DE2346049A1 - Oligoaethylenpiperazine und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Oligoäthylenpiperazine und deren Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Als Zwischenprodukte für die Herstellung von Polymeren und ausgezeichneten industriellen Chemikalien, wie beispielsweise Oberflächenschutzraittel, Korossionsinhibitoren, Befeuchtungsmittel, Detergentien, Flockierungs- und/oder Dispergierungsmittel, Mittel gegen Eingeweidewürmer in der Veterinärmedizin sowie Monomere, welche durch Kondensation mit verschiedenen Comonomeren polymerisieren, die mit der sekundären AminfuHktion reagieren, beispielsweise Alkyl- und Aryl-Diisocyanate und Alkyl- und Aryl-Diaeidchloride, sind mehrere Polyalkylenpiperazine bekannt.

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Polymere Kationen werden weitgehend als Anionenaustauschharze', Elektronenleiter, Befeuchtungsmittel .und dgl. verwendet. Die synthetischen Ionenaustauschharze der Firma "Dowex" werden aus Styrol-Divinylbenzolcopolymeren hergestellt, welche eine große Anzahl von ionisierbaren oder funktioneilen Gruppen aufweisen, welche mit diesem Kohlenwasserstoff durch Ring-Substitution verbunden sind. Bei den "Amberlite"-Ionenaustauschharzen handelt es sich um eine Reihe verschiedener verknüpfter Polymere in Perlform, welche industriell weitgehend Verwendung finden. Beide Typen dieser Anionenaustauscherharze sind im allgemeinen als Styrol und als Polyschwefelsäure-Typen bekannt, welche in Seitenketten Amine aufweisen. Anionenaustauscherpolymere oder Oligomere mit kationischen Aminen in der Hauptgerippekette sind bezüblich Wärme- und alkalischer Einwirkung stabiler als die beiden vorgenannten Harzarten. Sie sind auch vorteilhafter als die bekannten Austauscher, da sie keine ungesättigten Radikale aufweisen, welche eine durchaus unerwünschte Adsorption ausüben.

In der US-PS 2 756 231 sind 4,4'-disubstituierte-l,l'-Äthylendipiperazine und ihre Salze als durchaus brauchbare antispasmodische und gastrische Inhibitoren beschrieben, welche durch Reaktion eines 1-substituierten Piperazin mit einem benachbarten Dihaloalkan in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. Die Äthylenverkettung der beiden Piperazin-Ringe in diesen Verbindungen ist mono- oder disubstituiert, und die Verbindungen selbst sind viskose öle.

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Piperazin enthaltende Polymere, welche C, bis C₁₂ Polymethylenradikale enthalten, welche die Piperazin-Ringe-miteinander verbinden, sind in der US-PS 3 532 646 beschrieben. Diese Oligomere werden durch Polykondensation eines N,N'-bis-/3-hydroxyäthyldiamin mit ringbildender Dehydrierung hergestellt. Dieses Verfahren läßt sich jedoch nicht bei Äthylen-Gruppen anwenden, da nur Hydroxyäthylpiperazin gebildet wird.

Gewisse Polymine, welche sich wiederholende Kthylenpiperazineinheiten im Molekül enthalten, können durch die ring-öffnende · Polymerisation von Triäthylendiamin (l,4-Diazobicyclo-2,2,2-octan) mit Hilfe eines Arylsulfonylchloridinitiators hergestellt werden, wie dies von.H.K. Hall, Jr.J. in Org. Chem. 28 223 (I963) beschrieben wird.

Wie bei den meisten Polymerisations-Reaktionen setzt sich dieser ring-öffnende Prozeß progressiv fort und bildet hauptsächlich Polymere mit relativ hohen Molekulargewichten, während die daraus hervorgehenden Produkte unverändert eine Mischung vieler verschiedener Oligomere enthalten. Infolge dieser Nachteile und der Schwierigkeiten bei der Trennung des polymeren Produktes in eine Komponente mit einem speziellen Molekulargewicht, haben diese Produkte nur begrenzten Wert als Ausgangsmaterial für die Synthese weiterer Verbindungen aus ihnen. Die Verbindungen, welche gemäß der US-PS 3 532 6H6 hergestellt werden, sind eine Mischung von Verbindungen mit unterschiedlichem Molekulargewicht, wobei infolge der Schwierigkeit bei der Trennung dieser Mischung in die einzelnen Verbindungen diese Mischung in der Praxis kaum als Zwischenprodukt für weitere chemische Herstellungsverfahren brauchbar ist.

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Da derartige Verbindungen ein weites Anwendungsgebiet haben, ist es äußerst erwünscht, ein Verfahren zur Verfügung zu haben, mittels welchem Äthylenpiperazinoligomere mit geringem Molekulargewicht derart hergestellt werden könnten, daß ein Endprodukt mit niedrigerem Molekulargewicht hergestellt werden könnte als dies bei der bisher üblichen Kondensationspolymerisierung erzielbar ist.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, neuartige Oligoäthylenpiperazine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.

Bei einem derartigen Verfahren sollen das Ausmaß der Polymer!- sierung und das Molekulargewicht des Endproduktes bei der Herstellung von Oligoäthylenpiperazinen genau steuerbar sein. Als Anwendungsgebiet ist vor allem an die Herstellung von Oligoäthylenpiperazinen gedacht, welche in der Medizin gegen Eingeweidewärmer brauchbar sind. Als weiteres Anwendungsgebiet ist an du-e Herstellung von Anionenaustauscheroligomeren gedacht, welche kationische Amine in der oligomeren Hauptskelettkette besitzen. Die erfindungsgemäß hergestellten Oligoäthylenpiperazine sollen sekundär zyklische Aininoendgruppen aufweisen, welche auf leicht reversierbare Weise maskiert oder blockiert sind. Interessant sind in diesem Zusammenhang ferner neuartige quaternäre Ammoniumsalze.

