DE2433723B2

DE2433723B2 - Sulfonamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2433723B2
Application number: DE19742433723
Authority: DE
Priority date: 1974-07-13
Filing date: 1974-07-13
Publication date: 1976-11-25
Also published as: ATA537075A; AT340400B; FR2277588B1; FR2277588A1; DE2433723A1; IT1043993B; CH601211A5

Description

5°

R₂

—O₂S

- H

(Π)

O >-Ν — 0₂S-< O >-Ν—H

R,'

synthetisiert. In Formel II haben X, R₁, R₂ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I.

Die neuen Sulfonamidderivate gemäß der Erfindung haben eine starke eiweißkoagulierende Wirkung. Darüber hinaus zeigen die Produkte eine starke Absorption von UV-Strahlung. Damit sind die erfindungsgemäßen Sulfonamidderivate hervorragend als Zusätze zu kosmetischen Zubereitungen zwecks Verbesserung der Wirkung geeignet. Sowohl die Absorption von Strahlung als auch die eiweißkoagulierende Wirkung sind insbesondere für einen wirksamen Hautschutz erwünscht.

Durch ihre eiweißkoagulierende Wirkung eignen sich die erfindungsgemäßen Sulfonamidderivate auch als Arzneimittel, z. B. bei Schleimhauterkrankungen, wie Gastritis.

Die eiweißkoagulierende Wirkung der neuen SuI-fonamidderivate kann dadurch demonstriert werden, daß man jeweils IO ml Pufferlösung der pH-Werte 3—9 mit 1,25 ml Blutplasma vermischt und der Mischung 1 ml einer 5%igen Lösung der neuen Sulfonamidderivate zumischt: 1 η Abhängigkeit vom pH-Wert wird das Eiweiß gefällt. Eine Abhängigkeit der ejjveiB-lällenden Wirkung von dem in 1 vorhandenen Substituenten R, von X oder Me, konnte in signifikanter Weise nicht festgestellt werden.

Die Strahlung absorbierende Wirkung der neuen Sulfonamidderivate zeigt die folgende Graphik (F i g. 1) In ihr ist die UV-absorbierende Wirkung des Produktes gemäß Beispiel 5 a wiedergegeben, dessen Lösung mittels Sprühtrocknung aufgearbeitet worden war.

In der deutschen Patentschrift 5 93 053 wird ein Verfahren zum Gerben tierischer Häute beschrieben, bei denen Verbindungen verwendet werden können, die zwar von der 4,4'-Diarr.inostilbendisulfosäure-2,2' ausgehen, aber als wesentlichen Unterschied eine m-Struktur aufweisen, während die erfindungscemäßen Verbindungen p-substituiert sind.

Im allgemeinen führen p-substituierte Verbindungen zu Hautreizungen oder können die sogenannte

Tabelle I

Para-Allergie hervorrufen, überraschenderweise sind aber die erfindungsgemäßen Produkte gegenüber der lebenden Haut als Schutz- und Heilmittel wirksam, wobei sich insbesondere auch die durch N-Substitution erhaltenen H-freien —SO₂—N = Gruppierungen als sehr wirksam erwiesen haben.

Bei der Herstellung der erfindyngsgemäßen Verbindungen ist von besonderer Bedeutung, daß sie gegenüber den Metaderivaten technisch einfacher herstellbar und leicht rein und in guter Ausbeute zu gewinnen sind und bei der Herstellung Ausgangsstoffe Verwendung finden, die nicht cancerogen sind.

F i g. 2 zeigt die Überlegenheit der erfindungsgcmäßen Verbindungen anhand der Verbindung von Beispiel 3 c gegenüber Verbindungen gemäß DT-PS 5 93 053 (Beispiel 2 — Dermolan) in der eiweißkoagulierenden Wirkung, insbesondere im schwach alkalischen pH-Bereich von 7 bis 9. In der folgenden Tabelle I ist die eiweißkoagulierende Wirkung einer Diphenyläthanverbindung gemäß der Erfindung (Beispiel 6) gegenüber einer Vergleichsverbindung dargestellt, in der R₂ Wasserstoff ist. Wie aus der Tabelle ersichtlich, zeigt die Vergleichsverbindung im pH-Bereich von 7 bis 9 überhaupt keine eiweißfällende Wirkung mehr.

