten Streptomycinsulfats kann irgendein anderes geeignetes Salz des Streptomycins Verwendung finden.
• Beispiel i o,42 g Streptomycinsulfat, geAst in i cmg Wasser, werden mit einer Lösung von o,1 g Isonikotinsäurehydrazid-N-oxyd in einem Gemisch aus Alkohol und Wasser (4:1) versetzt und kurze Zeit auf 6o bis 70° erhitzt, wobei sich die Lösung -leichtgelblich färbt. Danach wird Alkohol tropfenweise bis zur Trübung zugesetzt. Beim Rühren flockt das Reaktionsprodukt aus. Die Fällung wird durch Zugabe von weiterem Alkohol vervollständigt. Zur Reinigung wird die Verbindung durch Zugabe von Alkohol zu der wäßrigen Lösung umgefällt. Es werden 0,35 g (70 % der Theorie) Streptomycinisonikotinsäurehydrazon-N-oxydsulfat erhalten; leichtgelbliches Pulver, das keinen Schmelzpunkt besitzt, sondern bei 23o° verkohlt. .
• Beispiel e 0,73 g Streptomycinsulfat werden mit einer alkoholischen Lösung von i g Hydrazinhydrat versetzt. Die Lösung wird sodann 30 Minuten auf 5o bis 6o° erwärmt. Nach dem Abkühlen scheidet sich das Streptomycinhydrazon als rötliches Öl ab.
• Das Streptomycinhydrazon (o,7 g) wird in einer Mischung aus Alkohol und Wasser aufgeschlämmt und tropfenweise unter schwachem Erwärmen mit einer Lösung von o,2 g Isonikotinsäure-N-oxydäthyl ester in wenig wäßrigem Alkohol versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch 15 Minuten bei 6o° belassen. Nach dem Abkühlen wird unter Rühren Alkohol zugefügt, bis die Ausfällung des Streptomycinisonikotinsäurehydrazon-N-oxydsulfats beendet ist. Zur Reinigung kann die Verbindung aus Wasser durch Zugabe von Alkohol umgefällt werden. Ausbeute 75 °/o der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung des Streptomycinisonikotinsäurehydrazon-N-oxyds und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomycin oder ein Streptomycinsalz in an sich bekannter Weise entweder mit Isonikotinsäurehydrazid-N-oxyd oder zunächst mit Hydrazin oder einer Hydrazin liefernden Verbindung und dann mit einem Ester des Isonikotinsäure-N-oxyds bei einer Temperatur zwischen 50 und 8o° in wäßrigalkoholischer Lösung umsetzt und das gebildete Hydrazon durch Zugabe von weiterem Alkohol ausfällt.