Gekennzeichnet ist ein erfindungsgemäßes Oligoäthylenpiperazin dadurch, daß es nach der allgemeinen Strukturformel

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WCH, CH-

Tn

aufgebaut ist, worin η eine positive Zahl von 1 bis 7 ist, m=0 bezw. m=l, wenn n=l, oder m=l, wenn n=2 bis 7j

R₁ Wasserstoff ist, Benzolsulfonyl oder Benzolsulfonyl-Ring substituiert durch wenigstens ein Glied der Gruppe aus niedrigwertigeren Alkylen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro und Amin;

R₂ Halogen ist, wenn m=0 und R₁ ist, wenn m=lj und deren kationische Salze.

Eine genauere Erläuterung der Erfindung ergibt sich aus der . nachfolgenden Beschreibung anhand der beiliegenden Zeichnungen, welche Infrarot-(IR) und nuklearmagnetische Resonanz-(NMR) Spektren von erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen. Es zeigen:

Figur 1 das IR-Spektrum (Nujöl) von p-Toluolsulfonylpiperazin gemäß dem Beispiel 1;

Figur 2 das IR-Spektrum (Nujol) von N-ß-chloräthyl-N'-p-toluol-sulfonylpiperazin gemäß Beispiel 2;

Figur 3 und 4 das IR-(Nu j öl) bezw. das NMR-Spektrum (dg-DMSO) von 1,1'-äthylen-bis (4-p-toluolsulf onylpiperazin) j gemäß Beispiel 4; . ' !

Figur 5 und 6 die IR-(KBr tablet) und NMR (dg-DMSO)-Spektren . gemäß Beispiel 6; j

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Figur 7 und 8 die IR-(KBr-tablet) .und NMR (dg-DMSO)-Spektren \ gemäß Beispiel 7 (n==3); '

Figur 9 und 10 die IR(Nujol)- und NMR (dg-DMSO)-Spektren i

gemäß Beispiel 7 (n=4);

Figur 11 und 12 die IR-(KBr-tablet) und NMR (DCDl,)-Spektren gemäß Beispiel 8 (n=l);

Figur 13 und 14 die IR- (KBr-tablet) und DMR (DCDl₃)-Spektren gemäß Beispiel 9 (n=2); und

Figur 15 und l6 die IR-(KBr-tablet) und" NMR (CDCl,)-Spektren gemäß Beispiel 9 (n=3).

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich vorzugsweise um Verbindungen gemäß der Formel I, welche eines oder mehrere nachstehender Kriterien erfüllen:

(a) Verbindungen, bei denen m=0 und X=Cl, Br oder I ist;

(b) Verbindungen, bei denen R₃=R₂;

(c) Verbindungen, bei denen R, und Rp Wasserstoff sind;

(d) Verbindungen, bei denen R^ und Rp jeweils Benzolsulfonyl oder Benzolsulfonylring-substituiert

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sind durch wenigstens ein Glied der Gruppe,

welche aus niederwertigeren Alkylen mit

1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro und Amino bestehen;

(e) Verb indungen, bei denen R₁ und R₂ Jeweils Benzolsulf onylring-substituiert sind, durch wenigstens ein Glied der Gruppe, bestehend aus Methyl, Nitro

und Amino; ,

(f) Verbindungen, bei denen η = 1-7; und j

(g) Verbindungen, bei denen R₁ und R Wasserstoff | sind und bei denen wenigstens eine tertiäre ' Amingruppe in der Form eines quaternären Salzes vorliegt. ■

Während die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen gemäß Formel I je nach ihrer genauen Struktur und dem spezieller Wert von η etwas schwanken, sind diese Verbindungen im allgemeinen dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Raumtemperatur fest sind, bei über 100 C schmelzen und aus verdünnter Ammoniakflüssigkeit . (pH = 9-11) rekristallisierbar sind. Sie zeigen bestimmte ; Schmelzpunkte, entfärben und zersetzen sich jedoch im allge- ^: meinen, wenn η = 6 oder 7 ist. Ihre IR-Absorptionsspektren zeigen charakteristische Absorptionsbänder eines Ν,Ν'-disub- ■ stittiierten Piperazin-Ringes bei 7,5/U, 7,6/U, 7,8 Ai und 7,9 ,u | (Figur 1-3, 5, 7, 9, H, 13 und 15). * " j

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Die Verbindungen gemäß Formel I sind bei höheren Werten von η in Lösungsmittel wie Chloroform, DMF (Ν,Ν-dimethalformamid) und Äthanol allmählich weniger löslich. ^:

Sie sind im allgemeinen unlöslich in Lösungsmitteln wie n-hexan, Petroleumäther und Cyclohexan. '

Die Verbindungen, bei denen FL und FL· Wasserstoff bedeuten, enthalten eine sekundäre Aminendgruppe an jedem Ende des Oligoäthylenpiperazin-Moleküls und können in diesem Sinne als TeIomere angesehen werden. Diese sekundären Amingruppen wie Piperazin sind sehr reaktionsfähig und können leicht zu sekundären Aminadditionsreaktionen führen, wie Arylationen, Alkylationen und der Ausbildung von Aminen, Sulfonamiden und N-Nitrosaminen. Die Acetylation kann beispielsweise sehr leicht durch übermäßigen Zusatz von Essigsäureanhydrid, Erwärmung auf 100⁰C und Entfernung der überschüssigen Essigsäure hergestellt werden, wobei anschließend eine Behandlung mit einer starken Base erfolgt, um diacetylierte Oligoäthylenpiperazine zu bilden.