	pH 3 bis 3,1	pH-Wert	pH 5 bis 5,1	pH-Wert	normal (ca.	pH 7)	H	ca. pH 9	pH-Wert
	mg N-Auswaage	im	mg N-Aus	im	mg	pH-Wert	mg	im
		Zentri-	waage	Zentri-	N-Aus	im	N-Aus-	Zentri-
		fugat		fugat	waage	Zentri	waagc	fugat
		II		Il		fugal		II
	1	3,1	I	5,25	I	II	I	7,05
Vergleichs	I = 263,1	3,1	236,7	5,05		6,80		7,15
verbindung A	II = 270,4		237,3		—	6,75	—
	MW = 266,8	3,1	237,0	5,1			—	7,7
Verbindung von	I = 282,8	3,1	256,8	5,3	96,3	7,4	82,7	7,95
Beispiel 6	II = 266,6		232,6		96,8	7,4	78,9
	MW = 274,7		244,7		96,6		80,8
Vergleichsverbindung A:								Cl /
^C' H	H

:i^₌ySO₂-N

SO₂-N-<f^VcH₂-CH₂-Z~V

nH-SO₂ -Z^V-N-SO₂

SO₃R

SO,R

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1
Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II

0,5 Mol 4,4'-Diaminostilbendisulfosäure-2,2' bzw. 4,4' - Diaminodiphenyläthandisulfosäure - 2,2' oder deren Ν,Ν'-Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-substituierten Derivate werden mit 0,5 Mol CaCO₃ unter Erwärmen auf 85^CC in Wasser zu einer 10%igen Lösung gelöst. Nach Zusatz weiterer 0,75 Mol CaCO₃ werden entweder 1,2 Mol l-Chlorsulfonyl-4-acetaminobenzol bzw. l-ChlorsuIfonyl-4-carbätnoxyaminobenzol oder deren N-Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-substitnierten Derivate unter Rühren eingetragen und an-

(10

('S schließend unter Steigerung der Temperatur auf 95°C 1 Stunde nachgerührt. Zur Verseifung der Acetyl- bzw. Carboxyäthylgrupne werden 300 g NaOH (45%ig) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Filtration in dei Hitze wird im Filtrat das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 380 g HCl (30%ig) ausgefällt, kaltgerühr und nach gründlichem Waschen und scharfem Ab saugen bei 100 bis 12O⁰C getrocknet. Die Produkti fallen mit fast quantitativer Ausbeute in großer Rein heit an Die Identität der Produkte wird durch IR Spektroskopie, N- und S-Bestimmung in Verbindun] mit ihrem Alkalititrationsäquivalent festgestellt. Di so erhaltenen Produkte wurden für die Synthese de Stoffe gemäß I verwendet, deren Durchführung in de: folgenden Beispielen beschrieben wird.

Beispiel 2
Herstellung von Verbindungen der Formel I

(X = -CH=CH- R₁ = H, R₂ = R₂ = Methyl, Me = Na, Z = Br)

Analog Beispiel 3a unter Verwendung von Il (R₂ = R₂ = Methyl) und 3,4-Dibrombenzolsulfonylchlorid.

Analyse:

Berechnet:

C 41,02, H 2,56, Cl 12,14, N 4,79, S 16,41%:
gefunden:

C 41,44, H 2,66, Cl 12,73, N 4,53, S 16,84%.

Beispiel 3

a) Herstellung der Ausgangsverbindung

(X = -CH=CH-, R₁ = R₂ = R₂ = H, Me = Na. Z = Cl)

0,3 Mol II werden mit 0,3 Mol CaCO₃ zu einer 10%igen Lösung in Wasser unter Erwärmen auf 85° C gelöst. Nach Zusatz weiterer 0,5 Mol CaCO₃ werden 0,66 Mol 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid unter Rühren zulaufen gelassen und 1 Stunde bei 95°C nachgerührt, überschüssiges CaCO₃ wird heiß abfiltriert und im Filtrat das Ca-Äquivalent bestimmt. Man fallt alles Ca durch Zusatz der äquivalenten Menge NaHCO₃ (ca. 6Ig = 0,73 Mol) und filtriert heiß vom CaCO₃ ab. Das Filtrat wird mit 500 ml 10%iger Natronlauge versetzt und 30 Minuten auf 90 bis 95°C erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, säuert mit konzentrierter Salzsäure bis pH 6,5 ab und erhält in ca. 80%iger Ausbeute die gewünschte Verbindung, die gegebenenfalls durch Umkristallisation aus Äthanol/Wasser 1:1 gereinigt werden kann.