Die Shotten-Baumann-Reaktion steht ebenfalls zur Verfügung, um acylierte Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen zu : ergeben. So wird beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöstes Oligoäthylenpiperazin bei Raumtemperatur mit einem geeigneten Säurehalogenid zur Reaktion gebracht, beispielsweise mit einem Fettsäurechiorid, wobei das Ester ein- ■ geführt wird, um ein Oligoäthylenpiperazin N-Fettsäurederiva.t zu bilden. Die Verwendung von zweisäurigem Halogenid statt Säurehalogenid ergibt neuartige Polyamin-Polyamid-Verbindungen,

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welche auf dem Gebiet der organischen Chemikalien, insbesondere ι der Polymersynthese verschiedene Anwendungsmögli chkei ten be- > sitzen. Die Alkylation und Aralkylation an den Endaminen ergibt ebenfalls eine Reihe von Verbindungen, welche chemisch interessant sind. ■

Ein besonderes Merkmal von Oligoäthylenpiperazin im Vergleich zum Piperazinmonomer besteht darin, daß es an der Innenseite an beiden Enden tertiäre Amine aufweist. Diese tertiären Amine lassen sich unschwer in quaternäre Form umwandeln, beispielsweise durch die Menschutk'in Reaktion mit halogenierten organischen Verbindungen wie AIky!halogeniden und Aralkylhalogeniden. Da die Oligoäthylenpiperazine gemäß der Erfindung eine unterschiedliche Anzahl an tertiären Aminen je nach den speziellen η-Werten haben, lassen sich auf diese Weise eine ganze Reihe von Verbindungen mit unterschiedlichen Kationenwerten herstellen.

Geeignete QuaternisierungswirkstcTfe sind solche, welche ein aktives Halogenatom besitzen, welches an ein Kohlenstoffatom in einer Verbindung gebunden sind, welche keine Säure ist. Derartige Halogen enthaltende Quaterinisierungswirkstoffe sind z.B. die verschiedenen Alkylhalogenide wie Methyljodid, Methyl- ' bromid, Äthyljodid, Propyljodid, Hexyljodid, Nonylbromid, Cetylbromid, fernder die verschiedenen Alkylenhalogenide wie A'thylenjodid, Kthylenbromid, Propylenchlorid, Butanbromid, Octanbromidj sodann die verschiedenen substituierten Alkane und Cycloalkane, welche notwendigerweise die vorgenannten Alkyl- und Alkylenhalogenide aufweisen, welche wenigstens ein an ein

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Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthalten, wie beispielsweise Bromoform, Chloroform, 1,2-Dichlorpropan, 1,2-Dibrombutan, Äthylenchlorhydrin, Acetylchlorid, Jodoform, ChloracetylChlorid und schließlich die verschiedenen substituierten aromatischen Verbindungen wie Picrylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylchiorid, Benzolsulfonylchlorid, .Benzylchlorid, Benzalchlorid und Benzotrichlorid. Die Menge des verwendeten Quaternisierungswirkstoffes beträgt im allgemeinen 2-4 mol bezogen auf die Stickstoffeinheiten in dem Polymer. Die Menge des in irgendeinem speziellen Fall erforderlichen Quaternisierungswirkstoffes hängt weitgehend von der Art des gewünschten Produktes ab.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Oligcäthylenpiperazine ist als Ausgangsmaterial ein N-geschütztes Piperazin von Bedeutung. Der Schutz wird zweckmäßigerweise durch Arylsulfonylierung erreicht. Die Reaktion von Benzolsulfonylhalogenid mit der allgemeinen Formel

Ti'·

wobei R^f Wasserstoff, CH,, N0„, NHp und X ein Halogenatom bedeuten, mit Piperazin in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösungsmittel ergibt sowohl N-Mono-Ary!sulfonyl und die Ν,Ν'-Diarylsulfonylderivate. Beispielsweise reagiert p-Toluolsulfonylchlorid (Tosylchlorid) mit Piperazin in Gegenwart von Triäthylamin (CH,CHp),N in einem polaren Lösungsmittel

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wie DMF und THF (Tetrahydrofuran), wobei eine Mischung von N-p-Toluolsulfonylpiperazin und Ν,Ν'-di-p-Toluolsulfonylpiperazin entsteht.

Es wurde festgestellt, daß die Monosubstitution von Piperazin mit Arylsulfonylchlorid vorzugsweise nur in der Weise durchgeführt wird, daß die Reaktion in einem pollosen Lösungsmittel wie Benzol durchgeführt wird. So wird beispielsweise N-Tosylpiperazin mit einer hohen Ausbeute von 99,5$ in der Weise hergestellt, daß Tosylchlorid mit Piperazin in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin in Benzol zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion verläuft dabei nach folgender Gleichung :

¹ ψ\ a *

JerHclres

Unter einem pollosen Lösungsmittel wird ein aprotisches normalerweise flüssiges inertes organisches Lösungsmittel verstanden, welches weder mit Wasser mischbar ist noch wahrnehmbar in Wasser löslich ist, d.h. ein Lösungsmittel, von welchem weniger als etwa 0,7 g bei Raumtemperatur in 100 ml Wasser lösbar sind. Geeignete pollose Lösungsmittel sind in der Technik sehr wohl bekannt und bestehen aus, sind jedoch nicht begrenzt ; auf Alkane wie beispielsweise Hexan, Heptan, Octan usw.; Cyclo- j alkane wie beispielsweise Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan :

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; Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz

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usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, ^! Decahydronaphthatol usw.; alkylierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, die Xylole, Kthylbenzol usw.; Äther, wie beispielsweise Diäthyläther und pollose halogenierte

Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff.

Da Wasserstoffhalogenid als Nebenprodukt bei der vorgenannten Reaktion frei wird, muß für seine Neutralisierung Vorsorge getroffen werden. Dies läßt sich dadurch erreichen, daß ein Überschuß an Piperazin in der Reaktionsmischung verwendet wird, oder wirtschaftlicher durch Zusatz eines stöchiometrischen Überschusses einer geeigneten Lewis-Base, vorzugsweise einem tertiären Amin wie Trialkylamin, z.B. Triäthylamin, Tri-n-Propylamin und Tri-n-Butylamin oder ein N-Alkyl-heterozyklisches Amin, wie beispielsweise N-rÄ'thylpiperidin und N-Ä'thylmoropholin, entweder allein oder in Zumischung. Wie bei den pollosen Lösungsmittel sollte vorzugsweise auch das tertiäre Amin wasserfrei sein.

Erfindungsgemäß wird Oligoäthylenpiperazin in nachfolgenden drei Stufen hergestellt: * ι

1) Herstellung von N-Arylsulfonyl-N^T-ß-Haloäthylenpiperazin durch die nachstehend erläuterte Reaktion (a) ader (b):

(a) Ein Arylsulfonylhalogenid mit der allgemeinen Formel II wird mit Pierazin in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem pollosen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht, um ein N-Aryl-

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sulfonylpiperazin gemäß Formel III zu erzeugen, welches dann mit einem Äthylendihalogenid der Formel CH₂CH₂X' (wobei X und X^r gleichen oder vorzugsweise unterschiedliche Halogenatome be- ! deuten, welche aus der Gruppe Cl, Br und I ausgewählt sind, beispielsweise 1 -Brom-2-Chloräthan, l-Jod-2-Chloräthan, 1-Hod-2-Bromäthan, 1,2-Dibromäthan usw.) in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem pollosen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, um N-Arylsulfonyl-N'-ß-Haloäthylenpiperazin der allgemeinen Formel . '

SO^ f/ Kl

zu ergeben, wobei R' Wasserstoff oder CH-, oder NO₂ und bedeutet und X Cl, Br oder I bedeutet. Die Verbindungen gemäß Formel III und IV werden dann in der zweiten Stufe verwendet.

(b) Ein Arylsulfonylhalogenid der Formel II wird mit Triäthylen diamin in einem pollosen Lösungsmittel wie Benzol zur Reaktion gebracht, um N-Arylsulfonyl-N'-ß-Haloäthylenpiperazin zu erzeugen. ι

Wie vorstehend dargelegt wurde, läßt sich N-Arylsulfonyl-N'-ß-Haloäthylenpiperazin mit einem gewünschten Halogenatom durch Verwendung eines Äthylendihalogenids mit dem entsprechenden X-Viert erhalten. Wenn X und X' unterschiedlich sind, bedeutet X in den vorgenannten Formeln das Halogenid mit dem niedrigeren Molekulargewicht. ,

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(2) Herstellung von <X,co -doppelges-chützten Oligoäthylenpiperazinen:

Im Gegensatz zur ersten Stufe wird diese zweite Stufe in einem polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches nicht wasserfrei zu sein braucht. Als polare Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol sowie aprotische Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, und dgl. ferner wässrige Azeotrope wie 95#-iges Äthanol verwendet werden.

Die Verbindungen lassen sich dadurch erreichen, daß die Reaktionen wahlweise nach einem der nachfolgenden Schritte durchgeführt werden:

(a) Das N-Arylsulfonylpiperazin (III), welches gemäß (a) in ersten Stufe hergestellt wurde, wird mit dem N-Arylsulfonyl-N'-Haloäthylenpiperazin (IV) aus (a) der ersten Stufe in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren Lösungsmittel unter Rückfluß zur Reaktion gebracht, wobei ein 1,1'-Äthylen-bis (4-Arylsulfonylpiperazin) gemäß nachstehender Formel entsteht:

hcH_zCH^t/ k SO^(S

(b) 2 mol von N-Arylsulfonylpiperazin (III) v.'erd.en mit 1 rr,cl Äthylen-Dihalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren Lösungsmittel unter Rückfluß zur Reaktion gebracht, wobei 1,1'-Äthylen-bis (4-Arylsulfonylpiperazin) (V), entsteht;

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(c) 2 mol von N-Arylsulfonyl-N'-ß-Haloäthylenpiperazin (IV) werden mit 1 mol Piperazin .in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren Lösungsmittel unter Rückfluß zur Reaktion gebracht, um ein o<£ , co -doppeltgesehtitztes Oligomer nachstehender Formel VI zu erzeugen:

(d) 2 mol von N-Arylsulfonyl-N'-ß-Haloäthylenpiperazin werden mit 1 mol eines α/ ,ω -ungeschütztem Oligoäthylenpiperazin in Gegenwart eines Säureakzeptora in einem polaren Lösungsmittel unter Rückfluß zur Reaktion gebracht, um ein οέ, OO -doppeltgeschütztes Oligomer nachstehender Formel zu erzeugen:

N NW π-a

Wie vorbeschriebene Reaktionen deutlich zeigen, lassen sich verschiedene Arten gewünschter Oligomere als <X ₃ CO -doppeltgeschützte Oligomere erhalten. Entsprechend diesen Reaktionen wird vorzugsweise als Säureakzeptor Triäthylamin verwendet, wenn auch die verschidenen Arten tertiärer Amine verwendet werden können, welche bei der Herstellung von N-Arylsulfonyl-N^?- ß-Haloathylenpiperazin geeignet sind, wie dies in der ersten Stufe beschrieben wurde.

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Herstellung des Endproduktes; Spaltung der schützenden ΐ Arylsulfonyl-Gruppe.

Die in der zweiten Stufe hergestellten «sC,- &> -doppeltgeschützten tertiären Sulfonamidoligomere (V, VI, VIl) werden der Reduktion unterworfen, um Arylsulfonylradikale zu entfernen, welche an beiden Enden des Oligomermoleküls an die sekundären Aminradikale gebunden sind, um die Endprodukte zu erhalten. So kann beispielsweise bei der Reaktion aus dem c?t, up -doppeltgeschützten Oligomer V oder VII mit n=l zu dem Produkt I bei n=l die Säurehydrolyse, Alkalihydrolyse und Wasserstoffaddition verwendet werden, um die schützenden Arylsulfonylradikale zu entfernen. Außerdem wurde festgestellt, daß Natrium in Alkohol (wie n-Butanol, Isoamylalkohol und η-Amylalkohol sowie Natrium in Ammoniakflüssigkeit vorteilhaft als Reduktionswirkstoff verwendet werden kann, der hohe Ausbeute ergibt, wie dies von W.R. Vaughan und anderen in der J. Org. Chem. 26 I38, (I96I) berichtet wird. Während das Tosylradikal als maskierendes Arylsulf onylradikal im vorgenannten Fall verwendet wird, können verschiedene aromatische Sulfonylradikale wie Benzol-Sulfonyl, o-Nitro-Benzol-Sulfonyl, o-Methylbenzoisulfonyl usw. als Schutzmittel verwendet werden. ^:

Manchmal sind in der Endflüssigkeit gewisse Verunreinigungenenthalten, welche durch unerwünschte Nebenreaktionen bei den drei Stufen entstehen. Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man jedoch hauptsächlich das Ziel-Oligomer erhalten, während sehr geringe Mengen an Oligomeren vorhanden sind, welche von dem gewünschten Wert abweichende Molekular-

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gewichte besitzen. Da der Hauptteil des unerwünschten Produktes in der Endstufe geschütztes Oligomer ist, läßt sich die Reinigung unschwer durch Anwendung konventioneller Verfahren durchführen, da ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften wie die Löslichkeit beträchtlich von denen des Zieloligomers abweichen. Mit anderen Worten., erfindungsgemäß lassen sich . reine Produkte mit. jedem gewünschten Molekulargewicht synthetisch herstellen.