Analyse:

Berechnet:

C 39.93, H 2,98, N 4.90, S 16,81, Cl 1Z43%;
gefunden:

C 40,23, H 2,36, N 4.98, S 16,21, Cl 12,01%.

b) Herstellung der Ausgangsverbindung

(wie 3a, jedoch Me = NH₄)

Analog Beispiel 3a nut der Mafigabe, daß nach des 5betiidm.-»MBcfl CaCO₃ und BestiiB-gibt im Verlauf von 3 Stunden 0,9 Mol 3,4-Dichlorbenzolsulfochlorid zu. Der pH-Wert wird durch Zugabe von NaHCO₃ zwischen 6 und 9 gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird mit ca. IO%iger Salzsäure auf ein pH-Wert unter 3 eingestellt und das ausfallende, in der Hitze plastische Material von dei überstehenden Lösung getrennt. Man übergießt mil

5 1 heißem Wasser, stellt unter heftigem Rühren mil verdünnter Natronlauge auf ein pH-Wert zwischen

6 und 7 ein. Die Ausbeute beträgt ca. 70% dei Theorie. Eine eventuell notwendige Reinigung kann durch Fällung mit 95%igem Alkohol geschehen.

Analyse:

1s Berechnet:

C 38,46, H 1,92, Cl 18,21, N 3,59. S 16,41%:
gefunden:
C 38,88, H 1,98, Cl 17,83, N 3,73, S 15,92%.

(IR-Spektrum siehe Fig. 3.)

Beispiel 4

Herstellung von Verbindungen der Formel I

(X = -CH=CH-, R₁ = H, R₂ = H.
R₂ = 3-Dichlorbenzolsulfonyl, Me = Na)

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 c. jedocl unter Verwendung von 0,45 Mol 3,4-Dichlorbenzol sulfochlorid. Um den Endpunkt der Reaktion zi erhalten, ist eine laufende Bestimmung des Um setzungsgrades notwendig.

B ₃

mung des Ca hs Ritrat dieses nut Ammoniak auf pH 8*5 angestellt trad mit der äqmvatentea Menge einer konzentrierten Ammonoxaiaiiösung tz wird- Vom assgdäBten Ca-oxalat wird afoStriert und das NH₄-SaIz des Reaktionsprodakts mit einer

c) HersteSung von Verbindung der Formel I

(X = -CH=CH-, R₁ = H,

R₂ = R₂ = 3,4-DichtorbenzolsBlfonyl

Me = Na)

03MoI der Verbindang gemäß Beispiel 3 a werden bei Siedetemperatur ia Wasser gelöst. Man stellt mit NaHCO₃ einen pH-Wert von 8 bis 9 ein und

Beispiel 5

Herstellung von Verbindungen der Formel I

(X = -CH=CH-, Rj = Butyl.
R₂ = R₂ = 3,4-DichlorbenzolsulfonyI)

Unter Verwendung von II (R₁ = Butyl) analo Beispiel 3 c.

Analyse:

Berechnet:

C 43,07. H 3,10, Cl 11,58, N 4,57, S 15,66%:
gefunden:

C 42,86, H 3,02, Cl 11,16, N nicht bestimmt,
S 14,95%.

Beispiel 6

Analog Beispielen 2 bis 5 unter Einsatz von II m B = -CH-CH₂-.

Diese Verbindung (an der Stflbendoppelbindun hydrierte Verbindung des Beispiels 3a) hat die fo gende Analyse:

Berechnet:

C 39,86, H 2,45, N 4,89, S 16,78, Q 12,41%;
gefunden:

C 39,12, H 238, N A$l, S 17,78, Cl 12,49%.

IR- und UV-Spekirum dieser Verbindung siel F i g. 4 und 5.

Die Verwendung der neuen SuIFonamidderivate i kosmetischen und Aizneiznbereitangen zeigen d

7 8

. I₇ Sulfonarnidderivates und 95 Teilen einer wäßrigen.

Beispiel 7 Corrigentia enthaltenden Lösung.
2 Teile eines erlindungsgemäßen Sulfonamidderi-

vates werden in 98 Teilen einer Öl/Wasser-Emulsion . .

gelöst. Die Zubereitung zeigt hautschützende Wir- s b e ι s ρ ι e ι y

kung. Zur Behandlung von Verbrennungen dient ein Gel

Bei s nie I 8 ^^as durch Lösung von 10 Teilen eines erfindungs

gemäßen Sulfonamidderivates und z. B. 5 Teilen eine;

Zur Gastritis-Behandlung durch Rollkur dient eine Celluloseäthers in 85 Teilen destilliertem Wassei

Zubereitung aus 5 Teilen eines erfindungsgemäßen io erhalten werden kann.

Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:
1. Sulfonamidderivate der Formel I

R₁

Gegenstand der Erfindung ist der in den Ansprüchen gekennzeichnete Gegenstand.

Im Hinblick auf die US-PS 25 80 234 war nicht zu erwarten, daß die im Anspruch 2 genannten Umsetzungen in wäßriger Lösung erfolgreich durchgeführt werden können.

Die Ausgangsprodukte der Reaktion 4,4'-Diaminostilbendisulfosäure-2,2' bzw. 4,4'-Diaminodiphenyläthandisulfosäure-2,2' oder deren N,N'-substituierten Derivate werden zunächst in wasserlösliche Salze, von denen die Calciumsalze bevorzugt werden, überführt. Der Lösungsvorgang kann durch Erwärmen beschleunigt werden. Die löslichen Salze werden dann mit l-Chlorsulfonyl-4-acetaminobenzol bzw. 1-Chlorsulfonyl-4-carbäthoxyaminobenzol oder deren N-substituierten Derivaten kondensiert. Pro Mol 4,4'-Diaminostilbendisulfosäure - 2,2' bzw. 4,4' - Diaminodiphenyläthandisulfosäure-2,2' werden hierzu 2 Mol 1-Chlorsulfonyl-4-acetaminobenzol bzw. 1-Chlor-

20

worin X für die Gruppe —CH=CH — oder -CH₂-CH₂-, Z für Chlor oder Brom, Me für ein Alkali oder Ammonium steht und R₁ Wasserstoff, einen n-Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R₂einen n-Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder 3,4-Dihalogenbenzolsulfonyl bedeutet und R₂ die gleiche Bedeutung wie R₂ hat oder für Wasserstoff steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Salze der 4,4'-Diaminostilbendisulfosäure-2,2' oder deren N,N'-substituierten Derivate oder Salze der 4,4'-Diaminodiphenyläthandisulfosäure-2,2' oder deren N,N-substituierten Derivate in wäßriger Lösung entweder mit 1-Chlorsulfonyl-4-acetaminobenzol, dessen N-substituierten Derivaten, 1 - Chlor - sulfonyl - 4 - carbäthoxyaminobenzol oder dessen N-substituierten Derivaten kondensiert, anschließend die endständige primäre oder sekundäre Aminogruppe durch Hydrolyse freisetzt und diese abschließend dann mit l-Chlorsulfonyl-3,4-dihalogenbenzol umsetzt.
3. Kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1.

45

sulfonyl-4-carbäthoxyaminobenzol benötigt. Bevorzugt arbeitet man mit einem geringen Überschuß an l-Chlorsulfonyl-4-acetaminobenzoi bzw. 1-Chlorsulfonyl - 4 - carbäthoxyaminobenzol. Die Kondensation kann durch Erhitzen beschleunigt und vervollständigt werden. Danach wird verseift, um die Acetyl- bzw. Carboxyäthylgruppe aus dem Kondensationsprodukt abzuspalten. Die Verseifung kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Bevorzugt wird die alkalische Verseifung unter Erhitzen. Zur Bindung der bei der Kondensation abgespaltenen Säure kann ein Säureakzeptor zugesetzt werden. Besonders geeignet hierfür ist ein Carbonat, wie Calciumcarbonat, das durch die abgespaltene Salzsäure in Calciumchlorid überführt wird. Nach der Abspaltung der Acetyl- bzw. Carboxyäthylgruppe wird die Ausgangsverbindung II durch Zusatz von Säure, vorzugsweise Salzsäure, ausgefällt, worauf das Reaktionsprodukt gewaschen und getrocknet wird. Die Verbindung II fällt praktisch quantitativ in großer Reinheit an.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 werden die Verbindungen II wieder in die löslichen Salze überführt. Die letzte Stufe der Reaktion ist dann die Umsetzung mit 3,4-Dihalogenbenzolsulfonylchlorid. Die Endprodukte I mit Me=Na werden aus den löslichen Calciumsalzen durch Umsetzung mit Natriumcarbonat oder -bicarbonat gewonnen, wobei das Natriumsalz des Kondensationsproduktes in Lösung geht und das Calcium als Carbonat ausfällt. Desgleichen kann das lösliche Calciumsalz von I durch Umsetzen mit der äquivalenten Menge Ammoniumoxalatlösung in das entsprechende Ammoniumsalz unter Ausfällung von Calciumoxalat überführt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfonamidderivate der Formel I werden zunächst Produkte der allgemeinen Formel II