Zur Herstellung des Zielproduktes, beispielsweise des"Produktes (D (n-7)

VlI

kann auf nachstehend illustrierte Weise vorgegangen werden, wobei das nachstehende Stofflußbild die stufenweise Herstellung von Öligoäthylenpiperazinen mit n=l bis 7 darstellt. Das gleiche Grundverfahren läßt sich zur Erzielung beliebiger endgültig gewünschter Werte von η anwenden, beispielsweise bis 20, 100 oder sogar noch höher.

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Infolgedessen können erfindungsgemäß die neuen Verbindungen, Oligoäthylenplperazine mit erwünschter Anzahl an tertiären Aminradikalen im Molekül durch Auswahl des Ausgangsmaterials zusammen mit den vorbeschriebenen Reaktionen herstellen.

Infolge ihrer Wirkung auf Eingeweidewürmer sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medizin gegen Eingeweisewürmer in der Veterinärmedizin äußerst brauchbar. Zusätzlich zu ihrer Verwendung in vitro können sie beispielsweise in der Darmtherapie gegen Helminthiasis im wesentlichen auf die gleiche Weise verwendet werden wie andere antineImintisehe Piperazinderivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Mischung mit konventionellen Mitteln verwendet werden, d.h. zusammen mit pharmazeutisch brauchbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, welche mit den aktiven Verbindungen nicht auf schädliche Weise reagieren. Geeignete pharmazeutisch brauchbare Trägersubstanzen sind beispielsweise Wasser, Salzlösungen, Alkohole, vegetabile öle, Polyäthylen-Glykole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfümöl. Pettsäure-Monoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritol Fettsäureester, Hydroxymethylzellulose, PoIyvinyl-Pyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Mittel können sterilisiert werden und falls gewünscht mit Hilfswirkstoffen wie beispielsweise Gleitmitteln, Präservative, Stabilisatoren, Befeuchtungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, neutralen oder alkalinen Puffern, Farbstoffen, Geschmacks- und/oder aromatischen Stoffen und dgl. gemischt werden, welche mit den aktiven Verbindungen nicht nachteilig reagieren.

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Für die Darmanwendung sind besonders geeignet Tablette, Dragees oder Kapseln, mit Talkum und/oder einem Kohlehydrattrager oder -binder oder dgl., wobei als Träger vorzugsweise Lactose \ und/oder Getreidestärke und/oder Kartoffelstärke verwendet wird. Verwendet werden kann ein Sirup, ein Elixier oder dgl., wobei ein weicher Trägerstoff verwendet wird. Es können auch lösbare Mischungen hergestellt werden, bei denen beispielsweise die aktive Verbindung durch unterschiedlich zersetzbare Beschichtungen geschützt ist, wie beispielsweise durch Mikroverkapselung, Mehrfachbeschichtung usw.

In dieser Beziehung lassen sich die erfindungsgemäßen Mittel im wesentlichen auf die gleiche Weise anwenden wie die bisher bekannten Verbindungen.

Die Verwendung der Oligoäthylenpiperazine zur Behandlung von Eingeweisewürmern bei Tieren gemäß der vorliegenden Erfindung schließt den Darmkontakt des infizierenden Eingeweidewurmes mit der Droge ein. Verabreicht werden die Mittel vorzugsweise oral, da der Hauptinfektionsherd gewöhnlich der Darmtrakt ist. Selbstverständlich ist es auch möglich, diese Drogen rektal zu verabreichen, doch ist dieses Verfahren nicht so zweckmäßig wie die orale Verabreichung. Eines der besonderen Merkmale dieser neuen Drogen besteht darin, daß sie oral sehr wirksam sind. Die tägliche Dosis, welche zur Behandlung erforderlich ist, fängt von dem speziellen Oligoäthylenpiperazin ab, welches verabreicht wird, und von dem zu behandelnden Tier.

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Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Pafenfanwahe, 4300 Essen !,Theaterplatz 3

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Die Verabfolung der Arzneimittel an Tiere erfolgt am besten durch Vermischung der Arznei mit dem Putter. Infolgedessen wird die für das Tier erforderliche Dosis auf der Basis der bekannten Formel berechnet und die Medizin dann mit der gesamten Tagesfutterration oder einem Teil derselben vermischt. Im allgemeinen werden die Oligomere für diesen Zweck praktisch als reine Substanz verwendet. Sie können jedoch auch mit inerten Trägern wie Stärke, Lactose usw. verdünnt werden. Dies wendet man vorzugsweise vor allem bei kleineren Tieren an, bei denen die Gesamtmenge klein ist, da eine Vermischung von lediglich einigen mg der Medizin mit einer relativ großen Futtermenge unpraktisch ist. Zu diesem Zweck wird eine trockene feste Mischung, welche die berechnete Medizinmenge an Oligomeren enthält, mit einer geeigneten Trägermenge vermischt, und zwar im allgemeinen zwischen 1 bis 10 Gewichtsteilen, bezogen auf das Gewicht der aktiven Verbindung.

Es ist einleuchtend, daß die tatsächlich bevorzugten Mengen an aktiven Verbindungen, welche jeweils verwendet werden, ent sprechend der jeweils verwendeten speziellen Verbindung schwanken, wobei die speziell zusammengestellten Mischungen, die Art und Weise der Anwendung und die spezielle Lage sowie der zu behandelnde Organismus eine weitere Rolle spielen.

Anhand vorstehender Leitlinien lassen sich von jedem Fachmann auf diesem Gebiet unter Anwendung der üblichen Dosierungsprüfungen die optimalen Verabfolungsmengen für jeden Krankheitsfall unschwer festlegen.

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Einige bevorzugte spezielle Durchführungsbeispiele des erfin- ' dungsgemäßen Verfahrens sollen nachstehend zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen. In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen, soweit dies nicht besonders angegeben ist, in ⁰C wiedergegeben. Alle Angaben bezüglich der Teile und Prozentsätze sind auf das Gewicht bezogen. Die in den Elementaranalysen erhaltenen Vierte liegen in den allgemein als annehmbar angesehen Fehlergrenzen.

Beispiel 1

Herstellung von p-Toluolsulfonylpiperazin (Verbindung III)

43 g Piporazin (0,5 mol) und 69 ml Triäthylamin (0,55 mol) wurden unter Rühren in 600 ml wasserfreiem Benzol bei einer Temperatur von 35-40°C in einem 3 1 Glaskolben gelöst. Eine Lösung von 19*06 g (0,1 mol) von p-Toluolsulfonylchlorid (Formel II), welches in 600 ml wasserfreiem Benzol gelöst wurde, wurde tropfenweise in die Aminlösung unter Umrühren innerhalb eines Zeitraumes von etwa 2 h gegeben. Das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis die Ausfällung von Triäthylamin-HCl aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, um den Niederschlag zu entfernen, woraufhin das Filtrat unter reduziertem Druck getrocknet wurde und ein weißes Pulver entstand.

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2 3 Λ 6 η 4 9

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Die Entfernung von unreagiertem Piperazin durch Sublimation unter reduziertem Druck (20 mm Hg) aus dem weißsen Pulver ergab ein blaßgelbes Pulver, welches aus Benzol-Petroleumäther (6:4) rekristallisiert wurde. Man erzielt 23,9 g weiß Plattenkristalle von p-Toluolsulfonylpiperazin (Formel III). Die Ausbeute betrug 99>5 % an p-ToluolsulfonylChlorid. Der Schmelzpunkt betrug 108,5 - 109,5°C. Das IR-Spektrum in¹ Nujöl zeigt Figur 1.

Beispiel 2

Herstellung von N-ß-Chloräthyl-N'-p-Toluolsulfonylpiperazin (Verbindung IV):

SÖ_ZCI t N-CHCU

J"

(Ji)

22,4 g (0,2 mol) Triäthylendiamin wurde in 300 ml wasserfreiem Benzol in einem 1 1 Glaskolben gelöst und zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 38,1 g (0,2 mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 300 ml wasserfreiem Benzol wurde tropfenweise in die Flasche

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während einer Zeitspanne von etwa 1 h eingegeben. Die Erhitzung bis zum Rückfluß wurde für weitere 4 h fortgesetzt. Nach Ablauf der Reaktion wurde die Lösung gefiltert. Das Piltrat wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, woraufhin weiße Nadelkristalle ausfällten. Durch Filtern und Trocknen der Kristalle erzielt man 39*6 g N-ß-Chloräthyl-N'-p-Toluolsulfonylpiperazin, was eine Ausbeute von 65,4 % ergab. Der. Schmelzpunkt betrug 137,5 138,5 C. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte; berechnet: C 51,57$, H 6,28$, N 9,25$, Cl 11,73$; festgestellt: C 51,66$, N 9,2$, Cl 11,84$. Das IR-Spektrum in Nujol zeigt Figur 2.

Beispiel 3

Herstellung von N-ß-Chloräthyl-N'-p-Toluolsulfonylpiperazin:

SO₂N NH + BrCH₂CH₂Cl -

(III)

_:N NCH₂CH₂Cl

(IV) . j

Nachdem eine Reaktionsmischung, bestehend aus 60 g (0,25 mol) p-Toluolsulfonylpiperazin (III), 41 ml (0,5 mol) I-Brom-2-Chlcräthan und 35 ml (0,25 mol) Triäthylamin in 1 1 Benzol 72 h lang im Rückfluß behandelt wurde, wurde die Lösung gefiltert, und es

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ergaben sich im Piltrat weiße Nadelkristalle. Man erzielt 6l g (Ausbeute 79$) an N-ß-Chloräthyl-N¹ -p-Toluolsulfonylpiperazin.

Beispiel 4

Herstellung von l,l'-Äthylen-bis (4-p-Toluolsulf onylpiperazin) entsprechend der Verbindung (VIl), n=l:

48,0 g (0,2 mol) p-Toluolsulf onylpiperazin (III), 42 ml (0,5 mo3) Triäthylamin und 18,8 g (0,1 mol) 1,2-Dibromäthan wurden in 500 ml 95#-igem Äthanol in einem 1 1 Glaskolben gelöst, wobei dieser Glaskolben mit einem Rührwerk und einem Verflüssiger ausgestattet war. Die Lösung wurde 12 h lang zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei weiße Kristalle von 1,1'-Äthylen-bis (4-p-Toluolsulfonyl)Piperazin (V, n=l) in einer Menge von 51,2 g (Ausbeute: 89^ bezogen auf (III)) entstanden. Die Verbindung wurde aus Ν,Ν-Dimethalformamid (DMF) rekristallisiert und ergab Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 255,0 - 255,5⁰C. Die Struktur wurde durch IR-Spektralanalyse.in ■ Nujol (PigO) bestimmt und das NMR-Spektrum in dg-DMSO (Fig.4). Die Elementaranalyse ergab; berechnet: C 56,92$, H^6,72^, N, ll,07#, festgestellt wurde: C 56,96g, H 6,90#, N 11,

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Beispiel 5

Herstellung von 1,1'-Äthylen-bis (4-p-Toluolsulfonylpiperazin):

CE, 3

(III)

(IV)

CH

^CH

CH₃

(V)

Eine Lösung von 6,0 g (0,025 mol) p-Toluolsulfonylpiperazin (III), 7,56 g (0,025 mol) N-ß-Chloräthyl-N'-p-Toluolsulfonyl piperazin (IV) und 3,5 ml (0,025 mol) Triethylamin in 100 ml von 95^-igem Äthanol wurde 48 Stunden lang im Rückfluß behan delt. Durch Weiterbehandlung wie im Beispiel 4 erhielt man 8,2 g weiße Nadelkristalle von Ι,Ι'-Äthylen-bis (4-p-Toluolsulfonylpiperazin) (V) (Ausbeute: 685ε bezogen auf III).

Beispiel 6

Herstellung von (Vl) (n=2):

2 CH.

(IV)

NCH₂CILCl ² ^

(Z VcH₂CH₂)₂ N
(VI)

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37,2 g (0,114 mol) N-ß-Chloräthyl-N'-p-Toluolsulfonylpiperazin (VI), 5 g (0,058 mol) Piperazin und ΐβ,Ο ml (0,ll6 mol) Triäthylamin in 250 ml 95^-igem Äthanol wurden 6 Stunden lang im Rückfluß behandelt. Nach Abschluß der Reaktion und nachfolgender Behandlung wie im Beispiel 4 erhielt man 26,7 g eines weißen Pulvers (Ausbeute 86,2$ bezogen auf Piperazin). Die Rekristallisation des weißen Pulvers aus N-N-Dimethylformamid (DMF) ergab blaßgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 259,5 - 250,5⁰C. Die Elementaranalyse ergab berechnet: C 27, H 7,45$, ^N !3,59^. Festgestellt wurde C 57,57$, H 7,32$£, N 13,48$. Das IR-Spektrum (Kbr tablet) zeigt Figur 5 und das NMR-Spektrum (dg-DMSO) zeigt Figur 6.

Beispiel 7

Herstellung von (VII) (n=3,4,5,6,7)

2 CH

SO₂N NCH₂CH₂Cl + H (N (IV)

CH₉CH₉) ₉ N NH (D

95% flthanol ^
TriAthylamin.Γ

(VII)

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Es wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 6 vorgegangen. Als plares Lösungsmittel wurde 95$-iges Äthanol und als Säure akzeptor Triäthylamin verwendet. Es wurde Jeweils Olgioamin I jnit n=l bis etwa 5 verwendet. Das Molekularverhältnis eines jeden Reagenz war wie folgt:' Oligoamin (I, n=l bis etwa 5) 0,2 mol $ in 95$-igem Äthanol; Triäthylamin 1,1 bis 1 mol von Oligoamin I; N-ß-Chloräthyl-N'-p-Toluolsulfonylpiperazin 2,4 bis 1 mol von Oligoamin I. Die Resultate waren wie folgt:

(a) n=3, Schmelzpunkt 261 - 262⁰C. Ausbeute 84,5$ (bezogen auf Oligoamin). Das IR-Spektrum (KBr tablet) zeigt Figur 7 und das NMR-Spektrum (dg-DMSO) zeigt Figur 8. Die Elementaranalyse ergab berechnet: C 59,14$, H 8,02$, N 15,32$, festgestellt: C 59,20$, H 8,01$, N 15

(b) n=4, Schmelzpunkt 262 - 264°C. Ausbeute 90,9$. Elementaranalyse berechnet: C 59,82$, H 3,39$, N l6,60$, festgestellt C 59,84$, H 8,63$, N 16,90$.

Das IR-Spektrum (Nujöl) zeigt Figur 9 und das NMR-Spektrum (dg-DMSO) zeigt Figur 10.

(c) In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben, wurden die entsprechenden Verbindungen hergestellt, bei denen n=5 bezw. =6 bezw. =7 waren und alsdann durch Elementaranalyse identifiziert:

n=5 Ausbeute 77,5$ n=6 Ausbeute 62,6 $ n=7 Ausbeute 6o,5 $

250⁰C

Schmelzpunkt
Schmelzpunkt 24o°C Schmelzpunkt 235⁰C

Zersetzung Zersetzung Zersetzung.

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Auf die gleiche Weise lassen sich Verbindungen mit einem Wert für η höher als 7 bis zu irgendeinem gewünschten Wert für η herstellen.

Beispiel 8

Herstellung von 1,1'-Ithylen-bis (N-Piperazin) n=l

CV)

-Rmyta&oljoC

52,28 g (0,1 raol) 1,1'Ithylen-bis (^-p-Toluolsulfonylpiperazin (V) wurden in 1,6 1 Isopentanol suspendiert und bis zum Rückfluß erhitzt. Unter Rückfluß wurden Ιοί g (7 mol) Natriummetall portionsweise während einer Zeitspanne von etwa 6 h in die Suspension eingegeben und die Erwärmung wurde für weiter 6 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur stehengelassen, bis sie fest wurde. Nach Zusatz von 500 ml Wasser in die Mischung wurde die wässrige Schicht entfernt und konzentriert. Weiße Nadelkristalle wurden aus dem Konzentrat erhalten, welche in vaeuo getrocknet wurden und 22,1 g (Ausbeute 99*5$) an rohem I, n=l, ergaben, die aus verdünnter Ammoniaklösung (pH 9-H) rekristallisiert wurden. Der Schmelz-

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punkt betrug 104,0 - 105,0⁰C. Das IR-Spektrum (Kbr tablet) zeigt Figur 11 und.das NMR₇Spektrum in CDCl, zeigt Figur 12. Die Elementaranalyse ergab berechnet: C 60,56$, H ll,20j£, N,28,24$. Festgestellt wurden C 60,25#, H 11,25#, N 28,10$.

Beispiel 9

Herstellung von (I) η-2,3Λ,5,6,7

Entsprechend dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde jedes Oligomer (i) (n=2,3,^,5,6,7) mit Ausbeuten von über 95^ durch Verwendung von Natrium als Reduktionsmittel erhalten, wobei dies*es Reduktionsmittel in kleinen Mengen nach und nach in die Alkohollösung bis zu einer Gesamtmenge vom 70 bis 100-fachen Molekularüberschuß gegenüber VII zugesetzt wurde. Die Reinigung durch Rekristallisierung der Verbindungen aus verdünnter Ammoniaklösung ergab kristalline Verbindungen. Nach dem gleichen Verfahren wurde jede entsprechende Verbindung VII mit n=2,3,4,5,6 und 7 hergestellt.

(a) n=2, Schmelzpunkt: 133,0 - 133*5°C. Das IR-Spektrum (Kbr tablet) zeigt Figur 13 und das NMR-Spektrum (DCDl,) zeigt

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Figur 14. Die Elementaranalyse ergab berechnet: C 62,51$, H 11,06$, N 27,05$. Pestgestellt wurde C 62,50$, H 11,42$, N 26,95$.

(b) n=3, Schmelzpunkt 155,0 - 156,O⁰C. Das IR-Spektrum

(Kbr tablet) zeigt Figur I5 und das NiMR-Spektrum (DCDl,) zeigt Figur l6. £ie Elementaranalyse ergab berechnet: C 62,51$, H 10,99$, N 26,50$; festgestellt: C 62,60$, H 11,21$, N 26,57$.

(c) Entsprechend den vorbeschriebenen Verfahren wurde nachstehende Verbindungen hergestellt und durch Elementaranalyse indentifiziert:

n=4 Schmelzpunkt: 164,5 - l65,5°C

n=5 Schmelzpunkt: I80 - l82°C

n=6 Schmelzpunkt: 185⁰C verfärbt und zersetzt

n=7 Schmelzpunkt: 182 C verfärbt und zersetzt.

Die vorbeschriebenen Beispiele lassen sich mit gleichen Er/olg wiederholen, wenn die gattungsmäßig oder speziell beschriebenen Reaktionsstoffe und/oder die Arbeitsbedingungen der Erfindung gegen die der vorstehenden Beispiele ausgetauscht werden.

Ansprüche:

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Claims (1)

1. Andrejewski, Honke & Gesfhuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz

   Patentansprüche :

   Oligoäthylenpiperazin, dadurch gekenn eiehnet, daß es folgende Strukturformel besitzt

   Tl.

   rr\

   wobei η eine positive Zahl von 1-7 einschl. ist., m=0 bezw. ist, wenn n=l oder m=l ist, wenn n=2-7; R₁ Wasserstoff, Benzolsulfonyl oder durch wenigstens ein Glied der Gruppe aus niedrigeren Alkylen mit 1-4 C-Atomen, Nitro und Amino- Ring-substi-· tuiertes Benzolsulfonyl ist; Rp bei m=0 Halogen und bei m=l Wasserstoff, Benzolsulfonyl oder durch wenigstens ein Glied der Gruppe aus niedrigeren Alkylen mit 1-4 C-Atomen, Nitro und Amino, Ring-substituiertes Benzolsulfonyl und deren kationische Salze bedeutet.

   2) Chemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m=0 und X=Cl, Br oder I.

   J5) Chemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁=R₀.

   4) Chemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₂ Wasserstoff bedeuten.

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   5) Chemische Verbindung nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R. wie IU Benzolsulf onyl oder durch wenigstens ein Glied der Gruppe aus niedrigeren Alkylen mit 1-4 C-Atomen, Nitro und Amino, Ring-substituiertes Benzolsulfonyl ist; Rp bei m=0 Halogen und bei ra=l Wasserstoff, Benzolsulfonyl oder durch wenigstens ein Glied der Gruppe aus niedrigeren Alkylen mit 1-4 C-Atomen, Nitro und Amino, Ringsubstituiertes Benzolsulfonyl bedeutet.

   6) Chemische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R, wie Rp durch wenigstens ein Glied der Gruppe Methyl, Nitro und Amino Ring-substituiertes Benzolsulfonyl bedeutet.

   7) Chemische Verbindung nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß n=l bis 7 ist.

   8) Chemische Verbindung nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R wie Rp Wasserstoff bedeuten und wenigstens eine tertiäre Amingruppe als quaternär© Salze vorliegt.

   9) Chemische Verbindung nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß n=l.

   10) Chemische Verbindung nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß n=2.

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   11) Verfahren zur Herstellung von N-Arylsulfonylpiperazin durch Arylsulfonierung von Piperazin mit einem Benzolsulfonylhalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins, dadurch gekenn-

   ! zeichnet, daß die Arylsulfonierungs-Reaktion in einem pollosen

   Lösungsmittel durchgeführt wird.

   12) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das pollose Lösungsmittel wenigstens ein Glied der Gruppe Benzol, Toluol, Xylol, A'thy !benzol und Diäthyläther ist.

   Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Triäthylamin ist.

   14) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes <&. , to -dibenzylsulfoniertes geschütztes Oligomer reduziert wird, um die Benzylsulfonyl-Gruppen an beiden Enden des Moleküls und von der Verbindung nach Anspruch K zu entfernen.

   15) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem hohen stöchiometrischen Überschuß an Natrium in einem Träger durchgeführt wird, der aus der Gruppe niedrigwertiger Alkanole und Amraoniakflüssigkeit ausgewählt wird.

   16) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-Benzylsulfonylpiperazin mit einem Kthylendihalogenid der Formel XCHpCHpX' (X und X' = Cl, Br oder I) in einem pollosen Lösungsmittel in Gegenwart

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   von wenigstens einer* stöchiometrischen Menge eines Hydrohalogenid-Säure-Akzeptors zur Reaktion gebracht wird.

   IT) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß X und X¹ verschiedenartig sind.

   18) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das entstandene N-Benzylsulfonyl-N¹-Haloathylenpiperazin mit einem N-Benzyl-Sulfonylpiperazin in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, wobei ein *·*-, ^-dibenzylsulfoniertes geschütztes Äthylenpiperazin-Oligomer entsteht.

   19) Verfahren zur-Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2 mol eines N-Benzylsulfonylpiperazin mit 1 mol eines Äthylendihalogenid in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart von wenigstens einer stöchiometrischen Menge eines Säureakzeptors zur Rekation gebracht werden.

   Patentanwalt.

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   , J»

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